專利名稱：四氫苯并[c，d]吲哚5-羥色胺興奮劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及合成有機化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，還涉及用作5-羥色胺興奮劑的四氫苯并[c，d]吲哚類化合物。
Flaugh在1986年授予的美國專利4，576，959號中公開了一類稱作5-羥色胺中樞興奮劑的6-取代-4-二烷基氨基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚化合物，并將這類化合物用于治療抑郁癥、醇中毒、肥胖癥、吸煙及老年性癡呆。Leander在1988年美國專利4，745，126號中公開了一種用4-取代-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺衍生物治療人類憂慮癥的方法。
本發(fā)明公開一組新的6-取代吲哚衍生物。該類衍生物可用于治療需要提高機體內(nèi)5-羥色胺功能的病例，這些病例可包括抑制癥、憂慮癥、醇中毒、肥胖癥、吸煙、性機能異常及老年性癡呆。
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，式(Ⅰ)為
式中R1是氫，C1-C4烷基，烯丙基或R2是氫，C1-C4烷基或烯丙基;
R3是氫，C1-C4烷氧基，-NR5R6，或C1-C4烷硫基;
R4是氫，甲基，乙基或乙烯基;
R5和R6分別為C1-C4烷基，用苯基取代的C1-C4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-C5雜環(huán);
X是O或S。
本發(fā)明還提供由式(Ⅰ)化合物與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組成的藥物制劑。
本發(fā)明還提供一種制備式(Ⅰ)化合的方法，該方法包括(a)將下式化合物與氧化劑反應(yīng)，
式中R1，R2，R3和X的定義同前;或(b)將下式化合物與脫保護(hù)劑反應(yīng)，使氫原子能替換掉取代基，
式中取代基為
，鉀，三異丙基甲硅烷基，R1、R2、R3和X的定義同前。
此外，本發(fā)明的實施例還包括治療如下文所述的需要提高機體內(nèi)5-羥色胺功能病例的方法，這些方法包括將式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽給予需要治療的哺乳動物。
本文采用的“C1-C4烷基”意指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，典型的C1-C4烷基包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基等。
“C1-C4烷氧基”意指甲氧基(CH3O-)，乙氧基(CH3CH2O-)等。
“C1-C4烷硫基”意指甲硫基(CH3S-)，乙硫基(CH3CH2S-)等。
“苯基取代的C1-C4烷基”包括苯甲基，1-苯乙基等。
“C3-C5雜環(huán)”包括吡咯烷、哌啶、嗎啉等。
雖然本發(fā)明的所有化合物可用于本文所述的各種治療目的，但其中的某些化合物是優(yōu)選化合物。優(yōu)選化合物包括X為氧，R1和R2均為C1-C4烷基，特別是正丙基，R3為C1-C3烷氧基，特別是甲氧基或乙氧基的化合物，本發(fā)明的其它優(yōu)選方面見下文。
如上所述，本發(fā)明包括式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。由于本發(fā)明化合物是胺類化合物，它們具有堿性，因此能與各種無機酸和有機酸反應(yīng)生成藥學(xué)上可接受的鹽，如與鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等反應(yīng)生成鹽，以及與無毒的有機酸如脂肪族單羧酸和二羧酸、氨基酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、羥基鏈烷二酸、芳酸、脂肪族和芳香族磺酸反應(yīng)生成鹽。這些藥學(xué)上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、戊酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、丁炔-1，4-二羧酸鹽、己炔-1，6-二羧酸鹽、馬尿酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯橫酸鹽、氯代苯磺酸鹽、二甲苯橫酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、蘋果酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和甲磺酸鹽。
本發(fā)明化合物在四氫苯并[c，d]吲哚環(huán)的4-位碳原子上有一個不對稱中心。因而，本發(fā)明化合物可以是外消旋混合物，也可以是純的立體異構(gòu)體化合物。本發(fā)明包括所有類型的上述化合物。
本發(fā)明的代表化合物列舉如下(±)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸S-甲酯(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸O-乙酯(±)-4-(甲基乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-二硫代羧酸甲酯(+)-4-(正乙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯(-)-4-(正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸S-甲酯(±)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-二硫代羧酸正丙酯(+)-4-(烯丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-二硫代羧酸乙酯(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸S-甲酯(-)-4-(甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸正丙酯(+)-4-氨基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯(±)-4-(二乙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羥酸正丙酯馬來酸鹽(±)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羥酸甲酯(-)-4-(甲基異丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-硫代羧酸O-甲酯(+)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-甲醛(±)-4-(乙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-硫代羥酸S-甲酯(±)-4-(甲基乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羥酸乙酯(+)-4-(仲丁基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-二硫代羧酸甲酯本發(fā)明化合物可通過下法制備先將4-氨基-6-溴四氫苯并[c，d]吲哚轉(zhuǎn)變成1-鉀-6-鋰取代的衍生物，然后將后者與適宜的親電試劑反應(yīng)。由此制得的化合物需要經(jīng)脫保護(hù)基反應(yīng)得到本發(fā)明化合物。該反應(yīng)用反應(yīng)路線Ⅰ表示如下
反應(yīng)路線Ⅰ
式中R1、R2、R3和X的定義同前。
按上述方法，將4-氨基-6-溴四氫苯并[c，d]吲哚(1)與等摩爾至稍過量的氫化鉀于乙醚中混合，混合通常在冷卻條件下進(jìn)行，冷卻溫度一般為約-20℃至約10℃，最好是0℃。然后將該混合物冷卻至約-100℃至約-60℃，最好是約-78℃，并與鋰化試劑混合，鋰化試劑的用量最好至少過量2摩爾。適宜的鋰化試劑包括仲丁基鋰和叔丁基鋰，后者最好。在約-100℃至約-20℃，最好是在約-60℃至約-40℃反應(yīng)約10分鐘至約6小時，反應(yīng)基本完全。
然后，使由此制得的4-氨基-6-鋰四氫苯并[c，d]吲哚(2)再與適宜的親電試劑例如
(式中X的定義同前，Y是易離去基團(tuán)如氰基)反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成1，6-二取代-4-氨基四氫苯并[c，d]吲哚(3)。通常將化合物(2)的溶液冷卻至約-100℃至約-60℃，最好是約-80℃，然后將其加入親電試劑的溶液中，溶劑采用互溶劑。本反應(yīng)采用的親電試劑一般至少過量4摩爾。反應(yīng)在約-40℃至約10℃持續(xù)約10分鐘至約2小時基本完成。向反應(yīng)混合物中加入冰水終止反應(yīng)，純化需要的化合物。用水不混溶的有機溶劑洗反應(yīng)混合物，用酸提取有機相，合并水相，并調(diào)PH至堿性，用水不混溶的有機溶劑提取需要的化合物。然后將有機相濃縮，通常減壓下進(jìn)行。如有必要，通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)一步純化得到的化合物(3)。
如果在上述反應(yīng)中氮原子上被?；?，包括1-氨基，如化合物(3)中“取代基”所示，可按標(biāo)準(zhǔn)的脫保護(hù)方法制備式(Ⅰ)化合物。脫保護(hù)反應(yīng)通常在極性溶劑如醇或水中用堿如氫氧化銨或碳酸鉀處理即可完成。用標(biāo)準(zhǔn)方法分離目標(biāo)化合物，并用常用溶劑結(jié)晶或在固體載體如硅膠或氧化鋁上經(jīng)柱層析純化目標(biāo)化合物。
優(yōu)選的方法是先在吲哚環(huán)的1-位上引入三異丙基甲硅烷基，可促進(jìn)囟素-金屬的交換。這一反應(yīng)可按下法進(jìn)行，先用堿如氫化鉀處理吲哚化合物，然后用三異丙基甲硅烷基囟化物如氯化物或用三氟乙酸(triflate)三異丙基甲硅烷基酯處理。在囟素-金屬交換和上述的取代反應(yīng)之后，可用常用的脫甲硅基試劑如四丁基氟化銨或氟化銫除去三異丙基甲硅基(吲哚化合物3中的“取代基”)。
式(Ⅰ)定義的硫代羥酸酯(式中X為S)形成另一組重要的化合物，此組化合物是本發(fā)明的又一具體實例。通過使相應(yīng)的羧酸酯或硫酯硫雜化即可制備本發(fā)明的硫代羧酸酯。各種硫雜化試劑(包括五硫化磷)均可用于本反應(yīng)。另一硫雜化試劑是Lawesson′s試劑，該試劑是2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫代-2，4-diphosphetane-2，4-二硫化物。該硫雜化試劑及其一般用途詳見TetrahedronLetters，21，4061(1980)。硫雜化反應(yīng)最好按下法進(jìn)行將約等摩爾量的羧酸酯與硫雜化試劑在已溶的有機溶劑如甲苯或二！烷中反應(yīng)。一般在約50℃至約150℃反應(yīng)約1至10小時即可完成。生成的硫代羧酸酯可用慣用方法如結(jié)晶等方法分離和純化。
式(Ⅰ)的硫代羧酸酯也可用下法制備將上述制得的4-氨基-6-鋰四氫苯工[c，d]吲哚(2)與硫代羰基試劑如二硫化碳或硫代羰基-1，1′-二咪唑反應(yīng)，然后再與上述親電試劑反應(yīng)，可轉(zhuǎn)變成式(Ⅰ)化合物。
將Flaugh在美國專利4，576，959號中描述的6-CN衍生物水解，可制得6-位含有羧基的式(Ⅰ)化合物。將6-鋰取代的衍生物(2)與二氧化碳接觸也能制得6-羧酸衍生物。6-羧酸衍生物可用作中間體制備本發(fā)明的某些化合物。例如，可將6-羧酸或6-硫代羧酸與試劑R3XH(式中R3不是氫，X是氧基氮原子)和偶合試劑(如肽類合成中常用的各種偶合試劑)反應(yīng)，然后分離生成的酯、酰胺、硫代酰胺或硫代酯。所用的偶合試劑的實例包括碳化二亞胺類(如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′-二異丙基碳化二亞胺或N，N′-二乙基碳化二亞胺)，咪唑類(如羰基二咪唑)，及其它試劑如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)。
R3為氫的式(Ⅰ)化合物構(gòu)成本發(fā)明的醛，其制備方法是用氫化物還原劑如二異丁基氫化鋁還原4-氨基-6-氰基四氫苯并[c，d]吲哚，然后按標(biāo)準(zhǔn)方法分離生成的化合物。
本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽一般用下法制備將本發(fā)明的胺與等摩爾或過量的酸反應(yīng)，反應(yīng)物通常在互溶劑如乙醚或苯中混合，反應(yīng)約1小時至10天，生成的鹽從溶液中沉淀出來，然后過濾將其分離。
用于制備本發(fā)明化合物的起始原料4-氨基-6-溴(和氰基和羥基)四氫苯并[c，d]吲哚是已知化合物，用現(xiàn)有方法很容易制得，可采用Flaugh在美國專利4，576，959號中公開的下述反應(yīng)路線2的方法。
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線2(續(xù))
在上述反應(yīng)路線中，將1-苯甲?；?5-氧-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚(ⅩⅩ)[其制備參見Kornfeld et al，Journal of the American Chemical Society，78，3887(1965)化合物4]于酸中水解成5-氧-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚(ⅩⅪ)(Korfeld等報道的化合物10，R為H)。在惰性互溶劑中用堿金屬硼氫化物或氫化鋁，將5-酮基還原成5-羥基[(±)-5-羥基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚(ⅩⅫ)]。然后在乙酸中溴化產(chǎn)生(±)-6-溴-5-羥基衍生物(ⅩⅩⅢ)，該化合物再與2摩爾氯甲酸乙酯反應(yīng)，得(±)-1-乙氧羰基-5-乙氧羰基氧基-6-溴-1，2，2a，-3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚(ⅩⅩⅣ)。上述兩個基團(tuán)的?；诤杏袡C堿催化劑如二甲基氨基吡啶(DMAP)的吡啶溶液(也可用其它惰性溶劑)中很易進(jìn)行。將5-乙氧羰基氧基化合物加熱脫氫，得1-乙氧羰基-6-溴-1，2，2a，3-四氫苯并[c，d]吲哚(ⅩⅩⅤ)。通常用間-氯過苯甲酸或其它過氧酸將雙鍵環(huán)氧化，得相應(yīng)的4，5-環(huán)氧，1-乙氧羰基衍生物，當(dāng)將其與ZnI2共熱時，該環(huán)氧衍生物重排，產(chǎn)生4-氧衍生物(ⅩⅩⅦ)，然后將其用正丙胺和NaCNBH3進(jìn)行還原性胺化，得(±)-1-乙氧羰基-4-正丙氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚(ⅩⅩⅧ)。用丙酸酐烷化所得仲胺，再用BH3或NaCNBH3于三氟乙酸(TFA)中還原N-丙?；?，得4-二正丙基化合物，即(±)-1-乙氧羰基-4-二正丙基氨基-6-溴-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚(ⅩⅩⅩ)。此外，仲胺(ⅩⅩⅧ)可用碘代正丙烷在有機堿的存在下直接烷化成化合物ⅩⅩⅪ。最后將1-乙氧羰基酰胺水解得化合物ⅩⅩⅪ，用MnO2或N-氯代琥珀酰亞胺在二甲基硫醚和三乙胺存在下將ⅩⅩⅪ氧化，制得2，2a-二去氫衍生物(ⅩⅩⅫ)。本反應(yīng)的最終產(chǎn)物(ⅩⅩⅫ)是需要的中間體(±)-4-二正丙氨基-6-溴-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚。
將上述方法制備的6-溴衍生物與氰化亞銅或堿金屬或堿土金屬的氰化物和碘化亞銅于1-甲基-2-吡咯烷酮溶液中反應(yīng)，得6-氰基衍生物，將6-氰基衍生物于低級烷醇中用堿(KOH，NaOH)水解，產(chǎn)生(±)-4-二正丙基氨基-6-羧酰胺基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚。用CN取代6-溴的反應(yīng)，在二氫吲哚(ⅩⅩⅪ)和吲哚(ⅩⅩⅫ)上均可進(jìn)行。
關(guān)于4-二正丙基衍生物的制備，已說明了上述反應(yīng)路線。對專業(yè)人員來講是顯而易見的在化合物ⅩⅩⅧ的制備中，用C1-C4烷基胺如甲基或乙基胺或烯丙基胺代替正丙基胺，可制得4-甲基、乙基或烯丙基氨基衍生物。同樣，可采用甲酸、乙酸、丙烯酸或丙酸?；鲜鲋频玫闹侔?在式ⅩⅩⅧ中氨基是正丙基，也可以是甲基、乙基、烯丙基等)，然后將N-酰基還原成烷基或烯丙基形成下式化合物
式中X′是NO、I或Br，R5和R6分別是C1-C4烷基或烯丙基。值得注意的是上述方法提供了一條制備不對稱取代的C-4叔胺的簡易途徑。
此外，用CH3I，C2H5I，碘代正丙烷等或烯丙基溴化物可直接烷化仲胺(ⅩⅩⅧ)(式中氨基是正丙氨基，也可能是C1-C4烷氨基或烯丙氨基)，也可得到上述的叔胺(ⅩⅩⅩa)。
在另一反應(yīng)中可制備6-碘衍生物。這一反應(yīng)可采用碘和原高碘酸在酸如硫酸或三氟乙酸的存在下于溶劑如乙酸水溶液中完成。最好是將非囟代的類似ⅩⅩⅧ的4-氨基六氫苯并[c，d]吲哚碘化。必要時，碘代衍生物的4-氨基上可烷基化或酰基化，用常用方法可進(jìn)行這些反應(yīng)。例如用適宜的囟代烷基化可將烷基引入4-氨基上(參見MorrisonandBoyd，Chapter22，OrganicChemistry，ThirdEdition，AllynandBacon，Boston，1973)。還可通過?；S后還原制備上述的胺。這是制備非對稱取代的4-氨基取代物的一種方法?？稍?-氨基的烷化或?；斑M(jìn)行碘代反應(yīng)。
在反應(yīng)路線中，雖然只描述了乙氧羰基作為衍生物(ⅩⅩⅣ)和其后面的衍生物的保護(hù)基，但就1-氨基而言，也可采用其它保護(hù)基如苯甲?；阴；?，三氯乙氧羰基等。
下式的碘代衍生物通過鈀催化的羰基化反應(yīng)可制備6-酯或6-酰胺衍生物。
這些反應(yīng)包括使用鈀催化劑使芳基囟化物與一氧化碳和醇或胺反應(yīng)，分別生成酯或酰胺。這些反應(yīng)的參考文獻(xiàn)是Schoenberg and Heck，Journal of Organic Chemistry，39，P3325(1974);Schoenberg，Bartoletti and Heck，Journal of Orgenic Chemistry，39，P3318(1974)。1-氮最好用保護(hù)基R7如苯甲?；右员Ｗo(hù)。這些取代基越活潑，1-氨基保護(hù)基就越易除去。例如，制備6-烷氧羰基衍生物時，最好采用1-氨基保護(hù)基如Cl2CCH2OCO-代替苯甲?；?。根據(jù)需要的最終產(chǎn)物，當(dāng)R1和/或R2是氫時，可用易除去的保護(hù)基如苯甲?；鶃肀Ｗo(hù)4-氨基。引入的氨基保護(hù)基包括?；缂柞；?、乙?；⑷阴；龋氲姆椒ㄒ娤铝形墨I(xiàn)T.W.GreeneinChapter7ofProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，JohnWileyandSons，NewYork，1981;J.W.BartoninChapter2ofprotectiveGroupsinOrganicChemistry，J.F.W.Mcomie，ed.，PlenumPress，NewYork，1973.
當(dāng)R1或R2是烷基或烯丙基時，最好在羰基化之前進(jìn)行4-氨基的烷基化。例如，當(dāng)R1是氫，R2是異丙基和R7是苯甲?；鶗r，可用雙(三苯基膦)氯化鈀作為催化劑，使ⅩⅩⅩⅢ與一氧化碳和甲醇在約70℃反應(yīng)，得6-甲氧羰基衍生物。
另外，還可用Bach等在美國專利4，110，339號(1978)中描述的方法制備1-苯甲?；?4-氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚。6-碘代衍生物可按上述方法制備，然后根據(jù)最終要求的產(chǎn)物對4-氨基進(jìn)行烷基化或引入保護(hù)基。該碘代衍生物也可進(jìn)行上述的羰基化反應(yīng)。當(dāng)1-氨基的保護(hù)基是苯甲?；鶗r，采用丁基鋰可方便地用氫取代掉6-取代的伯酰胺中1-氨基上的苯甲?；?br> 在另一方法中，可將Leanna等人報道的式ⅩⅩⅩⅣ的4，5-環(huán)氧化物[參見TetrahedronLetters，30，No.30，P3935(1989)]轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的氮丙啶，其方法是將前者與1-苯基乙胺反應(yīng)生成氨基醇，然后在二氯甲烷中與三乙胺和甲磺酰氯反應(yīng)。用催化劑如鈀氫解氮丙啶，得1-苯甲?；?4-氨基-六氫苯并[c，d]吲哚。此化合物可用于制備前述的溴代或碘代衍生物。
氮丙啶的生成為制備基本純的式(Ⅰ)化合物對映異構(gòu)體提供了一條簡易的途徑?？蓪⒒炯兊闹辽俸粋€手性中心的胺對映異構(gòu)體如(S)-1-苯基乙胺與環(huán)氧化物ⅩⅩⅩⅣ反應(yīng)，生成氨基醇。用已知方法如層析或結(jié)晶可分離氨基醇的非對映異構(gòu)體，得基本純的對映異構(gòu)體。該氨基醇可用于制備氮丙啶，方法如前所述。
在甲醇、苯、硒酸酐等溶劑中，在二甲基硫醚，鈀炭存在下，用二氧化錳、N-氯琥珀酰亞胺氧化(脫氫化)上述的六氫苯并[c，d]吲哚，可將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚。當(dāng)要制備伯4-氨基取代的吲哚時，在氧化前應(yīng)該用?；Ｗo(hù)4-氨基。
下述實施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明的化合物及合成它們的方法，而不要視為是對本發(fā)明范圍的任何限制，也不應(yīng)該如此去理解。
實施例1(±)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯A.(±)-1-甲氧羰基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯的制備將0.335g(1mmol)4-(二正丙氨基)-6-溴-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚的乙醚(5ml)溶液于約0℃加入由0.19g(1.2mmol)氫化鉀(25%(重量)礦物油分散體)和25ml乙醚構(gòu)成的混懸液中，在0℃攪拌1小時，用干冰/丙酮浴冷卻至約-78℃，將冷卻至約-78℃的1.7M叔丁基鋰溶液(1.5ml，2.55mmol)用套管加入上述反應(yīng)物中，讓反應(yīng)溫度升至約-40℃，攪拌2小時，當(dāng)該混懸混合物冷卻至-78℃，迅速加入0.34g(4mmol)氰基甲酸甲酯的1ml乙醚溶液，升溫至約0℃，加冰水終止反應(yīng)，用乙醚提取，醚提取液再用1M磷酸提取，水相用過量的NaHCO3飽和水溶液處理，然后用二氯甲烷提取。有機相用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，殘留物于5g硅膠上層析，先用乙酸乙酯/甲苯(1∶9 V/V)洗脫，將含有產(chǎn)物的洗脫液合并，蒸去溶劑，得261mg(±)-1-甲氧羰基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-乙酸甲酯。
B.將261mg(0.64mmol)(±)-1-甲氧羰基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯的甲醇(10ml)溶液加入由2.0g K2CO3、10ml水和20ml甲醇配成的溶液中，在室溫下攪拌約1小時，薄板層析表明反應(yīng)液中僅存在微量的起始原料，用飽和的NaCl水溶液稀釋反應(yīng)混合物，用二氯甲烷提取幾次，合并有機相，用NaCl水溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮至干，得結(jié)晶性殘留物，于甲苯/己烷中重結(jié)晶，得154g(±)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯，mp＝132°-132.5℃。
元素分析C19H26N2O2理論值C，72.58;H，8.34;N，8.91;
測定值C，72.83;H，8.39;N，8.88。
NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，6H);1.49(sextet，4H);2.58(sextet，4H);2.78(t，1H);3.00(sextet，1H);3.03(t，1H);3.23(mult，1H);3.81(qt，1H);3.91(s，3H);6.88(s，1H);7.14(d，1H);7.84(d，1H);8.02(s，1H)。
實施例2(±)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯A.(±)-1-甲氧羰基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯的制備將0.335g(1mmol)4-(二正丙氨基)-6-溴-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚的乙醚(5ml)溶液于約0℃加入由0.19g(1.2mmol)氫化鉀(25%(重量)礦物油分散體)和25ml乙醚構(gòu)成的混懸液中，于0℃攪拌1小時，外部用干冰/丙酮浴冷卻至約-78℃，將冷卻至-78℃的1.7M叔丁基鋰溶液(1.5ml，2.55mmol)通過套管加入反應(yīng)混合物中，升溫至約-40℃，保溫2小時。將生成的混懸混合物冷卻至約-78℃，將0.4g(4mmol)氰基甲酸乙酯的乙醚(1ml)溶液加入該反應(yīng)混合物中，升溫至約0℃，用冰水終止反應(yīng)，用乙醚提取，乙醚提取液再用1M磷酸提取，合并水相，用NaHCO3水溶液處理水相，然后用二氯甲烷提取，該二氯甲烷提取液用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，得0.44g殘留物，于5g硅膠上層析，用乙酸乙酯/甲苯(1∶9 V/V)為洗脫液，合并含產(chǎn)物的洗脫液，蒸發(fā)溶劑，得164mg目標(biāo)化合物(±)-1-乙氧羰基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯。
B.將164mg(0.41mmol)(±)-1-乙氧羰基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯的甲醇(10ml)溶液慢慢加入由2.0g K2CO3、10ml水和20ml甲醇構(gòu)成的溶液中，于室溫下攪拌約1小時，用NaCl水溶液稀釋反應(yīng)混合物，用二氯甲烷提取，合并有機相，用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮，將其中甲苯/己烷中重結(jié)晶，得149mg(±)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]-6-羧酸乙酯，mp＝116.5°-117℃。
元素分析C20H28N2O2理論值C，73.14;H，8.59;N，8.53;
測定值C，72.86;H，8.77;N，8.54。
NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，6H);1.42(t，3H);1.49(sextet，4H);2.58(t，4H);2.78(t，1H);3.00(qt，1H);3.03(t，1H);3.23(mult，1H);3.83(qt，1H);4.36(mult，2H);6.88(d，1H);7.14(d，1H);7.84(d，1H);8.04(s，1H)。
實施例3
(±)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-甲醛將0.9g(3.96mmol)(±)-4-(二甲氨基)-6-氰基-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚混懸于10ml苯中，于室溫在充氮和攪拌下滴入8.1ml(8.1mmol)1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液，在約50℃攪拌6小時，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入1.0ml甲醇和4.5ml甲苯的溶液使生成的沉淀溶解，然后加1.0ml水和4.5ml甲醇，將得到的混合物加入冰冷卻的0.5M鹽酸中，振搖，分出水相，再用0.5M鹽酸提取有機相，用無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得油狀物，將油色層析分離，以乙酸乙酯/甲醇(19∶1 V/V)為洗脫液。合并含產(chǎn)物的洗脫液，蒸去溶劑，并于乙酸乙酯/甲苯中重結(jié)晶，得0.5g標(biāo)題化合物，mp＝163℃。
元素分析C14H16N2O理論值C，73.66;H，7.06;N，12.27;
測定值C，73.50;H，7.02;N，12.17。
NMR(300MHz，CDCl3)δ2.48(S，6H);2.86(qt，1H);3.08(m，2H);3.19(m，1H);3.86(br，d，1H);6.95(s，1H);7.25(d，1H);7.66(d，1H);8.31(s，1H);10.28(s，1H)。
實施例4(±)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-甲醛充氮下將用庚烷洗過的0.176g(1.1mmol)氫化鉀(25%礦物油分散體)加入100ml三頸圓底燒瓶中，再加入40ml乙醚，冷卻至約0℃，滴入0.335g(1.0mmol)(±)-4-(二正丙氨基)-6-溴-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚的乙醚(10ml)溶液，約5分鐘滴完。在約0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時后，于室溫下攪拌3小時，用干冰/丙酮浴冷卻至約-78℃，滴入1.47ml的1.7M叔丁基鋰溶液，約10分鐘滴完，升溫至約-50℃反應(yīng)約2小時，再冷卻至約-78℃，加入0.193ml無水DMF和10ml乙醚配成的溶液，于-78℃下攪拌30分鐘，升溫至室溫，攪拌過夜，將50ml水和25ml乙醚加入反應(yīng)混合物中，用水洗兩次，每次50ml水。用無水NaSO干燥有機相，過濾，減壓濃縮，得0.27g棕色油，用硅膠層析，乙酸乙酯/甲苯/三乙胺(42∶42∶16，V/V/V)洗脫。合并含產(chǎn)物的洗脫液，蒸除溶劑，得0.19g(±)-1-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-甲醛(黃色油)。
NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，6H);1.50(m，4H);2.60(t，4H);3.10(m，4H);3.80(d，1H);7.00(m，3H);8.3(s，1H);10.3(s，1H)。
實施例5(±)-(N-甲基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺在約0℃將0.335g(1mmol)4-(二正丙氨基)-6-溴-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚的乙醚(5ml)溶液加入0.20g(1.25mmol)氫化鉀(24%(重量)礦物油分散體)和25ml乙醚構(gòu)成的混懸液中，于0℃攪拌1小時后用干冰/丙酮浴冷卻至約-78℃，逐漸加入1.54M叔丁基鋰(1.7ml，2.62mmol)的戊烷溶液，將得到的混合物升溫至約-40℃，并在此溫度攪拌2小時后再冷卻至約-78℃。用一雙尖針將反應(yīng)混合物移至另一含有用干冰冷卻的0.25ml(4.24mmol)異氰酸甲酯和10mlTHF的燒瓶中，攪拌20分鐘后加入10ml甲醇，升溫至25℃，用水處理，水層用新鮮乙醚提取，合并醚提取液，用1M磷酸提取，將水相放置20分鐘，用5MNaOH液堿化至PH10，用二氯甲烷提取，蒸除溶劑得0.34g粘稠狀油，于5g硅酸鎂上層析，先后用1∶1乙酸乙酯/甲苯、乙酸乙酯和含3%甲醇的乙酸乙酯洗脫，得產(chǎn)物，用甲苯結(jié)晶后產(chǎn)物重66mg(27%產(chǎn)率)，mp.161.5°-163.5℃。于甲苯中重結(jié)晶后供元素分析。
元素分析C19H27N3O理論值C，72.81;H，8.68;N，13.41;
測定值C，72.75;H，8.84;N，13.20。
NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(t，6H，CCH3)，1.48(sextet，4H，CH2Me)，2.56(sextet，4H，CH2Et)，2.79(t，1H，3α-H)，2.93-2.08(mult，2H，3β-H & 5α-H)，3.03(d，3H，NCH3)，3.22(mult，1H，4β-H)，3.46(qt，1H，5β-H)，5.82(br s，1H，NHMe)，6.89(s，1H，2-H)，7.12(d，1H，8-H)，7.33(d，1H，7-H)，7.99(s，1H，1-H).
實施例6(±)-(N，N-二乙基)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺A.(±)-6-溴-1-三異丙基甲硅烷基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚的制備在0℃下將2.00g(5.97mmol)6-溴-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚的THF(2ml)溶液加入由1.25g(7.50mmol)氫化鉀(24%(重量)礦物油分散體)和50mlTHF組成的混懸液中，攪拌40分鐘后，加入1.90ml(7.18mmol)三氟乙酸三異丙基甲硅烷基酯(triflate)，再攪拌30分鐘后，將反應(yīng)物注入冷的NaHCO3液中，用CH2Cl2提取，用NaCl溶液洗提取液，Na2SO4干燥，蒸去CH2Cl2，得褐色油，于50g硅膠上層析。先用甲苯，后用1∶3EtoAc/甲苯洗脫，定量地分離柱層析的甲硅烷基化產(chǎn)物(微褐色油)。
B.(±)-(N，N-二乙基)-1-三異丙基甲硅烷基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺的制備將0.30g(0.65mmol)實施例6步驟A中制備的1-甲硅烷基化的化合物溶于10ml乙醚中，在-65℃攪拌下加入0.90ml(1.39mmol)1.54M叔丁基鋰的戊烷溶液，于-70℃再攪拌30分鐘后，迅速加入0.17ml(1.34mmol)N，N-二乙基氨基甲酰氯，升溫至0℃，將反應(yīng)物注入50ml冷卻的NaHCO3液中，將產(chǎn)物提入乙醚中，用NaCl液洗提取液，Na2SO4干燥，蒸去乙醚得油狀物，于5g硅酸鎂上層析，先后用甲苯，1∶19的EtoAc/甲苯，及1∶3 EtoAc/甲苯洗脫，含產(chǎn)物的前面餾分稍含雜質(zhì)，將該不純物(100mg)于3g硅膠上再層析一次，先用甲苯，后用1∶9的EtoAc/甲苯洗脫，合并產(chǎn)物，當(dāng)除去溶劑時有結(jié)晶析出得酰胺結(jié)晶0.22g(71%產(chǎn)率)，m.p.84°-87℃。
C.將0.20g(0.41mmol)實施例6步驟B中制備的酰胺產(chǎn)物溶于5.0mlTHF中，于0℃用1.0ml 1M四丁基氯化銨的THF溶液處理，攪拌15分鐘后將反應(yīng)液注入含有0.25g酒石酸的15ml水中，用CH Cl洗滌，有機洗液用新配制的酒石酸溶液提取，合并水相，并用5N NaOH液堿化后;用CH2Cl2提取，該提取液用Na2SO4干燥，蒸除溶劑，殘留油于3g硅膠上層析，先后用甲苯，1∶19 EtoAc/甲苯，及EtoAc洗脫，得一粘稠油，重0.13g(產(chǎn)率88%)。
元素分析C22H33N3O理論值C，74.33;H，9.36;N，11.82測定值C，74.12;H，9.32;N，11.94。
NMR(300MHz，CDCl3)δ0.89(t，6H，CCH3of NPr)，1.02(br t，3H，CCH3of NEt)，1.29(br t，3H，CCH3of NEt)，1.46(sextet，4H，CCH2Me)，2.53(t，4H，CH2Et)，2.79(t，1H，3α-H)，2.89(mult，1H，3β-H)，2.97(t，1H，5α-H)，2.99(qt，1H，3β-H)，3.24(mult，3H，4β-H & NCH2Me)，3.63(mult，2H，NCH2Me)，6.87(s，1H，2-H)，7.02(d，1H，8-H)，7.12(d，1H，7-H)，7.96(s，1H，1-H).
實施例7(2a-R，4-S)-1-苯甲酰基-4-(二正丙基)氨基-6-碘代-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚將50ml1-苯甲?；?4-(二正丙基)氨基-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚(約500mg，約1.4mmol)的乙腈溶液加入100ml燒瓶中，減壓除去溶劑得粘稠的油。將乙酸、水和硫酸(100∶20∶3，體積比)的混合物(25ml)加入所得油中，然后將原高碘酸(96mg，0.42mmol)和碘(218mg，0.89mmol)加入，加熱至70℃，充氮下在此溫度保持25分鐘，減壓除去溶劑和過量的碘，將殘余物溶于50ml水中，加入15mlNaOH水溶液(5N)調(diào)pH至12左右，使生成沉淀，冷卻至約0℃，濾出固體，用水洗三次(每次30ml)，減壓干燥得619mg棕褐色固體，下述數(shù)據(jù)表明該固體是(2a-R，4-S)-1-苯甲?；?4-(二正丙基)氨基-6-碘代-1，2，2a，3，4，5-六氫苯并[c，d]吲哚IR(CHCl3)3010(w)，2961(m)，2934(m)，2870(w)，1638(s)，1467(s)，1453(s)，1382(s)，1222(w)cm-1NMR(1H，ppm，CDCl3)7.3-7.7(m，7H)，4.25(br m，1H)，3.65(t，1H)，3.30(m，1H)，3.20(m，1H)，2.80(dd，1H)，2.45(m，5H)，2.15(m，1H)，1.25-1.60(m，5H)，0.90(t，6H)M.S.m/e＝448.
元素分析(C24H29N2O)理論值C，59.02;H，5.98;N，5.73測定值C，58.78;H，6.04;N，5.68如上所述，本發(fā)明化合物是5-羥色胺興奮劑，用于增進(jìn)哺乳動物體內(nèi)5-羥色胺功能。作為5-羥色胺興奮劑，本發(fā)明化合物與哺乳動物的5-羥色胺的作用相似。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對大腦5HTIA受體具有選擇性親合力，而對其它受體的親合力極低。由于能選擇性地阻斷5HTIA受體，式(Ⅰ)化合物可用于治療需要增進(jìn)5-羥色胺功能的病例，而且沒有低選擇性化合物所引起的那些付作用。這些病例包括憂慮癥，抑郁癥，代謝異常如肥胖癥，醇中毒，吸煙，老年性癡呆。治療上述疾病需要藥學(xué)有效量的式(Ⅰ)化合物。
本文用的“藥學(xué)有效量”一詞表示本發(fā)明化合物的一定數(shù)量，該數(shù)量能夠增進(jìn)5-羥色胺的功能。當(dāng)然，按本發(fā)明給予的化合物的特定劑量將根據(jù)病例的具體情況而定，即包括所給的化合物，給藥的途徑，待治療的具體病情，及其它考慮因素。本發(fā)明化合物可通過各種途徑給藥，包括口腔，直腸，皮膚吸收，皮下，靜脈，肌肉或鼻等途徑給藥?？诜r，本發(fā)明化合物用于預(yù)防的典型單一劑量是約0.01mg/kg至約20mg/kg，優(yōu)選的口服劑量是約0.5至約10mg/kg，最好是約1.0至約5mg/kg，如果口服給藥，每天給藥的次數(shù)應(yīng)大于一次，例如每8小時給藥一次。如果靜脈注射給藥，其劑量為約1.0μg/kg至約3000μg，最好是約50μg/kg至約500μg/kg。
為了顯示本發(fā)明化合物對5-羥色胺的興奮作用，進(jìn)行了幾個實驗。
實驗之一是譯價了實施例1和3化合物，以測定它們影響體內(nèi)5-羥基吲哚5-羥色胺和5-羥基吲哚乙酸(5HIAA)及血清皮質(zhì)甾酮的能力。按這一實驗，將試驗化合物的0.01NHCl制劑以不同劑量給予重約150-200g的Wistar大鼠，60分鐘后斷頭處死，測定全腦中的5-羥色胺，5HIAA和血清皮質(zhì)甾酮的濃度，實驗結(jié)果列于表Ⅰ。
表Ⅰ5-羥基吲哚和血清皮質(zhì)甾酮化合物劑量5-羥色胺5HIAA血清皮質(zhì)甾酮(mg/kg)(nmol/g)(nmol/g)(μg/100ml)實施例10.13.22±0.141.98±0.07＊14.9±2.4＊
0.33.38±0.131.89±0.04＊39.6±3.5＊1.03.52±0.16＊1.80±0.04＊44.6±2.6＊實施例20.13.00±0.062.50±0.127.4±1.4＊0.33.27±0.142.88±0.09＊44.7±1.7＊對照組---3.09±0.082.52±0.083.8±0.6＊P＜0.05實驗之二是按上述方法用低劑量評價實施例1的化合物，血清皮質(zhì)甾酮未測定，結(jié)果見表Ⅱ。
表Ⅱ5-羥基吲哚，nmol/g化合物劑量5-羥色胺5HIAA(mg/kg)(nmol/g)(nmol/g)實施例103.11±0.042.42±0.040.013.21±0.132.28±0.04＊0.033.09±0.072.17±0.05＊0.13.33±0.08＊1.94±0.05＊0.33.22±0.071.65±0.09＊1.03.02±0.111.59±0.05＊＊P＜0.05還評價了實施例1化合物，以測定其對腦兒茶酚胺類和代謝產(chǎn)物的影響。實驗方法同上，測定了多巴胺，3，4-二羥基苯乙酸(DOPAC)，高香草酸(HVA)及去甲腎上腺素的濃度(單位nmol/g)。多巴胺和去甲腎上腺素是兒茶酚胺類，而DOPAC和HVA是多巴胺代謝產(chǎn)物。結(jié)果列于表Ⅲ。
已知腦中5-羥色胺的周轉(zhuǎn)降低是5-羥色胺興奮作用的另一指標(biāo)。當(dāng)脫羧酶抑制后，腦中5-羥基色氨酸(5HTP)堆積減少，證明了5-羥色胺周轉(zhuǎn)的降低。在另一實驗中，測定了實施例1化合物在脫羧酶抑制后，減少大鼠下丘腦中5HTP堆積的能力。通過皮下注射將試驗化合物以不同的劑量給予大鼠。30分鐘后，腹膜內(nèi)注射脫羧酶抑制劑NSD1015(間-羥基芐肼)，劑量為100mg/kg。給予抑制劑30分鐘后將大鼠處死，測定下丘腦中的5HTP的濃度，結(jié)果列于表Ⅳ。
表Ⅳ5HTP堆積實施例1化合物下丘腦5HTP濃度劑量(mg/kg)(nmol/g)01.18±0.060.011.31±0.060.031.09±0.050.10.80±0.03＊0.30.81±0.04＊1.00.82±0.02＊＊P＜0.05本文還評價了實施例1化合物的作用時間，根據(jù)此實驗，將試驗化合物以0.3mg/kg的量溶于0.1NHCl中，給大鼠皮下注射，在注射后的不同時間將大鼠斷頭處死，測定5-羥色胺和5HIAA的濃度，結(jié)果見表Ⅴ。
表Ⅴ作用時間化合物注射后的時間腦中5-羥基吲哚(nmol/g)(小時)5-羥色胺5HIAA
(0.3mg/kgS.C)04.64±0.163.64±0.2415.25±0.152.34±0.05＊25.17±0.252.64±0.09＊44.28±0.103.14±0.1484.54±0.143.39±0.09244.32±0.193.59±0.13＊P＜0.05按上述評價實施例1化合物的方法評價實施例2化合物。觀察了該化合物對5-羥基吲哚和血清皮質(zhì)甾酮的影響，結(jié)果見表Ⅵ。
表Ⅵ5-羥基吲哚和血清皮質(zhì)甾酮化合物劑量5-羥色胺5HIAA血清皮質(zhì)甾酮(mg/kg)(nmol/g)(nmol/g)(μg/100ml)實施例20.12.66±0.072.06±0.06＊5.5±1.00.32.81±0.071.88±0.11＊7.2±0.7＊1.03.29±0.281.93±0.12＊40.3±2.0＊對照組---2.87±0.092.47±0.043.8±0.2＊P＜0.05上述實驗的測定表明實施例2化合物沒有引起多巴胺或高香草酸濃度明顯變化，但給予該化合物的最大劑量組都使DOPAC增加16%。在所有的三個劑量組(最低至最高劑量組)，去甲腎上腺素的濃度分別降低-15%，-23%和-27%。
在另一實驗中，將實施例2化合物以0.3mg/kg的量在大鼠被處死前的不同時間皮下注射。然后測定下血腦的5HIAA的濃度，結(jié)果見表Ⅶ。
表Ⅶ
5HIAA濃度化合物注射后的時間下血腦5HIAA濃度(小時)(nmol/g)(0.3mg/kgS.C)實施例202.620.0911.810.07＊(-31%)21.990.08＊(-24%)42.320.1782.570.06242.360.11本發(fā)明還測定了實施例1化合物與大鼠大腦中5HTIA受體和Spiperone受體鍵合的能力。實驗的方法與Wong等人報道的方法相同，參見J.NeuralTransmission64，251-269(1985)，實驗結(jié)果列于表Ⅷ。
表Ⅷ受體鍵合能力(IC50nmol)化合物5HTIASpiperone實施例11.152.7實施例310345本發(fā)明化合物還具有治療哺乳動物性機能異常的能力。因而，本發(fā)明的另一實施例是將式(Ⅰ)化合物用于治療患有性機能障礙并需要治療的哺乳動物的性機能異常，治療方法包括將本發(fā)明化合物給予所述的哺乳動物。就口服給藥而言，將本發(fā)明化合物與一種或數(shù)種制藥上常用的賦形劑如淀粉混合，然后裝入膠囊，每粒膠囊含0.1-15mg活性化合物。已發(fā)現(xiàn)0.01-1000mcg/kg的劑量便可有效地改善性機能，特別是能增強雄性的性能力?？诜r每天3-4次，給藥劑量為每天約0.3-400mcg/kg。
下述實驗顯示本發(fā)明化合物影響雄性動物性行為的能力。
本實驗采用Sprague-Dawley系成年雄性大鼠，從第6月令開始，至第12月令結(jié)束，每隔2周進(jìn)行一次性行為評價。在實驗開始的一段時間里，篩選出不同的性行為水平的雄性大鼠供藥物試驗。這些不同的性行為水平包括無交配行為的雄性大鼠(Non-Maters);在試驗期間能進(jìn)行交配但不能射精的雄性大鼠(Non-Ejaculators);及試驗期間能射精的雄性大鼠。在給藥之前，每只雄性大鼠至少進(jìn)行連續(xù)的兩次賦形劑試驗，觀察相同的性行為，每次化合物試驗后，再進(jìn)行賦形劑試驗。為了盡量消除給藥后的行為反應(yīng)(該反應(yīng)也可以是交配操作中的自發(fā)改變)，可利用隨后的賦形劑試驗的行為反應(yīng)可逆性作為尺度。于是，藥物引起的有效的行為反應(yīng)被人為定義為這樣一種反應(yīng)，即該反應(yīng)或者與前面用賦形劑的對照反應(yīng)相同，或者在后面的用賦形劑的試驗中是可逆的。
交配試驗在用紅燈照射的光照周期的黑暗時間進(jìn)行，將一只可交配的雌性大鼠放入便開始每一次行為實驗，在30分鐘后或第一次射精交配后即結(jié)束。對能夠射精的大鼠而言，評價的交配操作指數(shù)是射精潛伏期，該潛伏期定義為從插入至射精時的時間間隔。
對每只雄性大鼠給予含賦形劑的水溶液或給予含實施例2化合物(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯和相同賦形劑的水溶液。賦形劑由1mM乙酸和1mM維生素C組成。
實驗結(jié)果列于表Ⅸ。表中的“N”表示實驗動物數(shù)。提供的數(shù)據(jù)為平均數(shù)，進(jìn)行實驗的特殊說明見表頭。
表Ⅸ
實施例2化合物對雄性大鼠性行為的影響皮下給藥射精大鼠非射精大鼠(射精潛伏期)(%射精)對照753.6±108.70.0(0/12)10.0mcg/kg591.7±50.758.3(7/12)百分變化率-15.2±7.1N＝9對照772.1±85.80.0(0/10)100.0mcg/kg415.1±57.9＊60.0(6/10)百分變化率-43.9±9.4N＝12注1.星號表示在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著性變化;
2.對照值是從給賦形劑前2周的相同大鼠中獲得的;
3.所有的注射是在實驗開始前30分鐘進(jìn)行的;
4.射精潛伏期數(shù)值的單位是秒。
在給藥前，最好將本發(fā)明化合物制備成制劑。因此，本發(fā)明的另一實例是含有本發(fā)明化合物及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。
用公知的和易得的成分，通過已知的方法可制備本發(fā)明的藥物制劑。在制備本發(fā)明組合物時，通常將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或者將其裝入載體內(nèi)，該載體可以是膠囊、香囊、紙或其它包容體。當(dāng)載體用作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體物質(zhì)作為活性物質(zhì)的載體、賦形劑或介質(zhì)。因此，組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、混懸液、乳化液、溶液、糖漿、氣霧劑(為固體或溶于液體介質(zhì)中)，含多至10%(重量)活性成分的軟膏，軟的和硬的明膠膠囊，栓劑，滅菌注射液和滅菌包裝的粉劑。
適宜的載體、賦形劑和稀釋劑的實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇，淀粉，阿拉伯膠，磷酸鈣，藻酸鹽，黃蓍膠，明膠，硅酸鈣，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，纖維素，水，糖漿，甲基纖維素，羥基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石粉，硬脂酸鎂和礦物油。制劑還包括潤滑劑，濕潤劑，乳化劑和混懸劑，防腐劑，甜味劑或芳香劑。本發(fā)明組合物用本專業(yè)熟知的方法可以制備成制劑，以便給予病人后能快釋，恒釋或緩釋活性成分。
本發(fā)明組合物最好制備成單元劑量形式，每單元劑量含有約5-500mg活性成分，更好的是含有約1-10mg活性成分?！皢卧獎┝啃问健币辉~指的是物理上的獨立單位，該單位作為單一劑量適合人類和其它動物使用，每一單元劑量含有預(yù)定量的能產(chǎn)生治療作用的活性物質(zhì)及制藥上適宜的載體。
下面的制劑實例只是解釋本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。
制劑1用下述成分制備硬明膠膠囊化合物數(shù)量(mg/每粒膠囊)(±)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯25干淀粉425硬脂酸鎂10共計460mg將上述成分混合，并以460mg的量填入硬明膠膠囊。
制劑2
用下列成分制備片劑化合物數(shù)量(mg/片)(±)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯25微晶纖維素625烤干的二氧化硅10硬脂酸5共計665mg將上述成分混合，并壓成片，每片重665mg。
制劑3用下述成分制備氣霧劑溶液化合物數(shù)量(%)(±)-4-(二甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-甲醛0.25乙醇29.75推進(jìn)劑22(氯代二氟甲烷)70.00總計100.00將活性化合物與乙醇混合，將該混合物加入部分推進(jìn)劑21中，冷卻至-30℃，移至填充裝置中，將需要的量填充入不銹鋼容器中，并用余下的推進(jìn)劑稀釋，容器上裝上閥門裝置。
制劑4用下述成分制成每片含60mg活性成分的片劑化合物數(shù)量(mg/片)(±)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯60mg淀粉45mg
微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg共計150mg將活性成分，淀粉和纖維素過美國45目篩，充分混合，再將聚乙烯吡咯烷酮溶液混入，然后過美國14目篩，得到的顆粒于50-60℃干燥，并過美國18目篩。將羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石粉過美國60目篩后加入上述的顆粒中，混勻，于壓片機上壓成片，每片重150mg。
制劑5用下列成分制備含80mg藥物的膠囊(±)-4-(正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總計200mg將活性成分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂混勻，過美國45目篩，以200mg的量填入硬明膠膠囊中。這種口服制劑非常適合于接受治療的抑郁病人。
制劑6用下述成分制備栓劑，每栓含225mg活性成分(±)-4-(甲基乙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸正丙酯鹽酸25mg飽和脂肪甘油酯2000mg
總計2025mg將活性成分過美國45目篩，并混入飽和脂肪酸甘油酯中，用小火加熱熔化，然后將混合物注入名義容量為2g的栓模具中，冷卻。
制劑7用下列成分制備混懸液，每5ml含50mg藥物(±)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯琥珀酸鹽5mg羧甲基纖維素鈉95mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml芳香劑適量著色劑適量蒸餾水加至5ml將藥物過美國45目篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合成均勻的膏狀。用部分水稀釋苯甲酸溶液，芳香劑和著色劑，然后加入上述膏中，攪勻，加入足量的水，達(dá)到要求的體積。
制劑8用下述成分制備靜脈注射制劑(-)-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯10mg等滲鹽水1000ml將上述成分的溶液以每分鐘1ml的速率靜脈注射給患抑郁癥的病人。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法，式(I)為
式中R1是氫，C1-C4烷基，烯丙基或R2是氫，C1-C4烷基或烯丙基；R3是氫，C1-C3烷氧基，-NR5R6，或C1-C3烷硫基；R4是氫，甲基，乙基或乙烯基；R5和R6分別為C1-C4烷基，用苯基取代的C1-C4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-C5雜環(huán)；R5還可以是氫；X是O或S；該方法包括a)將下式化合物與氧化劑反應(yīng)
式中R1，R2，R3和X的定義同前；或b)將下式化合物與去保護(hù)劑反應(yīng)，使氫原子取代取代基，
式中R1，R2，R3和X的定義同前，和取代基是
，鉀或(異丙基)3Si-。
2.按權(quán)利要求1，制備下式化合物的方法
式中R1和R2均為C1-C4烷基，R3是C1-C3烷氧基或-NR5R6，其中R5和R6分別為C1-C4烷基，R5還可以是氫。
3.按權(quán)利要求1的方法制備下述化合物(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸甲酯(±)-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酸乙酯(±)-N-甲基-4-(二正丙氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺(±)-N，N-二甲基-4-(二正丙基氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-羧酰胺(±)-4-(二正甲氨基)-1，3，4，5-四氫苯并[c，d]吲哚-6-甲醛。
4.按權(quán)利要求1制備式(Ⅰ)化合物的鹽的方法，該方法包括將式(Ⅰ)化合物與有機或無機酸接觸。
5.按權(quán)利要求1，制備權(quán)利要求1至4所述任一化合物的(+)異構(gòu)體的方法。
6.按權(quán)利要求1，制備權(quán)利要求1至4所述任一化合物的(-)異構(gòu)體的方法。
7.一種制備藥物制劑的方法，該方法包括將式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或數(shù)種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合，式(Ⅰ)為
式中R1是氫，C1-C4烷基，烯丙基或R2是氫，C1-C4烷基或烯丙基;R3是氫，C1-C3烷氧基，-NR5R6，或C1-C3烷硫基;R4是氫，甲基，乙基或乙烯基;R5和R6分別為C1-C4烷基，用苯基取代的C1-C4烷基，苯基，或R5和R6一起形成C3-C5雜環(huán);R5還可以是氫;X是O或S。
全文摘要
本發(fā)明公開了6-取代4-(氨基或取代氨基)四氫苯并(c，d)吲哚衍生物，該類衍生物是5-羥色胺興奮劑，可用于治療與5-羥色胺功能有關(guān)的各種疾病。
文檔編號A61P25/20GK1046330SQ9010215
公開日1990年10月24日 申請日期1990年4月9日 優(yōu)先權(quán)日1989年4月11日
發(fā)明者邁克爾·愛德華·弗洛, 馬克·莫頓森·福爾曼 申請人:伊萊利利公司