專利名稱：局部敷用維甲酸增濕賦形劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有活性成分維甲酸(下文稱之為維生素A酸)的局部敷用維生素A酸制劑，其中活性成分維生素A配包含在一種穩(wěn)定的、無油、無脂、無醇、能增濕的賦形劑中。這種產(chǎn)品特別有助于治療如普通粉刺類的皮膚病，可以理解，這種制劑對治療需要維生素A酸的皮膚病一般均有效。
對一些口服高劑量維生素A有反應(yīng)的表皮角化病患者已采用局部敷用維生素A酸進行治療(參見Beer，VonP.“UntersuchngenüberdieWirkungderVitaminA-Saeure，”Dermatological，124192-195，March，1962andStüttgen，G，“ZurLakalbehandlungVonKeratonsenmitVitaminA-Saeure，”Dermatological，12465-80，F(xiàn)ebruary，1962)。維生素A酸，或所有反式維生素A酸，具有下述化學(xué)結(jié)構(gòu)式
現(xiàn)有技術(shù)已證實長期局部敷用維生素A酸對治療粉刺是有效的(參見Kligman，A，M.“TopicalVitaminAacidinAcneVulgaris，”ArchDerm.，99469-4761969年4月)。Kligman在美國專利3，729，568號中介紹可利用其中維生素A酸分散于具有高溶劑化作用的水溶性液體載體中的組合物。Kligman所用的載體由兩部分構(gòu)成即(A)約25%-75%(重量)的乙醇異丙醇和(B)其余部分主要是乙二醇以上的液體甘醇或者是乙二醇以上的液體甘醇和液體乙二醇-甲醚或液體乙二醇-乙醚。這種局部敷用維生素A酸組合物的方法會對治療部位的皮膚產(chǎn)生刺激作用。
近來已發(fā)現(xiàn)采用含維生素A酸的乳膏制劑可有效地治療粉刺。一般，就美學(xué)和方便使用觀點而言，乳膏制劑比液體賦形劑更受患者歡迎。此外，乳膏型維生素A酸的另一重要優(yōu)點是，它減少通常因局部敷用引起的副作用，例如起紅斑、刺痛和瘙癢。這些副作用可能足以使患者在完全有效治愈粉刺之前就間斷維生素A酸的敷用。
盡管含有維生素A酸的乳膏制劑具有這些優(yōu)點，它仍然有一些不理想的性質(zhì)，其一是難以有效達到下述目的，即，既均勻地將足量活性成分敷用于粉刺損份部位，又避免局部過量;表面敷開或深入面折痕、鼻唇褶和嘴角(在這些情況下，乳膏可能引起紅斑、刺痛和瘙癢)。其二是較不穩(wěn)定，在整個敷用期間常常需要采用冷卻或加入特定添加劑來保持其物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
Felty在美國專利3，906，108號中公開了改進上述維生素A酸乳膏制劑穩(wěn)定性的方法，即將合成生物聚合膠加入制劑中，該乳膏主要由穩(wěn)定的乳膏乳化制劑構(gòu)成，一般包括約0.005%瑪0.5%(重量)維生素A酸;約0.1%至1.0%(重量)合成生物聚合膠;約1%至10%(重量)乳化劑，優(yōu)選的是非離子乳化劑;約15%至50%(重量)選自脂肪酸、脂肪醇和脂肪酸脂(其中脂肪酸部分具有約12至20個碳原子)的至少一種常用液體和至少一種常用固體疏水物質(zhì)，以及藥物級蠟和碳?xì)浠衔?液體和固體)的混合物;約0.05%至0.75%(重量)預(yù)防細(xì)菌在乳膏中生長的防腐劑;約0.01%至1.0%(重量)抗氧化劑;其余部分為水。Felty認(rèn)為利用各種脂和油可為活性成分維生素A酸提供載體。
Marks在美國專利4，247，547中公開了將凝膠劑羥丙基纖維素用作含維生素A酸制劑的載體。Marks介紹一種局部敷用制劑，它包括約0.01%至0.025%(重量)維生素A酸和主要由下述三部分組成的賦形劑系統(tǒng)(a)約84%至99%(重量)選自乙醇、異丙醇和丙三醇的有機溶劑;(b)可溶于有機溶劑、抑制維生素A酸氧化作用的有效量藥物上可接受的抗氧化劑;(c)產(chǎn)生凝膠作用的有效量羥丙基纖維素。Marks仍把有機溶劑保留在該賦形劑中，并堅信該賦形劑組合物可使維生素A酸更均勻而有效地敷布于皮膚，且穩(wěn)定性提高。
根據(jù)論述，已采用可控方式施給維生素A酸的若干方法施用上述這些局部敷用維生素A酸制劑，發(fā)現(xiàn)乳膏制劑一般比液體賦形劑更受患者歡迎，但存在下述難題，即既均勻地將足量活性成分敷用于粉刺損傷部位又無局部過量，表面敷開或深入面折痕和面褶或深入嘴角。此外，含有各種脂和油的乳膏制劑有助于在維生素A酸和皮膚表面之間形成一種物理載體，從而抑制維生素A酸的迅速吸收。這些利用液體溶劑的給藥方法，容易使活性成分敷布不均勻，這是因為敷布于垂直面(如臉面)時，難于控制，即，敷布的液體易于流出臉面，尤其當(dāng)敷布得較多時更甚。因此，需要一種能把有效量維生素A酸以易被皮膚吸收的方式均勻敷布于皮膚表面的制劑。
上述維生素A酸乳膏制劑利用由各種脂和油構(gòu)成的疏水物質(zhì)，以提供活性成分維生素A酸的載體。這些疏水物質(zhì)包括固體的液體脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸脂和其它疏水物質(zhì)，如礦脂、蠟、羊毛脂和礦物油。已發(fā)現(xiàn)，隨著時間的推移，這些制劑中所含的脂和油會使皮膚產(chǎn)生粉刺，因此對治療粉刺起反作用。已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該制劑在臨床上持續(xù)使用一段時間時，尤其常常發(fā)生這種情況。因此還需要一種無脂、無油制劑，以便在使用中減輕皮膚的粉刺。
在已問世的一些以醇為基質(zhì)的局部敷用維生素A酸制劑中，多數(shù)對敷用部分的皮膚有刺激作用。敷用含至少0.025%維生素A酸制劑時，這種情況尤甚，所產(chǎn)生的使皮膚發(fā)干和刺激皮膚的收斂副作用已促使患者間斷使用。由于許多臨床要求將維生素A酸敷布于粉刺部位的能力大于0.025%，因而以醇為基質(zhì)的制劑在這上點上帶來了一主要障礙。因此還需要一種無醇制劑，在使用中皮膚不易發(fā)干和不易刺激皮膚。
現(xiàn)有的維生素A酸乳膏制劑在整個敷用期間存在物理和化學(xué)穩(wěn)定性的問題。Felty在美國專利3，906，108中介紹將合成生物聚合物用作穩(wěn)定劑。因此，需要一種在敷用期間具有良好物理和化學(xué)穩(wěn)定性的制劑。
局部敷用維生素A酸可能存在的副作用之一是使皮膚發(fā)干和刺激皮膚。這種副作用是以嚴(yán)重影響患者在可以完全有效治愈粉刺之前就間斷敷用維生素A酸，因而不可能有利地實施任何治療計劃。所以很需要一種含致濕劑的制劑，有助于增濕皮膚，避免維生素A酸在使用中可能產(chǎn)生的副作用。
如果經(jīng)常敷用，已知上述局部敷用維生素A酸制劑中所用的多數(shù)有機溶劑會使皮膚發(fā)干和刺激皮膚。另一方面，使用水基制劑會使正常皮膚因增濕作用而發(fā)脹和發(fā)硬。因此還需一種水基制劑，以避免有機溶劑刺激的影響。
本發(fā)明涉及均勻局部敷用維生素A酸半固體制劑。該制劑包括維生素A酸，將維生素A酸均勻敷布于皮膚表面，使其易被吸收的凝膠劑，穩(wěn)定凝膠劑的蛋白質(zhì)物料和水。該制劑的其它成分可包括(但并不限制于)抗氧化劑，防腐劑，表面活性劑和甘油。
本發(fā)明的制劑以無刺激、不發(fā)干和不產(chǎn)生粉刺的半固體賦形劑形式將有效量維生素A酸均勻局部敷用于皮膚。將維生素A酸準(zhǔn)確地敷布于皮膚表面，很容易被皮膚吸收。該制劑以水為基質(zhì)，并含蛋白質(zhì)物料，具有幫助抵制維生素A酸在使用中機能產(chǎn)生的發(fā)干副作用的潛在增濕作用。該制劑在敷用期間是穩(wěn)定的，不需要添加穩(wěn)定劑或不需經(jīng)冷卻來保持其化學(xué)和物理穩(wěn)定性，而且，該制劑是無油、無脂的，因此在大量和長期使用期間，與現(xiàn)有乳膏制劑相比，它對皮膚產(chǎn)生粉刺的程度較輕。由于所述維生素A酸和賦形劑的副作用已減至最少，因此，本發(fā)明制劑在敷用期間可把大量維生素A酸釋放給皮膚。
本發(fā)明的目的之一是提供一種能把有效量維生素A酸以易被皮膚吸收的方式均勻敷布于皮膚表面的制劑。
本發(fā)明的目的之二是提供一種無脂、無油，在使用中減輕皮膚粉刺程度的制劑。
本發(fā)明的目的之三是提供一種無醇、在使用中使皮膚不易發(fā)干及刺激皮膚程度較輕的制劑。
本發(fā)明的目的之四的提供一種在整個敷用期間都具有良好物理和化學(xué)穩(wěn)定性的制劑。
本發(fā)有的目的之五是提供一種含致濕劑的制劑，該致濕劑有助于增濕皮膚，避免維生素A酸在使用中可能產(chǎn)生的副作用。
本發(fā)明的目的之六是提供一水基制劑，以避免有機溶劑刺激的影響。
本發(fā)明的制劑一般包括維生素A酸，一種使所述維生素A酸均勻敷布于皮膚表面、使其容易被吸收的凝膠劑，穩(wěn)定所述凝膠劑的蛋白質(zhì)物料，和水。該制劑的其它成分可包括(但并不限于)抗氧化劑，防腐劑，表面活性劑和甘油。
本發(fā)明制劑中維生素A酸的優(yōu)選濃度約為0.001%(重量)至0.5%(重量)，該范圍多半是臨床實踐中所用范圍。不過，只要完全不危及該制劑的其它成分，那末維生素A酸可以任何有效量存在于該制劑中。
用于本發(fā)明制劑的凝膠劑應(yīng)是水溶性的、并為藥物制劑所接受，使用凝膠劑是為了可提供能將維生素A酸均勻敷布于皮膚表面、使其容易被吸收的半固體制劑，該凝膠劑還必需具有均勻的稠度和適宜的粘度，這樣，使用者易于將活性成分均勻地敷布在粉刺所影響的部位。此外，該凝膠劑必須是水溶性的，因為具刺激性的有機溶劑(即乙醇，異丙醇，丙二醇)與非水基凝膠劑一起使用時會對皮膚產(chǎn)生有害影響。一種已知的可有效地用于本發(fā)明制劑的所述凝膠劑是酸性羧基聚合物，如Carbomer940或Carbopol940(購自B.F.GoodrichChemicalCo.Cleveland，Ohio)。這種凝膠劑的PH值在5.2至5.5范圍內(nèi)時是很穩(wěn)定和有效的，并且在本發(fā)明中與中和劑一道用于維持PH值，其原因是PH值小于5.2時，酸性羧基聚合物的粘度會急劇地下降?？刹捎玫闹泻蛣┌ㄓ袡C胺(如三乙醇胺)。
可以用于本發(fā)明制劑的蛋白質(zhì)物料包括蛋白，多肽，氨基酸，粘多糖或它們的混合物。雖然可采用現(xiàn)有技術(shù)中已知的許多其它蛋白，但最好采用膠原或彈性蛋白。可接受的粘多糖是透明質(zhì)酸鈉。該蛋白質(zhì)物料在本發(fā)明制劑中起下述作用(1)起水基凝膠劑的穩(wěn)定劑作用，在整個敷用期間，防止凝膠結(jié)構(gòu)的斷裂，(2)作為皮膚的致濕劑，制止維生素A酸使皮膚發(fā)干的副作用。蛋白的另一功能是作為受傷皮膚蛋白的再生劑。
為使維生素A酸賦形劑顯效，必須在本發(fā)明的制劑中使用水(最好是純化水)。不含脂或油的水基賦形劑提供了一種不產(chǎn)生粉刺，實際上，對因使用維生素A酸而可能發(fā)干的皮膚進行增濕的制劑。另外，由于維生素A酸利用水基凝膠以均勻形式有效地釋放，所以水基賦形劑的使用排除了將維生素A酸在溶劑中完全成溶劑化物形式釋放于皮膚的必要性。
抗氧化劑可阻止維生素A酸的氧化和變質(zhì)，因此，該制劑具有較長時間的穩(wěn)定性。所用的抗氧化劑對人們局部使用必須是安全的，并且不與該制劑的其它成分起反應(yīng)，適宜的抗氧化劑的優(yōu)選實例是丁基化羥基甲苯(BHT)。
本發(fā)明中制劑中所用防腐劑的作用在于防止微生物隨時間過速生長。在本發(fā)明制劑中，已使用了山梨酸和咪唑烷基脲，當(dāng)然也可使用專業(yè)人員熟知的對該制劑無其它有害影響的任何防腐劑。
本發(fā)明制劑中還可采用表面活性劑，以便使活性物質(zhì)具良好的分散性，并促進其皮膚滲透。一般，應(yīng)該選用非離子表面少性劑，不過對其選擇是不嚴(yán)格的。在下述實施例中，根據(jù)效力利用octoxynol-9(聚乙二醇-[單(1，1，3，3，-四甲基丁基)苯基]醚)。
還可采用其它致濕劑(如甘油)，以提高本發(fā)明制劑的增濕能力。
下述實施例用來進一步說明本發(fā)明的制劑，但并不由此限制本發(fā)明范圍。
實施例0.05%維生素A酸制劑的制備%W/W甘油10.0可溶動物膠原8.0水解彈性蛋白1.0三乙醇胺0.58Carbomer9400.4咪唑烷基脲0.364山梨酸0.208Octoxynol-90.115
維生素A酸(美國藥典)0.05丁基化羥基甲苯(BHT)0.0208透明質(zhì)酸鈉0.011純化水79.2用現(xiàn)有技術(shù)中已知的若干方法可制備本發(fā)明制劑。例如，上述實施例制劑的制備方法如下先將少數(shù)Carbomer940在低速剪切攪拌下加入熱純化水中，直至發(fā)生溶劑化，接著，加入山梨酸、BHT和咪唑烷基脲，并與Carbomer940/水混合物混合，直至分散均勻，然后，加入甘油和octoxynol-9，混合成均勻的溶液。將該溶液冷卻至室溫，加維生素A酸。先將透明質(zhì)酸鈉溶于純化水，再加到含維生素A酸的溶液中，然后加入膠原和彈性蛋白，并混合均勻。最后，攪拌下緩慢地加三乙醇胺，直至生成凝膠，并達到所要求稠度和PH值。
為使酸性羧基聚合物Carbomer940穩(wěn)定，必須把該制劑的PH值保持在約5.2至5.5之間。由于維生素A酸的百分率隨不同制劑而變，使制劑PH也隨之改變，因此，必需用中和劑使PH值保持在所要求的范圍內(nèi)。例如，在類似于上述實施例的制劑中，改變中和劑三乙醇胺的量就可調(diào)節(jié)PH值。
因此，制得的制劑是一種穩(wěn)定、無油、無脂、無醇的維生素A酸的增濕賦形劑。實際上，在一切需要局部敷用維生素A酸的情況下，均可施用該制劑。
權(quán)利要求
1.一種制劑，它包括a)維生素A酸；b)一種使所述維生素A酸均勻敷布于皮膚表面，由此使其容易被吸收的凝膠；c)用以穩(wěn)定所述凝膠劑的蛋白質(zhì)物料；d)水
2.按權(quán)利要求1的制劑，其中所述維生素A酸約為0.001%至0.5%(重量)。
3.按權(quán)利要求1的制劑，其中所述維生素A酸約為0.05%(重量)
4.按權(quán)利要求1的制劑，其中所述凝膠劑是一種用中和劑，它部分中和酸性羧基聚合物，可以使所述制劑的PH值保持在約5.2至5.5之間。
5.按權(quán)利要求4的制劑，其中所述中和劑是一種有機胺。
6.按權(quán)利要求5的制劑，其中所述有機胺是三乙醇胺。
7.按權(quán)利要求1的制劑，其中所述蛋白質(zhì)物料選自蛋白、多肽、氨基酸、粘多糖或它們的混合物。
8.按權(quán)利要求7的制劑，其中所述蛋白是膠原。
9.按權(quán)利要求7的制劑，其中所述蛋白是彈性蛋白。
10.按權(quán)利要求7的制劑，其中所述粘多糖是透明質(zhì)酸鈉。
11.按權(quán)利要求1的制劑，它進一步包括抗氧化劑。
12.按權(quán)利要求1的制劑，它進一步包括防腐劑。
13.按權(quán)利要求1的制劑，它進一步包括表面活性劑。
14.按權(quán)利要求1的制劑，它進一步包括甘油。
15.按權(quán)利要求1的制劑，其中所述維生素A酸含量為0.001%至1%(重量)，所述凝膠劑含量為0.5%至15%(重量)，所述蛋白質(zhì)物料含量為0.001%至50%(重量)，所述含水量為35%至95%(重量)。
16.按權(quán)利要求15的制劑，它進一步包括0.001%至0.5%(重量)的抗氧化劑，0.001%至15%(重量)的防腐劑，0.001%至2%(重量)的表面活性劑，1.0%至50%(重量)的甘油。
17.按權(quán)利要求16的制劑，其中所述維生素A酸為0.05%(重量)，所述凝膠劑為0.4%(重量)，所述蛋白質(zhì)物料為9.0%(重量)，所述水為79%(重量)，所述抗氧化劑為0.02%(重量)，所述防腐劑為0.6%(重量)，所述表面活性劑為0.12%(重量)，所述甘油為10%(重量)。
18.一種制劑，其中包括a)維生素A酸;b)一種使所述維生素A酸均勻敷布于皮膚表面，由此使其容易吸收的酸性羧基聚合物;c)用以穩(wěn)定所述酸性羧基聚合物的蛋白質(zhì)物料，以及d)水，所述制劑的PH值為約5.2至5.5。
19.按權(quán)利要求18的制劑，其中所述維生素A酸為0.001%至0.5%(重量)。
20.按權(quán)利要求18的制劑，其中所述維生素A酸為0.05%(重量)。
21.按權(quán)利要求18的制劑，其中所述酸性羧基聚合物用有機胺進行部分中和。
22.按權(quán)利要求21的制劑，其中所述有機胺是三乙醇胺。
23.按權(quán)利要求18的制劑，其中所述蛋白質(zhì)物料選自蛋白、多肽、氨基酸、粘多糖或它們的混合物。
24.按權(quán)利要求23的制劑，其中所述蛋白是膠原。
25.按權(quán)利要求23的制劑，其中所述蛋白是彈性蛋白。
26.按權(quán)利要求23的制劑，其中所述粘多糖是透明質(zhì)酸鈉。
27.按權(quán)利要求18的制劑，它進一步包括抗氧化劑。
28.按權(quán)利要求18的制劑，它進一步包括防腐劑。
29.按權(quán)利要求18的制劑，它進一步包括表面活性劑。
30.按權(quán)利要求18的制劑，它進一步包括甘油。
31.一種制備水基維生素A酸制劑的方法，該方法包括將維生素A酸和有效量凝膠劑混合，生成混合物，把有效量蛋白質(zhì)物料加到所述混合物中，以穩(wěn)定所述凝膠劑。
32.按權(quán)利要求31的方法，其中所述維生素A酸為0.001%至0.5%(重量)。
33.按權(quán)利要求31的方法，其中所述維生素A酸為0.05%(重量)。
34.按權(quán)利要求31的方法，其中所述凝膠劑是用中和劑部分中和的酸性羧性羧基聚合物，以致所述制劑的PH值保持在約5.2至5.5之間。
35.按權(quán)利要求34的方法，其中所述中和劑的有機胺。
36.按權(quán)利要求35的方法，其中所述有機按的三乙醇胺。
37.按權(quán)利要求34的方法，其中所述蛋白質(zhì)物料選自蛋白、多肽、氨基酸、粘多糖或它們的混合物。
38.按權(quán)利要求37的方法，其中所述蛋白是膠原。
39.按權(quán)利要求37的方法，其中所述蛋白是彈性蛋白。
40.按權(quán)利要求37的方法，其中所述粘多糖是透明質(zhì)酸鈉。
41.按權(quán)利要求31的方法，該方法進一步包括將抗氧化劑加到所述制劑中的步驟。
42.按權(quán)利要求31的方法，該方法進一步包括將防腐劑加到所述制劑中的步驟。
43.按權(quán)利要求31的方法，該方法進一步包括將表面活性劑加到所述制劑中的步驟。
44.按權(quán)利要求31的方法，該方法進一步包括將甘油加到所述制劑中的步驟。
全文摘要
本文介紹一種局部均勻敷用維生素A酸的制劑，它含有凝膠劑，蛋白質(zhì)物料和水。該水基制劑是無油、無脂、無醇并富有蛋白質(zhì)物料的制劑，在整個敷用期間是穩(wěn)定的、不產(chǎn)生粉刺、不刺激皮膚和不使皮膚發(fā)干。
文檔編號A61K31/20GK1047802SQ90101889
公開日1990年12月19日 申請日期1990年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月17日
發(fā)明者埃利奧特·A·米爾斯坦, 內(nèi)森·米爾斯坦 申請人:馬克森姆有限公司