專利名稱:抗高血壓復(fù)合物的制作方法
本發(fā)明與藥用復(fù)合產(chǎn)品有關(guān)，該類復(fù)合產(chǎn)品適用于治療高血壓并含有某種雙氫吡啶及噠嗪并二氮雜
。
所述的雙氫吡啶類物質(zhì)是已知的鈣拮抗劑。特別是它們具有顯著的抗高血壓作用并可用于治療各種程度的高血壓(對照DE-OS(德國公開說明書)2，117，571)。
這些噠嗪并二氮雜
是已知的腎上腺皮質(zhì)提取物(ACE)的抑制劑，因而適于高血壓的治療;它們產(chǎn)生降壓作用而不增加心率(對照DE-OS(德國公開說明書)3，317，290)。
同時(shí)使用降壓藥雙氫吡啶3-甲基5-乙基2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸酯(下稱尼群地平nitrendipine)和ACE抑制劑卡托利(CaptopriL)以降低高血壓已有報(bào)道(JournaL of Cardio vascular Pharmacology，7卷，88到91頁，1985)。所報(bào)道的實(shí)驗(yàn)表明用尼群地平與卡托利治療的患者，只要同時(shí)服用兩種有效成份就比單獨(dú)使用尼群地平或卡托利為佳，在實(shí)驗(yàn)中使用兩個(gè)成份的單獨(dú)治療時(shí)的劑量。
需要提供一種復(fù)合藥物，經(jīng)給藥它可降低血壓同時(shí)不增加心率，并且其中各成份的劑量可明顯減少，而且在單獨(dú)使用每種成份所需劑量進(jìn)行治療時(shí)產(chǎn)生的不希望有的副作用能得到抑制。
在本發(fā)明方案中，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行雙氫吡啶與噠嗪并二氮雜
復(fù)合使用，其降壓特性不是兩種成份作用的簡單相加，奇異的是效應(yīng)加強(qiáng)，這意味著兩種單獨(dú)成份的有效劑量可明顯減少。甚至超出預(yù)料，其作用時(shí)間同時(shí)也會延長。
根據(jù)本發(fā)明的抗高血壓復(fù)合物有以下優(yōu)點(diǎn)
a)所用有效成份的量顯著減少;
b)不希望有的副作用被除去或者大為減少;
c)心率不受影響或者其影響只是心率輕度減慢;
d)作用時(shí)間延長，以及e)作用過程均勻。
因之本發(fā)明涉及治療高血壓的新的復(fù)合藥物產(chǎn)品，其中含有通式Ⅰ的雙氫吡啶和通式Ⅱ的噠嗪并二氮雜草。
其中X代表一種或兩種相同的或不同的下述取代基硝基、氯及三氟甲基、或與苯環(huán)一起代表
基團(tuán)，R1代表1到4個(gè)碳原子的烷基，它可以隨意地被1到4個(gè)碳原子的烷氧基取代，R2代表1到12個(gè)碳原子的烷基，它可以隨意地為1到3個(gè)碳原子的烷氧基、氟或N-甲基-N-芐氨基取代，R3代表1到4個(gè)碳原子的烷基、氰基或羥甲基，
其中R4代表芳烷基，R5代表氫或1到8個(gè)碳原子的烷基，R6代表氫或1到8個(gè)碳原子的烷基，R7和R8代表氫或共同代表氧，有效成份可以其游離堿或者水合物形式存在，也可以其藥物上可用的鹽類形式存在。
芳烷基中的芳香基是苯基，它可由下列基團(tuán)一元或多元取代;鹵基(即氟、氯、溴或碘)，1到8個(gè)碳原子的烷基、1到8個(gè)碳的烷氧基、三氟甲基、苯基等。芳烷基中的烷基具有1到8個(gè)碳原子。芳烷基的實(shí)例有苯甲基、4-氯苯甲基、2-苯乙基、3-苯丙基、3-(4-氯苯基)丙基、3-(4-甲氧苯基)丙基、4-苯丁基等。
雙氫吡啶和噠嗪并二氮雜
的重量比，按游離堿計(jì)算，約以10∶1到1∶10為有利，8∶1到1∶8則更為可取。
按重量比，雙氫吡啶占1-6份而噠嗪并二氮雜
占1-4份是最好的。以復(fù)合形式給藥時(shí)每日劑量為5到20毫克的雙氫吡啶和1到5毫克的噠嗪并二氮雜
為宜。一般說來，雙氫吡啶及噠嗪并二氮雜
的每日服用總量不應(yīng)超過25毫克，如用水合物或者藥劑上可用的鹽類形式，則上述值應(yīng)相應(yīng)地改變。
因之本發(fā)明涉及- 一種雙氫吡啶和一種噠嗪并二氮雜
的復(fù)合物，- 含有一種雙氫吡啶及一種噠嗪并二氮雜
的藥物配方，- 一種藥物配方的制備，其特征在于將一種雙氫吡啶和一種噠嗪并二氮雜
的混合物制成蓋倫式制劑，
一種雙氫吡啶和一種噠嗪并二氮雜草復(fù)合物或含有一種雙氫吡啶及一種噠嗪并二氮雜草的藥物制劑用于對抗或預(yù)防疾病，具體地說循環(huán)系統(tǒng)的病，尤其是對抗或預(yù)防高血壓及其繼發(fā)性疾患的用途，用后不增加心率。
特別適用的雙氫吡啶類物質(zhì)是式Ⅰ所代表的那些，式中X代表硝基或三氟甲基基團(tuán)或是兩個(gè)氯，或者與苯環(huán)一起代表
R1代表1到4個(gè)碳原子的烷基，它可隨意為甲氧基取代，R2代表可達(dá)12個(gè)碳原子的烷基，它可隨意為甲氧基或由1到5個(gè)氟基取代，及R3代表甲基、乙基、氰基或羥甲基。
在結(jié)構(gòu)式Ⅰ中尤其適用的雙氫吡啶類是，其中X代表一個(gè)硝基，R1和R2是相同的或不相同的但均代表烷基，它們可隨意由甲氧基取代，以及R3代表甲基。
式Ⅰ的雙氫吡啶類中最為適用的代表是尼群地平。
特別適用的噠嗪并二氮雜草類是式Ⅱ中的那些，其中R4代表芳烷基，R5代表1到8個(gè)碳原子的烷基，R6代表氫基，以及R7和R8代表氫，或者共同代表一個(gè)氧，尤其適用的噠嗪并二氮雜草是式Ⅱ中的那些，其中
R4代表苯烷基，R5代表1到4個(gè)碳原子的烷基，及R6、R7和R8代表氫。
式Ⅱ中最為適用的噠嗪二氮雜
類中的代表是9(s)-〔1(s)-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮雜
-1(s)-羧酸(以下稱西拉普利CilazapriL)。
尼群地平以游離堿形式而西拉普利以藥劑上可用的鹽類形式或水合物形式存在為宜。在復(fù)合用藥時(shí)，做為一種規(guī)律所含的西拉普利為其相應(yīng)的水合物或氫溴酸鹽。
按本發(fā)明所制的復(fù)合物，用小劑量的有效成份即可以達(dá)到恒定而持久地降低血壓，不伴隨心率加速，同時(shí)具有良好的耐受性及低毒性。
與兩個(gè)單獨(dú)成份相比，按本發(fā)明所制的復(fù)合物具有有益的超加合的降壓作用，這可由以下實(shí)驗(yàn)來說明。
第一個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是在清醒的自發(fā)高血壓雄性大鼠(體重為280到320克)身上測定降壓作用。在給藥前，兩次測量收縮壓及心率。按每日劑量給藥4天。在給藥后1、3、6及24小時(shí)測定上述兩個(gè)指標(biāo)。收縮壓是在鼠尾動脈上按Gerold等人的方法間接測定的(Arzneimittelforschung 18卷1285-1287頁，1969)下表總結(jié)了所得結(jié)果，這是在5個(gè)實(shí)驗(yàn)中計(jì)算出的平均值。
下面的圖1到3也證明按本發(fā)明所制的復(fù)合物具有超加合作用。
在圖1和2中，可分別看到尼群地平和西拉普利在單獨(dú)口服后高血壓大鼠的降壓效應(yīng)。3毫克/千克的西拉普利實(shí)際上無效，而3毫克/千克的尼群地平只顯示很小和較短時(shí)間的血壓下降。對比起來，尼群地平和西拉普利各為3毫克/千克的復(fù)合物，其作用在口服后比西拉普利本身10倍的劑量還有效，并比尼群地平本身3倍劑量的作用時(shí)間還長(見圖3)。
給藥后小時(shí)-○- 1毫克/千克 口服……△…… 3毫克/千克 口服-
- 10毫克/千克口服
服藥后小時(shí)-○- 1毫克/千克 口服……△…… 3毫克/千克 口服-▽- 10毫克/千克口服-□- 30毫克/千克 口服圖3 尼群地平(3毫克/千克口服)，西拉普利(3毫克/千克口服)及尼群地平+西拉普利(各3毫克/千克口服)
服藥后小時(shí)-○- 尼群地平-△- 西拉普利……＊…… 尼群地平+西拉普利此外，可從以下的圖4至6中看出，按照本發(fā)明，組合物的超加合作用和作用持續(xù)時(shí)間的增加。
圖4和圖5表明西拉普利和尼群地平單個(gè)物質(zhì)以及它們的組合物分別經(jīng)靜脈給被麻醉了的狗用藥后，對平均動脈壓和總末稍血流阻力的作用。實(shí)際上，西拉普利的劑量為0.025毫克/千克，對末梢血流阻力沒有作用并僅有很小的降壓作用，而尼群地平的劑量為0.1毫克/千克時(shí)，僅有短時(shí)間的血壓降低，與此相反，0.025毫克/千克的西拉普利和0.1毫克/千克的尼群地平組合物的作用比兩個(gè)個(gè)別物質(zhì)作用的總和強(qiáng)得多。僅與尼群地平相比，作用持續(xù)時(shí)間也明顯地增加。在清醒的狗身上也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果，參看圖6，圖中顯示出，分別口服給藥西拉普利2.5毫克/千克，尼群地平10毫克/千克以及西拉普利與尼群地平的比例為1∶4的組合物12.5毫克/千克后的降壓作用。
這些結(jié)果表明，按本發(fā)明所制的復(fù)合物具有意料不到的有益特性。從本技術(shù)領(lǐng)域：
的現(xiàn)有知識來看，雙氫吡啶，特別是尼群地平，和噠嗪并二氮雜
，特別是西拉普利的復(fù)合產(chǎn)品，可表現(xiàn)出這樣一種最佳降壓作用是很難預(yù)料的。雙氫吡啶和別的ACE抑制劑的已知復(fù)合物與按本發(fā)明所制的復(fù)合物相比，就一個(gè)或更多的特性來看，如心率的變化、作用時(shí)間或所需劑量等方面，均顯示出明顯的不利。
按本發(fā)明所制的復(fù)合物，一般經(jīng)口服給藥，如片劑、糖衣片、糖衣丸、硬或軟膠囊、溶液、乳劑或懸浮劑等形式。然而，也可以經(jīng)直腸給藥，如栓劑的形式;或腸道外給藥如注射液形式。
本發(fā)明的復(fù)合物可與藥學(xué)上惰性的有機(jī)或無機(jī)賦形劑制成片劑、糖衣片、糖衣丸及硬膠囊。可用于片劑、糖衣丸及硬膠囊的這一類賦形劑有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽類等。
用于軟膠囊的適宜賦形劑是，例如，植物油、蠟、脂肪、半固態(tài)和液態(tài)的多元醇以及類似物質(zhì);但要看有效成份的性質(zhì)，軟膠囊內(nèi)賦形劑并非都是必要的。
制備溶液及糖漿劑的適宜賦形劑是，例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖以及類似物質(zhì)。
注射液的適宜賦形劑是，例如，水、酒精、多元醇、甘油、植物油以及類似物質(zhì)。
栓劑的適宜賦形劑是，例如，天然或硬化油類、蠟、脂肪、液態(tài)或半液態(tài)多元醇以及類似物質(zhì)。
藥劑處方中可另外含有防腐劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、潮濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、改進(jìn)滲透壓的鹽類、緩沖物、包衣物或抗氧化劑。它們還可包含其他治療上有用的物質(zhì)。
以下諸例說明本發(fā)明。
例1制備含以下成份的硬膠囊西拉普利 2.5毫克尼群地平細(xì)粉 20.0毫克粉狀乳糖 17.5毫克結(jié)晶乳糖 70.0毫克白玉米淀粉 20.0毫克滑石粉 9.0毫克硬脂酸鎂 1.0毫克總計(jì) 140.0毫克制備原則有效成份與粉狀乳糖充分混合。這個(gè)混合物再與結(jié)晶乳糖、白玉米淀粉、滑石粉及硬脂酸鎂混合。用4號膠囊裝入粉劑。
例2制備含以下成份的片劑西拉普利 10.0毫克尼群地平細(xì)粉 2.5毫克粉狀乳糖 100.0毫克白玉米淀粉 63.5毫克聚乙烯基吡咯烷酮 4.0毫克白玉米淀粉 15.0毫克滑石粉 3.0毫克硬脂酸鎂 2.0毫克總計(jì) 200.0毫克制備原則有效成份和粉狀乳糖及白玉米淀粉混合。混合物用聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)水溶液打濕并揉揣;使所形成的粉團(tuán)成粒，小粒經(jīng)干燥并過篩。小粒和白玉米淀粉(第二份)、滑石粉及硬脂酸鎂混合并壓成適當(dāng)大小的藥片。
權(quán)利要求
1.藥物配方，其特征在于它含有一種通式為Ⅰ的雙氫吡啶和一種通式為Ⅱ的噠嗪并二氮雜草
其中X 代表一種或兩種相同的或不同的以下取代基，包括硝基、氯及三氟甲基或與苯環(huán)一起代表基團(tuán)
R1代表1到4個(gè)碳原子的烷基，它可隨意地由1到4個(gè)碳原子的烷氧基取代，R2代表1到12個(gè)碳原子的烷基，它可隨意地由1到3個(gè)碳原子的烷氧基、氟或N-甲基-N-芐氨基取代，及R3代表1到4個(gè)碳原子的烷基、氰基或羥甲基，
其中R4代表由1到8個(gè)碳原子的烷基和苯基所組成的芳烷基，其中苯基可隨意地為下列基團(tuán)中的一種或多種取代鹵素、三氟甲基、苯基，或各為1到8個(gè)碳原子的烷基或烷氧基，R5代表氫或1到8個(gè)碳原子的烷基，R6代表氫或1到8個(gè)碳原子的烷基，R7和R8代表氫、或共同代表氧，它們以游離堿、水合物或藥物學(xué)上可用的鹽類形式存在。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的配方，其特征在于雙氫吡啶與噠嗪并二氮雜
的重量比率，按游離堿形式計(jì)算，是10∶1到1∶10。
3.根據(jù)權(quán)利要求
2的配方，其特征在于該重量比率是8∶1到1∶8。
4.根據(jù)權(quán)利要求
3的配方，其特征在于該重量比率是6∶1到1∶4。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1到4中之一的配方，其特征在于它含有5到20毫克的雙氫吡啶和1到5毫克的噠嗪并二氮雜
，或相當(dāng)數(shù)量的水合物或藥學(xué)上可用的鹽類。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1到5中之一的配方，其特征在于雙氫吡啶和噠嗪并二氮雜
的總重量，按游離堿計(jì)算，不超過25毫克。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1到6中之一的配方，其特征在于它含有一種式Ⅰ的雙氫吡啶其中X代表一個(gè)硝基或一個(gè)三氟甲基，或兩個(gè)氯，或者是與苯環(huán)一起代表基團(tuán)
R1代表1到4個(gè)碳原子的烷基，它可隨意地為甲氧基取代，R2代表數(shù)目可達(dá)12個(gè)碳原子的烷基，它可隨意地為甲氧基或1到5個(gè)氟取代，R3代表甲基、乙基、氰基或羥甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的配方，其特征在于它含有一個(gè)式Ⅰ的雙氫吡啶其中X代表一個(gè)硝基R1和R2是相同的或不相同的，并且每個(gè)都代表1到4個(gè)碳原子的烷基，它們可隨意地為甲氧基取代R3代表甲基。
9.根據(jù)權(quán)利要求
8的配方，其特征在于含有的式Ⅰ的雙氫吡啶為3-甲基-5-乙基2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-1，4-雙氫吡啶-3.5-二羧酸酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1到9中之一的配方，其特征在于它含有式Ⅱ的噠嗪并二氮雜草其中R4代表1到10個(gè)碳原子的芳烷基，R5代表1到8個(gè)碳原子的烷基，R6代表氫，以及R7和R8代表氫，或共同代表一個(gè)氧。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10的配方，其特征在于含有式Ⅱ的噠嗪并二氮雜
其中R4代表苯烷基，R5代表1到4個(gè)碳原子的烷基，R6、R7和R8代表氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求
10的配方，其特征在于它含有9(s)-〔1(s)-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮雜
-1(s)-羧酸作為式Ⅱ的噠嗪并二氮雜
。
13.根據(jù)權(quán)利要求
12的配方，其特征在于其中的9(s)-〔1(s)-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮雜
-1(s)-羧酸是以鹽或水合物的形式存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求
13的配方，其特征在于其中的9(s)-〔1(s)-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮雜
-1(s)-羧酸是以氫溴酸鹽或水合物的形式存在。
15.根據(jù)權(quán)利要求
1到14中之一的配方，其特征在于其中的3-甲基5-乙基2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-1，4-雙氫吡啶-3，5-二羧酸酯是以游離堿形式存在。
16.根據(jù)權(quán)利要求
1到15中之一的配方，意在能抵抗或預(yù)防高血壓及其繼發(fā)性疾患而不增加心率。
17.權(quán)利要求
1到16中之一的配方制成制劑的方法，其特征在于將兩種活性化合物的混合物制成蓋倫式制劑。
18.權(quán)利要求
1到15中之一的配方的用途，用于抵抗或預(yù)防疾病。
19.權(quán)利要求
1到15中之一的配方的用途，用于抵抗或預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)的疾病。
20.權(quán)利要求
1到15中之一的配方的用途，用于抵抗或預(yù)防高血壓及其繼發(fā)性疾病而不增加心率。
21.使3-甲基5-乙基2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-1，4-雙氫吡啶-3，5-二羧酸酯與9(s)-〔1(s)-乙氧羰基-3-苯丙氨基〕-八氫-10-氧-6H-噠嗪并〔1，2-a〕〔1，2〕二氮雜
-1(s)-羧酸復(fù)合，制成抗高血壓劑。
專利摘要
一種抗高血壓的組合物，其中包括有效量的抗 高血壓的式(I)雙氫吡啶和式(II)的噠嗪并二氮 雜
文檔編號A61K31/55GK86107991SQ86107991
公開日1987年8月5日 申請日期1986年12月1日
發(fā)明者伯恩沃德·加特霍夫, 斯坦尼斯拉夫·卡茲達(dá), 安德烈亞斯·諾爾, 馬塞爾·杰羅爾德, 弗里多林·赫夫蒂 申請人:拜爾公司, 霍夫曼-拉羅奇有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan