專利名稱：：制備具有高含量聚異戊二烯化合物軟膠囊的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一個制備具有高含量聚異戊二烯化合物軟膠囊的方法特別地，本發(fā)明涉及制備具有高含量聚異戊二烯化合物軟膠囊的方法其中混有一種或多種選自下列化合物組的物質(zhì)，其包括有聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，聚氧乙烯-硬化蓖麻油，油酸，亞油酸及亞麻酸等，用以改進(jìn)該軟膠囊的吸收性。具通式(Ⅰ)的聚異戊二烯化合物其中n代表1到3，被開發(fā)作為消炎痛的前藥。它們不僅具有較低的毒性，而且具有顯著的抗炎作用。據(jù)報道，非留體化合物如消炎痛在臨床上可表現(xiàn)出各種不良反應(yīng)如胃腸道及腎功能紊亂。用作消炎痛前藥的，由1-(對-氯苯甲酰基)-2-甲基-5-甲氧基-3-吲哚乙酸及3，7，11，15-四甲基-26，10，14-十六碳四烯醇(這里稱為“消炎痛洗呢基”)形成的酯(其為上述具通式(Ⅰ)化合物中的其中一個)被開發(fā)作為一個長效的，具輕微不良反應(yīng)的抗炎藥，該藥曾在日本專利Laid-OpenNo，15940/1983上作過公開報道。上述具通式(Ⅰ)的聚異戊二烯化合物為脂溶性藥物，當(dāng)它們被配制成口服制劑給藥時，可直接將它們填充入軟膠囊中，或者將它們吸收在一種具有較大表面積的粉末上，然后再填裝到硬膠囊中。然而，隨著時間的推移，這些化合物可通過氧化作用而分解。發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，通過加入一種或多種選自化合物組(由生育酚類及有機(jī)酸，組成)的物質(zhì)，可使上述化合物以硬膠囊的形式得以穩(wěn)定，并且他們將此發(fā)現(xiàn)申請了專利(參見日本專利申請No.65384/1989中的詳細(xì)說明)。硬膠囊的另一個問題是它們不具足夠的崩解性。發(fā)明者們還發(fā)現(xiàn)當(dāng)將中性或堿性的氨基酸混入含有聚異戊二烯化合物的硬膠囊成品中時，膠囊的崩解性可以大大提高，他們也將此作了專利申請(參見日本專利申請No.65385/1989中的詳細(xì)說明)。具有高含量聚異戊二烯化合物的膠囊在臨床上是必需的。當(dāng)將脂溶性藥物填充入硬膠囊中時，得到大體積的膠囊是不得已的，因為這種配方方法導(dǎo)致了藥物的體積增加。因此當(dāng)病人服用這種大體積的膠囊時，問題也就隨之產(chǎn)生了。眾所周知，脂溶性藥物通過消化道的吸收主要受肝臟和胰臟功能的影響，特別當(dāng)沒有膽汁分泌時，它們的吸收是非常困難〔參見GallTorres，H.E.，Lipids，5，379(1970)〕。因此，通過消化道吸收的脂溶性藥物與其它依賴于消化液分泌功能的藥物是不同的。通常來講，脂溶性藥物的吸收，易于受活體消化功能及膳食的影響。采用植物油作為助溶劑，將大多數(shù)脂溶性藥物配制成軟膠囊的形式。然而，處于消化道膠粒形成前一步驟的植物油的乳化作用是很不夠的，因此對它們的吸收也很不充分。同時人們也知道，軟膠囊具有質(zhì)量問題，因其可隨時間的推移而變質(zhì)。所以需要有一種更好的配方產(chǎn)生以便使活體能夠充分利用脂溶性藥物。為了達(dá)到上述目標(biāo)，發(fā)明者們進(jìn)行了深入細(xì)致的調(diào)查。眾所周知，脂溶性藥物如聚異戊二烯化合物可與膽汁或甘油三酯結(jié)合形成一種復(fù)合膠粒，藥物可從中釋放出來并通過小腸上的微絨毛吸收進(jìn)入血液或淋巴管。在將脂溶性藥物填入軟膠囊時，試用了下述技術(shù)將藥物分散在一種液體脂肪中，并用聚丙三醇脂肪酸酯調(diào)節(jié)其粘度以利于填裝。聚丙三醇脂肪酸酯已被用于穩(wěn)定脂溶性維生素類(例如，參見美國專利No.3，922，634中公開的發(fā)明)。日本專利Laid-OpenNo-13508/1983中透露了一項技術(shù)，將聚甘油酯混入一種難溶解的藥物組合物中，以改善藥物的吸收狀況，并使之更利于給藥。其中一個發(fā)明者公開了一個含有聚甘油酯(具有確定的HLB)的脂溶性藥物組合物(參見日本專利Laid-OpenNo.131145/1984)。在對脂溶性藥物配方的調(diào)查中，發(fā)明者們調(diào)查研究了那些自身可乳化型以及膠粒形成型的藥物，從其吸收途徑對它們有所了解。在自身可乳化制劑篩選配方的過程中，采用了溶解實驗。在這個驗中，使用了脂肪酸單甘油酯，脂肪酸蔗糖酯，聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，聚乙二醇，聚氧乙烯(60)-硬化蓖麻油，脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇(PluronicF68)或不飽和脂肪酸如油酸，亞油酸或亞麻酸。該溶解實驗是根據(jù)Inoue等人在第11版日本藥典中所報道的溶解實驗方法2的描述進(jìn)行的〔參見107屆日本藥學(xué)會年會的論文摘要，P.773(1987)〕。在第一次及第二次崩解實驗中以牛膽汁作為溶解溶液。根據(jù)Machida等人的方法，以具有有孔小珠及兩個螺旋槳的裝置作為實驗儀器〔參見Y。Machida等人的報道，Chem.Pharm.bull。，34，2637(1986)〕。實驗中，需正確采樣，并將采得的5m品在3000rPM/Min的離心機(jī)上離心10分鐘，然后用高壓液相色譜法(HPLC)測定上清液中的法呢基消炎痛。高壓液相色譜法的條件如下固定相Nucleosil5C18′4.6mm直徑×15cm流動相甲醇檢測UV230nm溫度30℃PluronicF68及聚氧乙烯(60)一硬化蓖麻油顯示出極好的溶解速率。另一方面，在篩選膠粒形成型制劑的過程中，進(jìn)行了小鼠淋巴吸收實驗及獵犬吸收實驗。在小鼠淋巴吸收實驗中，將PluronicF68，聚氧乙烯(60)一硬化蓖麻油，脂肪酸單甘油酯或亞油酸用于配方中。在本實驗中，對12周令的SD小鼠口服給予5mg/kg的法呢基消炎痛，然后用淋巴插管方法借助高壓液相色譜法測定淋巴管中的法呢基消炎痛含量。在小獵犬實驗中，將PluronicF68，聚氧乙烯(60)一硬化蓖麻油，丙烯甘醇二辛酸酯，棉籽油，中等鏈長脂肪酸三甘油酯或不飽和脂肪酸如油酸，亞油酸或亞麻酸用于配方以檢驗藥物的可吸收性。在這個實驗中，采用了交叉的方法，選六只雌性小獵犬，早飯后30分鐘口服給予200mg法呢基消炎痛，隔一定時間采集血樣，并用高壓液相色譜法對血液中的法呢基消炎痛進(jìn)行分析。在上述小鼠吸收實驗及小獵犬吸收實驗中，PLuronicF68，聚氧乙烯(60)一硬化蓖麻油，油酸，亞油酸及亞麻酸等顯示出極好的吸收。上述調(diào)查結(jié)果表明，聚異戊二烯化合物的吸收可通過制藥學(xué)上的手段和方法使之加速，具體的作法是將聚異戊二烯化合物與一種或多種選自下列化合物組的物質(zhì)結(jié)合，然后制成軟膠囊，上述化合物組包括有聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，聚氧乙烯一硬化蓖麻油，油酸，亞油酸及亞麻酸等。在這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明得已完成。因此，本發(fā)明提供了一個制備具上述通式(Ⅰ)的具有高含量聚異戊二烯化合物軟膠囊的方法，其特點(diǎn)是用膠囊混有一種或多種選自下列化合物組的物質(zhì)，這些物質(zhì)包括有聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，聚氧乙烯一硬化蓖麻油，油酸，亞油酸及亞麻酸等。一種或多種選自聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，聚氧乙烯一硬化蓖麻油油酸，亞油酸，亞麻酸等助溶劑的相對量，較好地為0.1～1份(以重量計)，更好地為0.3～0.5份(以重量計)，相對于每份重量聚異戊二烯化合物。由環(huán)氧乙烷與聚丙烯甘醇(得自環(huán)氧丙烷與水的加成聚合作用)經(jīng)加成聚合作用形成的本發(fā)明中的聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇，用下列通式表示HO(C2H4O)n(C3H6O)m(C2H4O)n·H環(huán)氧丙烷及環(huán)氧乙烷的平均聚合度分別約為21和22，39和5439和124或30和160。特別可取的是PluronicF68即聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇，其中環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷的平均聚合度分別為30和160。本發(fā)明中所使用的聚氧乙烯一硬化蓖麻油為一非離子性表面活性劑，其具有的環(huán)氧乙烷分子平均數(shù)目約為40，50或60，它是由環(huán)氧乙烷與硬化油(得自對蓖麻油的氫化)經(jīng)加成聚合作用形成的，較好的是聚氧乙烯(60)一硬化蓖麻油。在本發(fā)明中，除了上述必需調(diào)配的成份外，其它制備軟膠囊時常用的添加劑也可以采用。軟膠囊可用常規(guī)的軟膠囊制備機(jī)器來生產(chǎn)?！矊嵗诚铝袑嵗龑⑦M(jìn)一步說明本發(fā)明，但它們不對本發(fā)明加以任何限制實例1將80g聚氧乙烯(60)一硬化蓖麻油加到200g法呢基消炎痛，0.3gdl-a-生育酚及90g脂肪酸單甘油酯中，將該混合物在60℃下攪拌30分鐘，給出均勻的法呢基消炎痛組合物，該組合物將被注入到軟膠囊中。所得溶液加到?jīng)_壓式連續(xù)自動軟膠囊生產(chǎn)機(jī)中(由LeinenSonsCo.制造)，選用“橢圓度7.5”的膠囊模子，給出凈重為350mg/膠囊的軟膠囊。實例2將80gPluronicF68加到200g法尼基消炎痛，0.3gdl-a-生育酚及70g脂肪酸單甘油酯中，該混合物在60℃下攪拌30分鐘，給出均勻的法尼基消炎痛組合物，該組合物將被填充到軟膠囊中。所得溶液加到?jīng)_壓式連續(xù)自動軟膠囊生產(chǎn)機(jī)中(由LeinenSonsCo.制造)，選用“橢圓率7.5”的膠囊模子，給出凈重為350mg/膠囊的軟膠囊?！脖景l(fā)明的效果〕下列實驗實例將進(jìn)一步說明本發(fā)明的效果。實驗實例樣品為測試本發(fā)明的效果，按如下步驟制備樣品，即，將丙二醇二辛酸酯的單甘油酯(該物通常用于溶解脂溶性藥物)加到法尼基消炎痛中，給出一溶液，它作為標(biāo)準(zhǔn)配方的樣品。根據(jù)本發(fā)明的目標(biāo)，進(jìn)一步探討配方以改進(jìn)在活體內(nèi)的利用度。加入PluronicF68，聚氧乙烯(60)一硬化蓖麻油，油酸，棉籽油，中等鏈長脂肪酸三甘油酯或聚乙二醇400制成軟膠囊。由此獲得溶液A至F。方法采用交叉方法，用六只雌性小獵犬來測定血液中的法尼基消炎痛。實驗時，每種樣品經(jīng)口服給藥(早飯30分鐘之后)，間隔采血樣2.5mφ，以測定法尼基消炎痛的濃度，測定時所用HPLC條件如下所述。將樣品A～F給藥6小時后，測定最大的血濃度，Cmax(μg/ml)，及血濃度一時間曲線以下的面積AUC(μg·hr/ml)，并用與標(biāo)準(zhǔn)配方的結(jié)果相比所得的相對值表示。<HPLC條件>固定相Nucleosil10C18′4.6mm直徑×150mm流動相甲醇/水(300/16)流速1mφ/min檢測UV260nm結(jié)果結(jié)果列于表1。從本表可以很明顯地看出，所有本發(fā)明的化合物均具有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)配方及比較物的可吸收性。表1</tables>權(quán)利要求1.制備高含量的具如下通式的聚異戊二烯化合物軟膠囊的方法，該通式中n表示1-3，該方法特征在于摻合有一或多種表面活性劑和/或不飽和脂肪酸。2.權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的方法，其中所述聚異戊二烯化合物為法呢基(farnesyl)消炎痛。3.權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的方法，其中所述的表面活性劑選自聚氧乙烯聚氧丙烯甘醇及聚氧乙烯硬化蓖麻油。4.權(quán)利要求1中要求保護(hù)的方法，其中所述的不飽和脂肪酸選自油酸，亞油酸及亞麻酸。5.權(quán)利要求1所要求保護(hù)的方法，其中所述的表面活性劑為聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇。6.權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的方法，其中所述的表面活性劑為聚氧乙烯(40-60)硬化蓖麻油。7.權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的方法，該方法包括將法尼基消炎痛及聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇加到軟膠囊中。8.權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的方法，該方法包括將法尼基消炎痛及聚氧乙烯(40-60)硬化蓖麻油加到軟膠囊中。9.權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的方法，該方法包括將法尼基消炎痛，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇及聚氧乙烯(40-60)硬化蓖麻油加到軟膠囊中。全文摘要本發(fā)明涉及制備高含量的具如下通式的文檔編號A61K9/48GK1048656SQ9010345公開日1991年1月23日申請日期1990年7月9日優(yōu)先權(quán)日1989年7月10日發(fā)明者上杉惠三,栢野正則申請人:衛(wèi)材株式會社