專(zhuān)利名稱：氮雜雙環(huán)喹諾酮羧酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的7-氮雜雙環(huán)取代的喹諾酮羧酸，含有該化合物的藥物組合物以及使用該化合物的治療方法。
美國(guó)專(zhuān)利4，571，396公開(kāi)了具有抗菌活性的二氮雜雙環(huán)取代的1，5-二氮雜萘羧酸、喹啉羧酸和苯并噁嗪羧酸。歐洲專(zhuān)利公報(bào)NO.215650公開(kāi)了類(lèi)似的抗菌的二氮雜雙環(huán)取代的化合物。
本發(fā)明提供了式Ⅰ的抗菌化合物或其可藥用的酸加成鹽，以及那些具有游離氨基的式Ⅰ化合物的藥物前體，
其中R1是氫、可藥用的陽(yáng)離子或C1-C6烷基;
Y，當(dāng)獨(dú)立時(shí)，是乙基、叔丁基、乙烯基、環(huán)丙基、2-氟乙基、對(duì)氟苯基或鄰，對(duì)二氟苯基;
W是氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、NHOH3;
A是CH、CF、CCl、COCH3、C-CH3、C-CN或N;或A是碳并與Y以及連接A和Y的碳和氮連在一起形成可含有氧或雙鍵的五或六元環(huán)，該環(huán)可接有R8，R8是甲基或亞甲基;
R2是
其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25彼此獨(dú)立地為H、CH2、CH2NH2、CH2NHCH2或CH2NHC2H5，而R5、R6、R7和R9也可彼此獨(dú)立地為NH2、NHCH3或NHC2H5，條件是R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25中不是氫的基團(tuán)不超過(guò)三個(gè)，如果這些取代基中有三個(gè)不是氫，則其中至少有一個(gè)是甲基。
較好的本發(fā)明化合物是式Ⅰ中R1是氫或可藥用的陽(yáng)離子如鈉或鉀離子的那些化合物及其水合物。另一些較好的化合物是式Ⅰ化合物的對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和鹽酸鹽。
另一些較好的化合物是那些化合物，其中A是CH或N，或A是碳并與Y以及連接A和Y的碳和氮連在一起形成下列六元環(huán)
A是CH或N更好，A是N最好。更具體的化合物是其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25中的一或二個(gè)不是氫的那些化合物。進(jìn)一步更具體的化合物是那些化合物，其中R3、R4、R5、R6、R7或R10中的一個(gè)是CH2NH2或CH2NHCH2，而R3、R4、R5、R6、R7、R9或R10中的另一個(gè)可任選地是甲基;或那些化合物，其中R5、R6、R7或R9中的一個(gè)是NH2或NHCH2，而R5、R6、R7或R9中的另一個(gè)或R3、R4或R10中的一個(gè)可任選地是甲基而不是氫。較好的是那些化合物，其中R6、R7或R9是氨基而R3、R4、R5、R6、R7、R9或R10中的一個(gè)可任選地是甲基;更好的是R7為氨基而R3、R4、R5、R6、R7、R9、或R10中的一個(gè)可任選地是甲基;在最好的化合物中，R7是氨基而R3、R4、R5、R6、R7、R9和R10各為氫。
另一些較好的化合物是式I中Y是環(huán)丙基或鄰，對(duì)二氟苯基的那些化合物以及W是氫的那些化合物。
本發(fā)明的具體化合物是7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，7-(〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-甲基)氨基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸、水合物，7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸、鹽酸鹽、甲磺酸鹽，7-(〔1α，5α，6β〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸。
其中R3、R4、R5、R7、R10和R25不是氫的本發(fā)明的式Ⅰ化合物能以相對(duì)于R2中環(huán)丙基的兩種空間構(gòu)型的任何一種帶有這些取代基。本發(fā)明的式Ⅰ化合物包括所有這些空間構(gòu)型的外消旋混合物和旋光異構(gòu)體。
本發(fā)明包括具有游離氨基的式Ⅰ化合物的藥物前體。藥物前體被認(rèn)為是氨基酸殘基或兩種或多種氨基酸殘基的多肽鏈，這些氨基酸殘基是通過(guò)肽鍵共價(jià)結(jié)合的。所用的氨基酸殘基包括由三字母符號(hào)表示的20種天然存在的氨基酸，4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨素、異鎖鏈賴氨素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-氨基丙酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥(niǎo)氨酸和甲硫氨酸砜。較好的氨基酸殘基是那些帶有非極性基團(tuán)的氨基酸如Ala、Val、Nval、Leu、Met、Gly、Pro、Phe、或帶有堿性基團(tuán)的氨基酸如Lys的氨基酸殘基。
本發(fā)明包括藥物組合物，它包含可藥用的載體或稀釋劑以及有效抗菌量的式Ⅰ化合物。
本發(fā)明還包括受細(xì)菌感染的宿主如動(dòng)物或人的治療方法，該方法是對(duì)該宿主紿予有效抗菌量的式Ⅰ化合物或如上定義的藥物組合物。
本發(fā)明也包括用于制備式I化合物的中間體。典型的中間體具有下式結(jié)構(gòu)
其中Y1是氫或芐基，而R13是甲基、氰基、羥甲基、羧基或CH2NR11R12，其中R11是氫、甲基或乙基，而R12是氫、C1-C6?；2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺酰基、二苯基磷?；?、對(duì)甲苯磺酰基或芐基，但條件是，當(dāng)Y1是氫時(shí)，R13是甲基或上述的CH2NR11R12;
其中Y1是氫或芐基，R14是羥甲基、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氫、甲基或乙基，而R12是氫、C1-C6?；?、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺酰基、二苯基膦酰基、對(duì)甲苯磺酰基或芐基;
其中Y2是氫、芐基或芐氧羰基，R15是羧基、羥甲基、CHO、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氫、甲基或乙基，而R12是氫、C1-C6?；?、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺?；?、二苯基膦?；?duì)甲苯磺?；蚱S基;
其中Y1是氫或芐基，R16是甲基、羥甲基、CHO、羥甲基四氫吡喃基醚或CH2NR11R12，R17是甲基、氰基、羧基、羥甲基或CH2NR11R12，其中R11是氫、甲基或乙基，而R12是氫、C1-C6?；2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺?；?、二苯基膦酰基、對(duì)甲苯磺?；蚱S基;
其中Y2是氫、芐基或芐氧羰基，R18是甲基、氰基、羥甲基或CH2NR11R12，R19是甲基、羧基、羥甲基、CHO、羥甲基四氫吡喃基醚、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氫、甲基或乙基，而R12是氫、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺?；⒍交Ⅴ；?、對(duì)甲苯磺?；蚱S基;
其中Y2是氫、芐基或芐氧羰基，R16是甲基、羥甲基、CHO、羥甲基四氫吡喃基醚或CH2NR11R12，R20是甲基、羧基、羥甲基、CHO、甲氧羰基、乙氧羰基、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氫、甲基或乙基，而R12是氫、C1-C6酰基、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺?；⒍交Ⅴ；?、對(duì)甲苯磺?；蚱S基;
其中Y2是氫、芐基或芐氧羰基，R21是甲基、羧基、羥甲基、CHO、羥甲基四氫吡喃基醚、叔丁氧羰基、甲氧羰基、CH2NR11R12或NR11R12，R22是甲基、羧基、羥甲基、CHO、乙氧羰基、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氫、甲基或乙基，而R12是氫、C1-C6?；2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺?；⒍交Ⅴ；?、對(duì)甲苯磺?；蚱S基;
其中Y2是氫、芐基或芐氧羰基，R23是甲基、羧基、羥甲基、CHO、甲氧羰基、CH2NR11R12或NR11R12，R24是甲基、羧基、羥甲基、CHO、羥甲基四氫吡喃基醚、CH2NR11R12或NR11R12，其中R11是氫、甲基或乙基，而R12是氫、C1-C6?；2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺?；⒍交Ⅴ；?、對(duì)甲苯磺酰基或芐基;
其中Y1是氫或芐基，R16是甲基、羥甲基、CHO、羥甲基四氫吡喃基醚或CH2NR11R12，R17是甲基、氰基、羧基、羥甲基、CHO或CH2NR11R12，其中R11是氫、甲基或乙基，而R12是氫、C1-C6?；2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺?；?、二苯基膦酰基、對(duì)甲苯磺?；蚱S基;
用于制備化合物I的其它中間體在下列描述特別是由羅馬數(shù)字編號(hào)的部分中是明顯的。
用于定義R1的術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的單價(jià)脂肪烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基等。
當(dāng)A是碳并與Y以及分別連接A和Y的碳和氮連在一起形成五元環(huán)或六元環(huán)時(shí)，一種具體形式的式Ⅰ化合物具有下式
其中Z是CH2、O或共價(jià)鍵，而D是CH2、CHCH3或C＝CH2，當(dāng)Z是共價(jià)鍵時(shí)，D可以是CH＝CH。
本發(fā)明的式I化合物可由下列式Ⅱ的化合物與式R2H的化合物反應(yīng)進(jìn)行制備，
其中R1、R2、A、W和Y同上述與式Ⅰ有關(guān)的定義，只是在R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R11的定義中，R2包括NH2、CH2NH2、NHCH3、CH2NHOH3、NHC2H5和CH2NHC2H5的N-被護(hù)基團(tuán)，而X是離去基團(tuán)例如氟、氯、溴或C1-C2烷磺?；?。氮保護(hù)基在技術(shù)上是已知的。合適的氮保護(hù)基的例子是C1-C6?；?、C2-C6烷氧羰基、可任意取代的芐氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基、三苯甲基、四氫吡喃基、乙烯基氧羰基、鄰硝基苯磺酰基、二苯基次膦?；?、對(duì)甲苯磺酰基和芐基。氮保護(hù)基可用技術(shù)上已知的方法如氫化或水解脫除。
該反應(yīng)可在溶劑存在下或不用溶劑進(jìn)行。當(dāng)使用溶劑時(shí)，它在反應(yīng)條件下必須是惰性。合適的溶劑是乙腈、四氫吡喃、乙醇、氯仿、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、吡啶、水或它們的混合物。
該反應(yīng)溫度通常約為20～150℃。
該反應(yīng)比較有利地是在酸接受體例如無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，或叔胺，如三乙胺、吡啶或甲基吡啶的存在下進(jìn)行。
當(dāng)R1是C1-C6烷基，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸的反應(yīng)可以在一般用于羧酸酯水解的酸性或堿性條件下，在約20～150℃進(jìn)行。
式Ⅱ的起始原料在技術(shù)上是已知的，例如在美國(guó)專(zhuān)利4，571，396和4，775，668中所公開(kāi)的。式R2H的起始原料具有下列通式
其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25同上述與式R2H有關(guān)的定義。這種起始原料的具體例子是下列化合物
其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25同上述定義，但不為氫。
有代表性的上述化合物I～XXI的制備在下面進(jìn)行討論，其中每個(gè)部分用所制備的化合物的分子式來(lái)表示。
3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(Ⅴ)3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷可通過(guò)D.A.Wood等人的歐洲專(zhuān)利公報(bào)0010799中的方法由1，2-環(huán)丙烷二羧酸進(jìn)行制備。
2-R3取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(Ⅵ)2-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷可通過(guò)D.A.Wood等人的EP0010799中的方法進(jìn)行制備。例如用芐基保護(hù)環(huán)中的氮，然后得到3-芐基-2-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。用氫化鋁鋰還原該腈得到式Ⅵ的化合物，其中R3是CH2NH2而3-N是芐化的。該化合物以及所有接下來(lái)介紹的氨基取代的氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己基體系，可有利地例如用烷氧羰基基團(tuán)如叔丁氧羰基或羧酸基團(tuán)如甲酰基或乙?；M(jìn)行保護(hù)，接著通過(guò)氫化進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，得到被護(hù)的2-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。在該脫芐基的二胺通過(guò)與式Ⅱ的化合物反應(yīng)而與喹諾酮或1，8-二氮雜萘偶合以后，其氨基保護(hù)基如叔丁氧羰基或乙?；赏ㄟ^(guò)處于酸性條件下而被脫除。
另一種方法，該二胺，2-氨甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷可通過(guò)與甲酸乙酯〔Moffat等人的J.Org.Chem.，27，4058(1962)中的方法〕或乙酰氯一起加熱回流而進(jìn)行甲酰化或乙酰化。然后這些酰胺可以用氫化鋁鋰還原為相應(yīng)的胺，得到式Ⅵ的化合物，其中R3是CH2NHCH2或CH2NHC2H5。與將上述二胺2-氨甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷轉(zhuǎn)化為2-〔(N-乙?；?氨甲基〕或2-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷的情況相同，該化合物可以被護(hù)，然后該化合物脫芐基并通過(guò)與式Ⅱ化合物反應(yīng)連在喹諾酮或1，8-二氮雜萘核上。
對(duì)于其中R3是CH3的情況，上述腈，3-芐基-2-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷可以在酸性或堿性條件下水解為相應(yīng)的羧酸，然后用氫化鋁鋰還原為相應(yīng)的醇，3-芐基-2-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。形成甲苯磺酸酯，接著再用氫化鋁鋰還原，得到2-甲基同類(lèi)物，3-芐基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷，它可如上所述進(jìn)行脫芐基。
1-R6取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(Ⅶ)這些化合物可以由腈，3-芐基-1-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷進(jìn)行制備，其制備由Achini和Oppolzer在Tetrahedron Letters，1975，369中作了報(bào)導(dǎo)。另一種方法，該腈可以由3-〔(芐基)(2，3-二羥基丙基)氨基〕丙腈通過(guò)雙甲磺酰基化，接著用六甲基二硅疊氮化鈉閉合雙環(huán)來(lái)合成。將3-芐基-1-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷的腈官能度轉(zhuǎn)化為CH2、CH2NH 、CH2NHCH2或CH2NHC2H5可按上述部分Ⅵ進(jìn)行。
將3-芐基-1-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷水解為3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-1-羧酸的反應(yīng)可以在堿性條件下進(jìn)行。接著用由Ninomiya等人在Tetrahedron 1974，30，2151中所報(bào)導(dǎo)的方法，與二苯基磷?；B氮化物在叔丁醇中進(jìn)行反應(yīng)，得到被護(hù)的胺，3-芐基-1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。如上所述進(jìn)行脫芐基反應(yīng)，得到一種胺，它可通過(guò)與式Ⅱ化合物反應(yīng)而同喹諾酮或1，8-二氮雜萘偶合;用酸脫除叔丁氧羰基，得到最終產(chǎn)物，其中有一個(gè)氨基為3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷側(cè)鏈中的1-取代基。
可由該被護(hù)的胺脫除叔丁氧羰基，得到1-氨基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷，接著如上所述進(jìn)行乙?；蚣柞；磻?yīng)以及氫化鋁鋰還原反應(yīng)，得到式Ⅶ的化合物，其中R6是NHCH3或NHC2H5。可以按部分Ⅵ中所述進(jìn)一步處理，得到最終產(chǎn)物，其中在3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷側(cè)鏈的C-1位帶有甲胺或乙胺。
另一種方法，3-芐基-1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷可通過(guò)用氫化鈉和甲基或乙基碘處理進(jìn)行N-烷基化。所得的雙被護(hù)的N-烷基化合物可以按部分Ⅵ中所述進(jìn)行脫芐基和處理。
6-R7取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(Ⅶ)由重氮基乙酸乙酯對(duì)N-芐基馬來(lái)酰亞胺進(jìn)行加成反應(yīng)，形成吡唑啉，將其熱解，得到3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-2，4-二酮-6-羧酸乙酯。用氫化鋁鋰還原，得到3-芐基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷;進(jìn)行Swern氧化，接著形成肟并進(jìn)行氫化鋁鋰還原，然后得到伯胺，它可以被保護(hù)或如上所述進(jìn)行處理，得到式Ⅷ的化合物，其中R7是CH
NHOH
或CH2NHCH2CH3。
另一種方法，3-芐基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷可按部分Ⅵ中所述進(jìn)行處理，得到6-甲基衍生物。為了制備具有6-氨基的化合物，氫解脫除3-芐基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷中的芐基，接著引入芐氧羰基;此時(shí)進(jìn)行Jones氧化，得到3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸。按部分Ⅶ中所述用二苯基磷酰基疊氮化物進(jìn)行庫(kù)爾提斯重排，得到3-芐氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷，它可得到帶有伯胺的類(lèi)似物，或?qū)⑵溥M(jìn)行脫保護(hù)并按部分Ⅶ中所述進(jìn)一步操作，得到其中R7是NHCH3或NHC2H5的式Ⅷ化合物。
制備這些化合物的另一條途徑包括在乙酸銠催化下用重氮基乙酸乙酯處理N-芐氧羰基-3-吡咯啉，得到3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯。然后用例如氫氧化鈉的甲醇溶液進(jìn)行堿性水解，得到相應(yīng)的羧酸，它可以如上所述進(jìn)行操作。另一種方法，可通過(guò)氫解脫除芐氧羰基，通過(guò)用芐基溴處理以芐基衍生物的形式保護(hù)氮官能度。然后接著進(jìn)行氫化鋁鋰還原，得到3-芐基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷，它可如上所述進(jìn)一步官能化。
1，2-R6，R3取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(Ⅸ)改進(jìn)部分Ⅶ中所提及的Oppolzer方法，得到該取代類(lèi)型。對(duì)于2-甲基取代的化合物，用3-芐氨基丁腈作為起始原料。對(duì)于所有其它2-取代基，由β-氰基丙氨酸通過(guò)羧酸還原、醇保護(hù)和N-芐基化而得的3-(芐氨基)-4-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕丁腈可與縮水甘油反應(yīng)，得到3-〔(芐基)(2，3-二羥基丙基)氨基〕-4-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕丁腈。將該伯醇進(jìn)行甲苯磺?；磻?yīng)，接著進(jìn)行堿誘導(dǎo)閉環(huán)，得到3-〔(芐基)(2，3-環(huán)氧丙基)氨基〕-4-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕丁腈;用六甲基二硅疊氮化鈉處理，得到1-芐基-4-羥甲基-2-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-3-吡咯烷腈。進(jìn)行第二次甲苯磺?；磻?yīng)，接著再進(jìn)行堿誘導(dǎo)閉環(huán)，得到式Ⅸ的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷，其中2-取代基是四氫吡喃氧基甲基，1-取代基是氰基而3-氮雜氮是芐基化的。后者的氮官能度可按部分Ⅶ中所述轉(zhuǎn)變?yōu)樗蠷6取代基。
對(duì)于C-Z取代基R 的加工，帶有氨基的最終的C-1取代的R6可以相應(yīng)的乙酰胺形式進(jìn)行保護(hù)。接著酸誘導(dǎo)脫除四氫吡喃(THP)保護(hù)基，得到一種伯醇，它可進(jìn)行Swern氧化;然后所得的醛用乙酸銨、甲胺或乙胺進(jìn)行還原性胺化作用，得到式Ⅸ的相應(yīng)的胺，其中R6是CH3或氨基被護(hù)的CH2NH2、CH2NHCH3、CH2NHC2H5、NH2、NHCH3或NHC2H5，而R3是CH2NH2、CH2NHCH2或CH2NHC2H5。所得2-胺可用叔丁氧羰基保護(hù)基如上所述進(jìn)行保護(hù);通過(guò)氫化脫除芐基，得到游離的仲胺，它可與喹諾酮或1，8-二氮雜萘核偶合，接著酸誘導(dǎo)脫除乙酰胺和叔丁氧羰基基團(tuán)。
2，6-R ，R7二取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(Ⅹ)可以由3-芐基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷制備這些化合物;以THP醚的形式進(jìn)行保護(hù)，接著脫芐基，得到6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。然后可以按部分Ⅵ中所述通過(guò)Wood的方法將氰基引入2-位。再引入芐基，得到3-芐基-2-氰基-6-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷，其中兩個(gè)取代基進(jìn)行了不同的官能化。氰基可按部分Ⅵ中所述轉(zhuǎn)化為所需要的2-取代基。此時(shí)，可以其乙酰胺的形式保護(hù)伯胺或仲胺，接著用酸脫除四氫吡喃保護(hù)基，并通過(guò)部分Ⅷ中所述的方法將伯醇轉(zhuǎn)化為所需要的取代基。
當(dāng)6-取代基是甲基時(shí)，四氫吡喃基醚的加工在于C-Z位引入氰基以前進(jìn)行。當(dāng)2-取代基是甲基時(shí)，另外的途徑包括乙酸銠催化的N-芐氧羰基-2-甲基-3-吡咯啉(通過(guò)Takano，Heterocycles，1989，29，1861中所述的化學(xué)法得到，用4-羥基-1-戊烯為起始原料)與重氮基乙酸乙酯的環(huán)丙烷化反應(yīng)。然后可按部分Ⅷ中所述將酯基加工為所需要的6-取代基。
1，4-R9、R3二取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(Ⅺ)可由丙烯酸甲酯和2-芐基氨基-3-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕丙酸甲酯制備這些化合物;在甲醇中加熱這些試劑得到一種加合物，它可用六甲基二硅疊氮化鈉環(huán)化為1-芐基-4-氧代-5-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基〕-3-吡咯烷羧酸甲酯。用阮內(nèi)鎳進(jìn)行還原和脫芐基;引入芐氧羰基，然后接著將該仲醇進(jìn)行甲磺?；磻?yīng)，并以二氮雜雙環(huán)壬烷為媒介進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到1-芐氧羰基-2，5-二氫-5-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-1H-吡咯-3-羧酸，甲酯。按照Denis等人的方法(Synthesis，1972，549)，用二碘甲烷和鋅/銀對(duì)進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到式Ⅺ的雙環(huán)〔3.1.0〕己基體系，其中1-取代基是CO2CH2，4-取代基是四氫吡喃氧甲基，而3-氮用芐氧羰基保護(hù)。該酯可用硼氫化鋰還原為相應(yīng)的醇，其中1-取代基是羥甲基?？捎?0%鈀/炭通過(guò)氫解脫除芐氧羰基，然后接著用芐基溴進(jìn)行芐基化反應(yīng)，得到式Ⅺ的化合物，其中1-取代基是羥甲基，4-取代基是四氫吡喃氧甲基，而3-氮用芐基保護(hù)。另一種方法，上面得到的環(huán)丙烷化反應(yīng)產(chǎn)物可用氫氧化鈉水解為相應(yīng)的酸，其中1-取代基是CO2H。這兩個(gè)化合物可以按部分Ⅷ中所述進(jìn)行操作，得到所需要的1-取代基R9;在保護(hù)1-取代基以后，可按部分Ⅸ中所述由四氫吡喃基保護(hù)的醇產(chǎn)生4-取代基R3。然后可通過(guò)氫化脫除3-芐氧羰基。
當(dāng)所需要的4-取代基是甲基時(shí)，可以用2-芐基氨基丙酸甲酯作起始原料進(jìn)行上述化學(xué)。
1，6-R6，R7二取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(Ⅻ)可由丙烯酸叔丁酯和N-芐基甘氨酸甲酯制備這些化合物;然后通過(guò)部分Ⅺ中所述的方法合成1-芐氧羰基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸，叔丁酯。用重氮基乙酸乙酯進(jìn)行以六羰基鉬為媒介的環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到式Ⅻ的雙環(huán)體系，其中1-取代基是叔丁氧羰基，6-取代基是乙氧羰基，而3-氮被芐氧羰基取代?？捎萌宜徇x擇性水解叔丁酯，接著以乙硼烷為媒介還原所釋出的羧酸并以其四氫吡喃基醚的形式保護(hù)所得的伯醇。然后可按上述關(guān)于式Ⅺ的化合物所述的方法將6-乙氧羰基轉(zhuǎn)化為所需要的6-取代基。對(duì)于6-甲基取代基，氮上的保護(hù)基如部分Ⅸ中所述由芐氧羰基變?yōu)槠S基，在保護(hù)了伯胺或仲胺以后，四氫吡喃基可在酸性條件下脫除，而該伯醇可通過(guò)部分Ⅷ中所述的方法加工為所需要的1-取代基。
對(duì)于1-甲基取代基的情況，N-芐氧羰基-3-甲基-3-吡咯啉(通過(guò)3-甲基-3-吡咯啉的N-保護(hù)而得到，其制備由Gajda在Liebigs Ann.Chem，1986，992中作了介紹)用重氮基乙酸乙酯在乙酸銠催化下進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到式Ⅻ的化合物，其中1-取代基是甲基，3-取代基是芐氧羰基，而6-取代基是乙氧羰基。然后如上所述加工酯官能度。
1，5-R6，R9二取代的-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(ⅩⅢ)
由1-芐基-4-羥甲基-3-吡咯烷腈得到這些化合物，其制備如部分Ⅶ中所述由Achini和Oppolzer作了介紹。保護(hù)伯胺，接著進(jìn)行腈水解和重氮甲烷酯化反應(yīng)，得到1-芐基-4-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-3-吡咯烷羧酸甲酯。芐基可通過(guò)氫化脫除并由芐氧羰基取代。然后可用氫化鈉進(jìn)行脫質(zhì)子化反應(yīng)并使所得的烯醇酸酯與S-苯基苯硫代磺酸酯反應(yīng)而引入苯硫基，得到1-芐氧羰基-4-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-3-苯硫基-3-吡咯烷羧酸甲酯。用過(guò)氧化氫氧化硫，接著熱解所得的亞砜，得到烯烴1-芐氧羰基-2，5-二氫-4-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯。用二碘甲烷進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到式ⅩⅢ的雙環(huán)體系，其中1-取代基是甲氧羰基，5-取代基是四氫吡喃氧甲基，而3-氮雜由芐氧羰基取代，可按部分ⅩⅢ中所述將其進(jìn)一步加工，得到所有的二取代化合物。
當(dāng)1-取代基是甲基時(shí)，在將四氫吡喃氧甲基轉(zhuǎn)化為甲基以前，按部分Ⅻ中所述，芐氧羰基用芐基替代。
2，4-R3，R10二取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(ⅪⅤ)按照部分Ⅹ中所述的方法，由3-芐基-2-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷通過(guò)以四氫吡喃基醚的形式保護(hù)伯醇，脫芐基，在4-位引入氰基并轉(zhuǎn)化為所需要的2-和4-取代基，來(lái)制備這些化合物。
3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅤ)按照Attia在Ind.J.Chem.，16B，98(1978)中所述的方法，將1-芐基-1，2，5，6-四氫吡啶與重氮甲烷和碘化鋅反應(yīng)，得到3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。氫解脫除芐基，得到3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。
6-R9取代的3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅥ)將3-芐基氨基-1，2-二羥基丙烷與4-溴丁腈反應(yīng)，得到4-〔(芐基)(2，3-二羥基丙基)氨基〕丁腈。按部分Ⅶ中所述加工處理該化合物，得到3-芐基-6-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷?？砂床糠症髦兴鰧⒃摶衔锏那杌D(zhuǎn)化為所需要的6-R9取代基。
另一種方法，1-芐氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-羧酸甲酯可以用氫化二異丁基鋁進(jìn)行還原，得到1-芐氧羰基-4-羥甲基-1，2，5，6-四氫吡啶。然后用汞齊釤和碘氯甲烷進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。可以用部分Ⅷ中所述的方法將羥甲基轉(zhuǎn)化為所需要的取代基。
5-R 取代的3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅦ)可以用美國(guó)專(zhuān)利4，262，124中所公開(kāi)方法，由3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-4-酮制備這些化合物。與氫化鈉和芐基溴進(jìn)行反應(yīng)，得到3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-4-酮，它可用強(qiáng)堿如六甲基二硅疊氮化鋰進(jìn)行處理，然后與甲醛反應(yīng)。接著以四氫吡喃基醚的形式保護(hù)所得的伯醇，得到3-芐基-5-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-4-酮。然后用氫化鋁鋰進(jìn)行還原，得到式ⅩⅦ的雙環(huán)體系，其中5-取代基是四氫吡喃基保護(hù)的羥甲基。在酸誘導(dǎo)脫除THP基團(tuán)以后，該取代基可用部分Ⅷ中所述的方法轉(zhuǎn)化為所需要的5-R5取代基。
另一種方法，當(dāng)R5是氨基或取代的氨基時(shí)，可以由1-芐氧羰基-5-羥基-1，2，5，6-四氫吡啶開(kāi)始制備這些化合物。然后可按部分ⅩⅥ中所述進(jìn)行釤促進(jìn)的環(huán)丙烷化反應(yīng)，接著按部分Ⅷ中所述(芐基溴步驟可以用苯甲醛和氰基硼氫化鈉的處理替代)用芐基替代芐氧羰基得到3-芐基-5-羥基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。進(jìn)行Swern氧化，得到相應(yīng)的酮，然后用鹽酸羥胺處理，接著用氫化鋁鋰還原所得的肟，得到3-芐基-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷?？梢云涫宥⊙豸驶苌锏男问奖Ｗo(hù)該伯胺，然后，如果需要，可接著按部分Ⅶ中所述引入N-甲基或N-乙基。
4-R3取代的-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅧ)這些化合物可如下制備按照Sashida和Tsuchiya〔Chem.Pharm.Bull.，32，4600(1984)〕所報(bào)導(dǎo)的方法，由2-羥甲基吡啶通過(guò)以四氫吡喃基醚的形式保護(hù)伯醇，接著與芐基碘反應(yīng)，并用硼氫化鈉進(jìn)行還原，得到1-芐基-2-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-1，2，3，6-四氫吡啶。然后按照部分ⅩⅤ中所述的Attia的方法，用重氮甲烷/碘化鋅進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到3-芐基-4-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷?？伤嵴T導(dǎo)脫除四氫吡喃基，接著進(jìn)行部分Ⅷ中所述的方法，得到所需要的4-R3取代基。
2-R4取代的-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅨ)該類(lèi)型的化合物可由雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-酮來(lái)制備，即通過(guò)用強(qiáng)堿如六甲基二硅疊氮化鋰進(jìn)行脫質(zhì)子化反應(yīng)，接著用甲醛驟冷所得的烯醇化物并以四氫吡喃基醚的形式保護(hù)所得的伯醇，得到2-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-酮。該化合物通過(guò)相應(yīng)的苯甲磺酸肟進(jìn)行貝克曼重排，得到2-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-4-酮。然后與氫化鈉和芐基溴反應(yīng)，接著用氫化鋁鋰進(jìn)行還原，得到3-芐基-2-〔(四氫-2H-吡喃-2-基)氧〕甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷;可以用部分Ⅸ中所述的方法將該被護(hù)的羥甲基2-取代基轉(zhuǎn)化為所需要的2-取代基。
1-R6取代的-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅩ)這些化合物可由1-芐氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸甲酯制備，用部分ⅩⅥ中所述的方法得到3-芐氧羰基-1-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。可以用部分Ⅷ中所述的方法將該羥甲基轉(zhuǎn)化為所需要的取代基。在這種情況以及其它采用庫(kù)爾提斯重排的情況下，可以用Overman在Org.Bynth.Coll.Ⅵ卷，95中所述的改進(jìn)庫(kù)爾提斯反應(yīng)獲得好的結(jié)果。
7-R7取代的-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅪ)可由1-芐基-5，6-二氫-2(1H)吡啶酮制備這些化合物，方法是用六羰基鉬作催化劑與重氮基乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到3-芐基-2-氧代-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯，它可用氫化鋁鋰還原，得到3-芐基-7-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。然后使用部分Ⅷ中所述的方法，得到所需要的7-R7取代基。
另一種方法，1-芐氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶可在乙酸銠催化下與重氮基乙酸乙酯進(jìn)行反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯。然后用氫氧化鈉進(jìn)行酯水解，得到相應(yīng)的羧酸，它可以按部分Ⅷ中所述進(jìn)行轉(zhuǎn)化，得到氨基或取代氨基衍生物。
2，7-R4，R7二取代的-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅩⅢ)這些化合物由1-甲基-2-四氫吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氫吡啶制得，而后者可用部分ⅩⅧ中所述的方法由2-(羥甲基)吡啶制備。用氯甲酸α-氯乙酯處理1-甲基-2-四氫吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氫吡啶，接著用甲醇處理，作用是脫除1-甲基;然后用氯甲酸芐酯處理該仲胺，得到1-芐氧羰基-2-四氫吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氫吡啶。該化合物在乙酸銠催化劑的存在下用重氮基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-2-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯?？捎貌糠症兴龅幕瘜W(xué)方法將它轉(zhuǎn)化為具有所需要的取代類(lèi)型的化合物。
2，6-R4，R9二取代的-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅪⅤ)這些化合物可由1-芐氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-羧酸甲酯制備?？梢杂脧?qiáng)堿如二異丙基氨基鋰或六甲基二硅疊氮化鋰脫質(zhì)子，接著與甲醛進(jìn)行反應(yīng)并將所得伯醇以其四氫吡喃基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)，得到1-芐氧羰基-2-四氫吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氫吡啶-4-羧酸甲酯。用部分ⅩⅥ中所述的方法加工該化合物，得到3-芐氧羰基-6-羥甲基-2-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷，可用部分Ⅷ和Ⅺ中所述的化學(xué)方法將其轉(zhuǎn)化為所需要的二取代的化合物。
1，7-R6，R7二取代的3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅩⅦ)1-芐氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸甲酯可用氫化二異丁基鋁還原，所得伯醇以其四氫吡喃基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)。然后在乙酸銠的存在下用重氮基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-1-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯。按部分Ⅻ中所述加工該化合物以引進(jìn)所需要的取代基。
另一種方法，1-芐氧羰基-1，2，5，6-四氫吡啶-3-羧酸叔丁酯可在六羰基鉬催化下用重氮基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-1，7-二羧酸1-叔丁基7-乙基二酯。可以用部分Ⅻ中所述的化學(xué)方法合成所需要的二取代化合物。
1，6-R6，R9二取代的3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅩⅧ)由芐胺對(duì)1-四氫吡喃氧基-3-丁烯-2-酮進(jìn)行加成反應(yīng)，接著該酮用溴化甲基三苯基鏻和堿進(jìn)行維悌希烯化反應(yīng)，得到4-芐氨基-2-亞甲基-1-(四氫吡喃氧基)丁烷。然后用碳酰二咪唑作綜合劑與丙二酸單乙酯形成酰胺，得到二羰基化合物，在叔丁醇鉀或氫化鉀的作用下用對(duì)甲苯磺酰基疊氮化物或?qū)︳然交酋；B氮化物將其進(jìn)行重氮基轉(zhuǎn)移。另一種方法，可使用Koskinen在J.Chem.Soc，Chem.Commun.，1990，652中的方法。所得重氮基化合物按照Kametani在Chem.Pharm.Bull.，1985，61中所述的方法用乙酸銠在回流苯中處理，得到3-芐基-2-氧代-6-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸乙酯。用氫化鋁鋰還原，得到式ⅩⅩⅧ的化合物，其中1-取代基是羥甲基，而6-取代基是四氫吡喃氧甲基?？捎貌糠症廷兴龅幕瘜W(xué)方法將該化合物加工成所需要的側(cè)鏈。
1，5-R6，R5二取代的-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅪⅩ)可用Meyer在Syn.Commun.，1986，261中所述的方法制備2-乙烯基-1，3-丙二醇?？梢运臍溥拎苌锏男问竭M(jìn)行單保護(hù);接著甲磺?；玫牟?，用芐胺取代，得到4-(芐氨基)-3-四氫吡喃氧甲基-1-丁烯。然后按部分ⅩⅩⅧ中所述與丙二酸單乙酯形成酰胺，轉(zhuǎn)移重氮基并環(huán)化，得到3-芐基-2-氧代-5-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸。用氫化鋁鋰還原，得到3-芐基-1-羥甲基-5-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷，可用部分Ⅺ和Ⅷ中所述的化學(xué)方法將其轉(zhuǎn)化為所需要的取代基。
5，7-R5，R7二取代的-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅩⅫ)將5-四氫吡喃氧基-1，3-戊二烯與亞甲基氨基甲酸芐酯進(jìn)行環(huán)加成，得到1-芐氧羰基-3-四氫吡喃氧甲基-1，2，3，6-四氫吡啶。然后用重氮基乙酸乙酯和乙酸銠進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-5-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸?？砂床糠症兴鰧⑵滢D(zhuǎn)化為所需要的二取代的化合物。
5，6-R5，R9二取代的3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(ⅩⅩⅪⅤ)由烯丙胺對(duì)4-氯乙酰乙酸乙酯進(jìn)行加成反應(yīng)，接著以其芐氧羰基衍生物的形式保護(hù)所得的仲胺，得到N-烯丙基-N-芐氧羰基-4-氨基-3-氧代丁酸乙酯。然后可按部分ⅩⅩⅧ中所述進(jìn)行重氮基轉(zhuǎn)移以及銠為媒介的環(huán)化反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-5-氧代-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-6-羧酸乙酯。用氯化(甲氧甲基)三苯基鏻和堿進(jìn)行烯化，接著進(jìn)行溫和酸水解，得到3-芐氧羰基-5-甲醛-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-6-羧酸乙酯。該醛可用亞氯酸鈉或高錳酸四正丁基銨氧化為羧酸。所得的式ⅩⅩⅪⅤ化合物(其中R5是羧酸而R9是乙基酯)可以用部分Ⅻ中所述的方法轉(zhuǎn)化為所要求的二取代的化合物。
6，6-R7，R25二取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(ⅩⅩⅩⅦ)這些化合物由3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6，6-二羧酸甲基叔丁基二酯制得，后者可通過(guò)用Ohishi(Synthesis，1980，690)或Peace和Wulfman(Synthesis，1973，137)的方法環(huán)丙烷化1-芐氧羰基-3-吡咯啉來(lái)制備?？赏ㄟ^(guò)用三氟乙酸進(jìn)行簡(jiǎn)短處理來(lái)脫除叔丁基酯;然后可通過(guò)Baldwin(J.Chem.Soc，Chem，Commun.，1988，775)的方法將所得的羧酸轉(zhuǎn)化為氨基。然后所得的式ⅩⅩⅩⅦ化合物(其中3-取代基是芐氧羰基而6-取代基是氨基和甲氧羰基)可以其叔丁氧羰基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù);可以按部分Ⅶ中所述進(jìn)行該胺的烷基化反應(yīng)，得到N-甲基和N-乙基的衍生物。用硼氫化鋰還原該酯官能度，得到伯醇，它可按部分Ⅸ中所述進(jìn)行加工，得到氨甲基取代基。
當(dāng)至少一個(gè)6-取代基是甲基時(shí)，將由叔丁酯去保護(hù)所得的羧酸用乙硼烷進(jìn)行還原，得到式ⅩⅩⅩⅦ的化合物，其中3-取代基是芐氧羰基而6-取代基是羥甲基和甲氧羰基。然后按部分Ⅺ中所述用芐基替代芐氧羰基，接著進(jìn)行該醇的甲苯磺?；磻?yīng)。用氫化鋁鋰還原，得到式ⅩⅩⅩⅦ的化合物，其中3-取代基是芐基而6-取代基是甲基和羥甲基?？捎貌糠症兴龅姆椒▽⒃摿u甲基轉(zhuǎn)化為所需要的取代基。
另一種方法，可以用Loozen(J.Org.Chem，1976，2965)的方法得到至少有一個(gè)6-取代基是甲基的化合物。因此，1-芐氧羰基-3-吡咯啉可與二溴卡賓反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-6，6-二溴-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。使用正丁基鋰和甲基碘，由甲基替代其中的一個(gè)溴。所得化合物在低溫下用丁基鋰再進(jìn)行金屬-鹵素互換，陰離子用甲醛停止反應(yīng)，得到3-芐基-6-羥甲基-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。也可以用苯基(三溴甲基)汞形成最初的偕二溴環(huán)丙烷。該羥甲基可用部分Ⅷ中所述的方法轉(zhuǎn)化為所要求的取代基。
為了得到其中兩個(gè)6-取代基均為氨甲基衍生物的化合物，將3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6，6-二羧酸甲基叔丁基二酯再用三氟乙酸脫保護(hù)。通過(guò)使用活化劑如二環(huán)己基碳化二亞胺或碳酰二咪唑?qū)⑺敏人崤c氨、甲胺或乙胺縮合，形成相應(yīng)的酰胺。然后在酸性或堿性條件下，將該甲酯水解為羧酸，以相似的方式形成第二個(gè)酰胺。然后將所得的可被甲基或乙基任意取代的式ⅩⅩⅩⅦ化合物(其中兩個(gè)6-取代基均為酰胺)按部分Ⅺ中所述由N-芐氧羰基衍生物轉(zhuǎn)化為N-芐基化合物。接著用氫化鋁鋰還原，得到在6-位帶有兩個(gè)氨甲基的化合物，它可被甲基或乙基任意取代。以二叔丁氧羰基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)并通過(guò)氫解脫除芐基，得到適于與式Ⅱ偶合的化合物。
1，2，6-R6，R ，R7三取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(ⅩⅩⅩⅧ)A.R7是甲基這些化合物由1-芐氨基-2-丁烯制得，后者由芐胺與1-溴-2-丁烯的反應(yīng)制得?？梢园床糠症兴觯帽釂我阴バ纬甚０?，進(jìn)行重氮基轉(zhuǎn)移并用乙酸銠進(jìn)行環(huán)化，得到3-芐基-6-甲基-2-氧代-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-1-羧酸乙酯。用硼氫化鋰還原，所得羥甲基以其四氫吡喃基醚的形式進(jìn)行保護(hù)，得到式ⅩⅩⅩⅧ的化合物，其中R3是與氧形成的雙鍵，R6是四氫吡喃氧甲基，而R7是甲基。該化合物按照Shibagaki(Heterocycles，1986，423)的方法先后用甲基鋰和氰基硼氫化鈉處理，得到3-芐基-2，6-二甲基-1-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷，其中1-取代基可按部分X中所述進(jìn)行加工，得到其中R8和R7均為甲基的式ⅩⅩⅩⅧ化合物。
另一種方法，1-四氫吡喃氧甲基化合物中的酰胺官能度可在-78℃下用雙(2-甲氧乙氧基)氫化鋁(Red-Al)還原為甲醇胺。該醇官能度可用甲基碘進(jìn)行甲基化，接著用三甲基甲硅烷基氰化物置換，得到式ⅩⅩⅩⅧ的化合物，其中R3是氰基，R6是四氫吡喃氧甲基而R7是甲基。該氰基在此時(shí)可用部分Ⅵ中所述的方法轉(zhuǎn)化為所要求的取代基。1-取代基可用部分Ⅸ或部分Ⅹ中所述的化學(xué)方法由四氫吡喃氧甲基取代基轉(zhuǎn)化。
B.R6是甲基。
將3-甲基-1，4-戊二烯與少于1當(dāng)量的四氧化鋨反應(yīng)得到一種二醇，它可在伯醇處進(jìn)行單保護(hù)，得到2-羥基-3-甲基-1-四氫吡喃氧基-4-戊烯。該化合物用Takano在Heterocycles，1989，1861中所述的化學(xué)方法進(jìn)行處理，得到1-芐氧羰基-3-甲基-2-四氫吡喃氧甲基-3-吡咯啉。在乙酸銠催化下用重氮基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到式ⅩⅩⅩⅧ的化合物，其中R3是四氫吡喃氧甲基，R6是甲基而R7是乙氧羰基。該乙酯在堿性條件下水解，得到一種羧酸，為6-取代基的形式，它可用部分Ⅷ中所述的化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為胺或烷基化的胺。另一種方法，可以按部分Ⅺ中所述，用芐基置換芐氧羰基;然后該酯基團(tuán)可按部分Ⅷ中所述轉(zhuǎn)化為(烷基)氨甲基。在保護(hù)了6-位的任何胺基團(tuán)以后，四氫吡喃氧甲基可用部分Ⅸ或Ⅹ中所述的化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為所要求的取代基。
當(dāng)1-和6-取代基均為甲基時(shí)，可以用1-芐氧羰基-2，3-二甲基-3-吡咯啉作為起始原料進(jìn)行相同的化學(xué)方法。
C.R
是甲基。
在該情況下，起始原料是1-芐氧羰基-2-甲基-3-吡咯啉-3-羧酸叔丁酯，可用部分Ⅻ中所述的化學(xué)方法制得，其中用丁烯酸叔丁酯代替丙烯酸叔丁酯。用重氮基乙酸乙酯如上所述進(jìn)行環(huán)丙烷化，得到式ⅩⅩⅩⅧ的化合物，其中R
是甲基，R6是叔丁氧羰基而R7是乙氧羰基?？梢杂萌宜崴庠撌宥』?接著在叔丁醇中用二苯基磷酰基疊氮化物進(jìn)行庫(kù)爾提斯重排，得到被護(hù)的1-氨基取代基，如果需要，它可按部分Ⅷ中所述進(jìn)行烷基化。另一種方法，1-位的酸部分可用乙硼烷還原，得到羥甲基取代基，它可按部分Ⅷ或Ⅸ中所述進(jìn)行加工。然后，6-位上的乙基酯或者在堿性條件下水解并且所得的酸進(jìn)行類(lèi)似的庫(kù)爾提斯重排以及進(jìn)一步的加工，或者用硼氫化鋰還原為羥甲基。然后該羥甲基可用部分Ⅸ中所述的化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為所要求的取代基。
1，6，6-R6，R7，R26三取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(XLI)A.R6是甲基。
這些化合物可由1-芐氧羰基-3-甲基-3-吡咯啉制備，方法是按部分ⅩⅩⅩⅦ中所述與丙二酸叔丁基甲基二酯或其重氮基衍生物進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)。所得3-芐氧羰基-1-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6，6-二羧酸叔丁基甲基二酯可按部分ⅩⅩⅩⅦ中所述進(jìn)一步官能化。
B.R7是甲基。
該類(lèi)型的化合物由1-芐氧羰基-3-四氫吡喃氧甲基-3-吡咯啉制得。該起始原料可由1-芐氧羰基-3-吡咯烷酮通過(guò)用強(qiáng)堿如六甲基二硅疊氮化鋰脫質(zhì)子接著用甲醛停止反應(yīng)進(jìn)行制備。該游離的醇以其四氫吡喃基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)，而該酮用硼氫化鈉進(jìn)行還原。所得醇在吡啶中用磷酰氯脫水，得到必需的起始原料。
在乙酸銠催化下與重氮基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-1-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯，它可在6-位上進(jìn)行甲基化，方法是用強(qiáng)堿如氫化鉀或六甲基二硅疊氮化鋰脫質(zhì)子并將所得烯醇化物與甲基碘反應(yīng)。然后該酯可在甲醇中用氫氧化鈉進(jìn)行水解，所得羧酸用部分Ⅺ或ⅩⅩⅩⅧ(c)中所述的方法進(jìn)行所要求的官能化。
另一種方法，吡咯啉起始原料可按部分ⅩⅩⅩⅦ中所述進(jìn)行環(huán)丙烷化，得到3-芐氧羰基-1-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6，6-二羧酸叔丁基甲基二酯。它可按部分ⅩⅩⅩⅧ中所述進(jìn)行處理，得到3-芐氧羰基-6-羥甲基-6-甲基-1-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。然后采用部分Ⅺ中所述的化學(xué)方法，得到所要求的取代類(lèi)型。
1，5，6-R6，R9，R7三取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(XLII)A.R7是甲基。
按部分ⅩⅩⅧ中所述，1-溴-2-四氫吡喃氧甲基-2-丁烯可與芐胺反應(yīng)，并且將所得仲胺與丙二酸單乙酯縮合。然后按部分ⅩⅩⅧ中所述進(jìn)行重氮基轉(zhuǎn)移和分子內(nèi)環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到3-芐基-6-甲基-2-氧代-5-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-1-羧酸乙酯。用氫化鋁鋰還原，得到式XLII的化合物，其中，1-取代基是羥甲基，5-取代基是四氫吡喃氧甲基，而6-取代基是甲基。該化合物可用部分Ⅺ和Ⅷ中所述的化學(xué)方法加工為所要求的側(cè)鏈。B.R6是甲基。
這些化合物由1-氯-2-甲基-4-四氫吡喃氧基-2-丁烯制得，其制備已由Schmid在Helv.Chim.Acta，1982，684中作了介紹。按上面部分A中所述加工該化合物，得到3-芐基-1-羥甲基-5-甲基-6-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。該化合物也可用部分XL和Ⅷ中所述的化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為所要求的側(cè)鏈。2，4，6-R
，R10，R7三取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(XLV)A.R7是甲基。
為了制備這類(lèi)化合物，用部分Ⅹ中所述的方法將3-芐基-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(其制備在部分Ⅷ中提及)轉(zhuǎn)化為3-芐基-2-氰基-6-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。該腈可在酸性或堿性條件下水解，接著用氫化鋁鋰還原并以其四氫吡喃基衍生物的形式保護(hù)所得的伯醇?？砂床糠症糁兴鲞M(jìn)一步進(jìn)行官能化，得到所要求的取代類(lèi)型。
B.R8是甲基。
這些化合物由1-芐氧羰基-2-甲基-3-吡咯啉制得?？砂床糠症兴雠c重氮基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，接著用硼氫化鋰進(jìn)行酯還原，并將所得伯醇以其四氫吡喃基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)，得到3-芐氧羰基-2-甲基-6-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。然后可通過(guò)氫解脫除芐氧羰基，接著在4-位上引入氰基。然后以這種方式制得的4-氰基-2-甲基-6-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷可用部分Ⅹ中所述的方法轉(zhuǎn)化為所要求的三取代的3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷。
1，2，7-R6，R4，R7三取代的3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(XLVI)A.R7是甲基。
將芐胺與5-溴戊-2-烯反應(yīng)，得到5-芐氨基-2-戊烯，它可按部分ⅩⅩⅧ中所述與丙二酸半酯縮合。接著按照部分ⅩⅩⅧ中所述進(jìn)行重氮基轉(zhuǎn)移和環(huán)加成反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-7-甲基-2-氧代-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸乙酯。按部分ⅩⅩⅩⅧ中所述加工該化合物，得到所要求的三取代化合物。
B.R6是甲基。
將亞甲基氨基甲酸芐酯與3-甲基-5-四氫吡喃氧基-1，3-戊二烯進(jìn)行環(huán)加成，得到1-芐氧羰基-3-甲基-2-四氫吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氫吡啶。然后如上所述與重氮基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到式XLVI的化合物，其中R7是乙基酯，R6是甲基，而R4是四氫吡喃氧甲基。該化合物可用部分Ⅺ中所述的方法轉(zhuǎn)化為所要求的三取代側(cè)鏈。
C.R4是甲基。
將亞甲基氨基甲酸芐酯與3-四氫吡喃氧甲基-1，3-戊二烯進(jìn)行環(huán)加成，得到1-芐氧羰基-2-甲基-3-四氫吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氫吡啶。與重氮基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到式XLVI的化合物，其中R7是乙基酯，R6是四氫吡喃氧甲基，而R4是甲基?？捎貌糠症兴龅幕瘜W(xué)方法將該化合物轉(zhuǎn)化為所要求的側(cè)鏈。2，7，7-R4，R7，R25三取代的3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(L)A.R4是甲基。
將亞甲基氨基甲酸芐酯與1，3-戊二烯進(jìn)行環(huán)加成，得到1-芐氧羰基-2-甲基-1，2，5，6-四氫吡啶。然后按部分ⅩⅩⅩⅧ中所述與丙二酸叔丁基甲基二酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到式L的化合物，其中R6是甲基，R7是甲基酯基團(tuán)，而R25是叔丁基酯基團(tuán)。然后用部分ⅩⅩⅩⅧ中所述的化學(xué)方法轉(zhuǎn)化該化合物。
B.R7是甲基。
按部分ⅩⅩⅩⅧ中所述，將1-芐氧羰基-2-四氫吡喃氧甲基-1，2，5，6-四氫吡啶與溴仿在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-7，7-二溴-2-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷，它可用部分ⅩⅩⅩⅧ中所述的方法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為所要求的化合物。1，6，7-R6，R8，R7三取代的3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(LⅧ)A.R7是甲基。
由芐胺與1-四氫吡喃氧基-3-丁烯-2-酮進(jìn)行加成反應(yīng)，接著該酮與亞乙基三苯基正膦進(jìn)行維悌希烯化反應(yīng)，得到5-芐氨基-3-四氫吡喃氧甲基-2-戊烯?？砂床糠症兴?，與丙二酸單乙酯形成酰胺，接著進(jìn)行重氮基轉(zhuǎn)移以及銠催化的環(huán)加成，得到3-芐基-7-甲基-2-氧代-6-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸乙酯。該化合物可按部分ⅩⅩⅧ中所述進(jìn)一步加工。
B.R9是甲基。
由芐胺對(duì)甲基乙烯基酮進(jìn)行加成反應(yīng)，接著該酮與2-三甲硅烷基乙酸乙酯和堿進(jìn)行Peterson烯化反應(yīng)，得到一種不飽和酯，它可用氫化二異丁基鋁還原。所得伯醇以其四氫吡喃氧基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)，得到四氫吡喃基保護(hù)的5-芐氨基-3-甲基戊-2-烯-1-醇。然后按部分ⅩⅩⅧ中所述形成酰胺和進(jìn)行環(huán)加成，得到3-芐基-6-甲基-2-氧代-7-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-1-羧酸乙酯。它可用部分ⅩⅩⅧ中所述的化學(xué)方法加工為所要求的衍生物。
C.R6是甲基。
由芐胺對(duì)1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-丁烯-2-酮進(jìn)行加成反應(yīng)，接著該酮與2-三甲基甲硅烷基乙酸乙酯和堿進(jìn)行Peterson烯化反應(yīng)，得到一種不飽和酯，它可用氫化二異丁基鋁還原。所得伯醇可以其四氫吡喃氧基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)。按部分ⅩⅩⅧ中所述，形成酰胺，進(jìn)行環(huán)加成以及用氫化鋁鋰還原，然后得到3-芐基-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-1-羥甲基-7-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。該伯醇在1-位可用部分Ⅵ中所述的方法還原為甲基。然后可用氟化四正丁基銨于四氫呋喃中的溶液脫除6-位的叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基。所得的3-芐基-6-羥甲基-1-甲基-7-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷可用部分Ⅺ和Ⅷ中所述的化學(xué)方法轉(zhuǎn)化為所要求的化合物。
4，5，7-R ，R5，R7三取代的3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(LXX)A.R3是甲基。
在六羰基鉬的作用下，1-芐氧羰基-1，6-二氫-3(2H)-吡啶酮可與重氮基乙酸乙酯進(jìn)行環(huán)丙烷化反應(yīng)，得到3-芐氧羰基-5-氧代-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯。該化合物用堿如六甲基二硅疊氮化鋰或叔丁醇鉀，接著用甲基碘進(jìn)行處理，作用在于在4-位上引入甲基。該化合物按部分ⅩⅩⅩⅣ中所述進(jìn)行維悌希反應(yīng)并進(jìn)一步進(jìn)行加工，得到所要求的三取代的化合物。
B.R5是甲基。
將3-芐氧羰基-5-氧代-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯用強(qiáng)堿如六甲基二硅疊氮化鋰或叔丁醇鉀脫質(zhì)子，接著該烯醇化物用甲醛停止反應(yīng)，得到一種伯醇，它可以其四氫吡喃氧基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)。所得的3-芐氧羰基-5-氧代-4-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯用堿和溴化甲基三苯基鏻進(jìn)行烯化反應(yīng)。催化氫化雙鍵，接著再引入芐氧羰基，得到3-芐氧羰基-5-甲基-4-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯，它可按部分Ⅺ中所述進(jìn)一步進(jìn)行加工。
C.R7是甲基。
1-芐氧羰基-5-羥基-1，2，5，6-四氫吡啶可用部分ⅩⅩⅩⅦ中所述的方法轉(zhuǎn)化為3-芐氧羰基-7-溴-5-羥基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。然后用氫化三(正丁基)錫還原，得到脫溴的化合物。用氯鉻酸吡啶鎓將該醇氧化為酮或進(jìn)行Swern氧化，得到3-芐氧羰基-7-甲基-5-氧代-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷。按上面部分B中所述，脫質(zhì)子，用甲醛停止反應(yīng)，并以四氫吡喃基衍生物的形式進(jìn)行保護(hù)，得到3-芐氧羰基-7-甲基-5-氧代-4-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷?？砂床糠症糁兴鰧⒃撏D(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸。所得的3-芐氧羰基-7-甲基-4-四氫吡喃氧甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-5-羧酸可按部分Ⅺ中所述進(jìn)行轉(zhuǎn)化，得到所要求的取代基。
化合物(Ⅰ)的可藥用的酸加成鹽以常規(guī)的方式進(jìn)行制備，方法是用約1化學(xué)當(dāng)量的可藥用的酸處理游離堿(Ⅰ)的溶液或懸浮液。采用常規(guī)的濃縮和重結(jié)晶技術(shù)來(lái)離析這些鹽。合適的酸的例子是乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、肉桂酸、富馬酸、膦酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸和磺酸。
化合物(Ⅰ)的可藥用的陽(yáng)離子鹽可用常規(guī)的方法由相應(yīng)的酸制備，例如通過(guò)與約1摩爾當(dāng)量的堿反應(yīng)。這些陽(yáng)離子鹽不會(huì)增加該化合物對(duì)動(dòng)物機(jī)體的毒性。合適的陽(yáng)離子鹽的例子是堿金屬如鈉或鉀、堿土金屬如鎂或鈣以及銨或有機(jī)胺如二乙醇胺或N-甲基葡糖胺的陽(yáng)離子鹽。
新的式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽可用于治療廣譜的細(xì)菌感染，特別是治療格蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌種。
本發(fā)明的化合物可單獨(dú)給藥，但通常將以與按照預(yù)定的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥物實(shí)踐選擇的藥物載體的混合物的形式給藥。例如，它們可口服給藥，或以含有諸如淀粉或乳糖的賦形劑的片劑，以或單獨(dú)的或與賦形劑的混合物的膠囊，或以含有調(diào)味劑或著色劑的酏劑或懸浮液的形式給藥。在治療動(dòng)物的情況下，比較有利的是將它們以5-5000ppm，最好是25-500ppm的濃度包含在動(dòng)物飼料或飲用水中。它們可進(jìn)行非腸道注射例如肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射。對(duì)于非腸道給藥，它們最好是以無(wú)菌水溶液的形式使用。該溶液可含有其它溶質(zhì)例如足以制成等滲溶液的鹽或葡萄糖。在治療動(dòng)物的情況下，化合物可通過(guò)肌內(nèi)或皮下給藥，劑量水平約為0.1-50毫克/千克/天，比較好的是0.2-10毫克/千克/天，每天一次給藥或最多分三次給藥。
本發(fā)明也提供了包含有效抗菌量的式(Ⅰ)化合物以及可藥用的稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)口服或腸道外途徑對(duì)人給藥以治療細(xì)菌疾病，口服劑量水平為約0.1～500毫克/千克/天，比較好的是0.5～50毫克/千克/天，每天一次給藥或最多分三次給藥。對(duì)于肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥，劑量水平為約0.1～200毫克/千克/天，比較好的是0.5～50毫克/千克/天。而肌內(nèi)給藥可以是一次給藥或最多分三次給藥，靜脈內(nèi)給藥可包括連續(xù)的滴注。根據(jù)受治療對(duì)象的體重和情況以及所選擇的給藥途徑，將必須進(jìn)行各種變化，這將是本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明化合物的抗菌活性通過(guò)按照Steer的復(fù)制技術(shù)進(jìn)行試驗(yàn)來(lái)表明，該技術(shù)是由E.Steer等人在Antibiotios and Chemotherapy，9，307(1959)中介紹的一種標(biāo)準(zhǔn)的體外細(xì)菌試驗(yàn)方法。
在下列制備和實(shí)例中，溫度以攝氏度(℃)表示。
制備A1.N-芐基-N-(2-氰乙基)-3-氨基-1，2-丙二醇將縮水甘油(25.4毫升，0.383摩爾)和3-(芐氨基)丙腈(50毫升，0.319摩爾)于乙醇(383毫升)中的溶液加熱回流65小時(shí)。在減壓下除去溶劑，得到黃色油狀物，將它在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用水洗滌，用飽和氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并真空濃縮，得到一種油狀物(75克)，通過(guò)柱層析(洗脫劑5%甲醇于氯仿中的溶液)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(55.3克，0.236摩爾，產(chǎn)率74%)，為無(wú)色油狀物。1H NMR(CDCl3)7.35(m，5H)，3.86(d，J＝13 Hz，1H)，3.8(m，2H)，3.64(d，J＝13 Hz，1H)，3.53(dd，J＝13，5 Hz，1H)，3.20(bs，1H)，2.95(m，1H)，2.84(m，1H)，2.75(dd，J＝12，8 Hz，1H)，2.63(dd，J＝13，4 Hz，1H)，2.50(m，2H).
2.N-芐基-N-(2-氰乙基)-3-氨基-1，2-二(甲磺酰氧基)丙烷將制備A.1.的標(biāo)題化合物(11.2克，47.8毫摩爾)和三乙胺(8.14毫升，105毫摩爾)于二氯甲烷(480毫升)中的溶液冷至-10℃，并用甲磺酰氯(16.6毫升，119毫摩爾)處理。在-10℃下反應(yīng)85分鐘后，將該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。水層用二氯甲烷提取二次，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并真空除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物(18.0克，47.6毫摩爾，產(chǎn)率99%)，它不用純化而直接使用。
1H NMR(CDCl3)7.31(m，5H)，4.75(m，1H)，4.45(dd，J＝12，3Hz，1H)，4.27(dd，J＝12，6 Hz，1H)，3.68(AB四重峰，J＝12 Hz，2H)，3.07(s，3H)，3.02(s，3H)，2.88(m，4H)，2.48(m，2H).
3.3-芐基-1-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將N-芐基-N-(2-氰乙基)-2，3-二甲磺酰基丙胺(32.25克，85.2毫摩爾)溶于苯(800毫升)中，冷至-10℃，并用六甲基二硅疊氮化鈉(170毫升1M四氫呋喃溶液，170毫摩爾)處理。2小時(shí)后，該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液驟冷，該混合物用二氯甲烷提取三次。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。層析純化(洗脫劑4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物(8.23克，41.5毫摩爾，產(chǎn)率49%)。
1H NMR(CDCl3)7.26(m，5H)，3.59(s，2H)，3.11(d，J＝9 Hz，1H)，2.94(d，J＝9 Hz，1H)，2.54(d，J＝9 Hz，1H)，2.47(dd，J＝10，4 Hz，1H)，2.03(m，1H)，1.57(m，1H)，1.10(dd，J＝8，5 Hz，1H).
4.1-氨甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將氫化鋁鋰(70毫升1M乙醚溶液，70毫摩爾)加入3-芐基-1-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(3.35克，16.9毫摩爾)于四氫呋喃(200毫升)中的溶液。在室溫下反應(yīng)18小時(shí)后，該反應(yīng)混合物依次用水(2.6毫升)、氫氧化鈉(2.6毫升15%的水溶液)和水(7.8毫升)處理。過(guò)濾該混合物，在減壓下濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為粘稠的微黃色油狀物(3.47克，產(chǎn)率100%)，它不用純化而直接使用。
1H NMR(CDCl3)7.20(m，5H)，3.54(AB 四重峰，J＝12 Hz，2H)，2.92(d，J＝8 Hz，1H)，2.87(d，J＝9 Hz，1H)，2.81(d，J＝13 Hz，1H)，2.59(d，J＝13 Hz，1H)，2.33(dd，J＝8，4 Hz，1H)，2.25(d，J＝7 Hz，1H)，1.10(m，1H)，0.97(m，1H)，0.30(dd，J＝8，5 Hz，1H).
5.3-芐基-1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備A.4.的標(biāo)題化合物(2.19克，10.8毫摩爾)和三乙胺(1.8毫升，13毫摩爾)于含水二噁烷(8.8毫升水和80毫升二噁烷)中的溶液用碳酸二叔丁酯(2.6克，11.9毫摩爾)處理。在室溫下反應(yīng)1小時(shí)后，該反應(yīng)混合物在飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到粘稠的微黃色油狀物。通過(guò)柱層析(洗脫劑95∶5∶0.5 氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(3.27克，10.8毫摩爾，產(chǎn)率100%)。
1H NMR(CDCl3)7.26(m，5H)，4.54(bs，1H)，3.60(AB 四重峰，J＝13 Hz，2H)，3.35(m，1H)，3.11(dd，J＝14，6 Hz，1H)，2.93(m，2H)，2.41(dd，J＝10，4 Hz，1H)，2.31(d，J＝8 Hz，1H)，1.44(s，9H)，1.23(m，1H)，1.07(m，1H)，0.40(dd，J＝8，4 Hz，1H).
6.1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基)〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備A.5.的標(biāo)題化合物(3.27克，10.8毫摩爾)和10%鈀/炭(3.44克)與乙醇(500毫升)混合，所得懸浮液用甲酸銨(2.04克，32.5毫摩爾)處理并加熱至60℃保持7分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻，通過(guò)硅藻土(Celite(商標(biāo)))過(guò)濾，固體濾餅用水充分沖洗。真空除去溶劑，得到黃白色殘留物，通過(guò)柱層析(洗脫劑89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)131.5-132.5℃(1.53克，7.2毫摩爾，產(chǎn)率67%)。
1H NMR(CDCl3)4.63(bs，1H)，3.31(dd，J＝12，6 Hz，1H)，3.24(m，1H)，2.88(m，4H)，1.40(s，9H)，1.23(m，1H)，0.54(m，1H)，0.42(m，1H).
制備B1.1-〔(N-乙?；?氨甲基〕-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備A.4.的標(biāo)題化合物(1.65克，8.16毫摩爾)和三乙胺(1.7毫升，12毫摩爾)的混合物用乙酸酐(20毫升)處理并在室溫下攪拌18小時(shí)。該反應(yīng)液用氯仿稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過(guò)濾。真空除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為粘稠的黃色油狀物(1.97克，8.06毫摩爾，產(chǎn)率99%)。
1H NMR(CDCl3)7.25(m，5H)，5.46(bs，1H)，3.61(d，J＝13 Hz，1H)，3.51(d，J＝13 Hz，1H)，3.48(m，1H)，3.16(dd，J＝14，5Hz，1H)，2.90(d，J＝9 Hz，2H)，2.38(dd，J＝9，3Hz，1H)，2.25(d，J＝9 Hz，1H)，1.94(s，3H)，1.22(m，1H)，1.05(m，1H)，0.39(dd，J＝8，4Hz，1H).
2.1-〔(N-乙?；?氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例B.1.的標(biāo)題化合物(197.4毫克，0.80毫摩爾)于乙醇(15摩爾)中的溶液用鈀/炭(10%，254.4毫克。0.24毫摩爾)和甲酸銨(151.3毫克，2.4毫摩爾)處理。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后通過(guò)硅藻土(Celite(商標(biāo)))過(guò)濾。真空濃縮無(wú)色濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色半固體(149.4毫克，定量的)。
1H NMR(CD3CD)3.42(s，2H)，3.25(m，4H)，2.00(s，3H)，1.6(m，1H)，0.84(m，1H)，0.71(m，1H).
制備C1.3-芐基-1-〔N-(叔丁氧羰基)乙氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備A.4.的化合物(1.1克，5.4毫摩爾溶于甲醇(55毫升)，用乙酸(0.31毫升，5.4毫摩爾)、乙醛(0.30毫升，5.4毫摩爾)和氰基硼氫化鈉(341毫克，5.4毫摩爾)處理。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí);然后用水和二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂?N鹽酸酸化至pH為1。然后加碳酸鉀直到水層的pH為10;該混合物用二氯甲烷提取三次，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將殘留物進(jìn)行硅膠層析(洗脫劑89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)，得到無(wú)色油狀物(390毫克，3-芐基-1-乙氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷和1-氨甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷的2∶1混合物)。將該物質(zhì)溶于二噁烷(18毫升)和水(2毫升)中，并用三乙胺(0.7毫升，5.0毫摩爾)和碳酸二叔丁酯(1.1克，5.0毫摩爾)處理，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。該溶液在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水層用二氯甲烷提取三次，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。所得無(wú)色油狀物在Chromatotron(商標(biāo))上進(jìn)行純化(洗脫劑400∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物(277毫克，0.84毫摩爾，產(chǎn)率16%)。
1H NMR(CDCl3)7.30(m，5H)，3.65(bs，2H)，3.30(m，4H)，3.00(m，2H)，2.44(m，2H)，1.48(s，9H)，1.25(m，1H)，1.15(m，1H)，1.12(t，J＝7 Hz，3H)，0.46(bs，1H).
2.1-〔N-(叔丁氧羰基)乙氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備C.1.的標(biāo)題化合物(266.2毫克，0.80毫摩爾)溶于乙醇(8毫升)，用甲酸銨(152毫克，2.4毫摩爾)和10%鈀/炭(280毫克)處理并加熱至60℃保持10分鐘。通過(guò)硅藻土(Celite(商標(biāo)))過(guò)濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液;將殘留物與氯仿混合并再次進(jìn)行過(guò)濾，除去溶劑后得到無(wú)色油狀物。該物質(zhì)通過(guò)硅膠層析(洗脫劑95∶5∶0.5氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(45.6毫克，0.19毫摩爾，產(chǎn)率24%)。
1H NMR(CDCl3)3.43(bs，2H)，3.24(bs，2H)，2.90(m，3H)，2.46(bs，2H)，1.42(s，9H)，1.22(bs，1H)，1.08(t，J＝7 Hz，3H)，0.55(m，1H)，0.46(m，1H).
制備D1.3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-1-羧酸將3-芐基-1-氰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(2.77克，14.0毫摩爾)和氫氧化鋇(4.47克，14.2毫摩爾)于水(100毫升)中的混合物加熱回流18小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻并用硫酸中和至中性pH。過(guò)濾該粘稠的白色混合物并用乙醇洗滌兩次以及用水洗滌兩次。真空濃縮濾液，殘留物與熱乙醇混合，再次過(guò)濾。濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物(2.91克，13.4毫摩爾，產(chǎn)率96%)。
1H NMR(D2O)7.50(bs，5H)，4.36(s，2H)，3.9(bs，1H)，3.6(m，1H)，3.5(bm，2H)，2.14(bs，1H)，1.53(bs，1H)，1.09(bs，1H).
2.3-芐基-1-異丙氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備D.1.的標(biāo)題化合物(4.72克，21.7毫摩爾)、二苯基磷酰基疊氮化物(4.68毫升，21.7毫摩爾)和三乙胺(6毫升，43毫摩爾)于異丙醇(210毫升)中的混合物加熱至80℃反應(yīng)18小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，將殘留油狀物溶于苯中。該苯溶液用水、碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并真空除去溶劑，得到深色油狀物，通過(guò)硅膠層(洗脫劑289∶10∶1氯仿∶甲酸∶濃氫氧化銨)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，熔點(diǎn)為88℃(3.5克，12.8毫摩爾，產(chǎn)率59%)。
1H NMR(CDCl3)7.26(m，5H)，4.92(m，2H)，3.60(s，2H)，3.03(d，J＝8 Hz，1H)，2.87(d，J＝9 Hz，1H)，2.61(bs，1H)，2.51(d，J＝8 Hz，1H)，1.52(bs，1H)，1.32(bs，1H)，1.21(d，J＝6 Hz，6H)，0.73(dd，J＝8，4 Hz，1H).
3.1-氨基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備D.2.的標(biāo)題產(chǎn)物(1.43克，5.21毫摩爾)用鹽酸(7毫升12M的溶液)處理并加熱至100℃保持18小時(shí)。然后真空濃縮該反應(yīng)混合物，得到粘稠的油狀物，通過(guò)硅膠層析(洗脫劑189∶10∶1，89∶10∶1然后85∶14∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)進(jìn)行純化。用該方法得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(661毫克，3.51毫摩爾，產(chǎn)率67%)。
1H NMR(CDCl3)7.27(m，5H)，3.60(s，2H)，3.02(d，J＝8 Hz，1H)，2.84(d，J＝9 Hz，1H)，2.50(dd，J＝8，4 Hz，1H)，2.33(d，J＝8 Hz，1H)，1.9(vbs，2H)，1.18(m，1H)，1.09(m，1H)，0.63(dd，J＝8，4 Hz，1H).
4.1-乙酰氨基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷向制備D.3.的標(biāo)題化合物(144.7毫克，0.77毫摩爾)、二甲氨基吡啶(47毫克，0.38毫摩爾)和三乙胺(1.6毫升，11.5毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中的溶液中，用5分鐘的時(shí)間滴加乙酰氯(0.273毫升，3.85毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí);然后真空除去溶劑，殘留物用二氯甲烷稀釋。該有機(jī)溶液先后用碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌;用硫酸鎂干燥后，將該溶液過(guò)濾并真空濃縮，得到暗紅色油狀物。通過(guò)柱層析(洗脫劑189∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物(89.5毫克，0.39毫摩爾，產(chǎn)率51%)。1H NMR(CDCl3)7.25(m，5H)，5.96(bs，1H)，3.60(m，2H)，3.07(d，J＝8 Hz，1H)，2.87(d，J＝9 Hz，1H)，2.63(dd，J＝9，4 Hz，1H))，2.51(d，J＝8 Hz，1H)，1.90(s，3H)，1.52(m，1H)，1.35(m，1H)，0.70(dd，J＝9，5 Hz，1H).
5.1-乙酰氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備D.4.的標(biāo)題化合物(77.8毫克，0.34毫摩爾)溶于乙醇(20毫升)中并用鈀/炭(10%，105毫克，0.09毫摩爾)進(jìn)行處理;加入甲酸銨(78毫克，1.24毫摩爾)以后，將該反應(yīng)混合物加熱至60℃反應(yīng)1小時(shí)。通過(guò)硅藻土(Celite(商標(biāo)))過(guò)濾該反應(yīng)混合物，用乙醇充分洗滌硅藻土，真空濃縮合并的濾液，得到黃綠色油狀物。通過(guò)硅膠層析(洗脫劑1∶1氯仿∶甲醇以及1%氫氧化銨)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為粘稠的油狀物(26.1毫克，0.186毫摩爾，產(chǎn)率55%)。
1H NMR(CD3OD)3.10(m，2H)，2.87(d，J＝11 Hz，1H)，2.84(d，J＝11 Hz，1H)，1.90(s，3H)，1.55(m，1H)，0.88(d，J＝7 Hz，2H).
制備E1.5-芐基-1，3a，4，5，6，6a-六氫-4，6-二氧代吡咯并〔3，4-c〕吡唑-3-羧酸，乙酯將重氮基乙酸乙酯(13克，114毫摩爾)于乙醚(100毫升)中的溶液滴加到N-芐基馬來(lái)酰亞胺(10克，53毫摩爾)于乙醚(250毫升)中的溶液中。將所得混合物攪拌18小時(shí);然后真空除去溶劑，所得殘留物在二氯甲烷和水之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)為145-146℃(分解)(16克，53毫摩爾，產(chǎn)率100%)。
1H NMR(CDCl3)7.31(m，5H)，7.02(bs，1H)，4.89(dd，J＝11，2 Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.55(d，J＝10 Hz，1H)，4.36(q，J＝7 Hz，2H)，1.37(t，J＝7 Hz，3H).
2.〔1α，5α，6α〕-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)(3.1.0〕己烷-2，4-二酮-6-羧酸，乙酯將制備E.1.的標(biāo)題化合物(99克，0.33摩爾)在185℃的油浴中熱解;1.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷至室溫并用乙醚重結(jié)晶產(chǎn)物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)為100-101℃(31.2克，114毫摩爾，產(chǎn)率35%)。
1H NMR(CDCl3)7.29(s，5H)，4.50(s，2H)，4.17(q，J＝7 Hz，2H)，2.86(d，J＝3 Hz，2H)，2.28(t，J＝3 Hz，1H)，1.26(t，J＝7 Hz，3H).
3.〔1α，5α，6α〕-3-芐基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-2，4-二酮-6-羧酸乙酯(2.73克，10毫摩爾)的溶液加到氫化鋁鋰(1.5克，40毫摩爾)于四氫呋喃(250毫升)中的懸浮液中。所得混合物加熱回流28小時(shí)。該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(2毫升)驟冷，然后過(guò)濾;真空濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(1.69克，8.3毫摩爾，產(chǎn)率83%)。
1H NMR(CDCl3)7.27(m，5H)，3.58(s，2H)，3.43(d，J＝7 Hz，2H)，2.96(d，J＝8 Hz，2H)，2.35(bd，J＝9 Hz，2H)，1.58(m，1H)，1.28(s，2H).
4.〔1α，5α，6α〕-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-甲醛將二甲基亞砜(0.48毫升，6.8毫摩爾)加入草酰氯(0.33毫升，3.8毫摩爾)于二氯甲烷(80毫升)中的-65℃溶液中。然后仍然在-65℃下，將制備E.3.的標(biāo)題化合物(0.75克，3.7毫摩爾)于二氯甲烷(20毫升)中的溶液加入該反應(yīng)混合物中。加入三乙胺(2.0毫升，16毫摩爾)后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。然后真空除去溶劑，殘留物在水和乙醚之間分配。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到淡棕色油狀物。進(jìn)行柱層析(洗脫劑20%乙酸乙酯的己烷溶液)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淡綠色油狀物(574毫克，2.85毫摩爾，產(chǎn)率77%)。1H NMR(CDCl3)9.26(d，J＝5 Hz，1H)，7.24(m，5H)，3.59(s，2H)，3.03(d，J＝9 Hz，2H)，2.45(bd，J＝9 Hz，2H)，2.40(m，1H)，2.06(bs，2H).
5.〔1α，5α，6α〕-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-甲醛肟將制備E.4.的標(biāo)題化合物(3.2克，16毫摩爾)于乙醇(160毫升)中的溶液用乙酸鈉(4.25克，60毫摩爾)和鹽酸羥胺(3.2克，46毫摩爾)處理并攪拌18小時(shí)。真空除去溶劑以后，殘留物在二氯甲烷和碳酸鉀水溶液之間分配。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，然后濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(3.29克，15.2毫摩爾，產(chǎn)率95%)。
1H NMR(CDCl3，以肟為基礎(chǔ)的幾何異構(gòu)體的混合物)7.28(m，5H)，7.07 and 6.06(d，J＝8，9 Hz，1H)，3.61 and 3.60(s，2H)，3.07 and 3.04(d，J＝9 Hz，2H)，2.75 and 2.10(m，1H)，2.41(m，2H)，1.64(m，2H).
6.〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備E.5.的標(biāo)題化合物(3.2克，14毫摩爾)溶于四氫呋喃(150毫升)并用氫化鋁鋰(1.85克，49毫摩爾)處理。將所得懸浮液加熱回流12小時(shí)。加入水(5毫升)和酒石酸鈉鉀(2毫升);將該混合物攪拌1小時(shí)。加入硫酸鎂，并過(guò)濾該混合物;由濾液中除去溶劑，得標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物(2.3克，11毫摩爾，產(chǎn)率78%)。
1H NMR(CDCl3)7.27(m，5H)，3.58(s，2H)，2.96(d，J＝9 Hz，2H)，2.50(d，J＝7 Hz，2H)，2.34(d，J＝9 Hz，2H)，1.38(m，1H)，1.32(bs，2H)，1.19(bs，2H).
7.〔1α，5α，6α〕-3-芐基-6-〔叔丁氧羰基〕氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備E.6.的標(biāo)題化合物(150毫克，0.74毫摩爾)溶于二噁烷(9毫升)和水(1毫升)中并用三乙胺(0.15毫升，1.1毫摩爾)和碳酸二叔丁酯(165毫升，0.76毫摩爾)處理。將所得溶液攪拌1.5小時(shí)，然后在乙醚和水之間分配。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺綠色油狀物(216毫克，0.71毫摩爾，產(chǎn)率96%)。
1H NMR(CDCl3)7.27(m，5H)，4.73(bs，1H)，3.57(s，2H)，2.97(m，4H)，2.34(bd，J＝9 Hz，2H)，1.44(m，10H)，1.25(bs，2H).
8.〔1α，5α，6α〕-6-(叔丁氧羰基)氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備E.7.的標(biāo)題化合物(240毫克，0.79毫摩爾)、10%鈀/炭(240毫克)和甲酸銨(240毫克，3.8毫摩爾)于乙醇(10毫升)中的混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾該混合物并濃縮，得到膠狀固體，將其與二氯甲烷混合，然后過(guò)濾。在減壓下除去溶劑，得到黃色油狀物，用乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)為95-97℃(148毫克，0.70毫摩爾，產(chǎn)率89%)。
1H NMR(CDCl3)8.47(bs，1H)，4.80(bs，1H)，3.33(m，4H)，3.06(m，2H)，1.66(bs，2H)，1.43(s，9H)，1.23(bs，1H).
制備F1.〔1α，5α，6α〕-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將〔1α，5α，6α〕-3-芐基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(2.5克，12毫摩爾)溶于甲醇(200毫升)中，用氫氧化鈀/炭(20%鈀含量，500毫克)處理并在1大氣壓的氫氣下攪拌4.5小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，并真空濃縮;將殘留物與乙腈混合并使其結(jié)晶。過(guò)濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)定形白色固體，熔點(diǎn)98-100℃(1.16克，10.2毫摩爾，產(chǎn)率85%)。1H NMR(CDCl3)3.49(d，J＝7 Hz，2H)，2.98(d，J＝11 Hz，2H)，2.85(bd，J＝12 Hz，2H)，1.67(bs，2H)，1.33(m，2H)，0.89(m，1H).
2.〔1α，5α，6α〕-3-芐氧羰基-6-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備F.1.的標(biāo)題化合物(1.0克，8.8毫摩爾)溶于二噁烷(40毫升)和水(40毫升)中并用碳酸氫鈉(3克，36毫摩爾)和氯甲酸芐酯(1.3毫升，9.1毫摩爾)處理。30分鐘后，用乙酸乙酯提取該反應(yīng)混合物;合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(2.15克，8.7毫摩爾，產(chǎn)率99%)。
1H NMR(CDCl3)7.32(bs，5H)，5.08(s，2H)，3.65(m，2H)，3.46(m，4H)，1.45(m，2H)，0.91(m，1H).
3.〔1α，5α，6α〕-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸將制備F.2.的標(biāo)題化合物(2.1克，8.5毫摩爾)于丙酮(50毫升)中的溶液用瓊斯試劑滴加處理直到出現(xiàn)持久的橙色。然后加入異丙醇以使過(guò)量的氧化劑淬滅，所得混合物在水和二氯甲烷之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(2.08克，8.0毫摩爾，產(chǎn)率94%)。
1H NMR(CDCl3)7.32(bs，5H)，5.08(s，2H)，3.72(m，2H)，3.50(bs，2H)，2.13(bs，2H)，1.47(t，J＝3 Hz，1H).
4.〔1α，5α，6α〕-3-芐氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將二苯基磷酰基疊氮化物(865微升，4毫摩爾)、三乙胺(1.1毫升，8毫摩爾)和制備F.3.的標(biāo)題化合物(1.0克，3.83毫摩爾)溶于叔丁醇(45毫升)并加熱回流18小時(shí)。然后真空除去溶劑，殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，得到一種殘留物，通過(guò)柱層析(洗脫劑40%乙酸乙酯的己烷溶液)進(jìn)行純化。得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(772毫克，2.3毫摩爾，產(chǎn)率60%)。1H NMR(CDCl3)7.31(s，5H)，5.06(s，2H)，4.65(bs，1H)，3.70(m，2H)，3.46(m，2H)，2.26(bs，1H)，1.67(bs，2H)，1.41(s，9H).
5.〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將制備F.4.的標(biāo)題化合物(58毫克，0.17毫摩爾)的溶液用鈀/炭(10%(重量)，60毫克〕和甲酸銨(60毫克，1毫摩爾)處理并加熱至65℃保持15分鐘。然后通過(guò)Super-cel過(guò)濾該反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為一種固體(28毫克，0.14毫摩爾，產(chǎn)率82%)。1H NMR(CDCl3)4.65(bs，1H)，3.14(d，J＝12 Hz，2H)，2.93(m，2H)，2.30(bs，1H)，1.59(bs，2H)，1.44(s，9H).
實(shí)例G1.〔1α，5α，6α〕-3-芐基-4-羥基-4-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-2-酮-6-羧酸，乙酯將〔1α，5α，6α〕-3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-2，4-二酮-6-羧酸，乙酯(26克，95毫摩爾)溶于四氫呋喃(800毫升)并冷至-78℃。滴加甲基鋰(105毫升 0.98M的乙醚溶液，102毫摩爾)。向該冷的反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液;然后用乙酸乙酯提取該混合物。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，用脫色炭處理，過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為棕色油狀物(26.86克，93毫摩爾，產(chǎn)率98%)。它不用純化而直接使用。
1H NMR(CDCl3)7.27(m，5H)，4.63(bd，J＝16 Hz，1H)，4.17(m，3H)，2.54(d，J＝3 Hz，2H)，1.75(t，J＝3 Hz，1H)，1.63(s，1H)，1.34(s，3H)，1.28(t，J＝7 Hz，3H).
2.〔1α，2β，5α，6α〕-3-芐基-6-羥甲基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例G.1的化合物(28克，95毫摩爾)溶于四氫呋喃(800毫升)，用氫化鋁鋰(18克，470毫摩爾)處理并加熱回流18小時(shí)。然后該反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液(30毫升)、水(90毫升)處理，并進(jìn)行攪拌直到形成白色沉淀物。過(guò)濾出固體，并真空濃縮濾液，得到油狀物。通過(guò)柱層析(洗脫劑20%乙酸乙酯的己烷溶液，40%乙酸乙酯的己烷溶液，然后乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(10.86克，50毫摩爾，產(chǎn)率53%)。
1H NMR(CDCl3)7.23(m，5H)，3.88(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.38(m，2H)，3.13(d，J＝13.5 Hz，1H)，2.90(d，J＝9 Hz，1H)，2.69(m，1H)，2.30(dd，J＝9，3 Hz，1H)，1.76(bs，1H)，1.50(m，1H)，1.27(m，1H)，1.18(m，1H)，1.14(d，J＝6 Hz，3H).
3.〔1α，2β，5α，6α〕-3-芐基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-甲醛將二甲基亞砜(0.6毫升，7.8毫摩爾)加入草酰氯(0.67毫升，7.7毫摩爾)于二氯甲烷(200毫升)中的-65℃溶液中。然后仍然在-65℃下，將實(shí)例G.2(1.5克，7毫摩爾)于二氯甲烷(50毫升)中的溶液加入該反應(yīng)混合物。加入三乙胺(4.3毫升，30毫摩爾)后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝?。向其中加入鹽酸(3N，150毫升);然后有機(jī)層用另外的鹽酸(3N，100毫升)洗滌。水層用碳酸鉀堿化，并用乙醚提取。合并的乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到殘留物，將它與己烷混合，過(guò)濾并濃縮，得到粗的標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(1.26克，5.8毫摩爾，產(chǎn)率83%)。
1H NMR(CDCl3)9.23(d，J＝5 Hz，1H)，7.26(m，5H)，3.91(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.15(d，J＝13.5 Hz，1H)，2.95(d，J＝9 Hz，1H)，2.85(m，1H)，2.42(dd，J＝9.6，3.3 Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.10(m，1H)，2.00(m，1H)，1.16(d，J＝6 Hz，3H).
4.〔1α，2β，5α，6α〕-3-芐基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-甲醛肟將實(shí)例G.3的化合物(1.0克，4.6毫摩爾)于乙醇(50毫升)中的溶液用乙酸鈉(1.5克，18毫摩爾)和鹽酸羥胺(0.915克，13毫摩爾)處理并攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑后，殘留物在氯仿和碳酸鉀水溶液之間分配。合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮。如此得到的固體物用己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色針狀物，熔點(diǎn)為104-107℃(729毫克，3.16毫摩爾，產(chǎn)率69%)。
5.〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨甲基-3-芐基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例G.4的化合物(4.2克，18毫摩爾)溶于四氫呋喃(250毫升)中并用氫化鋁鋰(4.2克，111毫摩爾)處理。將所得懸浮液加熱回流1小時(shí)。加入飽和氯化鈉水溶液(24毫升)和水(5毫升);濾出所得的沉淀物，濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，為油狀物(3.68克，17毫摩爾，產(chǎn)物94%)。1H NMR(CDCl3)7.23(m，5H)，3.87(d，J＝13.5Hz，1H)，3.11(d，J＝13.5 Hz，1H)，2.88(d，J＝9.0 Hz，1H)，2.66(m，1H)，2.45(m，2H)，2.28(dd，J＝9，4 Hz，1H)，1.54(bs，2H)，1.30(m，1H)，1.18(m，1H)，1.12(d，J＝5.9 Hz，3H)，1.09(m，1H).
6.〔1α，2β，5α，6α〕-6-(叔丁氧羰基)氨甲基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例G.5的化合物(3.4克，15.7毫摩爾)溶于二噁烷(50毫升)和水(6毫升)中并用碳酸二叔丁酯(3.4克，15.7毫摩爾)處理。將該反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。所得物質(zhì)通過(guò)柱層析(洗脫劑20%乙酸乙酯的己烷溶液)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)71-72℃(4.8克，15.2毫摩爾，產(chǎn)率97%)。
7.〔1α，2β，5α，5α〕-6-(叔丁氧羰基)氨甲基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例G.6的化合物(3.4克，11毫摩爾)的化合物和10%氫氧化鈀(3.5克)于甲醇(350毫升)中的混合物用氫氣在大氣壓下處理18小時(shí)。過(guò)濾并真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，通過(guò)柱層析(洗脫劑89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)進(jìn)行純化。用乙醚研制，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)為89.5-91.5℃(1.86克，8.2毫摩爾，產(chǎn)率75%)。1H NMR(CDCl3)4.82(bs，1H)，3.16(m，1H)，2.89(m，2H)，2.81(m，2H)，1.33(s，10H)，1.16(m，2H)，1.00(d，J＝6.3 Hz，3H)，0.72(m，1H).
實(shí)例H1.〔1α，2β，5α，6α〕-6-羥甲基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將〔1α，2β，5α，6α〕-3-芐基-6-羥甲基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(4.2克，19.3毫摩爾)溶于甲醇(150毫升)中，用氫氧化鈀/炭(10%鈀含量，3.0克)處理并在1個(gè)大氣壓的氫氣下攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)為85-87℃(2.45克，19.3毫摩爾，產(chǎn)率100%)。
1H NMR(CDCl3)3.39(dd，J＝7，10 Hz，1H)，3.28(dd，J＝7，9 Hz，1H)，3.19(m，1H)，2.84(m，4H)，1.24(m，2H)，1.05(d，J＝6 Hz，3H)，0.82(m，1H).
2.〔1α，2β，5α，6α〕-3-芐氧羰基-6-羥甲基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例H.1的化合物(2.3克，18毫摩爾)溶于二噁烷(50毫升)和水(50毫升)中并用飽和碳酸氫鈉水溶液(50毫升)和氯甲酸芐酯(2.8毫升，19毫摩爾)處理。反應(yīng)18小時(shí)后，該反應(yīng)混合物在乙醚和水之間分配;合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。殘留物通過(guò)柱層析(洗脫劑50%乙酸乙酯的己烷溶液)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(3.68克，14毫摩爾，產(chǎn)率78%)。
1H NMR(CDCl3)7.30(m，5H)，5.18(AB 四重峰，J＝12.5 Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.54(d，J＝2 Hz，2H)，3.43(m，2H)，2.31(s，1H)，1.55(m，1H)，1.40(m，1H)，1.32(d，J＝6 Hz，3H)，1.02(m，1H).
3.〔1α，2β，5α，6α〕-3-芐氧羰基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸將實(shí)例H.2的化合物(3.2克，12毫摩爾)于丙酮(100毫升)中的溶液用瓊斯試劑滴加處理直到出現(xiàn)持久的橙色。然后加入異丙醇以淬火過(guò)量的氧化劑，所得混合物在水和二氯甲烷之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到殘留物，將其與乙醚混合，再用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為膠狀物(3.06克，11.1毫摩爾，產(chǎn)率93%)。
1H NMR(CDCl3)10.2(vbs，1H)，7.33(m，5H)，5.09(m，2H)，4.08(m，1H)，3.64(bs，2H)，2.27(m，1H)，2.09(m，1H)，1.59(t，J＝3 Hz，1H)，1.38(bs，3H).
4.〔1α，2β，5α，6α〕-3-芐氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將二苯基磷?；B氮化物(2.3毫升，10.6毫摩爾)、三乙胺(2.85毫升，20毫摩爾)和實(shí)例H.3的化合物(2.85，10毫摩爾)溶于叔丁醇(120毫升)中并加熱回流18小時(shí)。然后真空除去溶劑，殘留物通過(guò)柱層析(洗脫劑20%乙酸乙酯的己烷溶液)進(jìn)行純化，得到固狀的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)為118-120℃(11.7克，4.9毫摩爾，產(chǎn)率49%)。
5.〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例H.4的化合物(1.5克，4.3毫摩爾)于甲醇(150毫升)中的溶液用氫氧化鈀/炭(10%鈀含量，1.5克)處理并在一個(gè)大氣壓的氫氣下攪拌2.5小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑并真空濃縮濾液，得到殘留物，通過(guò)柱層析(洗脫劑89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為膠狀物(771毫克，3.6毫摩爾，產(chǎn)率84%)。
1H NMR(CDCl3)9.15(vbs，1H)，4.72(s，1H)，3.94(m，1H)，3.56(bd，J＝11 Hz，1H)，3.35(m，1H)，2.88(s，1H)，1.86(m，1H)，1.81(m，1H)，1.58(d，J＝6.2 Hz，3H)，1.40(s，9H).
實(shí)例I1.N-芐基-N-(1-氰基丙-2-基)-3-氨基-1，2-丙二醇將縮水甘油(70毫升，1.05摩爾)和3-(芐氨基)丁腈(111克，0.64摩爾)于乙醇(800毫升)中的溶液加熱回流18小時(shí)。再加入縮水甘油(50毫升，0.75摩爾)，將該混合物再加熱回流24小時(shí)。在真空下除去溶劑，將所得殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并真空濃縮，得到油狀物，將其通過(guò)柱層析(洗脫劑5%于氯仿中的甲醇)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(42克，0.17摩爾，產(chǎn)率27%)。
1H NMR(CDCl3)7.31(m，5H)，3.77(d，J＝13.4 Hz，1H)，3.67(m，3H)，3.49(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.43(m，1H)，3.18(m，1H)，2.55(m，4H)，2.30(m，1H)，1.16 and 1.08(d，J＝6.5 Hz，3H).
2.〔1α，2β，5α〕-3-芐基-1-氰基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷〔1α，2α，5α〕-3-芐基-1-氰基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例I.1的化合物(7.5克，30毫摩爾)和三乙胺(10.6毫升，76毫摩爾)于氯仿(300毫升)中的溶液用甲磺酰氯(5.2毫升，67毫摩爾)處理。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在氯仿和飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機(jī)層用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到雙甲磺酸酯衍生物粗品。將其溶解在四氫呋喃(50毫升)中，并滴加到六甲基二硅疊氮化鈉(1N于四氫呋喃中的溶液62毫升，62毫摩爾)于四氫呋喃(300毫升)中的溶液中。1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入飽和氯化銨溶液(500毫升)和乙醚(300毫升)中。將水層再用乙醚提取，將合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將所得到的棕色油狀物通過(guò)柱層析(洗脫劑20%于己烷中的乙酸乙酯)純化，得到〔1α，2β，5α〕-3-芐基-1-氰基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(0.97)克，4.6毫摩爾，產(chǎn)率15%)和〔1α，2α，5α〕-3-芐基-1-氰基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(0.84克，4.00毫摩爾，產(chǎn)率13%)。
1H NMR(CDCl3)對(duì)于[1α，2β，5α]異構(gòu)體7.24(m，5H)，3.88(d，J＝13.6 Hz，1H)，3.19(d，J＝13.5，Hz，1H)，2.88(c，J＝6 Hz，1H)，2.85(d，J＝9.6 Hz，1H)，2.42(dd，J＝9.2，3.7 Hz，1H)，1.95(m，1H)，1.48(表觀 t，J＝4.9，4.6 Hz，1H)，1.25(d，J＝5.9 Hz，3H)，0.97(dd，J＝8.2，5.1 Hz，1H).
1H NMR(CDCl3)對(duì)于[1α，2α，5α]異構(gòu)體7.24(m，5H)，3.69(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.57(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.31(q，J＝6.6 Hz，1H)，2.73(m，2H)，2.03(m，1H)，1.60(表觀 t，J＝5.0，4.5 Hz，1H)，1.14(d，J＝6.7 Hz，3H)，1.13(m，1H).
3.〔1α，2β，5α〕-1-氨甲基-3-芐基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將氫化鋁鋰(1M于四氫呋喃中的溶液4.3毫升，4.3毫摩爾)加到〔1α，2β，5α-3-芐基-1-氰基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(224毫克，1.05毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中的溶液中。在室溫下放置18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物順序地用水(0.16毫升)，氫氧化鈉(15%水溶液0.16毫升)和水(0.48毫升)處理。過(guò)濾混合物，并將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(213.3毫克，0.99毫摩爾，產(chǎn)率94%)。
1H NMR(CDCl3)7.24(m，5H)，3.91(d，J＝13.5 Hz，1H)，3.16(d，J＝13.6 Hz，1H)，2.95(d，J＝13.5 Hz，1H)，2.83(d，J＝8.9 Hz，1H)，2.68(q，J＝5.9 Hz，1H)，2.61(d，J＝13.5 Hz，1H)，2.28(dd，J＝8.9，3.6 Hz，1H)，1.19(bs，2H)，1.13(m，1H)，1.11(d，J＝5.6 Hz，3H)，0.88(表觀 t，J＝4.4，3.5 Hz，1H)，0.20(dd，J＝8.0，4.3 Hz，1H).
4.〔1α，2β，5α〕-3-芐基-1-〔(N-乙?；?氨甲基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例I.3的化合物(213毫克，0.98毫摩爾)和三乙胺(0.2毫升，1.47毫摩爾)于乙酸酐(5毫升)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)液用氯仿稀釋?zhuān)⒂蔑柡吞妓釟溻c溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到黃色油狀物，將其通過(guò)柱層析(洗脫劑189∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(168毫克，0.65毫摩爾，產(chǎn)率66%)。
1H NMR(CDCl3)7.26(m，5H)，5.46(bs，1H)，3.93(d，J＝13 Hz，1H)，3.54(dd，J＝13，6Hz，1H)，3.23(m，2H)，2.86(d，J＝9 Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.32(m，1H)，1.99(s，3H)，1.19(m，1H)，1.14(d，J＝6Hz，3H)，0.98(bs，1H)，0.28(dd，J＝8，4Hz，1H).
5.〔1α，2β，5α〕-1-〔(N-乙酰基)氨甲基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例I.4的化合物(164毫克，0.63毫摩爾)和10%鈀-碳(200毫克)與乙醇(15毫升)混合。將所得懸浮液用甲酸銨(119毫克，1.89毫摩爾)處理，并加熱到60℃，保持40分鐘。用硅藻土(Celite〔商標(biāo)〕)過(guò)濾該反應(yīng)混合物，并將固體濾餅用乙醇充分洗滌。真空除去溶劑，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為粘稠油狀物(101.4毫克，0.62毫摩爾，產(chǎn)率98%)。
1H NMR(CDCl3)5.46(bs，1H)，3.50(dd，J＝14.3，5.7 Hz，1H)，3.30(dd，J＝14.3，5.8 Hz，1H)，3.15(q，J＝6.2 Hz，1H)，2.93(dd，J＝11.3，3.1 Hz，1H)，2.81(d，J＝11.2 Hz，1H)，1.96(s，3H)，1.28(m，1H)，1.08(d，J＝6.4 Hz，3H)，0.42(m，2H).
實(shí)例J1.〔1α，2β，5α〕-3-芐基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-1-羧酸鹽酸鹽將〔1α，2β，5α〕-3-芐基-1-氰基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(2.25克，10.6毫摩爾)和八水合氫氧化鋇(5.0克，15.8毫摩爾)于水(100毫升)中的混合物加熱回流5天。然后用6N鹽酸酸化該反應(yīng)混合物，真空除去水。將乙醇加入殘留物中，過(guò)濾除去無(wú)機(jī)鹽，并真空濃縮濾液。用氯仿研制，得到白色固體，用氯仿重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)為228-229℃(2.5克，9.3毫摩爾，產(chǎn)率88%)。
2.〔1α，2β，5α〕-3-芐基-1-〔(N-叔丁氧羰基)氨基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例J.1的化合物(2.5克，9.3毫摩爾)于丙酮(15毫升)和水(15毫升)中的溶液用氯甲酸乙酯(0.92毫升，9.6毫摩爾)處理并攪拌30分鐘。然后加入疊氮化鈉(625毫克，9.6毫摩爾)。反應(yīng)一小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在水和乙醚之間分配。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮;將所得油狀物溶于甲苯(10毫升)中并加熱至100℃保持1小時(shí)。加叔丁醇(40毫升)以后，該反應(yīng)溶液加熱回流18小時(shí)。真空除去溶劑，得到殘留物，通過(guò)柱層析(洗脫劑20%乙酸乙酯的己烷溶液)進(jìn)行純化，得到固狀的標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)為91-92℃(1.46克，4.83毫摩爾，產(chǎn)率52%)。
3.〔1α，2β，5α〕-1-〔(N-叔丁氧羰基)氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將實(shí)例J.2的化合物(380毫克，1.25毫摩爾)溶于甲醇(50毫升)中，用氫氧化鈀/炭(10%鈀含量，350毫克)處理并氫化(30磅/平方英寸氫氣)2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾并真空濃縮，得到殘留物，通過(guò)柱層析(洗脫劑89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)為132-135℃(136毫克，0.64毫摩爾，產(chǎn)率51%)。
1H NMR(CDCl3)5.35 and 5.19(bs，1H)，3.17(m，1H)，3.05(m，1H)，2.65(d，J＝11.6 Hz，1H)，1.43(m，1H)，1.30(s，9H)，0.97(d，J＝6.3 Hz，3H)，0.63(m，2H).
實(shí)例K1.〔1α，2α，5α〕-3-芐基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-1-羧酸鹽酸鹽將〔1α，2α，5α〕-3-芐基-1-氰基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(1.4克，6.6毫摩爾)與鹽酸(12N，50毫升)混合，并加熱回流18小時(shí)。真空除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為膠質(zhì)固體(1.1克，4.8毫摩爾，產(chǎn)率73%)。用丙酮重結(jié)晶制備分析樣品，熔點(diǎn)157-158℃。
1H NMR(CDCl3)7.28(m，5H)，3.75(d，J＝13.6 Hz，1H)，3.59(d，J＝13.6 Hz，1H)，3.39(q，J＝6.3 Hz，1H)，2.76(d，J＝8.8 Hz，1H)，2.67(dd，J＝8.8，3.2 Hz，1H)，2.08(m，1H)，1.73(m，1H)，1.18(m，1H)，1.15(d，J＝6.3 Hz，3H).
2.〔1α，2α，5α〕-3-芐基-1-〔(N-叔丁氧羰基)氨基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷根據(jù)實(shí)例H.4的步驟，由步驟1中的化合物合成本標(biāo)題化合物。以43%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。用己烷重結(jié)晶制備分析樣品，得到固體，熔點(diǎn)141-142℃。
1H NMR(CDCl3)7.26(m，5H)，5.03(bs，1H)，3.64(AB 四重峰，J＝13.7 Hz，2H)，3.33(bm，1H)，2.77(bm，1H)，2.60(d，J＝8.8 Hz，1H)，1.48(m，2H)，1.42(s，9H)，0.97(d，J＝6.5 Hz，3H)，0.85(m，1H).
3.〔1α，2α，5α〕-1-〔(N-叔丁氧羰基)氨基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷根據(jù)實(shí)例H.5的步驟，由步驟2的化合物制備本標(biāo)題化合物，只是在30磅/平方英寸下進(jìn)行氫解。以85%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物。通過(guò)第二次層析純化(洗脫劑89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)，然后用乙醚重結(jié)晶，制備分析樣品，得到白色固體，熔點(diǎn)93-95℃。
1H NMR(CDCl3)5.01(bs，1H)，3.41(m，1H)，3.15(dd，J＝11.5，3.2 Hz，1H)，2.69(d，J＝11.5 Hz，1H)，1.54(m，1H)，1.43(s，9H)，1.08(d，J＝6.7 Hz，3H)，0.90(m，2H).
實(shí)例L1.〔1α，5α，6α〕-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸，乙酯，和〔1α，5α，6β〕-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸，乙酯將重氮基乙酸乙酯(5.8毫升，55毫摩爾)于二氯甲烷(32毫升)中的溶液用70小時(shí)通過(guò)注射泵慢慢加到1-芐氧羰基-3-吡咯啉(9.25克，50.0毫摩爾)和醋酸銠(1.0克，2.3毫摩爾)于二氯甲烷(140毫升)中的混合物中。加完后，將反應(yīng)混合物用硅藻土(Celite)過(guò)濾，并真空濃縮。將殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑10%于己烷中的乙酸乙酯)，得到回收的起始物質(zhì)(3.2克，17.3毫摩爾)和標(biāo)題產(chǎn)物〔1α，5α，6α〕-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸，乙酯(2.61克，9.02毫摩爾，以回收起始物質(zhì)計(jì)算的產(chǎn)率28%)1H NMR(CDCl3)7.32(m，5H)，5.08(s，2H)，4.10(q，J＝7.4 Hz，2H)，3.71(dd，J＝14，11.4 Hz，2H)，3.49(m，2H)，2.07(m，2H)，1.46(m，1H)，1.23(t，J＝7.4 Hz，3H).
〔1α，5α，6β〕-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸，乙酯(5.4克，18.7毫摩爾，以回收起始物質(zhì)計(jì)算的產(chǎn)率57%)1H NMR(CDCl3)7.30(m，5H)，5.06(s，2H)，3.97(q，J＝7 Hz，2H)，3.80(d，J＝11.2 Hz，2H)，3.49(m，2H)，1.87(m，2H)，1.75(m，1H)，1.12(t，J＝7 Hz，3H).
2.〔1α，5α，6β〕-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸將〔1α，5α，6β〕-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷-6-羧酸乙酯(2.0克，6.9毫摩爾)于甲醇(200毫升)中的溶液用氫氧化鈉水溶液(15%〔重量濃度〕，200毫升)處理。在室溫下保持2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用二氯甲烷提取，然后用6N鹽酸酸化到pH為2。棄去有機(jī)提取液，用二氯甲烷提取水層。將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)101-102℃(1.36克，5.2毫摩爾，產(chǎn)率75%)。
1H NMR(CDCl3)7.33(m，5H)，5.10(d，J＝5.3 Hz，2H)，3.87(d，J＝11.4 Hz，2H)，3.61(bd，J＝11.1 Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.83(m，1H).
3.〔1α，5α，6β〕-3-芐氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷根據(jù)實(shí)例H.4中所述的步驟，由步驟2的化合物制備標(biāo)題化合物，只是反應(yīng)進(jìn)行48小時(shí)，并且用40%于己烷中的乙酸乙酯進(jìn)行柱層析。以60%的產(chǎn)率得到標(biāo)題產(chǎn)物;用己烷-乙醚重結(jié)晶制備分析樣品，得到熔點(diǎn)99-103℃的固體。
1H NMR(CDCl3)7.31(m，5H)，5.09(s，2H)，4.40(bs，1H)，3.63(m，2H)，3.47(m，2H)，2.80(m，1H)，1.77(m，2H)，1.39(s，9H).
4.〔1α，5α，6β〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將步驟3的化合物(1.25克，3.75毫摩爾)于乙醇(50毫升)中的溶液用鈀/碳(200毫克)處理，并在Parr氫化條件(30磅/平方英寸的氫氣)下保持2.5小時(shí)。濾除催化劑，將濾液真空濃縮，得到殘余物，將其層析(洗脫劑89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(682毫克，3.44毫摩爾，產(chǎn)率91%)。用己烷重結(jié)晶制備分析樣品，得到白色固體，熔點(diǎn)85-86℃。
1H NMR(CDCl3-MeOH-d4)3.55(bd，J＝11.7 Hz，2H)，3.32(d，J＝12.3 Hz，2H)，2.68(t，J＝6.8 Hz，1H)，1.99(m，2H)，1.42(s，9H).
實(shí)例M1.〔1α，5α，6α〕-3-芐氧羰基-6-(N-甲基)叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將〔1α，5α，6α〕-3-芐氧羰基-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(1.25克，3.75毫摩爾)和甲基碘(1.9毫升，30.5毫摩爾)于四氫呋喃(10毫升)中的溶液用氫化鈉(60%于油中，500毫克，7.5毫摩爾)分批處理。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，然后倒入飽和氯化銨水溶液中。將此混合物用乙酸乙酯提取，將合并的有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮。將所得物經(jīng)柱層析(洗脫劑20%于己烷中的乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(1.12克，3.23毫摩爾，產(chǎn)率86%)。
1H NMR(CDCl3)7.32(m，5H)，5.08(s，2H)，3.68(m，2H)，3.46(m，2H)，2.80(s，3H)，2.20(bs，1H)，1.76(bs，2H)，1.43(s，9H).
2.〔1α，5α，6α〕-6-(N-甲基)叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷將步驟1的化合物(1.3克，3.75毫摩爾)于甲醇(50毫升)中的溶液用氫氧化鈀-碳(500毫克)處理，并使其處在Parr氫化條件(30磅/平方英寸的氫氣，室溫)下。2小時(shí)后，濾去催化劑，并將濾液真空濃縮。得到標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體(773毫克，3.64毫摩爾，產(chǎn)率97%)。用乙醚研制制備分析樣品，得到固體，熔點(diǎn)159-162℃。
1H NMR(CDCl3)6.50(vbs，1H)，3.45(d，J＝11.9 Hz，2H)，3.35(d，J＝11.5 Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.62(bs，1H)，1.92(bs，2H)，1.42(s，9H).
實(shí)例N1.1-芐氧羰基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶羧酸甲酯將1，2，5，6-四氫-3-吡啶羧酸鹽酸鹽(1.8克，10毫摩爾)于二氯甲烷(60毫升)中的溶液冷卻到0℃。加入氯甲酸芐酯(2.74毫升，19.2毫摩爾)，然后加入三乙胺(7.2毫升，51.2毫摩爾)，并在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)得到黃色油狀物。將其通過(guò)在硅膠上層析(洗脫劑20%然后30%乙酸乙酯/己烷)進(jìn)行純化，得到產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(2.14克，7.7毫摩爾，產(chǎn)率77%)。
1H NMR(CDCl3)7.35-7.33(m，5H)，7.05(m，1H)，5.14(s，2H)，4.18(d，J＝2.3 Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.53(t，J＝5.5 Hz，2H)，2.30(m，2H).
2.1-芐氧羰基-3-羥甲基-1，2，5，6-四氫吡啶在-20℃往步驟1的化合物(2.0克，7.33毫摩爾)于四氫呋喃(30毫升)中的溶液中加入氫化二丁基鋁(DIBAL-H)。將混合物溫?zé)岬?℃，并在此溫度下攪拌5小時(shí)。在0℃下加入甲醇(5毫升)，然后加入羅謝爾(Rochelle)鹽的飽和溶液(10毫升)，結(jié)果形成白色淤漿。再攪拌2小時(shí)后，將其過(guò)濾;將濾液用乙醚提取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(1.14克，4.6毫摩爾，產(chǎn)率63%)。
1H NMR(CDCl3)7.34(m，5H)，5.80(m，1H)，5.13(s，2H)，4.03(bs，2H)，3.98(d，J＝2.0 Hz，2H)，3.53(t，J＝6.0 Hz，2H)，2.14(m，2H).
3.3-芐氧羰基-1-羥甲基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷火焰干燥裝有金屬釤的燒瓶，然后裝入四氫呋喃(50毫升)。加入氯化汞(1.12克，4.14毫摩爾)的四氫呋喃溶液(25毫升)，將混合物攪拌10分鐘。加入步驟2的產(chǎn)物(2.56克，10.4毫摩爾)后，將反應(yīng)混合物冷卻到-78℃，滴加氯碘甲烷(3.01毫升，41.4毫摩爾)。然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用飽和K2CO2驟冷，用乙醚提取;用鹽水洗滌乙醚層，用MgSO4干燥，并濃縮得到黃色油狀物。在硅膠上層析(洗脫劑50%乙酸乙酯/己烷)該粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體，(1.62克，6.2毫摩爾，產(chǎn)率60%)。
1H NMR(CDCl3)7.37-7.27(m，5H)，5.10(s，2H)，3.83(m，1H)，3.62(m，1H)，3.42(m，3H)，3.08(m，1H)，1.95(m，1H)，1.67(m，1H)，0.96(m，1H)，0.61(m，1H)，0.37(t，J＝5.1 Hz，1H).
4.3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕己烷-1-羧酸在0℃下，往步驟3的化合物(580毫克，2.22毫摩爾)于丙酮(10毫升)中的溶液中加入瓊斯(Jones)試劑(2.8毫升)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入甲醇(5毫升)后，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，并用水稀釋。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體，(570毫克，2.1毫摩爾，產(chǎn)率93%)。
1H NMR(CDCl3)7.32(m，5H)，5.11(s，2H)，3.97(m，2H)，3.45(m，1H)，3.06(m，1H)，2.03(m，1H)1.78(m，2H)，1.47(m，1H)，0.81(t，J＝5.3 Hz，1H).
5.3-芐氧羰基-1-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕己烷往步驟4的化合物(540毫克，1.96毫摩爾)于丙酮(8毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.303毫升，2.16毫摩爾);將所得溶液在冰浴中冷卻到0℃。慢慢加入氯甲酸乙酯(0.224毫升，2.35毫摩爾)，將混合物攪拌30分鐘。加入疊氮化鈉(1.27克，19.6毫摩爾)于4毫升水中的溶液，在0℃下再繼續(xù)攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚提取。然后用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，用25-30℃水浴在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到?；B氮，為黃色油狀物。
將甲苯磺酸吡啶鎓(1.5毫克，催化量)于叔丁醇(4.5毫升)和甲苯(20毫升)中的溶液加熱到105℃。滴加上述?；B氮于甲苯(5毫升)中的溶液，并將所得溶液在回流下攪拌過(guò)夜。
冷卻到室溫后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去甲苯，得到淺棕色油狀物。將粗產(chǎn)物在硅膠上層析(洗脫劑25%，然后40%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體(478毫克，1.38毫摩爾，產(chǎn)率71%)。
1H NMR(CDCl3)7.31-7.27(m，5H)，5.09(s，2H)，4.90(bs，1H)，4.12(bd，J＝2.0 Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.47(m，1H)，3.05(m，1H)，2.09(m，1H)，1.67(m，1H)，1.40(s，9H)，1.27(m，1H)，0.80(m，1H)，0.51(t，J＝5.9 Hz，1H).
6.1-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕己烷往步驟5的化合物(1.24克，3.58毫摩爾)于乙醇(20毫升)中的溶液中加入甲酸銨(678毫克，10.76毫摩爾)，然后加入鈀-活性碳(含10%鈀，113.8毫克，1.1毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌23小時(shí)。濾去固體物質(zhì)、并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(1.78克，重量回收率＞100%)。
1H NMR(CDCl3)5.90(bs，1H)，5.26(m，1H)，3.29(m，1H)，3.22(m，1H)，2.84(m，1H)，2.65(m，1H)，2.16(m，1H)，1.68(m，1H)，1.40(s，9H)，1.25(m，1H)，0.95(m，1H)，0.78(m，1H).
實(shí)例O1.〔1α，5β，6α〕-3-芐氧羰基-5-羥基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕己烷火焰干燥裝有金屬釤(2.7克，18.0毫摩爾)的燒瓶，然后裝入四氫呋喃(40毫升)。加入氯化汞(467毫克，1.72毫摩爾)的四氫呋喃溶液(30毫升)，將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。加入1-芐氧羰基-5-羥基-1，2，5，6-四氫吡啶后，將燒瓶冷卻到-78℃，滴加氯碘甲烷(1.25毫升，17.2毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，用飽和K2CO3水溶液驟冷，用乙醚提取。用鹽水洗滌乙醚層，用MgSO4干燥，并真空濃縮，得到黃色油狀物。將此粗產(chǎn)物在中性氧化鋁-活性物I上層析(洗脫劑50%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色液體(750毫克，3.0毫摩爾，產(chǎn)率81%)。
1H NMR(CDCl3)7.34(m，5H)，5.10(s，2H)，4.21(bs，1H)，3.68(d，J＝13.2 Hz，1H)，3.59(dd，J＝13.4，5.2 Hz，1H)，3.36(dd，J＝13.9，4.9 Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.9，5.6 Hz，1H)，1.44(m，1H)，1.32(bm，1H)，0.65(m，1H)，0.49(q，J＝5.2 Hz，1H).
2.〔1α，5β，6α〕-3-芐基-5-羥基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷往步驟1的化合物(3.55克，14.36毫摩爾)于乙醇(150毫升)中的溶液中加入甲酸銨(2.71克，43.1毫摩爾)，然后加入鈀-活性碳(含10%鈀，456毫克，4.3毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌23小時(shí)，然后過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液，得到促胺(1.62克，14.3毫摩爾，產(chǎn)率100%)。
往上述仲胺于甲醇(150毫升)中的溶液中加入苯甲醛(1.6毫升，15.8毫摩爾)和乙酸(0.82毫升，14毫摩爾)，然后加入氰基硼氫化鈉(1.6克，14毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用HCl處理所得溶液，直到溶液的pH值大約為3。觀察到有少量氣體放出，真空除去溶劑，用K2CO2水溶液(pH＞10)處理殘余物，用二氯甲烷提取。用鹽水洗滌有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(2.7克，13.3毫摩爾，產(chǎn)率93%)。
1H NMR(CDCl3)7.34(m，2H)，7.25(m，3H)，4.16(m，1H)，3.43(d，J＝13.1Hz，1H)，3.36(d，J＝13.1 Hz，1H)，2.62(d，J＝10.8Hz，1H)，2.52(dd，J＝11.3Hz，5.3，1H)，2.28(dd，J＝11.8Hz，4.5，1H)，2.14(dd，J＝11.8Hz，4.6，1H)，1.68(bs，1H)，1.38(m，1H)，1.24(m，1H)，0.64(m，1H)，0.52(m，1H).
3.3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-5-酮在-78℃下，往二甲亞砜(4.8毫升，68.5毫摩爾)于二氯甲烷(150毫升)中的溶液中加入草酰氯(2.9毫升，34毫摩爾)。15分鐘后，在此溫度下緩慢加入步驟2的化合物(3.4克，17毫摩爾)。將混合物在-78℃下攪拌40分鐘，往此溶液中加入三乙胺(14.32毫升，102.8毫摩爾)，再繼續(xù)攪拌5分鐘，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝亍⒎磻?yīng)混合物倒入飽和氯化鈉溶液中，用二氯甲烷提取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。將其通過(guò)硅膠層析(洗脫劑15%乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物，為粘稠油狀物(2.23克，11.1毫摩爾，產(chǎn)率65%)。
1H NMR(CDCl3)7.32-7.21(m，5H)，3.50(d，J＝13.2 Hz，1H)，3.42(d，J＝13.2 Hz，1H)，3.26(d，J＝18.5 Hz，1H)，3.09(d，J＝11.1 Hz，1H)，2.58(d，J＝18.5 Hz，1H)，2.45(dd，J＝11.1，1.3 Hz，1H)，1.92(c，J＝4.6 Hz，1H)，1.79(m，1H)，1.69(m，1H)，1.06(m，1H).
4.3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-5-酮肟將步驟3的化合物(2.23克，11.1毫摩爾)和鹽酸羥胺(1.0克，14.4毫摩爾)于80%乙醇(110毫升)中的溶液在回流下攪拌30分鐘。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙醚中。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到3-芐基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-5-酮肟，為粘稠的黃色油狀物(2.28克，10.6毫摩爾，產(chǎn)率95%)。
1H NMR(CDCl3，兩種異構(gòu)體的混合物)8.75(br m，2H)，7.34-7.17(m，10H)，3.77(d，J＝17.8 Hz，1H)，3.47(2 雙重峰，J＝13.2 Hz，2H)，3.46(2 雙重峰，J＝13.2 Hz，2H)，3.43(m，1H)，3.15(d，J＝14.0 Hz，1H)，2.96(d，J＝11.0 Hz，1H)，2.73(d，J＝17.8 Hz，1H)，2.67(d，J＝14.0 Hz，1H)，2.47(dd，J＝11.0，3.6 Hz，1H)，2.31(d，J＝11.0 Hz，1H)，2.17(m，1H)，1.71(m，1H)，1.43(m，2H)，1.36(m，1H)，1.05(m，1H)，0.99(m，1H)，0.76(m，1H).
5.〔1α，5α，6α〕-3-芐基-5-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷往步驟4的化合物(2.28克，10.6毫摩爾)于四氫呋喃(50毫升)中的溶液中加入氫化鋁鋰于四氫呋喃(60.6毫摩爾)的溶液。將混合物加熱回流2小時(shí)，冷卻到室溫后，用乙酸乙酯(11.6毫升)然后用水(2毫升)、NaOH水溶液(15%的溶液，6.9毫升)和水(6.9毫升)驟冷。通過(guò)過(guò)濾除去所得沉淀物;將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋?zhuān)⒂寐确绿崛　⒂袡C(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物，為粘稠的黃色油狀物(1.95克，9.65毫摩爾，產(chǎn)率91%)。通過(guò)下述兩種途徑之一可不用純化而得到標(biāo)題化合物a)通過(guò)碳酸二叔丁酯和三乙胺往3-芐基-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(1.95克，9.6毫摩爾)和碳酸二叔丁酯(2.3克，10.5毫摩爾)于二噁烷(90毫升)和水(10毫升)中的溶液中加入三乙胺(1.6毫升，11.5毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，用飽和碳酸氫鈉稀釋?zhuān)枚燃淄樘崛?。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到黃色油狀物。將此油狀物在硅膠上層析(洗脫劑30%乙酸乙酯/己烷)，從高Rf值(Rf0.82，30%乙酸乙酯/己烷)的級(jí)分得到標(biāo)題化合物(1.3克，4.3毫摩爾，產(chǎn)率45%)。從低Rf值(Rf0.68，30%乙酸乙酯/己烷)的級(jí)分得到〔1α，5β，6α〕的異構(gòu)體(0.56克，1.85毫摩爾，產(chǎn)率19%)。
1H NMR(標(biāo)題化合物)(CDCl3)7.31-7.19(m，5H)，5.24(d，J＝8.1 Hz，1H)，3.92(bs，1H)，3.38(d，J＝13.2 Hz，1H)，3.31(d，J＝13.2 Hz，1H).2.95(dd，J＝11.2，7.6 Hz，1H)，2.31(d，J＝11.9 Hz，1H)，2.13(m，2H)，1.41(s，9H)，1.09(m，1H)，0.95(m，1H)，0.63(m，1H)，0.26(m，1H).
1H NMR([1α，5β，6α]異構(gòu)體)(CDCl3)7.30-7.20(m，5H)，4.70(bd，1H)，4.10(m，1H)，3.42(d，J＝13.1 Hz，1H)，3.34(d，J＝13.1 Hz，1H)，2.61(m，1H)，2.51(m，1H)，2.31(dd，J＝11.9，4.9 Hz，1H)，2.11(dd，J＝11.9，3.5 Hz，1H)，1.40(s，9H)，1.31(m，1H)，1.17(m，1H)，0.47(m，2H).
b)通過(guò)碳酸二叔丁酯和氫氧化鈉往3-芐基-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(518毫克，2.56毫摩爾)和碳酸二叔丁酯(671毫克，3.58毫摩爾)于二噁烷(15毫升)中的溶液中加入粉狀氫氧化鈉(143毫克)，然后加入水(5毫升)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用水稀釋?zhuān)靡颐烟崛?。將乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)得到灰白色固體，將其在硅膠上層析(洗脫劑30%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(187毫克，0.619毫摩爾，產(chǎn)率24%)、標(biāo)題產(chǎn)物的〔1α，5β，6α〕異構(gòu)體(144毫克，0.477毫摩爾，產(chǎn)率19%)和標(biāo)題化合物和其異構(gòu)體的混合物(263毫克，0.87毫摩爾，產(chǎn)率34%)。
6.〔1α，5α，6α〕-5-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷往步驟5的標(biāo)題化合物(1.3克，4.3毫摩爾)于乙醇(50毫升)中的溶液中加入甲酸銨(0.81克，12.9毫摩爾)，然后加入鈀-活性碳(含10%鈀，0.136克，1.29毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(830毫克，3.9毫摩爾，產(chǎn)率91%)。
1H NMR(CD3OD)3.60(m，1H)3.10(dd，J＝13.1，5.7 Hz，1H)，2.83(d，J＝13.1 Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.1，4.7 Hz，1H)，2.27(dd，J＝13.1，7.1 Hz，1H)，1.43(s，9H)，0.99(m，1H)，0.89(m，1H)，0.69(m，1H)，0.30(q，J＝5.4 Hz，1H).
實(shí)例P1.〔1α，5β，6α〕-5-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷往〔1α，5β，6α〕-3-芐基-5-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(來(lái)自制備0.5獲得的較少異構(gòu)體)(800毫克，2.64毫摩爾)于乙醇(50毫升)中的溶液中加入甲酸銨(500毫克，7.92毫摩爾)，然后加入鈀-活性碳(含10%鈀，837毫克，0.79毫摩爾)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后過(guò)濾。將濾液真空濃縮，得到570毫克的標(biāo)題化合物，為蠟狀的黃色固體(570毫克，重量回收率＞100%)。
1H NMR(CDCl3)4.80(bm，1H)，4.01(m，1H)，3.11(m，2H)，2.85(m，2H)，2.33(m，1H)，1.42(s，9H)，1.33(m，1H)，1.19(m，1H)，0.57(m，1H)，0.45(m，1H).
實(shí)例Q1.〔1α，6α，7α〕-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸乙酯將1，2，5，6-四氫吡啶-1-羧酸芐酯(20克，92毫摩爾)于二氯甲烷(92毫升)中的溶液用乙酸銠(1.2克，5.5毫摩爾)處理。然后用22小時(shí)通過(guò)注射泵加入重氮基乙酸乙酯(31.5克，276毫摩爾)于二氯甲烷(8.6毫升)中的溶液。添加完畢后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土(Celite)過(guò)濾;濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，它不需純化便可用于步驟2。
1H NMR(CDCl3)7.32-7.23(m，5H)，5.09(s，2H)，4.08)(q，J＝7.3Hz，2H)，3.96(d，J＝13.8 Hz，1H)，3.55(dd，J＝13.8，4.1 Hz，1H)，3.45(bm，1H)，3.01(m，1H)，1.96(m，1H)，1.78-1.66(bm，3H)，1.45(t，J＝4.3Hz，1H)，1.23(t，J＝7.3 Hz，3H).
2.〔1α，6α，7α〕-3-芐氧羰基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷-7-羧酸將步驟1的化合物溶解在含水的二噁烷(20%〔體積濃度〕，200毫升)中。加入粉狀氫氧化鈉(38克)，并將混合物在85℃下攪拌過(guò)夜。冷卻到室溫后，用乙醚提取所得的溶液。將水層用硫酸氫鈉酸化到pH為2，并用二氯甲烷提取。將二氯甲烷層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮得到標(biāo)題化合物(13.09克，47.5毫摩爾，粗產(chǎn)物)。此物質(zhì)不需純化便可用下面的反應(yīng)步驟。
1H NMR(CDCl3)7.32-7.23(m，5H)，5.09(s，2H)，3.96(d，J＝13.8 Hz，1H)，3.76(m，1H)，3.56(dd，J＝13.8，3.9 Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.02(m，2H)，1.96(m，1H)，1.75(m，1H)，1.46(t，J＝3.9 Hz，1H).
3.〔1α，6α，7α〕-3-芐氧羰基-7-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷將步驟2的化合物(13.09克，47.5毫摩爾)和三乙胺(7.28毫升，52.2毫摩爾)于丙酮(150毫升)中的混合物冷卻到0℃;滴加氯甲酸乙酯(5.4毫升，57.0毫摩爾)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后緩慢加入疊氮化鈉(30.85克，475毫摩爾)于水(70毫升)中的溶液。再過(guò)2小時(shí)后，將混合物用水稀釋?zhuān)靡颐烟崛?。將乙醚層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到?；B氮(7.90克，26.3毫摩爾，粗產(chǎn)物)，將此直接用于下面的反應(yīng)。
在100℃下，將上述?；B氮于甲苯(150毫升)中的溶液滴加到叔丁醇(30毫升)和甲苯磺酸吡啶鎓(9毫克)的甲苯溶液(150毫升)中。加完后，將反應(yīng)混合物在100℃下保持12小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物在硅膠上層析(洗脫劑20%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物，為粘稠的黃色油狀物，(2.4克，6.9毫摩爾，由1，2，5，6-四氫吡啶-1-羧酸芐酯計(jì)算的產(chǎn)率7.5%)。
1H NMR(CDCl3)7.31(m，5H)，5.08(s，2H)，4.72(bs，1H)，3.88(bd，J＝13.5 Hz，1H)，3.62(bm，1H)，3.32(bm，1H)，3.00(bm，1H)，2.27(bm，1H)，1.94(m，1H)，1.77(m，1H)，1.41(s，9H)，1.19(m，2H).
4.〔1α，6α，7α〕-7-(叔丁氧羰基)氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷往步驟3的化合物(2.3克，6.6毫摩爾)于乙醇(100毫升)中的溶液中加入甲酸銨(1.24克，19.8毫摩爾)，然后加入鈀-活性碳(含10%鈀，2.09克，1.9毫摩爾)。將混合物在60℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為粘稠的淺黃色油狀物(1.38克，6.51毫摩爾，產(chǎn)率91%)。
1H NMR(CD3OD)3.20(dd，J＝13.2，5.8 Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.2，1.5 Hz，1H)，2.45(m，1H)，2.43(m，1H)，2.33(m，1H)，1.92(m，1H)，1.72(m，1H)，1.43(s，9H)，1.11(m，1H)，1.03(m，1H).
下列實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)例17-(3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將3-氮雜雙環(huán)-〔3.1.0〕己烷的鹽酸鹽(157毫克，1.31毫摩爾)(用類(lèi)似于美國(guó)專(zhuān)利4，183，857所描述的方法制備)于二甲亞砜(13毫升)中的溶液用1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(348毫克，1.31毫摩爾)和三乙胺(0.58毫升，3.9毫摩爾)處理并加熱18小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，得到白色固體，用柱層析(洗脫劑1%于氯仿中的醋酸，然后5%于氯仿中的醋酸，然后甲醇)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)290℃(186毫克，0.43毫摩爾，產(chǎn)率33%)。1H NMR(DMSC-d6)8.54(s，1H)，7.75(d，J＝14 Hz，1H)，7.08(d，J＝9 Hz，1H)，3.83(dd，J＝4，10 Hz，2H)，3.73(bs，1H)，3.62(bd，J＝10 Hz，2H)，1.77(m，2H)，1.30(d，J＝6 Hz，2H)，1.14(bs，2H)，0.77(m，1H)，0.30(m，1H).
實(shí)例2A.7-｛1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基｝-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(0.30克，1.41毫摩爾)和三乙胺(0.39毫升，2.8毫摩爾)于乙腈(20毫升)中的混合物用1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(0.375克，1.41毫摩爾)處理，并加熱到50℃保持21小時(shí)。然后溫度增加到80℃保持24小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)235.5-236℃(508毫克，1.11毫摩爾，產(chǎn)率79%)。1H NMR(CDCl3/CD3OD)8.62(s，1H)，7.84(d，J＝14 Hz，1H)，6.88(d，J＝7 Hz，1H)，5.06(vbs，1H)，3.84(m，2H)，3.68(m，1H)，3.58(m，1H)，3.48(m，1H)，3.36(bs，2H)，1.64(m，1H)，1.45(s，9H)，1.36(m，2H)，1.17(m，2H)，0.87(m，1H)，0.66(m，1H).
B.7-(1-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例2A的標(biāo)題化合物(442.8毫克，0.97毫摩爾)與鹽酸(6M的溶液，3.0毫升)和醋酸(3.0毫升)混合并加熱到100℃保持1小時(shí)。將生成的溶液冷卻，并用甲苯通過(guò)共沸蒸餾進(jìn)行真空濃縮，得到黃色殘余物，將其用異丙醇研制并過(guò)濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)261℃(分解)(350毫克，0.89毫摩爾，產(chǎn)率92%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.57(s，1H)，7.79(d，J＝13 Hz，1H)，7.11(d，J＝7 Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.81(m，1H)，3.71(d，J＝9 Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.18(d，J＝11 Hz，1H)，3.06(d，J＝11 Hz，1H)，1.88(m，1H)，1.38(bd，J＝7 Hz，2H)，1.16(bs，2H)，1.06(m，1H)，0.68(m，1H).
實(shí)例3A.7-｛(1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基｝-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(501毫克，2.35毫摩爾)和三乙胺(0.655毫升，4.7毫摩爾)于乙腈(25毫升)中的混合物用1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(668.3毫克，2.35毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持24小時(shí)。然后過(guò)濾該反應(yīng)混合物得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)188-189.5℃(851毫克，1.79毫摩爾，產(chǎn)率76%)。1H NMR(CDCl3)14.6(s，1H)，8.72(s，1H)，7.80(dd，J＝13，2 Hz，1H)，4.67(bs，1H)，3.94(m，1H)，3.83(d，J＝10 Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.66(d，J＝10 Hz，1H)，3.42(dd，J＝14，6 Hz，1H)，3.29(bdd，J＝14，6 Hz，1H)，1.44(bs，10H)，1.24(m，2H)，1.12(m，2H)，0.70(m，2H).
B.7-〔1-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基〕-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例3A的標(biāo)題化合物(779.4毫克，1.63毫摩爾)與鹽酸(5.0毫升6M溶液)和醋酸(5.0毫升)混合，并加熱到100℃保持1.75小時(shí)。將生成的溶液冷卻，并用甲苯通過(guò)共沸蒸餾進(jìn)行真空濃縮，將得到的殘余物用異丙醇研制，并過(guò)濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺黃色固體，熔點(diǎn)251℃(分解)(556毫克，1.35毫摩爾，產(chǎn)率83%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.63(s，1H)，7.74(dd，J＝13，2 Hz，1H)，4.08(m，1H)，3.90(d，J＝10 Hz，1H)，3.70(m，3H)，3.17(d，J＝13 Hz，1H)，3.03(d，J＝13 Hz，1H)，1.73(m，1H)，1.15(m，4H)，0.93(m，1H)，0.66(m，1H).
實(shí)例4A.7-(1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸將1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(52.5毫克，0.24毫摩爾)和三乙胺(66微升，0.48毫摩爾)于乙腈(3毫升)中的混合物用7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(70毫克，0.24毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持20小時(shí)。然后過(guò)濾該反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)234℃(分解)(89.0毫克，0.19毫摩爾，產(chǎn)率79%)。
1H NMR(CDCl3)8.66(s，1H)，7.96(d，J＝12 Hz，1H)，4.72(bs，1H)，4.11(m，2H)，3.80(m，2H)，3.58(m，1H)，3.36(d，J＝6 Hz，2H)，1.60(m，1H)，1.43(s，9H)，1.22(m，2H)，1.02(m，2H)，0.88(m，1H)，0.58(m，1H).
B.7-〔1-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基〕-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例4A的標(biāo)題化合物(89毫克，0.194毫摩爾)與鹽酸(6M溶液1.5毫升)和醋酸(1.5毫升)混合，并加熱到100℃保持1小時(shí)。將生成的溶液冷卻，并用甲苯通過(guò)共沸蒸餾于真空下濃縮，將所得到的殘余物用異丙醇研制，并過(guò)濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺黃色固體，熔點(diǎn)283℃(分解)(48.4毫克，0.122毫摩爾)，產(chǎn)率64%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.52(s，1H)，8.16(bs，1H)，7.95(d，J＝13 Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.02(m，1H)，3.86(m，2H)，3.66(m，1H)，3.08(m，2H)，1.86(m，1H)，1.24(m，2H)，1.06(m，3H)，0.61(m，1H).
實(shí)例5A.7-(1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將1-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(209.6毫克，0.99毫摩爾)和三乙胺(0.273毫升，1.96毫摩爾)于二甲亞砜(10毫升)中的混合物用1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(242.9毫克，0.82毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持42小時(shí)。然后在真空中濃縮該反應(yīng)混合物，并用異丙醇研制所生成的固體，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)212-213℃(分解)(183毫克，0.376毫摩爾，產(chǎn)率46%)。1H NMP(CDCl3)8.79(s，1H)，7.79(d，J＝13 Hz，1H)，4.69(m，1H)，3.99(m，1H)，3.66(m，4H)，3.57(s，3H)，3.48(m，1H)，3.27(m，1H)，1.58(bs，1H)，1.46(s，9H)，1.19(m，2H)，0.98(m，2H)，0.72(m，2H).
B.7-〔1-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基〕-1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將實(shí)例5A的標(biāo)題化合物(166.7毫克，0.34毫摩爾)與鹽酸(2.5毫升6M溶液)和醋酸(2.5毫升)混合，并加熱到100℃保持3.5小時(shí)。將生成的溶液冷卻，并用庚烷通過(guò)共沸蒸餾于真空下濃縮，將得到的殘余物用異丙醇和乙醚研制。然后將產(chǎn)物溶解在水(2毫升)中，用氫氧化鈉溶液(0.1N)調(diào)到pH8.5，并過(guò)濾得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺綠色固體，熔點(diǎn)194-196℃(36.6毫克，0.095毫摩爾，產(chǎn)率28%)。1H NMP(D2O/NaOD)8.50(s，1H)，7.62(d，J＝14 Hz，1H)，4.05(bs，1H)，3.71(d，J＝10 Hz，1H)，3.55(s，3H)，3.5(m，3H)，2.90(bd，J＝13 Hz，1H)，2.70(bd，J＝13 Hz，1H)，1.44(bs，1H)，1.11(m，2H)，0.90(bs，2H)，0.62(m，2H).
實(shí)例6A.7-(1-〔(N-乙酰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕-己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將1-〔(N-乙?；?氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(115.5毫克，0.75毫摩爾)和三乙胺(312微升，2.25毫摩爾)于乙腈(20毫升)中的混合物用7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(283毫克，0.74毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持20小時(shí)。在2.5小時(shí)內(nèi)分批添加另外1-(N-乙?；?氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(97毫克)，直到薄層層析指示不存在起始的二氮雜萘。將該反應(yīng)混合物在真空下濃縮，殘余物在硅膠上層析(洗脫劑189∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物(280.3毫克，0.56毫摩爾，產(chǎn)率76%)。
1H NMR(CDCl3)8.36(s，1H)，7.93(d，J＝13 Hz，1H)，7.37(bs，1H)，7.07(bs，2H)，6.15(bs，1H)，4.36(q，J＝7 Hz，2H)，3.48(m，6H)，2.02(s，3H)，1.50(m，1H)，1.37(t，J＝7 Hz，3H)，0.81(m，1H)，0.43(m，1H).
B.7-〔1-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基〕-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例6A的標(biāo)題化合物(231.2毫克，0.46毫摩爾)與鹽酸(3毫升6M溶液)和醋酸(3毫升)混合，并加熱到100℃保持24小時(shí)。將生成的溶液冷卻，并在真空下濃縮，將所得到的殘余物與異丙醇和異丙醚混合并過(guò)濾。濃縮濾液，并將所得產(chǎn)物用少量冷異丙醇研制，得到白色固體，將其溶解于最少量的氫氧化鈉溶液中，并用鹽酸酸化直到出現(xiàn)沉淀。過(guò)濾得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，熔點(diǎn)201-203℃(40毫克，0.086毫摩爾，產(chǎn)率19%)。
1H NMR(D2O/NaOD)8.25(s，1H)，7.80(d，J＝13 Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.15(m，2H)，3.5(vbm，4H)，2.70(bd，J＝13 Hz，1H)，2.60(bd，J＝13 Hz，1H)，1.39(bs，1H)，0.68(bs，1H)，0.20(bs，1H).
實(shí)例7A.7-(1-〔N-(叔丁氧羰基)乙氨基甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將1-〔N-(叔丁氧羰基)乙氨基甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(45.3毫克，0.18毫摩爾)和三乙胺(50微升，0.36毫摩爾)于乙腈(5毫升)中的混合物用1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(50.0毫克，0.18毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持18小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體(26.8毫克，0.055毫摩爾，產(chǎn)率31%)。
1H NMR(CDCl3)8.67(s，1H)，7.90(d，J＝15 Hz，1H)，6.89(d，J＝7 Hz，1H)，3.87(bs，2H)，3.5(m，5H)，3.3(bs，2H)，1.6(m，1H)，1.49(s，9H)，1.33(m，2H)，1.14(m，5H)，0.83(m，1H)，0.68(m，1H).
B.7-(1-乙氨基甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例7A的標(biāo)題化合物(20.2毫克，0.042毫摩爾)與鹽酸(0.75毫升6M溶液)和醋酸(0.75毫升)混合，并加熱到100℃保持2小時(shí)。將生成的溶液在真空中濃縮，將殘余物用異丙醇研制并在真空下干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，熔點(diǎn)289-293℃(分解)(11.2毫克，0.027毫摩爾，產(chǎn)率63%)。
1H NMR(DMSO-d6，107°)8.6(s，1H)，7.85(d，J＝14 Hz，1H)，7.2(d，J＝7 Hz，1H)，4.05(m，1H)，3.75(m，4H)，3.3(d，J＝10 Hz，1H)，3.2(d，J＝10 Hz，1H)，2.9(m，2H)，1.95(m，1H)，1.45(m，2H)，1.3(t，J＝7 Hz，3H)，1.2(m，3H)，0.75(m，1H).
實(shí)例8A.7-(1-乙酰氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸將1-乙酰氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(150毫克，0.70毫摩爾)和三乙胺(0.48毫升，3.5毫摩爾)于乙腈(7毫升)中的混合物用7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(192.1毫克，0.68毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持18小時(shí)。過(guò)濾該反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)275℃(分解)(135.8毫克，0.35毫摩爾，產(chǎn)率51%)。
1H NMR(CDCl3)8.55(s，1H)，8.49(s，1H)，7.96(d，J＝10 Hz，1H)，4.22(m，1H)，3.98(bs，2H)，3.81(m，1H)，3.68(m，1H)，1.82(bs，4H)，1.12(m，5H)，0.78(m，1H).
B.7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例8A的標(biāo)題化合物(133毫克，0.34毫摩爾)與鹽酸(2.5毫升6M溶液)和醋酸(2.5毫升)混合，并加熱到100℃保持18小時(shí)。將所生成的溶液冷卻，并用庚烷通過(guò)共沸蒸餾在真空下濃縮，將所得到的殘余物用異丙醇研制，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，熔點(diǎn)230℃(分解)(114.7毫克，0.30毫摩爾，產(chǎn)率88%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.57(s，1H)，8.01(d，J＝12 Hz，1H)，4.35(m，1H)，4.00(m，3H)，3.66(bs，1H)，2.15(bs，1H)，1.40(m，1H)，1.18(m，2H)，1.09(bs，2H)，0.91(bs，1H).
實(shí)例9A.7-(1-乙酰氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將1-乙酰氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(60毫克，0.28毫摩爾)和三乙胺(195微升，1.4毫摩爾)于乙腈(10毫升)中的混合物用7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(95.6毫克，0.25毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持20小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，用氯仿稀釋?zhuān)⒂蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。殘余物在硅膠上層析(洗脫劑189∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色油狀物(120.8毫克，0.25毫摩爾，產(chǎn)率100%)。
1H NMR(CDCl3)8.35(s，1H)，8.01(d，J＝13 Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.04(m，2H)，6.11(bs，1H)，4.35(q，J＝7 Hz，2H)，3.96(vbs，1H)，3.69(vbs，3H)，1.96(s，3H)，1.73(m，1H)，1.37(t，J＝7 Hz，3H)，1.06(m，1H)，0.71(m，1H).
B.7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例9A的標(biāo)題化合物(116毫克，0.24毫摩爾)與鹽酸(3毫升6M溶液)和醋酸(3毫升)混合，并加熱到100℃保持18小時(shí)。將所生成的溶液冷卻，并在真空下濃縮，將所得到的殘余物用乙醚/甲醇結(jié)晶。將所得的固體溶解在0.5N氫氧化鈉溶液中并過(guò)濾。然后將濾液用鹽酸酸化，直到出現(xiàn)沉淀。過(guò)濾所得到的混合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為褐色固體，熔點(diǎn)205℃(分解)(31.2毫克，0.069毫摩爾，產(chǎn)率29%)。
1H NMR(D2O/NaOH)8.26(s，1H)，7.76(d，J＝13 Hz，1H)，7.42(m，1H)，7.15(m，2H)，3.82(vbs，1H)，3.4(vbm，3H)，1.41(bs，1H)，0.86(m，1H)，0.29(bs，1H).
實(shí)例10A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基〕-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，5α，6α〕-6-〔(叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(75毫克，0.35毫摩爾)于乙腈(10毫升)和三乙胺(2毫升)中的溶液用7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(105毫克，0.34毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持18小時(shí)。在真空下除去溶劑，所得到的殘余物經(jīng)柱層析(洗脫劑氯仿，然后5%于氯仿中的甲醇)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(132毫克，0.27毫摩爾，產(chǎn)率79%)。
1H NMR(CDCl3)8.41(s，1H)，7.98(d，J＝13 Hz，1H)，4.7(bs，1H)，4.35(q，J＝7 Hz，2H)，4.08(bd，J＝11 Hz，2H)，3.72(bd，J＝11 Hz，2H)，3.45(bs，1H)，3.10(m，2H)，1.55(bs，2H)，1.40(s，9H)，1.36(t，J＝7 Hz，3H)，1.15(m，2H)，0.98(bs，2H)，0.90(bs，1H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例10A的標(biāo)題化合物(110毫克，0.23毫摩爾)溶解在鹽酸(6N，6毫升)和醋酸(6毫升)中，并加熱回流18小時(shí)。然后在真空下除去溶劑，用乙腈-甲醇重結(jié)晶殘余物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為細(xì)的白色針狀體，熔點(diǎn)272℃(分解)(27毫克，0.068毫摩爾，產(chǎn)率30%)。
1H NMR(D2O，93°)9.5(s，1H)，8.6(d，J＝14 Hz，1H)，5.0(bd，J＝10 Hz，2H)，4.7(bd，J＝10 Hz，2H)，4.5(bs，1H)，3.8(d，J＝6 Hz，2H)，2.7(bs，2H)，2.1(m，2H)，1.8(bs，3H).
實(shí)例11A.7-〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(149毫克，0.75毫摩爾)于乙腈(25毫升)和三乙胺(3毫升)中的溶液用7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(230毫克，0.74毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持15小時(shí)。在真空下除去溶劑，所得殘余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑氯仿)，將所得物用乙醚研制，得到標(biāo)題產(chǎn)物(206毫克，0.45毫摩爾，產(chǎn)率60%)。
1H NMR(CDCl3)8.46(s，1H)，8.04(d，J＝13 Hz，1H)，4.80(bs，1H)，4.37(q，J＝7 Hz，2H)，4.17(bd，J＝11 Hz，2H)，3.81(bd，J＝11 Hz，2H)，3.46(m，1H)，2.38(bs，1H)，1.89(bs，2H)，1.45(s，9H)，1.39(t，J＝7 Hz，3H)，1.18(m，2H)，0.99(m，2H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，二鹽酸鹽將實(shí)例11.A的標(biāo)題化合物(170毫克，0.37毫摩爾)溶解在鹽酸(6N，10毫升)中，并加熱回流24小時(shí)。然后在真空下除去溶劑，將殘余物用乙腈-甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺黃色固體，熔點(diǎn)180℃(分解)(52毫克，0.12毫摩爾，產(chǎn)率34%)。
1H NMR(甲醇-d4)8.65(s，1H)，7.93(d，J＝13 Hz，1H)，4.3(bm，2H)，3.98(bm，2H)，3.72(bs，1H)，2.68(bs，1H)，2.26(bs，2H)，1.30(bs，2H)，1.12(bs，2H).
實(shí)例12A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(200毫克，1.01毫摩爾)于乙腈(35毫升)和三乙胺(5毫升)中的溶液用7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(385毫克，1.01毫摩爾)處理，并加熱到90℃保持18小時(shí)。在真空下除去溶劑，將所得殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)層用活性炭處理、過(guò)濾并濃縮，然后將殘余物進(jìn)行柱層析(洗脫劑5%于氯仿中的甲醇)，將所得物用乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)256-258℃，(296毫克，0.54毫摩爾，產(chǎn)率54%)。
1H NMR(CDCl3)8.35(s，1H)，8.06(d，J＝13 Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.05(m，2H)，4.72(vbs，1H)，4.37(q，J＝7 Hz，2H)，3.81(vbs，2H)，3.55(bm，2H)，2.26(bs，1H)，1.78(bs，2H)，1.43(s，9H)，1.38(t，J＝7 Hz，2H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例12.A的標(biāo)題化合物(250毫克，0.46毫摩爾)溶解在鹽酸(6N，20毫升)中，并加熱回流24小時(shí)。然后在真空下將溶劑除除去，將殘余物用乙腈研制，用乙醚洗滌，并用乙腈-甲醇重結(jié)晶，得得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺黃色固體，熔點(diǎn)246℃(分解)(116毫克，0.26毫摩爾，產(chǎn)率57%)。
1H NMR(Methanol-d4)8.68(s，1H)，7.96(d，J＝13 Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.22(m，1H)，7.14(m，1H)，3.82(vbs，2H)，3.62(vbs，2H)，2.37(bs，1H)，2.03(bs，2H).
實(shí)例13A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯將〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(210毫克，1.06毫摩爾)和6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酸(365毫克，1.0毫摩爾)于二甲亞砜(20毫升)和三乙胺(5毫升)中的溶液在80℃下加熱60小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物經(jīng)柱層析純化(洗脫劑∶氯仿)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色泡沫狀物(432毫克，0.79毫摩爾，產(chǎn)率79%)。
1H NMR(CDCl3)8.23(s，1H)，7.96(d，J＝15 Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.14(m，2H)，5.65(d，J＝6.9 Hz，1H)，4.73(bs，1H)，4.34(q，J＝7 Hz，2H)，3.68(m，2H)，3.36(m，2H)，2.31(s，1H)，1.78(s，2H)，1.40(s，9H)，1.36(t，J＝7 Hz，3H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸鹽將實(shí)例13.A的標(biāo)題化合物(400毫克，0.73毫摩爾)于二噁烷(25毫升)和水(25毫升)中的懸浮液用甲磺酸(0.25毫升，3.8毫摩爾)處理，并在100℃下加熱18小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物溶解于丙酮中，用脫色活性炭處理，通過(guò)硅藻土(Celite)過(guò)濾，用乙醚處理濾液，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為淺綠色粉末，熔點(diǎn)256℃(分解)(108毫克，0.22毫摩爾，產(chǎn)率30%)。
1H NMR(MeOD-d4/D2O)8.62(s，1H)，7.85(d，J＝13 Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.35(m，2H)，5.90(m，1H)，3.74(m，2H)，3.47(m，2H)，2.45(bs，1H)，2.13(s，2H).
實(shí)例14A.10-〔(1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基〕-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮雜萘-6-羧酸將〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(75毫克，0.38毫摩爾)和9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮雜萘-6-羧酸(100毫克，0.36毫摩爾)于二甲亞砜(6毫升)和三乙胺(1毫升)中的溶液在80℃下加熱72小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物在氯仿和水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，得到黃色粉末。將此經(jīng)柱層析(洗脫劑50∶50∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，熔點(diǎn)170-173℃(分解)(98毫克，0.21毫摩爾，產(chǎn)率59%)。
1H NMR(CDCl3)8.60(s，1H)，7.68(d，J＝13 Hz，1H)，4.77(bs，1H)，4.48(m，2H)，4.33(bd，J＝12 Hz，1H)，3.96(m，2H)，3.71(m，2H)，2.64(bs，1H)，1.77(s，2H)，1.62(d，J＝7 Hz，3H)，1.48(s，9H).
B.10-〔(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基〕-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮雜萘-6-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例14.A的化合物(85毫克，0.19毫摩爾)于6N鹽酸(5毫升)中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將殘余物用乙腈-甲醇-乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)186-188℃(分解)(48毫克，0.12毫摩爾，產(chǎn)率63%)。
1H NMR(D2O)8.62(s，1H)，7.07(d，J＝13.3 Hz，1H)，4.55(bd，J＝11 Hz，1H)，4.38(bd，J＝10 Hz，1H)，3.96(dd，J＝14.2，9.8 Hz，2H)，3.69(dd，表觀 t，J＝10 Hz，2H)，2.77(s，1H)，2.09(s，2H)，1.57(d，J＝6.8 Hz，3H).
實(shí)例15A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(115 毫克，0.58毫摩爾)和5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(125毫克，0.42毫摩爾)于二甲亞砜(3毫升)和三乙胺(0.3毫升)中的懸浮液在80℃下加熱19小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(146毫克，0.31毫摩爾，產(chǎn)率74%)。
1H NMR(CDCl3)8.58(s，1H)，4.71(bs，1H)，3.90(m，3H)，3.69(d，J＝9.8 Hz，2H)，2.52(s，1H)，1.75(s，2H)，1.43(s，9H)，1.15(m，2H)，1.00(bs，2H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸鹽將實(shí)例15.A的化合物(135毫克，0.28毫摩爾)和甲磺酸(28微升，0.41毫摩爾)于二噁烷(20毫升)和水(20毫升)中的溶液加熱到100℃保持18小時(shí)。除去溶劑后，將殘余物溶于甲醇和異丙醇中，用脫色活性炭處理，經(jīng)硅藻土(Celite)過(guò)濾。將所得濾液在真空下部分濃縮，形成粉末，通過(guò)過(guò)濾收集，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)＞275℃(57毫克，0.12毫摩爾，產(chǎn)物43%)。
1H NMR(MeOD-d4)8.52(s，1H)，3.96(m，1H)，3.94(d，J＝10.5 Hz，2H)，3.71(d，J＝9.7 Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.04(s，2H)，1.15(m，2H)，1.09(bs，2H).
實(shí)例16A.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(370毫克，1.74毫摩爾)和7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(600毫克，1.57毫摩爾)于乙腈(50毫升)和三乙胺(5毫升)中的溶液加熱回流18小時(shí)。在真空下將溶劑除去，殘余物經(jīng)過(guò)柱層析(洗脫劑∶氯仿)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(345毫克，0.62毫摩爾，產(chǎn)率39%)。
1H NMR(CDCl3)，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物8.35和8.33(s，1H)，8.03和8.01(d，J＝12.5Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.02(m，2H)，4.73(bs，1H)，4.33(q，J＝7 Hz，2H)，3.99(m，2H)，3.58(m，1H)，2.39(s，1H)，1.77(m，2H)，1.40(s，9H)，1.34(t，J＝7.4 Hz，3H)，1.00 and 0.88(d，J＝5.7 Hz，3H).
B.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽將實(shí)例16.A的化合物(0.30克，0.53毫摩爾)和甲磺酸(0.10毫升，1.53毫摩爾)于乙腈(30毫升)和水(15毫升)中的溶液加熱回流24小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物先后用甲醇-乙腈和異丙醇-乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)＞275℃(208℃變黑)(56毫克，0.11毫摩爾，產(chǎn)率21%)。
1H NMR(DMSO-d6，87℃)8.79(s，1H)，8.11(d，J＝12.6 Hz，1H)，7.79(dt，J＝5.9，8.7 Hz，1H)，7.52(ddd，J＝10.3，9.0，2.7 Hz，1H)，7.33(m，1H)，4.10(m，1H)，3.96(dd，J＝11，5 Hz，1H)，3.83(m，1H)，2.58(m，1H)，2.34(s，3H)，2.15(m，2H)，0.96(m，3H).
實(shí)例17A.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(135毫克，0.64毫摩爾)和1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(120毫克，0.45毫摩爾)于二甲亞砜(5毫升)和三乙胺(0.5毫升)中的溶液在80℃下加熱18小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯(100毫升)中，用脫色活性炭處理，用硅藻土(Celite)過(guò)濾，并在真空下濃縮。將所得固體用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)214-216℃(分解)(137毫克，0.30毫摩爾，產(chǎn)率67%)。
1H NMR(CDCl3)8.70(s，1H)，7.94(d，J＝13.5 Hz，1H)，7.08(d，J＝7.3 Hz，1H)，4.73(bs，1H)，4.21(m，2H)，3.44(m，2H)，2.61(s，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，1H)，1.44(s，9H)，1.36(d，J＝5.6 Hz，3H)，1.32(m，1H)，1.20(m，2H)，1.13(m，1H).
B.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸鹽將實(shí)例17.A的化合物(130毫克，0.28毫摩爾)和甲磺酸(0.03毫升，0.44毫摩爾)于乙腈(10毫升)和水(10毫升)中的懸浮液加熱回流18小時(shí)。在真空下除去溶劑后，將殘余物用異丙醇-甲醇重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)＞275℃(38毫克，0.084毫摩爾，產(chǎn)率30%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.65(s，1H)，8.14(bs，1H)，7.89(d，J＝13.4 Hz，1H)，7.33(d，J＝7.7 Hz，1H)，4.29(m，1H)，4.08(m，1H)，3.78(m，1H)，3.42(m，1H)，2.71(s，1H)，2.29(s，3H)，2.23(m，1H)，2.10(m，1H)，1.29(d，J＝5.5 Hz，3H)，1.25(m，3H)，1.11(m，1H).
實(shí)例18A.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將〔1α，2β，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(65毫克，0.31毫摩爾)和5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(80毫克，0.27毫摩爾)于二甲亞砜(1毫升)和三乙胺(0.1毫升)中的懸浮液在85℃下加熱18小時(shí)。再加入3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(10毫克，0.047毫摩爾)，繼續(xù)加熱16小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物在氯仿和水之間分配。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物(51毫克，0.10毫摩爾，產(chǎn)率37%)。
1H NMR(CDCl3)8.62(s，1H)，6.44(vbs，2H)，4.66(bs，1H)，4.30(m，1H)，3.94(m，2H)，3.31(dd，J＝9.2，3.6 Hz，1H)，2.70(s，1H)，1.72(m，2H)，1.44(s，9H)，1.19(m，3H)，1.16(d，J＝5.9 Hz，3H)，0.98(m，1H).
B.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸鹽將實(shí)例18.A的化合物(48毫克，0.098毫摩爾)和甲磺酸(15微升，0.21毫摩爾)于二噁烷(3毫升)和水(3毫升)中的溶液加熱到100℃保持24小時(shí)。除去溶劑后，將殘余物用異丙醇研制，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)＞275℃(32毫克，0.066毫摩爾，產(chǎn)率67%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.52(s，1H)，8.11(m，2H)，4.20(m，1H)，4.02(m，1H)，3.79(d，J＝9.6 Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.61(bs，1H)，2.31(s，3H)，2.05(m，1H)，1.98(m，1H)，1.11(m，5H)，1.02(m，2H).
實(shí)例19A.7-(〔1α，2β，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，2β，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(122毫克，0.57毫摩爾)和7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(208毫克，0.54毫摩爾)于二甲亞砜(3毫升)和三乙胺(0.3毫升)中的溶液加熱到85℃保持3.5小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物在氯仿和水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并濃縮，將所得物用柱層析(洗脫劑氯仿)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)254℃(分解)(217毫克，0.39毫摩爾，產(chǎn)率72%)。
1H NMR(CDCl3)8.33(m，1H)，8.05(bd，J＝12 Hz，1H)，7.30(m，1H)，6.99(m，2H)，4.90(bs，1H)，4.37(q，J＝7 Hz，2H)，3.90(m，2H)，3.73(m，1H)，1.81(m，1H)，1.43(s，9H)，1.40(t，J＝7 Hz，3H)，0.88(m，2H).
B.7-(〔1α，2β，5α〕-1-氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽將實(shí)例19.A中的化合物(190毫克，0.34毫摩爾)和甲磺酸(50微升，0.73毫摩爾)于二噁烷(10毫升)和水(10毫升)中的溶液加熱回流19小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物溶解在甲醇-異丙醇中，并用脫色活性炭處理。在真空下濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)＞275℃(59毫克，0.14毫摩爾，產(chǎn)率40%)。
1H NMR(DMSO-d6)，mixture of rotamers8.91 and 8.87(s，1H)，8.19 and 8.18(d，J＝12.5 Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.60(m，1H)，7.37(m，1H)，3.99(m，1H)，3.86(m，2H)，2.30(s，3H)，2.08(m，1H)，1.18(m，1H)，1.05 and 0.88(d，J＝6.0 Hz，3H)，0.96(m，3H).
實(shí)例20A.7-(〔1α，2β，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，2β，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(130毫克，0.61毫摩爾)和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(180毫克，0.58毫摩爾)于二甲亞砜(3.5毫升)和三乙胺(0.3毫升)中的懸浮液加熱到80℃保持26小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物層析(洗脫劑氯仿)，然后用乙醚重結(jié)晶。得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，熔點(diǎn)181-183℃(96毫克，0.20毫摩爾，產(chǎn)率34%)。
1H NMR(CDCl3)8.48(s，1H)，8.06(d，J＝12.3 Hz，1H)，5.06(bs，1H)，4.42(q，J＝5.9 Hz，1H)，4.36(q，J＝7 Hz，2H)，4.08(dd，J＝10.4，5.5 Hz，1H)，3.84(m，1H)，3.49(m，1H)，1.92(m，1H)，1.42(s，9H)，1.40(m，6H)，1.18(m，2H)，1.03(m，4H).
B.7-(〔1α，2β，5α〕-1-氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽將實(shí)例20.A的化合物(80毫克，0.16毫摩爾)和甲磺酸(11微升，0.17毫摩爾)于二噁烷(10毫升)和水(10毫升)中的溶液加熱回流42小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物用丙酮研制，然后用異丙醇-甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)＞275℃(33毫克，0.073毫摩爾，產(chǎn)率46%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.64(s，1H)，8.13(d，J＝13.0 Hz，1H)，4.64(bq，J＝5.9 Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.72(m，1H)，2.30(s，3H)，2.17(m，1H)，1.50(d，J＝5.9 Hz，3H)，1.16(m，6H).
實(shí)例21A.7-(〔1α，2β，5α〕-1-〔(N-乙?；?氨甲基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，2β，5α〕-1-(N-乙酰基)氨甲基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(101毫克，0.60毫摩爾)和三乙胺(0.25毫升，1.8毫摩爾)于乙腈(15毫升)中的混合物用7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(206毫克，1.8毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，用硅膠板在Chromatotron上層析(洗脫劑89∶10∶1氯仿∶甲醇∶濃氫氧化銨)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(244毫克，0.47毫摩爾，產(chǎn)率87%)。
1H NMR(CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物)8.40和8.36(s，1H)，7.96(bd，J＝12.4 Hz，1H)，7.23(m，3H)，5.91(bs，1H)，4.34(q，J＝7 Hz，2H)，3.86(m，2H)，3.71(m，1H)，3.57(m，1H)，3.20和2.96(m，1H)，2.03和1.97(s，3H)，1.54(m，1H)，1.36(t，J＝7 Hz，3H)，0.90和0.74(d，J＝5.7 Hz，3H)，0.67(m，1H)，0.57(m，1H).
B.7-(〔1α，2β，5α〕-1-氨甲基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例21.A的化合物(232毫克，0.45毫摩爾)與鹽酸(3毫升6N溶液)和醋酸(3毫升)混合，加熱到100℃保持7天。然后將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，將殘余物用異丙醇研制，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為乳色固體，熔點(diǎn)239℃(分解)(90.1毫克，0.19毫摩爾，產(chǎn)率42%)。
1H NMR(DMSO-d6，87℃)8.75(s，1H)，8.09(d，J＝12.9 Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.52(m，1H)，7.33(m，1H)，4.14(m，1H)，3.85(dd，J＝11.0，4.8 Hz，1H)，3.75(m，1H)，3.21(d，J＝13.9 Hz，1H)，2.79(d，J＝13.9 Hz，1H)，1.94(m，1H)，0.98(d，J＝5.8 Hz，3H)，0.91(dd，J＝8.4，5.4 Hz，1H)，0.72(dd，表觀 t，J＝4.9 Hz，1H).
實(shí)例22A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(307毫克，1.45毫摩爾)和三乙胺(8毫升)于乙腈(40毫升)中的混合物用7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(525毫克，1.37毫摩爾)處理，并加熱到80℃保持18小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。將所得物在硅膠上層析純化(洗脫劑氯仿)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為泡沫狀物(608毫克，1.12毫摩爾，產(chǎn)率77%)。
1H NMR(CDCl3)8.32(s，1H)，8.00(d，J＝12.9 Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.03(m，2H)，4.66(bs，1H)，4.33(q，J＝7 Hz，2H)，3.69(m，2H)，3.45(m，2H)，3.02(m，2H)，1.49(s，2H)，1.40(s，9H)，1.35(t，J＝7 Hz，3H)，0.77(m，1H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例22.A的化合物(600毫克，1.1毫摩爾)用鹽酸(25毫升6N溶液)處理，并加熱回流18小時(shí)。除去溶劑，得到固體。將其用甲醇重結(jié)晶，并用乙醚洗滌，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)＞275℃(186毫克，0.398毫摩爾，產(chǎn)率36%)。
1H NMR(D2O，87℃)9.40(s，1H)，8.63(d，J＝12.8 Hz，1H)，8.24(m，1H)，7.94(m，2H)，4.48(m，2H)，4.28(m，2H)，3.66(d，J＝7.2 Hz，2H)，2.45(s，2H)，1.59(s，1H).
實(shí)例23A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯如實(shí)例22.A，將于二甲亞砜(8毫升)和三乙胺(1毫升)中的〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(350毫克，1.6毫摩爾)用1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(352毫克，1.2毫摩爾)處理，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)135-137℃(296毫克，0.61毫摩爾，產(chǎn)率51%)。
1H NMR(CDCl3)8.43(s，1H)，7.93(d，J＝14.9 Hz，1H)，6.79(d，J＝7.3 Hz，1H)，4.69(bs，1H)，4.35(q，J＝6.8 Hz，2H)，3.82(dd，J＝9.9，2.9 Hz，2H)，3.48(m，2H)，3.32(m，1H)，3.08(m，2H)，1.61(s，2H)，1.43(s，9H)，1.37(t，J＝7 Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.08(m，2H)，1.00(m，1H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例23.A的化合物(225毫克，0.46毫摩爾)按實(shí)例22.B的方法轉(zhuǎn)化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，熔點(diǎn)＞275℃(146毫克，0.39毫摩爾，產(chǎn)率85%)。
1H NMR(MeOD-d4)8.57(s，1H)，7.66(d，J＝14.7 Hz，1H)，7.05(d，J＝7.7 Hz，1H)，3.96(bd，J＝7 Hz，2H)，3.69(bd，J＝9 Hz，2H)，2.97(d，J＝7.6 Hz，2H)，1.92(s，2H)，1.39(m，2H)，1.20(m，3H).
實(shí)例24A.10-(〔1α，5α，6α〕-6-(〔N-叔丁氧羰基〕氨甲基)-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮雜萘-6-羧酸將〔1α，5α，6α〕-6-(〔N-叔丁氧羰基〕氨甲基)-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(300毫克，1.5毫摩爾)和9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮雜萘-6-羧酸(260毫克，0.92毫摩爾)于二甲亞砜(5毫升)和三乙胺(1毫升)中的混合物按實(shí)例22.A的方法處理，得到標(biāo)題產(chǎn)物(96毫克，0.22毫摩爾，產(chǎn)率24%)。
1H NMR(CDCl3)8.54(s，1H)，7.67(d，J＝13.1 Hz，1H)，4.60(bs，1H)，4.41(m，2H)，4.28(m，1H)，3.80(m，2H)，3.63(m，2H)，3.08(m，2H)，1.58(d，J＝6.4 Hz，3H)，1.54(s，2H)，1.43(s，9H)，1.10(m，1H).
B.10-(〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-氧氮雜萘-6-羧酸，甲磺酸鹽將實(shí)例24.A的化合物(80毫克，0.17毫摩爾)于丙酮(2.5毫升)和水(2.5毫升)中的懸浮液用甲磺酸(0.10毫升，1.5毫摩爾)處理，并在蒸氣浴上加熱1.5小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物用丙酮研制，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色固體，熔點(diǎn)276℃(分解)(38毫克，0.08毫摩爾，產(chǎn)率47%)。
1H NMR(D2O)8.66(s，1H)，7.18(d，J＝13.6 Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.57(m，1H)，4.37(m，1H)，3.91(m，2H)，3.67(m，2H)，3.03(d，J＝7.3 Hz，2H)，2.82(s，3H)，1.73(s，2H)，1.58(d，J＝6.1 Hz，3H)，1.27(m，1H).
實(shí)例25A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯用1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(365毫克，1.0毫摩爾)按實(shí)例22.A中的方法處理于二甲亞砜(5毫升)和三乙胺(1毫升)中的〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(225毫克，1.06毫摩爾)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為泡沫狀物(226毫克，0.406毫摩爾，產(chǎn)率41%)。
1H NMR(CDCl3)8.22(s，1H)，7.96(d，J＝13 Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.12(m，2H)，5.67(bd，J＝7 Hz，1H)，4.60(bs，1H)，4.37(q，J＝7 Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.32(m，2H)，3.05(m，2H)，1.55(s，2H)，1.45(s，9H)，1.40(t，J＝7 Hz，3H)，0.92(m，1H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸鹽將實(shí)例25.A的化合物(200毫克，0.35毫摩爾)用甲磺酸(95微升，1.43毫摩爾)按實(shí)例24.B中的方法處理，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為黃色粉末，熔點(diǎn)255℃(分解)(82毫克，0.16毫摩爾，產(chǎn)率44%)。
1H NMR(D2O，97℃)9.43(s，1H)，8.47(m，2H)，8.16(m，2H)，6.64(m，1H)，4.39(m，2H)，4.24(m，2H)，3.79(m，2H)，3.57(s，3H)，2.60(s，2H)，1.80(m，1H).
實(shí)例26A.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯按實(shí)例22.A的方法，將〔1α，2β，5α，6α〕-6-〔(N-叔丁氧羰基)氨甲基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(400毫克，1.75毫摩爾)和三乙胺(5毫升)于乙腈(50毫升)中的混合物用7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(625毫克，1.63毫摩爾)處理，得到標(biāo)題產(chǎn)物(687毫克，1.2毫摩爾，產(chǎn)率74%)。
1H NMR(CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.35和8.34(s，1H)，8.04和8.02(d，J＝12.5 Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.03(m，2H)，4.63(bs，1H)，4.33(q，J＝7 Hz，2H)，3.95(m，2H)，3.53(m，1H)，2.99(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(s，9H)，1.35(t，J＝7 Hz，3H)，0.94(m，1H)，0.91 and 0.79(d，J＝5.9 Hz，3H).
B.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨甲基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將實(shí)例26.A的化合物(650毫克，1.13毫摩爾)按實(shí)例22.B的方法轉(zhuǎn)化，得到標(biāo)題產(chǎn)物(78毫克，0.16毫摩爾，產(chǎn)率14%)。
1H NMR(MeOD-d4，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.73和8.71(s，1H)，8.00(d，J＝12 Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.22(m，2H)，4.02(m，2H)，3.70(m，1H)，2.87(m，2H)，1.83(m，2H)，1.11(m，1H)，0.96和0.85(d，J＝6 Hz，3H).
實(shí)例27A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯按實(shí)例22.A的方法處理〔1α，5α，6α〕-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷(275毫克，1.38毫摩爾)和1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(335毫克，1.14毫摩爾)于二甲亞砜(10毫升)和三乙胺(2毫升)中的懸浮液，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)202-204℃(261毫克，0.625毫摩爾，產(chǎn)率55%)。
1H NMR(CDCl3)8.44(s，1H)，7.93(d，J＝13 Hz，1H)，6.78(d，J＝6 Hz，1H)，4.80(bs，1H)，4.40(q，J＝7 Hz，2H)，3.91(m，2H)，3.55(bd，J＝8 Hz，2H)，3.31(m，1H)，2.45(s，1H)，1.88(s，2H)，1.45(s，9H)，1.39(t，J＝7 Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.09(m，2H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽按實(shí)例22.B的方法處理實(shí)例27.A化合物(200毫克，0.48毫摩爾)，得到標(biāo)題化合物，為固體，熔點(diǎn)202-204℃(分解)(64.6毫克，0.17毫摩爾，產(chǎn)率35%)。
1H NMR(D2O，87℃)9.23(s，1H)，8.08(d，J＝14.5 Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5 Hz，1H)，4.62(dd，J＝10.6，2.9 Hz，2H)，4.37(bd，J＝10.7 Hz，2H)，4.25(m，1H)，3.38(s，1H)，3.01(s，2H)，2.09(m，2H)，1.81(m，2H).
實(shí)例28A.7-(〔1α，2α，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯根據(jù)實(shí)例23.A的步驟，將〔1α，2α，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷和7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯反應(yīng)，并純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)181-183℃(產(chǎn)率72%)。
1H NMR(MeOH-d4)8.57(s，1H)，7.96(bd，J＝12.4 Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.26(m，2H)，4.3(vbm，1H)，4.28(q，J＝7.0 Hz，2H)，3.8(vbm，2H)，1.72(m，1H)，1.42(s，9H)，1.31(t，J＝7.0 Hz，3H)，0.98(m，4H)，0.65(m，1H).
B.7-(〔1α，2α，5α〕-1-氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽按實(shí)例25.B的步驟將7-(〔1α，2α，5α〕-1-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯水解，得到標(biāo)題產(chǎn)物，將其用丙酮重結(jié)晶，得到熔點(diǎn)＞275℃的固體(產(chǎn)率82%)。
1H NMR(D2O，67℃)9.30(s，1H)，8.39(d，J＝12.4 Hz，1H)，8.08(m，1H)，7.79(m，2H)，4.96(m，1H)，4.37(m，2H)，3.30(s，3H)，2.64(m，1H)，1.81(m，1H)，1.69(bs，3H)，1.33(m，1H).
實(shí)例29A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-甲基)叔丁氧羰基氨基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸將〔1α，5α，6α〕-6-(N-甲基)叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷和1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸按實(shí)例18.A的步驟反應(yīng)，通過(guò)用乙酸乙酯重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)253-256℃(產(chǎn)率40%)。
1H NMR(CDCl3)8.66(s，1H)，7.90(d，J＝14.3 Hz，1H)，6.89(d，J＝7.3 Hz，1H)，3.97(m，2H)，3.72(bd，J＝9.2 Hz，2H)，3.48(m，1H)，2.89(s，3H)，2.43(m，1H)，2.05(bs，2H)，1.50(s，9H)，1.35(m，2H)，1.18(m，2H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-甲基)氨基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)例25.B的步驟水解步驟A的化合物，用異丙醇-甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)＞275℃(產(chǎn)率46%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.75(bs，1H)，8.59(s，1H)，7.83(d，J＝14.5 Hz，1H)，7.11(d，J＝7.7 Hz，1H)，3.91(m，2H)，3.70(m，3H)，2.73(s，1H)，2.68(s，3H)，2.30(s，3H)，2.26(s，2H)，1.28(m，2H)，1.15(m，2H).
實(shí)例30A.7-(〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-甲基)叔丁氧羰基氨基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，5α，6α〕-6-(N-甲基)叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷和7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯按實(shí)例22.A的步驟反應(yīng)。除去反應(yīng)溶劑后，通過(guò)用乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)171-173℃(產(chǎn)率84%)。
1H NMR(CDCl3)8.37(s，1H)，8.06(d，J＝12.7 Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.06(m，2H)，4.38(q，J＝7.1 Hz，2H)，3.82(vbm，2H)，3.60(vbm，2H)，2.83(s，3H)，2.21(m，1H)，1.86(bs，2H)，1.45(s，9H)，1.39(t，J＝7.1 Hz，3H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-6-〔(N-甲基)氨基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)例25.B的步驟水解步驟A的化合物，用丙酮-甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色粉末，熔點(diǎn)＞275℃(產(chǎn)率53%)。
1H NMR(D2O，77℃)9.35(s，1H)，8.35(d，J＝13 Hz，1H)，8.15(m，2H)，7.90(m，2H)，4.45(d，J＝8 Hz，2H)，4.25(d，J＝8 Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.40(s，3H)，3.20(s，1H)，2.90(s，2H).
實(shí)例31A.7-(〔1α，5α，6β〕-6-〔叔丁氧羰基氨基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，5α，6β〕-6-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷和7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯按實(shí)例22.A的步驟反應(yīng)。除去反應(yīng)溶劑后，將殘余物在氯仿和水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，然后將所得物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)248℃(分解)(產(chǎn)率72%)。
1H NMR(CDCl3)8.33(s，1H)，8.00(d，J＝12.5 Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.02(m，2H)，4.51(bs，1H)，4.34(q，J＝7 Hz，2H)，3.67(bm，2H)，3.56(bm，2H)，2.75(m，1H)，1.86(bs，2H)，1.36(m，12H).
B.7-(〔1α，5α，6β〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)例25.B的步驟水解步驟A的化合物，將所得粉末用丙酮研制，得到白色粉末，熔點(diǎn)＞275℃(產(chǎn)率77%)。
1H NMR(D2O-MeOH-d4)8.76(s，1H)，7.85(d，J＝12.0 Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.21(m，2H)，3.85(m，4H)，2.84(t，J＝7.4 Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.08(bd，J＝7.5 Hz，2H).
實(shí)例32A.7-(〔1α，5α，6β〕-6-〔叔丁氧羰基氨基〕-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，5α，6β〕-6-(叔丁氧羰基氨基)-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸按實(shí)例22.A的步驟反應(yīng)。除去反應(yīng)溶劑后，將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，然后將所得物經(jīng)層析(洗脫劑5%于氯仿中的甲醇)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)226-228℃(分解)(產(chǎn)率94%)。
1H NMR(CDCl3)8.44(s，1H)，8.01(d，J＝12.8 Hz，1H)，4.59(bs，1H)，4.35(q，J＝7 Hz，2H)，3.93(m，4H)，2.86(m，1H)，1.96(m，2H)，1.36(m，12H)，1.16(m，2H)，0.98(m，2H).
B.7-(〔1α，5α，6β〕-6-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)例25.B的步驟水解步驟A的化合物，將所得物用丙酮研制，得到白色粉末，熔點(diǎn)＞275℃(產(chǎn)率88%)。
1H NMR(D2O)8.47(s，1H)，7.73(d，J＝12.3 Hz，1H)，4.16(s，4H)，3.65(m，1H)，2.96(t，J＝7.5 Hz，1H)，2.73(s，3H)，2.23(d，J＝7.5 Hz，2H)，1.27(m，2H)，1.02(m，2H).
實(shí)例33A.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-〔叔丁氧羰基氨基〕-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將〔1α，2β，5α，6α〕-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己烷和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯按實(shí)例20.A的步驟反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)206-209℃(分解)(產(chǎn)率65%)。
1H NMR(CDCl3)8.47(s，1H)，8.05(d，J＝12.9 Hz，1H)，4.71(bs，1H)，4.55(m，1H)，4.35(q，J＝7.4 Hz，2H)，4.20(m，1H)，3.68(m，1H)，3.48(m，1H)，2.55(s，1H)，1.95(m，1H)，1.86(m，1H)，1.47(d，J＝5.9 Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.37(t，J＝7.4 Hz，3H)，1.18(m，2H)，1.01(m，2H).
B.7-(〔1α，2β，5α，6α〕-6-氨基-2-甲基-3-氮雜雙環(huán)〔3.1.0〕己-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)例25.B的步驟水解步驟A的化合物，將由此獲得的物質(zhì)用丙酮重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為固體，熔點(diǎn)289℃(分解)(產(chǎn)率76%)。
1H NMR(D2O)8.52(s，1H)，7.49(d，J＝12.4 Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.15(m，1H)，3.96(m，1H)，3.61(m，1H)，2.79(m，4H)，2.42(m，1H)，2.33(m，1H)，1.48(d，J＝5.7 Hz，3H)，1.29(m，2H)，1.05(m，2H).
實(shí)例34A.7-(1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯將1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(200毫克，0.94毫摩爾)和7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(327毫克，0.85毫摩爾)于乙腈(12毫升)中的溶液加熱回流3小時(shí)。在真空下除去溶劑，將殘余物在硅膠上層析(洗脫劑50%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為灰白色固體(423毫克，0.758毫摩爾，產(chǎn)率88%)。
1H NMR(CDCl3)8.33(s，1H)，8.02(d，J＝13 Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.01(m，2H)，4.83(bs，1H)，4.35(q，J＝7 Hz，2H)，4.11(bd，J＝13 Hz，1H)，3.52(bm，2H)，3.09(bm，1H)，1.99(bm，1H)，1.58(bm，1H)，1.40(s，9H)，1.35(t，J＝7 Hz，3H)，0.78(dd，J＝12，6 Hz，1H)，0.42(t，J＝4 Hz，1H).
B.7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽將步驟A的化合物(300毫克，0.54毫摩爾)于乙酸乙酯(6毫升)和3N鹽酸(6毫升)中的溶液加熱回流過(guò)夜。在真空下除去溶劑，將殘余物用甲醇-乙腈重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)192℃(分解)(155.5毫克，0.338毫摩爾，產(chǎn)率62%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.86(s，1H)，8.16(d，J＝13.7 Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.60(m，1H)，7.34(m，1H)，4.04(dd，J＝13.8，8.2 Hz，1H)，3.87(dd，J＝13.8，9.2 Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.18(m，1H)，1.97(m，1H)，1.46(m，2H)，1.10(m，1H)，0.64(m，1H).
實(shí)例35A.7-(1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(270.0毫克，1.27毫摩爾)和1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(275.6毫克，1.03毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(304.2毫克，0.666毫摩爾，產(chǎn)率65%)。
1H NMR(CDCl3)8.70(s，1H)，7.93(d，J＝13.3 Hz，1H)，7.28(m，1H)，5.03(bs，1H)，3.82(m，1H)，3.46(m，3H)，3.19(bm，1H)，2.24(bm，1H)，1.93(bm，1H)，1.63(bm，1H)，1.43(s，9H)，1.37(m，2H)，1.16(bs，2H)，0.94(dd，J＝9.7，5.5 Hz，1H)，0.80(t，J＝6.0 Hz，1H).
B.7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，將步驟A的化合物(287.2毫克，0.63毫摩爾)用鹽酸轉(zhuǎn)化，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)235℃(152.4毫克，0.387毫摩爾，產(chǎn)率62%)。
實(shí)例36A.7-(1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，乙酯根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將1-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(270.0毫克，1.27毫摩爾)和6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(463.6毫克，1.27毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(333.3毫克，0.59毫摩爾，產(chǎn)率47%)。
1H NMR(CDCl3)8.24(s，1H)，7.92(d，J＝14 Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.13(m，2H)，6.03(m，1H)，4.99(bs，1H)，4.31(q，J＝7 Hz，2H)，3.46(m，1H)，3.14(m，2H)，2.86(m，1H).2.09(bm，1H)，1.77(m，1H)，1.38(m，13H)，0.84(dd，J＝9，6 Hz，1H)，0.71(m，1H).
B.7-(1-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，用鹽酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(333.3毫克，0.59毫摩爾)得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)223℃(分解)，(128.5毫克，0.276毫摩爾，產(chǎn)率47%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.84(s，1H)，7.98(d，J＝13.5 Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.75(m，1H)，7.46(m，1H)，6.22(d，J＝7.3 Hz，1H)，3.62(d，J＝12.3 Hz，1H)，3.40(dd，J＝12.3，3 Hz，1H)，3.15(m，1H)，2.93(m，1H)，2.10(m，1H)，1.63(m，1H)，1.52(m，1H)，1.14(dd，J＝10.4，5.7 Hz，1H)，0.71(m，1H).
實(shí)例37A.7-(〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(122毫克，0.57毫摩爾)和7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(218毫克，0.57毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(205毫克，0.367毫摩爾，產(chǎn)率64%)。
1H NMR(CDCl3)8.36(s，1H)，8.09(d，J＝13.8 Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.05(m，2H)，4.75(m，1H)，4.36(q，J＝7 Hz，2H)，3.87(m，2H)，3.46(m，2H)，3.20(m，1H)，1.43(s，9H)，1.36(t，J＝7 Hz，3H)，1.08(m，2H)，0.73(m，1H)，0.24(m，1H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，用鹽酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(155毫克，0.27毫摩爾)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)200-210℃(分解)(50.1毫克，0.11毫摩爾，產(chǎn)率40%)。
1H NMR(D2O)8.83(bs，1H)，7.88(bm，1H)，7.60(bm，1H)，7.29(bm，2H)，3.9-3.6(m，5H)，1.38(bm，1H)，1.24(bm，1H)，0.92(bm，1H)，0.42(bm，1H).
實(shí)例38A.7-(〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(150毫克，0.7毫摩爾)和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(217.3毫克，0.7毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(230毫克，0.47毫摩爾，產(chǎn)率67%)。
1H NMR(CDCl3)8.47(s，1H)，8.06(d，J＝13.2 Hz，1H)，5.33(bs，1H)，4.35(q，J＝7.3 Hz，2H)，4.20(m，1H)，4.11(m，1H)，3.79(m，2H)，3.55-3.35(m，2H)，1.41(s，9H)，1.37(t，J＝7.3 Hz，3H)，1.21(m，4H)，0.98(m，2H)，0.81(m，1H)，0.34(m，1H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，在二噁烷(15毫升)和水(15毫升)中用甲磺酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(220毫克，0.45毫摩爾)，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)＞260℃(153.8毫克，0.339毫摩爾，產(chǎn)率75%)。
1H NMR(D2O)8.58(s，1H)，7.72(d，J＝12.6 Hz，1H)，4.33(bm，1H)，4.08-3.84(m，5H)，2.81(s，3H)，1.55(m，1H)，1.33(bs，3H)，1.07(bs，3H)，0.60(bs，1H).
實(shí)例39A.7-(〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(187.8毫克，0.88毫摩爾)和1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4氧代-喹啉-3羧酸(210毫克，0.79毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)167℃(195毫克，0.426毫摩爾，產(chǎn)率48%)。
B.7-(〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，用鹽酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(195毫克，0.43毫摩爾)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)210℃(分解)(113.4毫克，0.289毫摩爾，產(chǎn)率67%)。
1H NMR(D2O)8.53(bs，1H)，7.47(m，2H)，4.00(bs，1H)，3.88(m，1H)，3.68-3.40(m，3H)，3.21(m，1H)，1.62(m，1H)，1.44(m，2H)，1.37(m，1H)，1.18(m，2H)，1.09(m，1H)，0.73(m，1H).
實(shí)例40A.7-(〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(200毫克，0.94毫摩爾)和1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(313毫克，0.94毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(290毫克，0.61毫摩爾，產(chǎn)率65%)。
1H NMR(CDCl3)8.74(s，1H)，7.84(d，J＝11.6 Hz，1H)，4.98(m，1H)，4.04(m，1H)，3.93(m，1H)，3.70(dd，J＝12.3，5.6 Hz，1H)，3.40(d，J＝12.3 Hz，1H)，3.32(m，1H)，2.89(m，1H)，1.39(s，9H)，1.24(m，2H)，1.12(m，2H)，1.04(m，1H)，0.79(m，1H)，0.51(m，1H)，0.29(m，1H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，在二噁烷(10毫升)和水(10毫升)中用甲磺酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(290毫克，0.61毫摩爾)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)＞250℃(51.1毫克，0.11毫摩爾，產(chǎn)率18%)。
1H NMR(D2O-NaOH)8.50(s，1H)，7.66(d，J＝12.4 Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.68(m，1H)，3.45(d，J＝11.6 Hz，1H)，3.30(d，J＝11.6 Hz，1H)，3.22(m，1H)，2.83(s，3H)，2.79(m，1H)，1.23(m，2H)，1.10(m，2H)，0.98(m，1H)，0.74(m，1H)，0.46(m，1H)，0.22(m，1H).
實(shí)例41A.7-(〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將〔1α，5α，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(110毫克，0.52毫摩爾)和5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(140毫克，0.46毫摩爾)在二甲亞砜中反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(220毫克，0.45毫摩爾，產(chǎn)率98%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.48(s，1H)，7.25(bs，1H)，7.10(d，J＝7 Hz，1H)，4.00(m，1H)，3.72(m，1H)，3.61(bd，J＝10 Hz，1H)，3.47(d，J＝12 Hz，1H)，2.76(t，J＝10 Hz，1H)，1.38(s，9H)，1.16(m，1H)，0.97(m，1H)，0.69(m，1H)，0.35(m，1H).
B.7-(〔1α，5α，6α〕-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-5-氨基-1-環(huán)丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，用鹽酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(220毫克，0.45毫摩爾)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)＞238℃(76.5毫克，0.18毫摩爾，產(chǎn)率40%)。
1H NMR(DMSO-d6/D2O)8.50(s，1H)，3.99(m，1H)，3.62(m，1H)，3.47(m，2H)，3.01(m，2H)，1.32(m，1H)，1.07(m，5H)，0.81(m，1H)，0.53(m，1H).
實(shí)例42A.7-(〔1α，5β，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將〔1α，5β，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(212毫克，1.0毫摩爾)和7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(363，3毫克，0.95毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(389毫克，0.70毫摩爾，產(chǎn)率73%)。
1H NMR(CDCl3)8.35(s，1H)，8.08(d，J＝13 Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.05(m，2H)，4.58(m，1H)，4.36(q，J＝7 Hz，2H)，4.05(m，1H)，3.80(m，1H)，3.45(m，1H)，3.30(m，1H)，1.44(bs，10H)，1.38(t，J＝7 Hz，3H)，1.22(m，1H)，0.54(m，1H)，0.26(m，1H).
B.7-(〔1α，5β，6α〕-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，用鹽酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(383.4毫克，0.68毫摩爾)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)＞200℃(173.1毫克，0.377毫摩爾，產(chǎn)率55%)。
1H NMR(D2O)8.85(s，1H)，7.95(d，J＝12.8 Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.32(m，2H)，4.03(m，1H)，3.96-3.73(m，2H)，3.53(m，2H)，1.55(m，1H)，1.46(m，1H)，0.84(m，1H)，0.56(m，1H).
實(shí)例43A.7-(〔1α，5β，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將〔1α，5β，6α〕-5-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(133毫克，0.62毫摩爾)和1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸(164毫克，0.62毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(99.6毫克，0.218毫摩爾，產(chǎn)率35%)。
1H NMR(CDCl3)8.72(s，1H)，7.96(d，J＝13.3 Hz，1H)，7.38(d，J＝7.2 Hz，1H)，4.82(bd，J＝7.6 Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.58(m，3H)，3.30(m，1H)，3.12(m，1H)，1.44(m，13H)，1.15(m，2H)，0.71(m，1H)，0.62(m，1H).
B.7-(〔1α，5β，6α〕-5-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，用鹽酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)252℃(分解)(32毫克，0.081毫摩爾，產(chǎn)率38%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.71(s，1H)，8.39(bs，2H)，7.97(d，J＝13 Hz，1H)，7.62(bs，1H)，4.0-3.2(m，6H)，1.57(m，2H)，1.41(m，2H)，1.24(m，2H)，1.00(m，1H)，0.81(m，1H).
實(shí)例44A.7-(〔1α，6α，7α〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將〔1α，6α，7α〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(300毫克，1.41毫摩爾)和7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(535.3毫克，1.40毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(780毫克，1.39毫摩爾，產(chǎn)率99%)。
1H NMR(CDCl3)8.40(s，1H)，8.12(d，J＝13 Hz，1H)，7.43(m，1H)，7.09(m，2H)，4.70(m，1H)，4.43(q，J＝7 Hz，2H)，3.92(d，J＝12 Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.40(m，1H)，3.10(m，1H)，2.28(m，1H)，1.99(m，1H)，1.82(m，1H)，1.45(s，9H)，1.42(t，J＝7 Hz，3H)，1.21(m，2H).
B.1 7-(〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，用鹽酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(283毫克，0.51毫摩爾)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)204℃(分解)(150毫克，0.322毫摩爾，產(chǎn)率63%)。
1H NMR(D2O)8.81(s，1H)，7.76(d，J＝13.5 Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.29(m，2H)，4.01(d，J＝14.9 Hz，1H)，3.81(bd，J＝13.3 Hz，1H)，3.45(m，1H)，3.20(m，1H)，2.50(bs，1H)，2.05(m，1H)，1.79(m，1H)，1.61(bs，2H).
B.2 7-(〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，甲磺酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，在二噁烷(10毫升)和水(10毫升)中用甲磺酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(770毫克，1.37毫摩爾)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)219℃(分解)(249.5毫克，0.474毫摩爾，產(chǎn)率35%)。
1H NMR(D2O-NaOH)8.35(s，1H)，7.93(d，J＝13.4，1H)，7.54(m，1H)，7.24(m，2H)，3.85-3.60(m，2H)，3.33(m，1H)，3.06(m，1H)，2.85(s，3H)，1.95(m，2H)，1.63(m，1H)，1.00(bs，2H).
實(shí)例45A.7-(〔1α，6α，7α〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，乙酯根據(jù)實(shí)例34A的步驟，將〔1α，6α，7α〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚烷(325毫克，1.53毫摩爾)和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(402毫克，1.29毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題產(chǎn)物(609毫克，1.25毫摩爾，產(chǎn)率97%)。
1H NMR(CDCl3)8.44(s，1H)，8.02(d，J＝13 Hz，1H)，4.77(bs，1H)，4.35(q，J＝7 Hz，2H)，4.25(d，J＝13 Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.65(m，1H)，3.48(m，1H)，3.27(m，1H)，2.34(m，1H)，2.10(m，1H)，1.95(m，1H)，1.40(s，9H)，1.37(t，J＝7 Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.19(m，2H)，0.99(m，2H).
B.7-(〔1α，6α，7α〕-7-氨基-3-氮雜雙環(huán)〔4.1.0〕庚-3-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，鹽酸鹽根據(jù)實(shí)例34B的步驟，用鹽酸轉(zhuǎn)化步驟A的化合物(585毫克，1.20毫摩爾)，得到標(biāo)題產(chǎn)物，熔點(diǎn)180℃(分解)(265.7毫克，0.675毫摩爾，產(chǎn)率56%)。
1H NMR(DMSO-d6)8.58(s，1H)，8.40(bs，2H)，8.02(d，J＝13.6 Hz，1H)，4.19(d，J＝14.1 Hz，1H)，4.06(dd，J＝13.8，5.2 Hz，1H)，3.73(m，2H)，3.37(m，2H)，2.49(m，1H)，2.16(m，1H)，1.84(m，1H)，1.66(m，1H)，1.58(m，1H)，1.19(m，2H)，1.10(m，2H).
權(quán)利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物或其可藥用的酸加成鹽，以及那些具有游離氨基的式Ⅰ化合物的藥物前體的方法，
其中R1是氫、可藥用的陽(yáng)離子或C1-C6烷基；Y，當(dāng)獨(dú)立時(shí)，是乙基、叔丁基、乙烯基、環(huán)丙基、2-氟乙基、對(duì)氟苯基或鄰，對(duì)二氟苯基；W是氫、F、Cl、Br、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、NH2、NHCH2；A是CH、CF、CC1、COCH2、C-CH2、C-CN或N；或A是碳并與Y以及連接A和Y的碳和氮連在一起形成可含有氧或雙鍵的五或六元環(huán)，該環(huán)可接有R8，R6是甲基或亞甲基；R2是
其中R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25彼此獨(dú)立地為H、CH3、CH2NH2、CH2NHCH2或CH2NHC2H5，而R5、R6、R7和R9也可彼此獨(dú)立地為NH2、NHCH2或NHC2H5，條件是R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25中不是氫的基團(tuán)不超過(guò)三個(gè)，如果這些取代基中有三個(gè)不是氫，則其中至少有一個(gè)是甲基；其特征在于使式Ⅱ的化合物與式R2H的化合物反應(yīng)，
其中A、W和Y如上述定義，R1是氫或C2-C6烷基，X是離去基團(tuán)，R2如上述定義并且也包括NH2、CH2NH2、NHCH2、CH2NHCH2、NHC2H5和CH2NHC2H5的N-保護(hù)基，如果需要，與酸反應(yīng)形成可藥用的酸加成鹽，或當(dāng)R1是氫時(shí)，與堿反應(yīng)形成其中R1是可藥用的陽(yáng)離子的化合物，或與氨基酸反應(yīng)形成那些具有游離氨基的式Ⅰ化合物的藥物前體。
2.按照權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于R1和W都是氫，而Y是環(huán)丙基或鄰、對(duì)二氟苯基。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于A是CH或N，或A是碳并與Y以及連接A和Y的碳和氮連在一起形成如下的六元環(huán)
4.按照權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其特征在于R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10和R25中的一個(gè)或兩個(gè)不是氫。
全文摘要
由氮雜雙環(huán)基團(tuán)7-取代的喹諾酮羧酸具有抗菌活性。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1049501SQ9010679
公開(kāi)日1991年2月27日 申請(qǐng)日期1990年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月16日
發(fā)明者凱瑟琳·伊麗莎白·布賴提 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司