專利名稱：穩(wěn)定的伯酶素水溶液，含有這類溶液的藥用和護(hù)膚劑配方及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到可以其自身、液體或半固體組合物用于局部治療的伯酶素(primyein)的一種穩(wěn)定水溶液。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及到此類水溶液的制備及其組成。
被稱為伯酶素的抗菌素首次在匈牙利專利說(shuō)明書(shū)153，539中提到;它是作為一種天然抗菌素從以ThermoPolysPora galeri ens is真菌株做為培養(yǎng)物而進(jìn)行的發(fā)酵產(chǎn)物中提取的。伯酶素主要作用于格蘭氏陽(yáng)性的球菌，不被吸收，適用于局部治療。J.Chem.Soc.perkin I1984，816發(fā)表了伯酶素的制備方法，在此，伯酶素是按單一結(jié)構(gòu)式鑒定的。但是，自此之后認(rèn)識(shí)到，這種物質(zhì)是由幾種組份構(gòu)成的混合物(參見(jiàn)匈牙利專利說(shuō)明書(shū)195，514及196，425)。盡管伯酶素是一種非常有效的抗菌素，但是，由于它幾乎不溶于水或其它生理適用的溶劑，其醫(yī)療應(yīng)用變得非常困難。為了消除這些困難并制備一種既保持其整體功效，又適于治療形式的含伯酶素的藥用配方，早先已做了多次努力。
在匈牙利專利說(shuō)明書(shū)173，708中建議將伯酶素以其在50%酒精水溶液中的雜膠質(zhì)的形態(tài)制備成半固態(tài)的組合物。然而，使用這一過(guò)程制備出的含伯酶素至高為0.2%的凝膠又有在操作的皮膚表面引起灼燒疼痛的缺點(diǎn)，必須通過(guò)在配方中加入一種局麻試劑才能避免這一點(diǎn)，但會(huì)引起病人發(fā)炎反應(yīng)進(jìn)一步的缺點(diǎn)在于，象在新英格蘭兔身上所做的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明的那樣，長(zhǎng)期使用這一配方會(huì)造成皮膚損傷。
更可取的是在匈牙利專利說(shuō)明書(shū)194，493中建議的含有以預(yù)定重量比的伯酶素硫酸鹽與N-甲基吡咯烷酮的復(fù)合物的配方;這種具有凝膠稠性的配方，適用于將細(xì)密分布的活性成份有效地?fù)饺氲饺畿浉?、乳油、泡沫膠、粉末等所有形式的草藥中，但是，卻不適用于制備透明的溶液。
然而，皮膚病中有一個(gè)需要抗菌素治療的領(lǐng)域，即由瘡皰丙酸桿菌引起的皮膚病，其多種多樣的類型通常是用涂抹抗菌素的酒精溶液來(lái)處理的，病人和疾病都需要酒精的清洗和干燥功能。由于這種治療不涉及任何長(zhǎng)期暴露(和含酒精的半固態(tài)雜膠相反)，因此，使用酒精溶液涂抹不會(huì)有任何危險(xiǎn)。
對(duì)于酒精涂抹，紅酶素及四環(huán)素類抗菌素已應(yīng)用很久了;然而，大多數(shù)病原體對(duì)這些抗生素產(chǎn)生了抵抗性。近年來(lái)引用的氯林肯酶素由于價(jià)格太高，還不能被廣泛使用。
啟今知道的以酒精水溶液為基礎(chǔ)的這種配方，含有50%的酒精及1%至1.5%質(zhì)量的溶于其中的抗菌素，如Stati Cin1.5%局部溶液(physiCian Desk Reference 40，Ed.MediCal E.ComP.U.S.A.1986)。
對(duì)丙酸菌屬及作為其病原體的葡萄球菌最低殺傷濃度為10-7g/ml的伯酶素，如果能制得其濃度不低于1%的溶液，可被考慮為一種局療痤瘡的理想抗菌素。然而，由于硫酸伯酶素在乙醇或丙醇中的最大溶解度為0.2%，至今尚不能制得伯酶素的這種溶液。本發(fā)明中的方法解決了這一問(wèn)題，得到了重量濃度含量甚至為1.5%的伯酶素溶液。
在這些研究過(guò)程中，我們驚奇地認(rèn)識(shí)到，在加熱下將伯酶素鹽或其適當(dāng)衍生物在異丙醇中與一定量的焦谷氨酸混合，可以得到一種乳狀的懸浮液，當(dāng)在連續(xù)加熱攪拌下用水稀釋時(shí)，它轉(zhuǎn)變成一種澄清、穩(wěn)定的溶液。由此而得的溶液在冷卻后仍保持澄清和穩(wěn)定，可以其自身用于主要是局部治療的療法，但同時(shí)，它也適合于通過(guò)已知的配制方法和適于藥用的添加物，制備諸如凝膠、泡沫、煙霧劑等用于局部治療的普通藥物配方。
這一認(rèn)識(shí)是新奇和非常令人驚異的，因?yàn)橹挥型ㄟ^(guò)具體使用上述物質(zhì)及上述的適當(dāng)重量比例，才可完成此過(guò)程。具體地說(shuō)，異丙醇不能用其它的醇類或溶劑取代，因?yàn)槭褂萌缂状?、乙醇、丁醇或多元醇如乙二醇、丙三醇，得不到可轉(zhuǎn)變成水溶液的懸浮液;類似地，焦谷氨酸也不能用其它氨基酸，如谷氨酸，天冬氨酸、丙氨酸或甘氨酸取代;同樣，按其它用量，如使用不同于在下面的描述中取用的重量比的異丙醇濃度，也得不到滿意的結(jié)果。
也就是說(shuō)，透明的、穩(wěn)定的水溶液只有在以得到一種用水稀釋后含異丙醇為40%到60%體積比的溶液為目的，將按制備溶液的體積計(jì)，質(zhì)量/體積比為0.5-1.75%的硫酸伯酶素及質(zhì)量/體積比為2-15%的焦谷氨酸(可選擇性地使用其本身或其鹽類，較好為鈉鹽)，在攪拌和于40-60℃適當(dāng)加熱條件下懸浮才可得到。
因此，本發(fā)明涉及，按制備溶液的體積計(jì)，含質(zhì)量/體積比為0.5到1.75%的硫酸伯酶素和質(zhì)量/體積比為2到15%的焦谷氨酸，較好為L(zhǎng)-焦谷氨酸或其可溶性鹽，如其鈉鹽，及按要制備溶液的體積計(jì)40-60%體積的異丙醇和全部剩余百分體積為水的新異的、穩(wěn)定的伯酶素水溶液。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種制備上述新異水溶液的方法，包括在攪拌和于40-60℃適當(dāng)加熱下，懸浮按制備溶液體積計(jì)質(zhì)量/體積比為0.5-1.75%的硫酸伯酶素及質(zhì)量/體積比為2-15%的焦谷氨酸，宜為L(zhǎng)-焦谷氨酸或其可溶性鹽，較好為鈉鹽，并在攪拌下用水稀釋得到的乳濁液到需要的濃度，然后，在必要時(shí)冷卻，再通過(guò)加入常規(guī)的藥用或護(hù)膚輔助原料或其它可供選擇的具有脫皮和/或抗發(fā)炎之類治療活性的試劑，將得到的溶液轉(zhuǎn)變?yōu)榭捎糜诰植恐委煹乃幬锘蛲磕ㄗo(hù)膚劑配方。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，伯酶素是用其與N-甲基吡咯烷酮的復(fù)合物代替其硫酸鹽，以得到其具有很優(yōu)異性質(zhì)的穩(wěn)定溶液。較可取的是，按照本發(fā)明，使用質(zhì)量/體積比為2.5-9%用量的伯酶素重量含量為20%的復(fù)合物來(lái)制備穩(wěn)定的水溶液。
依據(jù)本發(fā)明的透明、穩(wěn)定溶液，可通過(guò)已知技術(shù)轉(zhuǎn)變?yōu)榭捎糜诰植恐委煹乃幬锱浞健Ｍ磕ㄗo(hù)膚劑配方，如軟膏、乳膏、泡沫和煙霧劑或動(dòng)物食品濃縮物(用于獸醫(yī))也可用上述溶液相似地制備。在制備這些配方時(shí)，也可使用一種含有伯酶素鹽或伯酶素與N-甲基吡咯烷酮復(fù)合物的藥用制劑如根據(jù)上面提到的匈牙利專利說(shuō)明書(shū)194，493中的Ebrimyein NMp凝膠。
在本發(fā)明的配方中，焦谷氨酸也可以含適合于治療或護(hù)膚用途的添加物的制品形式使用。焦谷氨酸也可以比如LaetilR(Th.Goldschmidt AG的配方)，一種除了25%重量的焦谷氨酸鈉之外，還含有具有護(hù)膚或治療皮膚病作用的添加物如膠原和糖的配方方便地使用。(見(jiàn)，“Lexikon der Hilfstoffe”Vol.Ⅱ.Ed.dantov.Aulendorf，page511，1981).
本發(fā)明由下列非限制性的實(shí)施例詳細(xì)地說(shuō)明實(shí)施例1在激烈攪拌，50℃水浴加熱下，將1.0g硫酸伯酶素及8.0gL-焦谷氨酸懸浮于50ml的異丙醇中，然后在劇烈攪拌、相同的溫度下，用蒸餾水加到100ml，并讓其冷卻至室溫以得到一種澄清、穩(wěn)定的溶液。
實(shí)施例2將5.0g伯酶素與N-甲基吡咯酮的復(fù)合物(含1.0g伯酶素)與8.0gL-焦谷氨酸在劇烈攪拌、50℃水浴加熱下，用50ml異丙醇轉(zhuǎn)變成懸浮液，然后將得到的渾濁液在劇烈攪拌下，加蒸餾水至100ml，并冷卻到室溫以得到一種澄清、穩(wěn)定的溶液。
實(shí)施例3用10.0ml LaetylR(含2.5g焦谷氨酸)代替8.0gL-焦谷氨酸，重復(fù)實(shí)施例1中描述的過(guò)程，得到一種澄清、穩(wěn)定的溶液。
實(shí)施例4用7.5g伯酶素與N-甲基吡咯酮的復(fù)合物(含1.5g伯酶素)及10.0ml LactylR(含2.5g焦谷氨酸)做起始原料，按實(shí)施例1中描述的過(guò)程進(jìn)行，得到一種澄清、穩(wěn)定的溶液。
實(shí)施例5用1.5g硫酸伯酶素及9.0gL-焦谷氨酸鈉作為起始原料，按實(shí)施例1中描述的過(guò)程進(jìn)行，得到一種澄清、穩(wěn)定的溶液。
實(shí)施例6在激烈攪拌50℃水浴加熱下將1.0g硫酸伯酶素及14g DL-焦谷氨酸懸浮于45ml異丙醇之后，得到的懸浮液在相同溫度、激烈攪拌下，用蒸餾水加至100ml，得到一種澄清、穩(wěn)定的溶液。
實(shí)施例7煙霧劑的制備在將5.0g Ebrimycin NMpR凝膠(含1.0g伯酶素)和8.0gL-焦谷氨酸在60℃攪拌下一起熔融之后，逐漸加入52.0g異丙醇，然后向混合物中加蒸餾水至100ml并于持續(xù)攪拌下保持于60℃，直到得到一種透明的溶液。
再用適當(dāng)?shù)奶畛潴w系將10份重量的氟利根的11/12的排出氣壓混到煙霧瓶中的90份質(zhì)量的上述冷至室溫的溶液中去。
或用丙烷-丁烷排出氣代替氟利根排出氣，使用適當(dāng)?shù)难b置，也可以制備出煙霧劑。
實(shí)施例8泡沫的制備為了制備可用做泡沫的乳劑，溶液要制成兩相體系(分別為相A和相B)，其組成如下相AEbrimycin NMpR凝膠(含20%質(zhì)量的伯酶素) 3.75gLactilR(含25%質(zhì)量的焦谷氨酸) 7.50g異丙醇 7.50g蒸餾水 26.00g
相B石蠟油 5.00g十四(烷)酸異丙酯 5.00gEmulgeator E2149(Goldschmidt聯(lián)邦德國(guó)) 5.00g硬脂精 10.25g兩相分別在60℃均相化，然后將相“A”以細(xì)水流的形式倒入相“B”中。并攪拌所得混合物直至其冷卻下來(lái)，將此得到的乳劑與排出氣一起充入到噴霧瓶中。
實(shí)施例9凝膠的制備凝膠是用下列組份從本發(fā)明的溶液中制備的Ebrimycin NMpR凝膠 4.50gLaetil 9.00g異丙醇 45.00g蒸餾水 31.50gCarboPol 940 2.00g三乙醇胺 2.00gTagat L(Goldschmidt) 4.00gTagat M(Goldschmidt) 2.00g如上所述，將Ebrimycin NMpR凝膠與LactilR和溶劑于60℃攪拌，然后混入CarboPol 940，在溶液澄清后，在穩(wěn)定攪拌下，以細(xì)水流形式將事先熔融在一起的Tagat L、Tagat M和三乙醇胺的混合物倒入溶液中，然后繼續(xù)攪拌所得到的混合物直到其達(dá)到凝膠稠度。
實(shí)施例10具有抗菌、抗炎作用的混合溶液的制備此溶液是從下列組份中制備的硫酸伯酶素 1.00gL-焦谷氨酸 9.00g醋酸氫化可的松 1.00g1，2，3，4萘四酮酸(Oxolinic acid) 1.00g異丙醇 64.00g加蒸餾水至100ml將醋酸氫化可的松、1，2，3，4-萘四酮酸和伯酶素混合在一起并研成細(xì)粒。在65℃將這些粉末混合物溶解在N-甲基吡咯烷酮中并冷卻至室溫即可制得這種凝膠。在重新加熱由此法形成的凝膠到60℃之后，混入L-焦谷氨酸，得到的混合物在相同的溫度下于異丙醇中乳化并在加入熱蒸餾水后攪拌，直到得到透明的溶液。
實(shí)施例11用于治療的動(dòng)物食物濃縮物的制備將按實(shí)施例1制備的溶液，在一種流化器或其它任何可用于粉化的裝置中，施加到如玉米粉、麥粉、漿土、aerosil硅膠、滑石或石灰石等適于動(dòng)物消耗的載體中去，然后在20到40℃的溫度最好在減壓下干燥。在此過(guò)程中，動(dòng)物食品濃縮物的活性成分濃度被調(diào)節(jié)到0.1到0.5%之間。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的伯酶素水溶液，含有按要制備溶液的體積計(jì)，重量/體積比為0.5～1.75%的硫酸伯酶素或重量/體積比為2.5到9%的伯酶素與N-甲基吡咯酮的復(fù)合物，重量/體積比為2到15%的焦谷氨酸，較好為L(zhǎng)-焦谷氨酸或其可溶性鹽，以鈉鹽為好，以及按制備溶液的體積計(jì)40～60%體積的異丙醇和全部剩余的百分體積的水。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的伯酶素溶液，含有適于藥物用途的添加劑的L-焦谷氨酸的配方形式的L-焦谷氨酸。
3.主要用于局部治療的藥物或清潔護(hù)膚的配方，含有權(quán)利要求1或權(quán)利要求2制成的任何一種伯酶素溶液。與適于藥用的輔助原料的混合物或必要時(shí)與其它如脫皮和/或抗炎適宜試劑的非協(xié)同治療活性成份相混合的混合物。
4.制備穩(wěn)定的伯酶素水溶液的方法，包括在加熱和攪拌下，將按制備溶液體積計(jì)質(zhì)量/體積為0.5～1.75%的硫酸伯酶素或質(zhì)量/體積比為2.5～9%的伯酶素與N-甲基吡咯酮的復(fù)合物與按質(zhì)量/體積為2～15%的焦谷氨酸，較好為L(zhǎng)-焦谷氨酸或其可溶性鹽，以鈉鹽為好，一起懸浮在按制備溶液體積計(jì)為40～60%體積的異丙醇中。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，包括在攪拌下于40～60℃下制備懸濁液。
全文摘要
本發(fā)明涉及含按制備溶液體積計(jì)質(zhì)量/體積比為0.5-1.75％的硫酸伯酶素或按質(zhì)量/體積比為2.5-9％的伯酶素與N-甲基吡咯烷酮的復(fù)合物，和質(zhì)量/體積比為2-15％的焦谷氨酸，較好為L(zhǎng)-焦谷氨酸或其可溶性鹽，以鈉鹽為好，和按制備溶液體積計(jì)40-60體積的異丙醇及全部剩余百分體積為水的新制的伯酶素穩(wěn)定水溶液。本發(fā)明進(jìn)一步涉及伯酶素溶液的制備方法及包含這些溶液的組合物配方。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1055485SQ9010188
公開(kāi)日1991年10月23日 申請(qǐng)日期1990年4月4日 優(yōu)先權(quán)日1988年11月2日
發(fā)明者彼得·圣米克洛西, 托馬斯·舒特斯, 捷爾吉·希達(dá)西, 伊斯特凡·約哈絲 申請(qǐng)人:奇諾英藥物化學(xué)工廠有限公司