專利名稱：外用水液組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含式(Ⅰ)的三環(huán)化合物的外用水液組合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽，具體地說，本發(fā)明涉及外用水液組合物，其特征是它含有所說的三環(huán)化合物和一種水溶性加溶劑。本發(fā)明的組合物是作為醫(yī)藥用的。式(Ⅰ)的三環(huán)化合物如下
式中每相鄰的取代基對(duì)[R1和R2]、[R3和R4]、[R5和R6]分別代表a)兩個(gè)相鄰的氫原子;或b)在其相連的碳原子之間形成第二個(gè)鍵除上述定義外，R2可代表一烷基;
R7代表H、OH、被保護(hù)的羥基或O-烷基，或與R1一起代表＝O;
R8和R9分別代表H或OH;
R10代表H、烷基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、鏈烯基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或＝O取代的烷基;
X代表O、(H、OH)、(H、H)或-CH2O-;
Y代表O、(H、OH)、(H、H)、N-NR11R12或N-OR13;
R11和R12分別代表H、烷基、芳基或甲苯磺?；?
R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別代表H或烷基;
R20和R21分別代表O或分別代表(R20a，H)和(R21a，H);R20a和R21a分別代表OH、O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3或R21a為一保護(hù)羥基;
另外，R20a和R21a一起在含氧環(huán)中可代表一氧原子;
N為1、2或3;
除上述定義外，Y、R10和R23與它們連接的碳原子一起可代表一五元或六元的含N-、S-或O的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，還可以是被選自烷基、羥基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、O-烷基、芐基和-CH2Se(C6H5)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
本發(fā)明中所采用的三環(huán)化合物(Ⅰ)和其藥物學(xué)上可接受的鹽具有明顯的免疫抑制、抗微生物和其他藥理活性，在防治組織或器官移植排外性、移植物-宿主疾病、各種自動(dòng)免疫疾病和傳染性疾病的價(jià)值是已知的(日本專利公開No.61-148181/1986和歐洲專利公開No.0323042)。
特別是FK 506(化學(xué)結(jié)構(gòu)如下)，是由Streptomyces(特別是Streptomyces tsukubaensis No.9993(FERM-BP 927))屬產(chǎn)生FK 506的微生物經(jīng)發(fā)酵而生產(chǎn)的，已被證明是有突出的免疫活性的，并在防治眼科疾病上也是有價(jià)值的。 -23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮]在眼科臨床使用本發(fā)明的三環(huán)化合物(Ⅰ)時(shí)，在口服、肌內(nèi)、靜脈或其他全身性途經(jīng)給藥時(shí)會(huì)誘發(fā)全身性副反應(yīng)，所以在眼科領(lǐng)域內(nèi)局部使用滴眼劑將能保證在較小計(jì)量時(shí)有預(yù)期的效果并可減小副作用。
但是本發(fā)明的三環(huán)化合物(Ⅰ)是易溶于有機(jī)溶劑和油類賦形劑而極難溶于水的，因此，為了在眼科領(lǐng)域內(nèi)可以使用化合物(Ⅰ)，只有象其他不溶性藥物一樣將化合物(Ⅰ)制成眼科油溶液或眼膏。
然而，尚且不談三環(huán)化合物(Ⅰ)在眼內(nèi)的滲透性，這種眼科油溶液或眼膏可以誘發(fā)暫時(shí)性的視力損害和不舒適。所以這些制劑在臨床應(yīng)用上并不象所希望的那樣有用。
關(guān)于三環(huán)化合物(Ⅰ)的眼科應(yīng)用，非常需要有改進(jìn)的眼內(nèi)轉(zhuǎn)移動(dòng)力學(xué)和沒有上述缺點(diǎn)的眼科制劑。
本發(fā)明的發(fā)明人在有關(guān)技術(shù)上進(jìn)行不艱苦的探索，發(fā)現(xiàn)了在三環(huán)化合物(Ⅰ)中加入水溶性加溶劑可以得到水液組合物，這樣就可以保證三環(huán)化合物(Ⅰ)甚至是在低劑量時(shí)有效地轉(zhuǎn)移至體內(nèi)，特別是轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)，而不會(huì)引起上述的視覺損害和不適，并且其在眼內(nèi)的轉(zhuǎn)移速度是不低的，不象通常的滴眼劑能迅速地被眼淚沖洗掉。本發(fā)明的構(gòu)思和研究發(fā)展就是基于上述發(fā)現(xiàn)的。
本發(fā)明涉及外用的水液組合物，其特征在于該組合物含三環(huán)化合物(Ⅰ)或其藥物學(xué)上可接受的鹽和一水溶性加溶劑。
現(xiàn)將說明化合物(Ⅰ)的具體實(shí)施例和本發(fā)明的最佳優(yōu)選方案詳細(xì)敘述如下。
說明書中所使用的“低級(jí)”一詞是包括1至6的任何碳原子數(shù)，除非另外指明。
適合的“烷基”指直鏈或支鏈飽和脂肪烴基團(tuán)，可包括低級(jí)烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基等。
適合的“鏈烯基”指有一個(gè)雙鍵的直接或支鏈不飽和脂肪烴基團(tuán)，可包括低級(jí)鏈烯基如乙烯、丙烯、丁烯、甲基丙烯、戊烯、己烯等。
適合的“芳基”可包括苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、2，4，6-三甲苯基、萘基等。
“被保護(hù)的羥基”中保護(hù)基團(tuán)的適合例子可包括1-低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基如低級(jí)烷硫甲基(例如甲硫甲基、乙硫甲基、丙硫甲基、丙異硫甲基、丁硫甲基、異丁硫甲基、己硫甲基等)，比較好的是C1-C4烷硫甲基，最好的是甲硫甲基;
三取代甲硅烷基如三低級(jí)烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等);
低級(jí)烷基二芳基甲硅烷基(例如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，較好的是三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最好的是叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基;以及?；缰；?、芳?；头蓟〈闹；?，該?；苌贼人帷⒒撬峄虬被姿?。
脂酰基可包括低級(jí)烷?；鼈冞€可有一個(gè)或多個(gè)適合的取代物，如羧基(例如甲?；?、乙酰基、丙?；?、丁?；惗□；?、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、己?；?、羧乙?；?、羧丙酰基、羧丁?；Ⅳ燃乎；?、環(huán)狀低級(jí)烷氧基低級(jí)烷?；鼈冞€可含有一個(gè)或多個(gè)適合的取代物，如低級(jí)烷基(例如環(huán)丙氧基乙酰基、環(huán)丁氧基丙?；?、環(huán)庚氧基丁?；?、
氧基戊?；?、
氧基丙酰基、
氧基丁酰基、
氧基戊?；?
氧基己?；?、樟腦磺?；?、具有一個(gè)或多個(gè)適合取代物的低級(jí)烷基氨基甲?；?適合的取代物如羧基或被保護(hù)的羧基)例如羧基低級(jí)烷基氨基甲?；?例如羧甲基氨基甲酰基、羧乙基氨基甲酰基、羧丙基氨基甲?；Ⅳ榷』被柞；?、羧戊基氨基甲?；?、羧己基氨基甲?；?、被保護(hù)的羧基低級(jí)烷基氨基甲?；缛图?jí)烷基甲硅烷基低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基氨基甲?；?例如三甲基甲硅烷基甲氧羰乙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基乙氧羰丙基氨基甲?；?、三乙基甲硅烷乙氧羰丙基氨基甲?；?、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧羰丙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基丙氧羰丁基氨基甲酰基等)、以及其他。
芳族酰基可包括可以有一個(gè)或多個(gè)如硝基的適合取代的芳酰基(例如苯甲?；?、甲苯甲?；?、二甲苯甲?；⑤良柞；?、硝基苯甲酰基、二硝基苯甲?；?、硝基萘甲?；?、可以有一個(gè)或多個(gè)如囟素取代的芳基磺酰基(例如苯磺?；?、甲苯磺?；?、二甲苯磺?；?、萘磺?；⒎交酋；⒙缺交酋；?、溴苯磺酰基、碘苯磺?；?，以及其他。
芳基取代的脂族酰基可包括可有一個(gè)或多個(gè)如低級(jí)烷氧基和三囟代低級(jí)烷基取代的芳基低級(jí)烷?；?例如苯乙?；⒈奖；⒈蕉□；?、2-三氯甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯乙酰基、2-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯乙酰基等)，以及其他。
在上述的?；?，比較好的是可被羧基、環(huán)烷基上有兩個(gè)(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷?；⒄聊X磺?；?、羧(C1-C4)烷基氨基甲?；⑷?C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲?；?、有一個(gè)或兩個(gè)硝基的苯甲?；?、囟素取代的苯磺?；⒂蠧1-C4烷氧基的苯基(C1-C4)烷?；腿洞?C1-C4)烷基。這些基團(tuán)中最好的是乙?；Ⅳ缺；?
氧基乙?；?、樟腦磺酰基、苯甲?；⑾趸郊柞；⒍趸郊柞；?、碘代苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯乙?；?br> 適當(dāng)?shù)摹拔逶蛄琋-、S-或O的雜環(huán)”可包括吡咯、四氫呋喃等。
化合物(Ⅰ)的藥物學(xué)上可接受的鹽是無毒性的鹽，可為相應(yīng)的與無機(jī)或有機(jī)堿形成的鹽，如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽和胺鹽(例如三乙胺鹽、N-芐基-N-甲胺鹽等)。
化合物(Ⅰ)由于有不對(duì)稱碳原子或雙鍵可有Conformers(譯注圍繞單鍵旋轉(zhuǎn)形成的異構(gòu)體)或一對(duì)或多對(duì)立體異構(gòu)體，如光學(xué)和幾何立體異構(gòu)體。這些Conformers和異構(gòu)體也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
水溶性加溶劑最好是對(duì)三環(huán)化合物(Ⅰ)有加溶效應(yīng)和對(duì)溶液有增稠效應(yīng)的水溶性化合物，或是對(duì)三環(huán)化合物(Ⅰ)的吸收有促進(jìn)效應(yīng)的水溶性化合物。
有增稠效應(yīng)的水溶性加溶劑能延長在結(jié)膜囊內(nèi)的停留時(shí)間，因而有助于活性化合在眼內(nèi)的滲透，這類水溶性加溶劑的優(yōu)先選擇的例子有水溶性纖維素聚合物(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮以及類似物。
在這些加溶劑中，水溶性纖維素聚合物是較優(yōu)先選擇的，羥丙基甲基纖維素是最優(yōu)先選擇的。
對(duì)三環(huán)化合物(Ⅰ)的吸收有促進(jìn)效應(yīng)的水溶性加溶劑包括水溶性二醇，特別是低分子量水溶性二醇(如乙二醇、二亞乙基二醇、三亞乙基二醇、亞丙基二醇等)。最好的這類加溶劑是亞丙基二醇。
有增稠效應(yīng)的水溶性加溶劑和有吸收促進(jìn)效應(yīng)的水溶性加溶劑可以單獨(dú)使用也可結(jié)合使用。
三環(huán)化合物(Ⅰ)在本發(fā)明水液組合物中的濃度不是關(guān)鍵性的，但可根據(jù)情況而選擇，例如根據(jù)水溶性加溶劑的類型來選擇。優(yōu)先選擇的濃度是0.001-1%(重量)的范圍，較優(yōu)選選擇的是0.005-0.5%(重量)的范圍。
水溶性加溶劑在本發(fā)明組合物中的濃度有賴于水溶性加溶劑的類型，但一般是0.01-20%(重量)，最好是0.1-10%(重量)。
再者，根據(jù)制備目的組合物的方法、三環(huán)化合物(Ⅰ)的濃度和/或種類或水溶性加溶劑的濃度，本發(fā)明的水液組合物可以是懸浮液。水溶性加溶劑在懸浮液中可以起分散劑的作用。這樣的懸浮液作為滴眼劑可望有持續(xù)的松弛和穩(wěn)定性。
需要時(shí)，在本發(fā)明的水液組合物中可加入各種在液體制劑中常用的、特別是在滴眼劑中常用的添加劑，如象等滲劑(例如氯化鈉等)、緩沖劑(例如硼酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等)、防腐劑(例如氯化芐銨、氯化芐甲乙氧銨、氯代丁醇等)、增稠劑(例如糖-乳糖、甘露糖醇、麥芽糖等、透明質(zhì)酸或其鹽-透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀、粘多糖-軟骨素硫酸、聚丙烯酸鈉、羧基乙烯基聚合物、交聯(lián)聚丙烯酸鹽等)本發(fā)明的外用水液組合物可由下述步驟制備用所說的水溶性加溶劑使三環(huán)化合物(Ⅰ)溶解，或用能溶解三環(huán)化合物(Ⅰ)的有機(jī)溶劑如乙醇將三環(huán)化合物(Ⅰ)溶于一有機(jī)溶劑，加入所說的水溶性加溶劑并除去溶劑的步驟;按要求并以適合的量加入添加劑如等滲劑、緩沖劑、防腐劑的步驟和加入生理鹽水或蒸餾水的步驟。
如果本發(fā)明的水液組合物是懸浮液，其制備可采用將水溶性加溶劑加入生理鹽水或蒸餾水的步驟，需要時(shí)在所得到的溶液中加入如等滲劑、緩沖劑、防腐劑、增稠劑等;以及在所得到的溶液中加入三環(huán)化合物(Ⅰ)的步驟。水溶性加溶劑與三環(huán)化合物(Ⅰ)的適合的重量比可為0.01/1至100/1，優(yōu)先選擇的是0.1/1至50/1，較優(yōu)選擇的是0.5/1至5∶1。
效果現(xiàn)將本發(fā)明的效果敘述如下試驗(yàn)樣品滴眼劑(Ⅰ)…按實(shí)例4的方法制備對(duì)照劑…FK506 油滴劑(0.01%)在FK 506中加入橄欖油，攪拌溶解。
試驗(yàn)方法每次試驗(yàn)以10ml滴眼劑滴注入8-10周齡的雄性SD大鼠(體重275-405g)的雙眼內(nèi)，共滴5次，每次間隔5分鐘，一小時(shí)后，將大鼠放血致死，剝離雙眼。用常用的酶免疫分析法(例如日本專利公開No.1-92659/1989所述的間接法)測(cè)定FK 506在每個(gè)分離的雙眼的角膜和晶狀體內(nèi)的濃度。
結(jié)果示于表1和2中，所有數(shù)據(jù)均以平均±SEM表示。
試驗(yàn)結(jié)果表1FK506在角膜中的濃度FK 506濃度(ng/g)試樣1小時(shí)后滴眼劑(1) 2218.8±470.1對(duì)照 N.D.＊＊…未檢測(cè)到(檢測(cè)極限20ng/g)表2FK 506在晶狀體內(nèi)的濃度FK 506濃度(ng/g)試樣1小時(shí)后滴眼劑(1) 2.8±0.7對(duì)照 N.D.＊＊…未檢測(cè)到(檢測(cè)極限6ng/g)很明顯，從上面的結(jié)果可看出，本發(fā)明的水液組合物不僅有所希望有的外用水劑特性，還能高效率地滲透入體內(nèi)，特別是滲入眼組織。因此，本發(fā)明的水液組合物特別適合于防治各種眼疾，如自動(dòng)免疫疾病等(例如春季結(jié)膜炎、貝切特氏眼色素層炎綜合癥、角膜炎、皰疹角膜炎、圓錐角膜、營養(yǎng)障礙上皮角膜、角膜白、眼天皰瘡、莫倫氏潰瘍、鞏膜炎和格雷夫斯氏眼病)以及角膜移植排斥。
水液組合物的上述劑量隨病人的年令和條件是有不同的，可對(duì)每一條件或病案來選擇有效劑量。
下述的實(shí)例將進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行解釋實(shí)例1100ml組合物中含F(xiàn)K506 0.01g羥丙基甲基纖維素2906 1.00g生理鹽水 q.s.
將FK 506溶于適量當(dāng)?shù)囊掖迹缓蠹尤肓u丙基甲基纖維素2906。攪拌后，減壓除去乙醇，殘?jiān)米銐虻纳睇}水稀釋至100ml，攪拌溶解固體，制成滴眼劑。
實(shí)例2100ml組合物中含F(xiàn)K 506 0.01g亞丙基二醇 5.00g生理食鹽水 q.s.
將FK 506攪拌溶于亞丙基二醇，溶液用生理食鹽水稀釋至100ml，攪拌后制成滴眼劑。
實(shí)例3100ml組合物中含F(xiàn)K506 0.01g羥丙基甲基纖維素2906 1.00g亞丙基二醇 5.00ml生理食鹽水 q.s.
將FK506溶于適量乙醇，接著加入羥丙基甲基纖維2906，攪拌后減壓除去乙醇，殘?jiān)脕啽枷♂?，加足量的生理食鹽水制成100ml，攪拌混合物，制成滴眼劑。
實(shí)例4FK506 100mg羥丙基甲基纖維素2906 350mg磷酸氫二鈉 18.4mg磷酸二氫鈉 1547mg磷酸 0.32mg
氯化鈉 228mg氯化芐烷銨 20mg蒸留水 q.s.
以磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸和蒸餾水制成磷酸緩沖液(pH4.5，100ml)。將氯化鈉、氯化芐烷銨和羥丙基甲基纖維素2906溶于所說的磷酸緩沖液(95ml)后，在所得到的溶液中加入FK506。經(jīng)充分?jǐn)嚢韬?，用適量的磷酸緩沖液稀釋所得到的懸浮液至100ml。徹底攪拌，制成滴眼劑。
實(shí)例5100ml組合物中含F(xiàn)K506 100mg甲基纖維素 10mg磷酸氫二鈉 18.4mg磷酸二氫鈉 1547mg磷酸 0.32mg氯化鈉 288mg氯化芐烷銨 20mg蒸餾水 q.s.
按與實(shí)例4類似的方法制備水懸浮液滴眼劑實(shí)例6100ml組合物中含F(xiàn)K506 100mg聚乙烯醇 1400mg磷酸氫二鈉 18.4mg
磷酸二氫鈉 1547mg磷酸 0.32mg氯化鈉 288mg氯化芐烷銨 20mg蒸餾水 q.s.
按與實(shí)例4類似的方法制成水懸浮液滴眼劑。
權(quán)利要求
1.一種外用水液組合物，其特征在于該組合物含如下式的三環(huán)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和一水溶性加溶劑。
式中每個(gè)相鄰的取代基對(duì)[R4和R2]、[R3和R4]、[R5和R6]分別代表a)兩個(gè)相鄰的氫原子，或b)在其相連的碳原子之間形成第二個(gè)鍵除上述定義外，R2可代表一烷基；R7代表H、OH、被保護(hù)的羥基或O-烷基，或與R1一起代表=O；R8和R9分別代表H或OH；R10代表H、烷基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、鏈烯基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或=O取代的烷基；X代表O、(H、OH)、(H、H)或-CH2O-；Y代表O、(H、OH)、(H、H)、N-NR11R12或N-OR13；R11和R12分別代表H、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別代表H或烷基；R20和R21分別代表0或分別代表(R20a，H)和(R21a，H)；R20a和R21a分別代表OH、O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3或R21a為一保護(hù)羥基；另外，R20a和R21a一起在含氧環(huán)中可代表一氧原子；N為1、2或3；除上述定義外，Y、R10和R23與它們連接的碳原子一起可代表一五元或六元的含N-、S-或0的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，還可以是被選自烷基、羥基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、0-烷基、芐基和-CH2Se(C6H5)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。
2.權(quán)利要求1的水液組合物，該組合物是水液滴眼劑。
3.權(quán)利要求2的水液滴眼劑，該滴眼劑是水懸浮液滴眼劑。
4.權(quán)利要求3的水懸浮液滴眼劑，其中水溶性加溶劑是水溶性纖維素聚合物。
5.權(quán)利要求4的水懸浮液滴眼劑，其中纖維聚合物是羥丙基甲基纖維素。
6.權(quán)利要求5的水懸浮液滴眼劑，其中三環(huán)化合物是17-烯丙基-1，14-二氫-12[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧代-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.0]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮。
7.一種水液組合物的制備方法，該組合物包括下式的三環(huán)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和一水溶性加溶劑，
式中每相鄰的取代基對(duì)[R1和R2]、[R3和R4]、[R5和R6]分別代表a)兩個(gè)相鄰的氫原子;或b)在其相連的碳原子之間形成第二個(gè)鍵除上述定義外，R2可代表一烷基;R7代表H、OH、被保護(hù)的羥基或O-烷基，或與R1一起代表＝O;R8和R9分別代表H或OH;R10代表H、烷基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、鏈烯基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鏈烯基或＝O取代的烷基;X代表O、(H、OH)、(H、H)或-CH2O-;Y代表O、(H、OH)、(H、H)、N-NR11R12或N-OR13;R11和R12分別代表H、烷基、芳基或甲苯磺酰基;R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23分別代表H或烷基;R20和R21分別代表O或分別代表(R20a，H)和(R21a，H);R20a和R21a分別代表OH、O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3或R21a為一保護(hù)羥基;另外，R20a和R21a一起在含氧環(huán)中可代表一氧原子;N為1、2或3;除上述定義外，Y、R10和R23與它們連接的碳原子一起可代表一五元或六元的含N-、S-或O的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是飽和的或不飽和的，還可以是被選自烷基、羥基、一個(gè)或多個(gè)羥基取代的烷基、O-烷基、芐基和-CH2Se(C6H5)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，其特征在于(1)(ⅰ)將三環(huán)化合物溶于有機(jī)溶劑;(ⅱ)在所得的溶液中加一水溶性加溶劑;(ⅲ)除去溶劑;(ⅳ)需要時(shí)在殘?jiān)屑犹砑觿?(ⅴ)在所得到的混合物中加生理食鹽水或蒸餾水，(2)(ⅰ)將水溶性加溶劑溶于生理食鹽水或蒸餾水;(ⅱ)需要時(shí)在所得到的溶液中加添加劑;(ⅲ)在所得到的溶液中加入三環(huán)化合物(Ⅰ)，或者(3)(ⅰ)將三環(huán)化合物(Ⅰ)溶于水溶性加溶劑;(ⅱ)需要時(shí)在所得到的混合物中加入添加劑;(ⅲ)在所得到的混合物中加生理食鹽水或蒸餾水。
全文摘要
本發(fā)明涉及外用水液制劑，該制劑含-三環(huán)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽和一水溶性加溶劑，本發(fā)明也涉及外用水液制劑的制備方法。本發(fā)明的水液制劑可用于防治疾病，特別是眼科疾病。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1048496SQ9010344
公開日1991年1月16日 申請(qǐng)日期1990年7月5日 優(yōu)先權(quán)日1989年7月5日
發(fā)明者本坊敏保, 谷本幸代, 吉田裕光, 秦武久, 朝外雄, 小山靖人, 清田洋平 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社