專利名稱：[5(6)(苯并異-，苯并異噻-或吲唑-3基)-1h-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸酯的制作方法
已經(jīng)提到很多作為驅(qū)蟲劑使用的苯并咪唑氨基甲酸酯。用得最成功的有美國專利3657267中所述的甲苯咪唑和氟苯咪唑(flubendazole)，美國專利3915986中所述的丙硫咪唑，美國專利3682952所述的氧苯咪唑(Oxibendazole)和美國專利3954791所述的fenbendazole。
本發(fā)明的苯并咪唑氨基甲酸酯與上述的不同之處在于其中含有一個在5(6)位都被一個苯并異噁-，苯并異噻-，吲唑基取代的苯并咪唑部分，以及它們具有很廣的驅(qū)蟲范圍。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)所示的新的苯并咪唑氨基甲酸酯，其酸加成鹽或金屬取代鹽和立體異構(gòu)體，
R1是氫，C1-4烷基，鹵素，羥基或C1-4烷氧基;
R2是C1-4烷基;及X是O，S，SO，SO2或NR3，所述R3是氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基;
其中的芳基是被1或2個各自獨立選自C1-4烷基，鹵素，羥基或C1-4烷氧基的取代基取代的苯基。
前面定義中所用的術(shù)語鹵素通常指氟，氯，溴和碘，術(shù)語“C1-4烷基”意思是包括含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，異丁基，丁基和類似基團。
式(Ⅰ)化合物可以互變異構(gòu)體存在。這些互變異構(gòu)體也要包括在(Ⅰ)代表的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明中優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)中R1是氫或鹵素，R2是C1-4烷基，和X是O，S或NR3(所述R3是氫，C1-4烷基或芳基)的那些化合物。
尤其優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R1是氫或氟和/或R2是甲基或乙基和/或X是O，S或NR3(所述R3是氫，甲基或苯基)的那些優(yōu)選化合物。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R1是氫，R2是甲基和X是O或S的那些優(yōu)選化合物。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物選自〔5-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基丁氨基甲酸酯和其可藥用酸加成鹽或金屬取代鹽。
上述酸加成鹽和金屬取代鹽包括式(Ⅰ)化合物所能形成的有治療活性的、特別是可藥物的無毒性酸加成鹽和金屬取代鹽形式。酸加成鹽可方便地通過用適當?shù)乃崽幚韷A形式的式(Ⅰ)化合物得到，所說的酸例如有無機酸，如氫囟酸(如鹽酸，氫溴酸等)和硫酸，硝酸，磷酸等;或有機酸如乙酸，羥基乙酸，丙酸，2-羥基丙酸，2-氧代丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(乙)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，環(huán)己烷氨基磺酸，2-羥苯甲酸，4-氨基-2-羥苯甲酸和類似的酸。上述金屬取代鹽是指包括式(Ⅰ)化合物所能形成的有治療活性的無毒金屬取代鹽或金屬絡(luò)合物。通過用適當?shù)臒o機堿或鹽如氨或由堿或堿土金屬得到的堿(如堿金屬或堿土金屬氧化物或氫氧化物，如氫氧化鈉，氫氧化鈣，氧化鈣等)處理式(Ⅰ)化合物，可以方便地制得上述金屬取代鹽。反過來，通過用堿處理可將鹽轉(zhuǎn)變成游離堿形式，或用酸處理可將鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x酸形式。鹽這一術(shù)語也包括式(Ⅰ)化合物所形成的水合物和溶劑化物。這種形式的例子有如水合物，醇化物等。
式(Ⅰ)化合物通?？赏ㄟ^用式(Ⅲ)所示的適當?shù)漠愲寤虍惲螂逖苌锸故?Ⅱ)所示的適當取代的苯二胺或其酸加成鹽進行環(huán)閉合作用來制備。
在式(Ⅱ)和(Ⅲ)中，符號X，R1和R2具有上述式(Ⅰ)中所述的相同意義，而Y是S或O，R4是氫或式-COOR2的基團。
沒有與任何理論相聯(lián)系，設(shè)想(Ⅲ)中間體可以互變異構(gòu)體形式存在，用下面的式子試驗性說明。
這些互變異構(gòu)體自然要包括在式(Ⅲ)的定義范圍內(nèi)。
用(Ⅲ)使(Ⅱ)進行環(huán)化作用可以通過在適當?shù)娜軇┲性谶m當?shù)挠袡C或無機酸(如羧酸，如甲酸，乙酸或丙酸)存在下攪拌反應(yīng)物而方便地進行。為了增加反應(yīng)速度，略高的溫度可能是合適的，最好在反應(yīng)混合物的回流溫度進行反應(yīng)。在某些情況下，在壓力下進行該反應(yīng)可能是有利的。合適的溶劑包括有機溶劑，例如低級鏈醇類，如甲醇，乙醇，2-丙醇等;芳烴類，如苯，甲苯，氯苯等;囟代烴類，如三氯甲烷，二氯甲烷，三氯乙烷等;腈類，如乙腈等;和其它常用的極性非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。也可使用這類溶劑與水的混合物，如水與低級鏈醇的混合物。
式(Ⅰ)的苯并咪唑氨基甲酸酯也可通過使式(Ⅱ)苯二胺或其酸加成鹽與式(Ⅳ)的氰基氨基甲酸酯反應(yīng)制得。
所述反應(yīng)可按照例如美國專利3682952和3969526中所述的技術(shù)上已知的步驟來進行，即使式(Ⅱ)的苯二胺或其酸加成鹽或金屬取代鹽與式(Ⅳ)的氰基氨基甲酸酯在適當?shù)娜軇┲校芜x地在一種酸(例如無機酸，如鹽酸)存在下進行反應(yīng)，所用的溶劑例如有水，低級鏈醇，如甲醇，乙醇;酮，如2-丙酮;極性非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，吡啶;或這類溶劑的混合物。為了增加反應(yīng)速度，略微提高溫度可能是合適的，更具體地說，反應(yīng)可在30-100℃間進行。在某些情況下，使合適的囟代甲酸酯(Ⅴ)(如氯甲酸酯)與氨基氰或其鈣鹽的水溶液在適當?shù)膲A(例如堿金屬碳酸鹽或氫氧化物)存在下反應(yīng)現(xiàn)場制備式(Ⅳ)的氰基氨基甲酸酯是合適的。
或者，式(Ⅰ)的苯并咪唑氨基甲酸酯可通過使式(Ⅱ)的苯二胺與溴化氰(Ⅵ)反應(yīng)并且使由此制得的2-氨基苯并咪唑(Ⅶ)與適當?shù)呢洞姿狨?Ⅴ)(如氯甲酸酯)反應(yīng)來制備。
式(Ⅰ)的苯并咪唑氨基甲酸酯還可以從適當取代的苯二胺開始、按照文獻中所述的制備有關(guān)苯并咪唑氨基甲酸酯的類似方法來制備。已敘述過很多這類方法，例如參見“TheChemistryofHeterocyclicComp-ounds”40卷，第1部分，1-60頁，J.Wiley&Sons，NewYork(1981)以及其中所引的參考文獻和專利。
在前面和后面的所有制備中，可將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離出來，如果需要，可按照技術(shù)上通常已知的方法進行進一步純化，純化方法例如有提取，蒸餾，結(jié)晶，研制和層析。
也可按照本領(lǐng)域已知的官能基相互轉(zhuǎn)變方法使式(Ⅰ)化合物相互轉(zhuǎn)化。
通過適當?shù)难趸磻?yīng)可將X是S的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的、X是SO或SO的式(Ⅰ)化合物，例如使前者與合適的氧化劑(例如氯酸鈉，高錳酸鉀，高碘酸鉀，過氧化物，如3-氯苯過氧羧酸，過氧化氫等)在合適溶劑(如醚，如四氫呋喃，乙醚，烴類，如苯，囟代烴類，如二氯甲烷等)中反應(yīng)。在需要X為-SO-的情況下，該氧化反應(yīng)在較低溫度下用大約1當量氧化劑較好，而當需要是磺基時，所述氧化反應(yīng)可在室溫或提高溫度下與過量氧化劑反應(yīng)。
在前面的制備中某些中間體和起始物是已知化合物，它們可按照本領(lǐng)域已知的制備此種或類似化合物的方法制得，而其它的是新化合物。很多這種制備方法將在后面詳述。
式(Ⅱ)中間體可以由相應(yīng)的硝基取代的中間體(Ⅷ)按照本領(lǐng)域已知的硝基→胺的還原方法制備，例如在適當?shù)娜軇?如甲醇或乙醇)中在氫氣和適當催化劑(如鉑/炭，鈀/炭，阮內(nèi)鎳等)存在下進行催化氫化。某些情況下在反應(yīng)混合物中加入適當?shù)拇呋瘎┒净瘎?如噻吩)可能是有用的。或者，通過與還原劑(例如硫化鈉，連二硫酸鈉等)反應(yīng)也可以將所述的硝基還原成氨基。上述反應(yīng)可通過在合適溶劑(例如水，一種醇，如甲醇，乙醇，或這類溶劑的混合物)中攪拌反應(yīng)物來進行。
X是S的式(Ⅷ)中間體用式(Ⅷ-a)表示，它們可通過使適當取代的式(Ⅸ)的苯甲?；衔锱c硫和氨在反應(yīng)惰性溶劑中(如醚，如二甲醚，2-甲氧基乙醇等)，任選地在壓力下進行反應(yīng)來制備。
式(Ⅸ)中Z表示適當?shù)碾x去基團，如囟素，如氟或氯;或一個硝基。
X是NR3-a(R3-a是氫或C1-4烷基)的式(Ⅷ)中間體用式(Ⅷ-b)表示，它們可通過使式(Ⅸ)的苯甲酰中間體與適當?shù)碾卵苌颮3-a-NH-NH2(Ⅹ)或其酸加成鹽反應(yīng)來制備。
所述反應(yīng)可以在合適的反應(yīng)惰性溶劑中、任選地在合適堿存在下進行。例如，合適的溶劑有水，鏈醇類，如甲醇，乙醇，正丁醇等。適合的堿最好是胺類，如三乙胺，4-乙基嗎啉，吡啶等。
式(Ⅸ)的苯甲酰中間體也可與羥胺或適當?shù)碾卵苌颮3-b-NH-NH2(Ⅺ)或它們的酸加成鹽反應(yīng)，生成式(Ⅻ)的中間體，其中X是O或NR3-b，其中的X用X1表示，R3-b是芳基或芳基C1-4烷基。進行所述反應(yīng)可以是在惰性溶劑，也可以不用溶劑，并且任選地加入一種堿。例如，合適的溶劑有水，鏈醇類，如甲醇，乙醇，正丁醇等。合適的堿最好是胺類，如三乙胺，4-乙基嗎啉，吡啶等。
這樣制得的式(Ⅻ)中間體可以很容易地環(huán)化得式式(Ⅷ)中間體，式中X是O或NR3-b，R3-b是芳基或芳基C1-4烷基，所述中間體用式
所述環(huán)化反應(yīng)可以方便地通過與合適的堿、最好在合適的反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng)未進行，溶劑的例子有水，烴類，如苯，二氯甲烷等;低級鏈醇類，如甲醇，乙醇等;極性非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜等;或所述溶劑的混合物。例如適當?shù)膲A有氫氧化物，醇鹽或氫化物，如氫氧化鈉，甲醇鈉，氫化鈉以及類似的堿。
式(Ⅸ)中間體可以通過式(Ⅷ)中間體的芳環(huán)囟素親核取代反應(yīng)來制備。
在上面的定義中，鹵素通指氟，氯，溴和碘，親核取代反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑中用氨來進行，所述溶劑例如有烴，如戊烷，苯，囟代烴，如二氯甲烷等，醇，如甲醇，乙醇等，偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜等。式(ⅩⅢ)所示的中間體又可以通過將式(ⅩⅣ)的芳香化合物用式(ⅩⅤ)的酰囟，羧酸或酸酐進行Friedel-Crafts?；磻?yīng)來制備。所說的Friedel-Crafts反應(yīng)可以通過任選地在反應(yīng)惰性溶劑存在下，在一種催化劑(例如路易斯酸，如氯化鐵、溴化鐵、三氯化鋁等)存在下攪拌反應(yīng)混合物來進行。合適的溶劑的例子有烴類，如戊烷，己烷，硝基苯，二氯甲烷，四氯化碳等。
X是O的式(Ⅷ)中間體用式(Ⅷ-d)表示，它也可以通過使式(ⅩⅥ)活化的肟衍生物環(huán)化來制備，式(ⅩⅥ)中T是酰基，更具體地說是(C1-4烷基或芳基)羰基，如丙酰基等;(C1-4烷基或芳基)氧羰基，如甲氧羰基等;(C1-4烷基或芳基)磺?；缂谆酋；交酋；?N-?；被驶缛燃谆驶被驶?。
上述式(ⅩⅥ)活化肟衍生物的環(huán)化反應(yīng)可方便地通過與合適的堿反應(yīng)(最好在合適的反應(yīng)惰性溶劑中)來進行。但在某些情況下，不往反應(yīng)混合物中加入堿而通過蒸餾除去反應(yīng)過程中釋放出的酸可以是有利的?；蛘撸鲜霏h(huán)化反應(yīng)通過在真空條件下加熱(式ⅩⅥ)肟衍生物來進行，而不用溶劑。適當?shù)膲A例如是堿和堿士金屬碳酸鹽，碳酸氫鹽和胺類，如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，N，N-二乙基乙胺，吡啶及類似堿。適合于所述環(huán)化反應(yīng)的溶劑例如是芳烴，如苯，甲苯等;醚類，如乙醚，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)等;偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等;鹵代烴類，如三氯甲烷，四氯化碳及類似溶劑。
式(Ⅱ)中X是NR3而R3是氫、C1-4烷基、芳基、或芳基C1-4烷基的中間體用式(Ⅱ-a)表示，它也可以通過使式(ⅩⅦ)的苯胺經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化來制備。
最好使苯胺(ⅩⅦ)與堿金屬亞硝酸鹽(如亞硝酸鈉)在含水酸性介質(zhì)中反應(yīng)，于是得到相應(yīng)的N-亞硝基化合物(ⅩⅧ-a)，或當R為氫時，得到式(ⅩⅧ-b)重氮鹽。
在式(ⅩⅧ-a)中R3-c與R3意義相同，但氫排除在外;在式(ⅩⅧ-b)中，A代表上述含水酸介質(zhì)中酸的共軛堿。N-亞硝基化合物(ⅩⅧ-a)或重氮鹽(ⅩⅧ-b)用適當?shù)倪€原劑(例如氫)在氫化反應(yīng)金屬催化劑(例如阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷)存在下還原，或用亞硫酸鹽(如亞硫酸鈉)還原，得到相應(yīng)的肼衍生物(ⅩⅨ)，它在大多數(shù)情況下會自動地、或需要時在加熱條件下環(huán)化成式(Ⅱ-a)化合物。
在式(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)中，P表示合適的最好是容易通過氫化作用除去的保護基，如苯甲基等。對于(ⅩⅧ-a)或(ⅩⅧ-b)的氫化反應(yīng)，當使用這種保護基時，就得到不保護的中間體(ⅩⅨ)，在其它情況下得到N-保護的衍生物(ⅩⅨ)，它可以脫保護或轉(zhuǎn)變成N-保護的中間體(Ⅱ-a)，以后再脫保護。
式(Ⅲ)的異脲或異硫脲衍生物可通過式(ⅩⅩ)的異(硫)脲或其酸加成鹽與合適的囟代甲酸酯(Ⅴ)(如氯甲酸酯)在堿存在下反應(yīng)來制備，如下面反應(yīng)式所示，式中的Y和R4定義同上。
適用于這一反應(yīng)目的的堿包括金屬烷氧化物，金屬氫氧化物，堿或堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽，或有機堿，如甲醇鈉，氫氧化鈉，碳酸鈉、碳酸氫鈉，三乙胺等。
在某些情況下，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物和某些中間體的結(jié)構(gòu)中可能含有不對稱碳原子，例如R是支鏈烷基時即如此，這一手性中心可以R-和S-兩種構(gòu)型存在，這種R-和S-標記與J.Org.Chem.，35，2849-2867(1970)所記述的規(guī)則是一致的。式(Ⅰ)化合物的這些主體異構(gòu)體當然要包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物的純立體異構(gòu)體可用已知方法得到。
非對映體可通過物理方法分離，如選擇結(jié)晶和層析技術(shù)，如逆流分配法，對映體可通過它們與旋光活性酸所成的非對映體鹽的選擇結(jié)晶作用或類似方法而彼此分開。
純的主體異構(gòu)體也可由相應(yīng)的合適的起始物的純立體異構(gòu)體得到，但要求反應(yīng)是立體有擇的。
式(Ⅰ)化合物，它們的可藥用酸加成鹽和立體異構(gòu)體具有驅(qū)蠕蟲性能，特別是它們對溫血動物(人類或動物)的寄生蟲具有廣譜活性，包括成熟的和未成熟的寄生蟲，例如有線蟲，如寄生于火雞和野雞中氣管比翼線蟲，雞中的蛔蟲和異剌線蟲，貓中的弓蛔蟲及Ankylostomatubaeforme，狗中的弓蛔蟲和獅弓蛔線蟲以及Uncinariastenocephala，Ankylostomacaninum和TrichurisVulpis，豬和大鼠中的旋毛蟲，羊中的捻轉(zhuǎn)血矛線蟲，Dictyocaulusfilaria和Trichostrongylides。甚至發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的某些化合物，具有驅(qū)絳蟲的活性，如寄生于狗的豆狀絳蟲，水泡滌蟲，羊絳蟲和犬復孔絳蟲，寄生于貓的巨頸絳蟲，寄生于羊的蒙尼茨絳蟲和Anitellinasp，瑞列屬絳蟲，肥頸泡尾絳蟲等。具體說，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對于人類和有重要經(jīng)濟價值的動物(如羊、牛、馬、豬和家禽)腸道的各種蠕蟲侵染表現(xiàn)出高的活性，并且對宿主的內(nèi)吸毒性低。
式(Ⅰ)化合物的驅(qū)螵蠕蟲性能可以用“人工方法使豆狀絳蟲寄生于狗”的試驗和“寄生于雞的Heterakisgallinarium”的試驗顯示出來，這些試驗說明了本發(fā)明化合物有用的驅(qū)蠕蟲性能。
由于本發(fā)明化合物具有驅(qū)蠕蟲性能，故可將其制成各種藥物劑型以便使用。為了制備本發(fā)明藥物組合物，可將有效量的具體化合物(堿或酸加成鹽)作為活性成分與可藥用載體緊密結(jié)合，根據(jù)用藥時所需的制劑形式，載體可以是很多種不同的形式。這些藥物組合物最好制成適合于使用(口服，直腸給藥，經(jīng)皮給藥，或注射給藥)的單位劑量形式。例如，在制備口服制劑時，任何通常的藥用介質(zhì)都可使用，例如水，乙二醇、油、醇類等用在口服液體制劑如懸浮液，糖漿，馳劑和溶液中，或固體載體如淀粉，糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等用在散劑、丸劑、膠囊和片劑中。由于片劑和膠囊容易服用，它們是最好的口服單位劑量形式，很明顯，這時要使用固體載體。對于胃腸外使用的組合物，所用載體通常包括無菌水，至少大部分是水，當然也可以包括增加溶解度的其它成分。例如制備注射用溶液時，其載體包括鹽水，葡萄糖溶液，或二者的混合物。也可以制備注射懸浮液，此時可使用適當?shù)囊后w載體，懸浮劑等。在適于經(jīng)皮使用的組合物中，需要時載體中還包括增滲劑和/或適當?shù)臐櫇駝?，需要時還可混入少量的任何性質(zhì)的合適添加劑，這些添加劑應(yīng)不對皮膚產(chǎn)生明顯傷害。這些添加劑有助于經(jīng)皮用藥和/或可有助于制備所需組合物。這些組合物可通過各種途經(jīng)使用，例如皮用膏藥、點涂藥、潑澆藥、軟膏。
為了服用方便和劑量一致，將上述藥物組合物制成劑量單位形式是特別有利的。該說明書和權(quán)利要求書中所用的劑量單位形式是指適于作為單一劑量的物理意義上的分立單位，各個單位含有預定量的、能產(chǎn)生所需治療效果的、與所需藥物載體結(jié)合的活性成分。這種劑量單位形式的實例有片劑(包括未包衣片劑和包衣片)，膠囊、丸劑、散劑小包、糯未紙囊劑，注射溶液或懸浮液，一大荼匙容量等，以及它們的分立多倍量。
在大量飼養(yǎng)有經(jīng)濟價值的動物(特別是家禽和鳥類)的情況下，將式(Ⅰ)化學物本身或以預混合物或濃集物形式直接加到飼料中是有利的。此外，式(Ⅰ)化合物也可溶解或懸浮于飲用水中進入體內(nèi)。
從式(Ⅰ)化合物的驅(qū)蠕蟲性能來看，可見本發(fā)明提供了驅(qū)蠕蟲組合物，其中包括驅(qū)蠕蟲有效量的式(Ⅰ)所示的活性化合物，可單獨地或與其它活性治療成分(如Closantel)混合物與合適的載體混合使用。
從本發(fā)明化學物在治療蠕蟲病方面的強活性來看，它們成為破壞或預防蠕蟲生存的有用工具，更具體說，可用它們治療蠕蟲病患者。因此，本發(fā)明提供了在患蠕蟲病的溫血動物體內(nèi)破壞或預防蠕蟲生長的方法，即對病體使用驅(qū)蠕蟲有效量的式(Ⅰ)化合物，其可藥用酸加成鹽或可能的立體異構(gòu)體。
在治療患蠕蟲病的溫血動物方面熟練的人員可以從下面給出的試驗結(jié)果來確定有效用量。一般認為，有效量應(yīng)是1-100毫克/千克體重，特別是2.5-25毫克/千克體重，單次給藥較好。
下面的實施例是要用來說明而不是限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，所有的份都指重量。
試驗部分A.中間體制備實施例1a)在70℃往465份1.3-二氟苯和133.3份三氯化鋁的攪拌混合物中滴加110.1份4-氯-3-硝基苯甲酰氯和116份三氯化鋁的混合物。在回流溫度攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物倒入冰-水中。往其中加入127份鹽酸，用三氯甲烷提取產(chǎn)物。將提取液干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物在異丙醚中攪拌。濾出產(chǎn)物并干燥，得130份(87.4%)(4-氯-3-硝基苯基)(2，4-二氟苯基)甲酮;mp.90.5℃(中間體1)。
b).將30份中間體1和165份二甲亞砜的混合物在室溫攪拌4小時，在50℃攪拌2小時，同時往其中鼓入氨。將反應(yīng)混合物倒入600份冰-水中。濾出沉淀，用乙酸結(jié)晶。濾出產(chǎn)品，用異丙醚洗滌并干燥，得23.3份(83.7%)(4-氨基-3-硝基苯基)(2.4-二氟苯基)甲酮(中間體2)。
c).將23.3份中間體2、29.2份鹽酸羥胺和196份吡啶的混合物回流攪拌2小時。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物在250毫升HCl(5%)中攪拌。用三氯甲烷和甲醇(9∶1)混合物提取產(chǎn)物，將提取液干燥，過濾并蒸發(fā)，得24份(97.4%)(E+Z)(4-氨基-3-硝基苯基))(2.4-二氟苯基)甲酮，肟(中間體3)。
d).在25℃(用冰冷卻)往3.12份氫化鈉在礦物油中的(50%)分散液和47份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中滴加24份中間體3和94份N，N-二甲基甲酰胺的混合物。全部物料在室溫攪拌1小時，然后倒入冰-水中。用鹽酸酸化后，濾出固體，用水洗滌，在乙腈中攪拌。濾出產(chǎn)品，用異丙醚洗滌并干燥，得17.7份(79.0%)4-(6-氟-1，2-苯并異唑-3-基)-2-硝基苯胺;mp238.9℃(中間體4)。
用類似方法還制得4-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-2-硝基苯胺(中間體5)和2-硝基-4-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)苯胺(中間體6)。
實施例2將10.4份(4-氨基-3-硝基苯基)(2-氟苯基)甲酮、14.03份甲基肼和79份乙醇的混合物在回流溫度攪拌40小時。冷卻后，濾出沉淀的產(chǎn)品，用異丙醚洗滌并干燥，得5.5份(51.3%)4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-2-硝基苯胺;mp.230.6℃(中間體7)。
用類似的方法還制得4-(1H-吲唑-3-基-2-硝基苯胺(中間體8)。
實施例3在壓力釜中于160℃將10.4份(4-氨基-3-硝基苯基)(2-氟苯基)甲酮、1.3份硫、40份氨和194份2-甲氧基乙醇混合物攪拌20小時。將反應(yīng)應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物在二氯甲烷中攪拌。濾出產(chǎn)品并干燥，得3.1份(28.6%)4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-2-硝基苯胺(中間體9)。
實施例4將7.65份中間體5、24.1份連二硫酸鈉，158份乙醇和100份水的混合物在室溫攪拌2小時，再在回流溫度攪拌1.25小時。蒸發(fā)溶劑，往殘留物中加入水和碳酸鈉。用三氯甲烷和甲醇混合物(90∶10)提取產(chǎn)物。將提取液干燥、過濾并蒸發(fā)，得4.6份(68.1%)4-(1，2-苯并異唑-3-基)-1，2-苯二胺(中間體10)。
用類似方法還制得4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1，2苯二胺(中間體11)和4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)-1，2-苯二胺(中間體12)。
實施例5將4份中間體6、2份4%的噻吩甲醇溶液、119份甲醇和89份四氫呋喃的混合物在50℃和常壓下用2份鈀/炭10%催化劑氫化。吸收了計算量的氫以后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物與甲苯共蒸發(fā)，得3.6份(99.9%)4-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-1，2-苯二胺(中間體13)。
用類似方法還制得4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1，2-苯二胺(中間體14)和4-(1H-吲唑-3-基)-1，2-苯二胺(中間體15)。
B.最終化合物的制備實施例6將4.5份中間體10、6份(α-氨基-α-甲氧基甲基)氨基甲酸甲酯、4.4份乙酸和298份三氯甲烷的混合物攪拌回流30小時。濾出沉淀的產(chǎn)物，依次用甲醇、水、甲醇和異丙醚洗滌并干燥，得4.5份(73.0%)〔5-(1.2苯并異噁唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯;mp.＞300℃(化學物1)。
按類似方法還制得表1中所到的化合物。
C.生物學實施例通過下面實驗的數(shù)據(jù)，很清楚地證明式(Ⅰ)化合物的強驅(qū)蠕蟲活性，給出這些數(shù)據(jù)僅僅是為了說明所有式(Ⅰ)化合物的有用的驅(qū)蠕蟲性能，在敏感寄生蟲的范圍方面或在式(Ⅰ)化合物范圍方面都不限制本發(fā)明。
實施例7用人工方法使之寄生于狗的豆狀絳蟲。
從感染的狗的糞便中收集豆狀絳蟲的節(jié)片。在用自來水浸軟并洗滌后，將節(jié)片懸浮液通過縫隙大小為53μ的篩子收集蟲卵。計量出卵的數(shù)目，把1000個卵用管飼法送入幼兔體內(nèi)。
5星期后，兔子的腹模腔中有感染的豆狀囊尾蚴。將兔解剖后，收集囊尾蚴，用明膠膠囊喂給小獵兔犬，感染的劑量約為15個囊尾蚴。
用人工方法感染以后兩個月時，將狗移到具有金屬絲底面的隔離的籠子里，以便通過檢查糞便來證實已用絳蟲感染。
在用式(Ⅰ)化合物對這些狗進行單次處理后，每天4次收集糞便，記錄下對節(jié)片和Scolice的檢查結(jié)果。在將式(Ⅰ)化合物口服給藥之后7天時，將狗解剖，根據(jù)腸內(nèi)是否有Scolice存在，來確定化合物的效果。
例如，按2.5毫克/千克劑量單次處理后，化合物1顯示出100%活性。
實施例8寄生于雞的Heterakisgallinarum將混雜的4周齡的雄性Hisex雞用600個Heterkisgallinae卵口服感染。這些卵混合于常規(guī)雞飼料中，連續(xù)供給兩天。
感染以后5星期時，按各種劑量使它們口服制成膠囊劑的試驗化合物。在處理后連續(xù)5天內(nèi)，每天根據(jù)糞便計出排出線蟲的數(shù)目。實驗結(jié)束，將動物解剖，對剩下的線蟲進行計數(shù)和鑒定。
按下述比值計算效果百分數(shù)(排出的寄生蟲數(shù)目×100)/(排出的寄生蟲數(shù)目+解剖時的寄生蟲數(shù)目)例如，化合物3和4在按10毫克/千克單次處理后，顯示100%的效果。
D.組合物實施例以下述制劑為例說明適合于對溫血動物內(nèi)吸性或局部給藥的劑量單位形式的本發(fā)明典型藥物組合物。
這些實施例中通用的“活性成分”(A.I.)是指式(Ⅰ)化合物、其可藥用酸加成鹽或立體異構(gòu)體。
實施例9口服滴劑在60-80℃將500克A.I.溶于0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，往其中加入35升聚乙二醇，將混合物充分攪拌。再往其中加入1750克糖精鈉在2.5升純水中的溶液，在攪拌下往其中加入2.5升可可香料和適量聚乙二醇，使體積內(nèi)為50升，得到每毫升含10毫克A.I.的口服滴劑。將所得溶液充到合適容器中。
實施例10口服溶液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1份4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升沸騰的純水中。于3升該溶液中先溶入10克2，3-二羥基丁二酸，然后再溶入20克A.I.。將后一溶液和前一溶液的剩余部分合并，往其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升70%的山梨醇溶液。將40克糖精鈉溶于0.5升水中，并加入2毫升鵝莓香精。將后一溶液與前一溶液合并。加入適量水，使體積達20升，得到每茶匙(5毫升)含5毫克活性成分的口服液。將所得溶液充入合適容器中。
實施例11膠囊將20克A.I.、6克硫酸月桂酯鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠態(tài)二氧化硅和1.2克硬酯酸鎂一起劇烈攪拌。然后將所得混合物充到1000個合適的硬明膠膠囊中，每個含20毫克A.I.。
實施例12包衣片劑片核的制備將100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克硫酸十二烷基酯鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K 90 )在大約200毫升水中的溶液潤濕。將濕的粉狀混合物過篩，干燥，再過篩。然后往其中加入100克微晶纖維素(Avicel
)和15克氫化植物油(Sterotex
)。將全部物料充分混合，并壓制成片，得到10，000片，各含10毫克活性成分。
包衣往10克甲基纖維素(Methocel 60 HG
)在75毫升改性酒精中的溶液中加入5克乙基纖維素(Ethocel 22 CPS
)在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后往其中加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷。將后一溶液加到前一溶液中，然后往其中加入2.5克十八烷酸鎂。5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃的帶色的懸浮液(Opaspray K-1-2109
)，將全部物料均化。在包衣機中用這樣得到的混合物將片核包衣。
實施例13注射溶液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升沸騰的注射用水中。冷卻到約50℃以后，在攪拌下往其中加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.I.將溶液冷卻至室溫，補充注射用水體積達1升，得到每毫升含4毫克A.I.的溶液。將該溶液過濾消毒(U.S.PⅩⅦP.811)并充入無菌容器中。
實施例14栓劑將3克A.I.溶解于3克2，3-二羥基丁二酸在25毫升聚乙二醇中的溶液中。將12克表面活性劑(SPAN
)和適量甘油三酯(Witepsol 555
)共300克熔化在一起。將后一混合物與前面的溶液充分混合。將這樣得到的混合物倒入37-38℃的模中，形成100粒栓劑，各含30毫克活性成分。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)所示化合物及其酸加成鹽或金屬取代鹽以及其立體異構(gòu)體的方法，
式中R1是氫，C1-4烷基，鹵素，羥基或C1-4烷氧基；R2是C1-4烷基；及X是O，S，SO，SO2或NR3，R3是氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基；其中的芳基是任選地被各自獨立選自C1-4烷基，鹵素，羥基或C1-4烷氧基的1或2個取代基取代的苯基，該方法的特征在于a)在反應(yīng)惰性溶劑中用式(Ⅲ)所示的脲或異硫脲使式(Ⅱ)所示的苯二胺或其酸加成鹽或金屬取代鹽環(huán)化，
式中X是O，S或NR3，R3是氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基，
式中Y是S或O，R4是氫或-COOR2的基團，R2定義如前所述，或者b)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(Ⅱ)的苯二胺或其酸加成鹽與式(Ⅳ)的氰基氨基甲酸酯反應(yīng)，
NC-NH-COOR1(Ⅳ)；或者c)使式(Ⅱ)的苯二胺與溴化氰反應(yīng)，得到的式(Ⅶ)的2-氨基苯并咪唑在反應(yīng)惰性溶劑中再與鹵代甲酸酯(鹵基-COOR1(Ⅴ))反應(yīng)，
或者按照本領(lǐng)域已知的官能基轉(zhuǎn)化方法任選地使式(Ⅰ)化合物相互轉(zhuǎn)化，如果需要，通過用適當?shù)乃崽幚?，將?Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為其有治療活性的無毒的可藥用酸加成鹽，或者反過來，將酸加成鹽或金屬取代鹽用堿轉(zhuǎn)化為游離堿；以及/或制備其立體異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在起始物和制得的化合物中，R1是氫或鹵素;R2是C1-4烷基;X是O，S或NR3，R3是氫，C1-4烷基或芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中在起始物和制得的化合物中，R1是氫或氟;R2是甲基或乙基;X是O，S或NR3，R3是氫，甲基或苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在起始物和制得的化合物中，R1是氫，R2是甲基，X是O或S。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中在起始物中，R1是氫，R2是甲基，X是O，制得的化合物是〔5-(1，2-苯并異噁唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基甲酸甲酯。
6.一種制備驅(qū)蠕蟲組合物的方法，組合物中包括可藥用載體和驅(qū)蠕蟲有效量的式Ⅰ化合物活性成分，該方法特征在于使載體與活性成分緊密混合，
式中R1，R2定義同權(quán)利要求1中所規(guī)定。
7.制備式Ⅱ所示化合物及其酸加成鹽和立體異構(gòu)體的方法，
式中R1是氫，C1-4烷基，鹵素，羥基或C1-4烷氧基，X是O，S，SO，SO2或NR3，該R3是氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基;芳基是任選地被1或2個獨立選自C1-4烷基，鹵素，羥基或C1-4烷氧基的取代基取代的苯基，該方法的特征在于a)將式(Ⅷ)所示的硝基苯衍生物還原，
，或者b)將式(ⅩⅨ)的中間體環(huán)化
得到式(Ⅱ)的中間體，式中X是NR3，R3是氫，C1-4烷基，芳基或芳基C1-4烷基，該中間體用式(Ⅱ-a)表示，
任選地制備式(Ⅱ)化合物的鹽或立體異構(gòu)體。
全文摘要
式(I)所示的[5-(6)-(苯并異，苯并異噻-或吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸酯，式中R
文檔編號A61K31/42GK1045582SQ9010157
公開日1990年9月26日 申請日期1990年3月14日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月15日
發(fā)明者阿爾方斯·赫曼·瑪格麗塔·雷米卡斯, 艾迪·讓·埃德加德·弗雷恩, 古斯塔夫·瑪麗亞·博克斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司