專利名稱：制備新頭孢菌素衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的含有β-內(nèi)酰胺的化合物，具體講是涉及一類新的頭孢菌素衍生物，它們的制備方法和應用。這些化合物具有抗菌性能，因此可用于治療由各種有機體引起的人類和動物的細菌感染。
已有報導7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氧亞氨基乙酰氨基〕頭孢菌素衍生物中的一小類具體化合物是那些在3-位上具有取代基-CH2S-Het的化合物，在此“Het”是可被任意取代的雜環(huán)基團。EP-A-O 248 645(Tanabe Seiyaku)特別公開了一類這樣的化合物，其中“Het”是吡啶鎓環(huán)(通過環(huán)碳原子鏈接)，在吡啶鎓氮上可任意地被酰氨基取代，例如N-乙酰衍生物，并與〔2-氧代吡咯烷-3-基〕氧亞氨基取代基結合。
此外，EP-A-O 153079(Meiji Seika Kaisha)一般地公開了另一類這樣的化合物，其中“Het”是雙環(huán)雜環(huán)體系，它包含與碳環(huán)稠合的吡啶鎓環(huán)(通過環(huán)碳原子鍵接)，并可在吡啶鎓氮上被氨基取代，可任意地被烷基取代。但沒有給出它們的任何實例。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，適于吡啶鎓氮的取代基范圍可大大地擴展，可得到一類具有很高抗菌活性的頭孢菌素衍生物。
據(jù)此，本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物或其鹽
其中Y1是氧、硫、-SO-、-SO2-或CH2;
R1是氫或氨基保護基;
R2是(C1-C12)烷基、(C2-C12)鏈烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基，這些基團中的每一個基團都可任意地被取代，以及氫或芳基;
CO2R3是羧基或羧酸鹽陰離子，或基團R3是可容易除去的羧基保護基;
Y2是下式基團
其中
(以下稱為環(huán)QⅡ)是吡啶鎓基團，該基團通過環(huán)碳原子與硫鍵合，并可在可被取代的環(huán)碳上被至多4個取代基任意取代，其中兩個取代基可連接形成雜環(huán)或碳環(huán)的殘余部分;
R4和R5可相同或不同，選自氫、R6基團、甲?；?、-COR6基團、-COR7基團、-SO2R6基團、或可容易除去的氨基保護基，其中R6是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C2-C6)炔基，這些基團中的一個可任意地被取代，以及芳基或雜環(huán)基，R7是-OR6基團、氨基、-NHR6基團或-NR6R6(兩個R6基團可相同或不同);或者R4和R5與它們所連的氮原子一起形成脒或雜環(huán)基團;或者R4和R5一起形成(C1-C6)亞烷基、(C2-C7)環(huán)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基或雜芳基(C1-C6)亞烷基，在亞烷基或環(huán)亞烷基部分可任意地被取代;
Y3是氮或CH;
X是無機或有機陰離子;
n是0或1，條件是當(ⅰ)CO2R3是羧酸鹽時，n是0;當(ⅱ)CO2R3是羧基或R3基團是容易除去的羧基保護基時，則n是1;陰離子X以適當?shù)幕瘜W計量比存在以平衡在吡啶鎓基團上的正電荷。
Y2基團的實例包括例如式(a)、(b)和(c)基團
其中式(a)中，吡啶鎓環(huán)通過環(huán)碳原子與硫鍵接，m是3～5的整數(shù)，R4和R5可相同或不同，代表氫，或可被任意取代的(C1-C6)烷基;式(b)中，環(huán)Q1如前所定義(條件是兩個取代基不一起形成-(CH2)m-殘基，其中m如前所定義)，R4和R5可相同或不同，代表氫或可被任意取代的(C1-C6)烷基;
式(c)中，Q1環(huán)如前所定義，R4是氫或可被任意取代的(C1-C6)烷基，R5是(C2-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C2-C6)炔基、這些基團中的每一個基團都可任意地被取代，以及芳基或雜環(huán)基;或者R4和R5分別獨立地選自(C2-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C2-C6)炔基，這些基團中的每一個基團都可任意地被取代，以及芳基、雜環(huán)基，或可容易除去的氨基保護基;或者R4是-COR8或-SO2R9，R5是氫;或者R4是甲酰基、-COR8、-SO2R9、或-COR10，R5是甲?；?、-COR8、-SO2R9、R9或-COR10，其中R8是-OR9、-NH2、-NHR9、-NR9R9(兩個R9可相同或不同)或R11，R9是R10或R11，R10是可被任意取代的(C1-C6)烷基，R11是(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基;這些基團中的每一個基團都可被任意取代，以及芳基或雜環(huán)基;或者R4和R5一起與它們所連的氮原子形成脒或雜環(huán)基團;或者R4和R5一起形成(C1-C6)亞烷基、(C3-C7)環(huán)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基或雜芳基(C1-C6)亞烷基團，在亞烷基或環(huán)亞烷基部分可任意地被取代。
應該理解，式(Ⅰ)化合物是季鹽類，并且在吡啶鎓基團上的正電荷必須總是被相反的陰離子平衡。相反的陰離子可以分子內(nèi)負電荷基團存在，例如羧酸鹽陰離子CO2R3(當n為0時)，或者以外陰離子X存在(當n為1時)。
還應理解，在式(Ⅰ)化合物中存在有一個或多個手性中心，例如在肟醚化基團中。本發(fā)明包括每一手性中心的單個R和S形式，以及它們的混合物。
適當?shù)?C1-C12)烷基包括含有1～12個碳原子的支鏈和直鏈烷基。較好的烷基含有1～6個碳原子，例如甲基或乙基。
適當?shù)?C2-C12)鏈烯基包括含有2～12個碳原子的直鏈和支鏈鏈烯基。較好的鏈烯基包含2～6個碳原子，例如丙烯基和丁烯基。
適當?shù)?C2-C12)炔基包括含有2～12個碳原子的直鏈和支鏈炔基。較好的炔基包含2～6個碳原子，例如丙炔基和丁炔基。
適當?shù)?C2-C7)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
適當?shù)?C5-C8)環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。
當在此使用術語“芳基”的，它包括苯基和萘基，每個基團可任意地被至多5個取代基取代，較好為至多3個取代基。
當在此使用術語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)的”時，除非另有說明，一般包括芳香的和非芳香的單環(huán)和稠環(huán)，每個環(huán)可適當含有至多4個選自氧、硫和氮的雜原子，該環(huán)可是未取代的或被例如至多3個取代基取代的，每個雜環(huán)可適當?shù)睾?～7個環(huán)原子，較好地為5或6個環(huán)原子。稠合雜環(huán)體系可包括碳環(huán)并且必需包括至少一個雜環(huán)。
當上述各基團如烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、炔基、亞烷基、環(huán)亞烷基、脒、吡啶鎓、Q1環(huán)、芳基或雜環(huán)基被任意地取代時，除非另有說明，其中可能的取代基的一些實例包括最多3個選自下述的基團(可相同或不同)(ⅰ)鹵素、氰基、疊氮基、硝基、苯二甲酰亞氨基、甲?；?、羧基、羧酸鹽、磺?；⒒撬猁}、或氧代;
(ⅱ)氨基、肼基、胍基、氨基甲?；蚧酋０被诿恳粋€這些基團中，氮原子可被1個或2個選自小標題(ⅳ)、(ⅴ)和(ⅵ)所列基團的基團(可相同或不同)進一步任意取代;
(ⅲ)羥基、氧亞氨基或巰基，在這些基團中的每一個基團中，氫可被小標題(ⅳ)、(ⅴ)和(ⅵ)所列基團中的一個取代;
(ⅳ)RP基團，其中RP代表芳基或雜環(huán)基;
(ⅴ)Rq基團，其中Rq代表(C1-C6)烷基、(C2-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C5-C8)環(huán)烯基或(C2-C6)炔基，其中每個基團可進一步被至多3個選自小標題(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)、(ⅳ)和(ⅵ)所列基團的基團取代(可相同或不同);
(ⅵ)RPCO-、RPOCO-、RqCO-、RqOCO-、RPSO-、RPSO2-、RqSO-、或RqSO2-基團，其中RP和Rq分別如小標題(ⅳ)和(ⅴ)定義。
在此使用的術語“鹵素”代表氟、氯、溴和碘。
存在于如前所定義的可任意被取代的R2基團上的較好取代基選自羧基、酯化的羧基、羥基、烷氧基、氰基、氨基甲?；?、N-取代的氨基甲?；?、芳氧基、芳烷氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氨基、取代的氨基、鹵素、硝基、疊氮基、甲?；?、?；?、酰氧基、苯二甲酰亞氨基、酰氨基、烷氧基羰氨基、芳烷氧基-羰基氨基、芳基和雜環(huán)基。
烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、亞烷基、環(huán)亞烷基、炔基或脒基上的較好取代基選自鹵素、氰基、疊氮基、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、一或二(C1-C6)烷基氨基甲?；?、磺基(Sulphono)、氨磺酰、一或二(C1-C6)烷基氨磺酰、氨基、一和二(C1-C6)烷基氨基、酰氨基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基、芳基、雜環(huán)基、羥基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、氧代、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷亞磺?；?C1-C6)烷磺酰基。
適用于芳基的較好取代基選自鹵素、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、巰基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、巰基、羥基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、硝基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、甲?；?C1-C6)烷基羰基。
用于雜環(huán)基團(包括吡啶鎓或Q1環(huán))的較好取代基選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基、羥基、氨基、一和二(C1-C6)烷基氨基、酰氨基、羧基、羧酸鹽、羧酸酯、氨基甲?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、芳基和氧代基團。
合適的氨基保護基R1、R4或R5是本技術領域已知的，可在通常條件下除去而不會破壞分子的剩余部分。保護氨基和斷裂所得被保護衍生物的方法在參考文獻中有詳細討論，例如T.W.Greene所著“有機合成中的保護基團”(Wiley-Interscience，New York，1981)。特別適用的保護基包括例如酰胺類或氨基甲酸酯類。
這類氨基保護基的實例包括(C1-C6)鏈烷酰基;苯甲?；?在苯環(huán)上被1個或2個選自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基、鹵素或硝基的取代基任意取代的苯甲基;(C1-C4)烷氧基羰基、苯甲氧基羰基或象上述苯甲基那樣被取代的三苯甲游基;烯丙氧基羰基，三氯乙氧基羰基或氯乙?；?br> 對于R2來說，適當?shù)幕鶊F包括例如氫、可任意被取代的(C1-C6)烷基和可任意被取代的(C2-C7)環(huán)烷基。
對于R2來說，較好的基團是甲基，它可任意地被芳基取代，并可任意地被羧基進一步取代。適當?shù)姆蓟?，4-二羥苯基，并可任意地被羧基取代。
R2基團的具體實例包括氫、甲基、1-羧基-1-甲基乙基、環(huán)戊基、乙基、羧基(3，4-二羥苯基)甲基和(亞甲二氧基)苯甲基，其中特別好的是羧基(3，4-二羥苯基)甲基。
R4和R5的合適基團包括例如(C1-C6)烷基、(C2-C7)環(huán)烷基、(C2-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C7)炔基，上述的每一個基團可任意地被取代，以及氫、雜環(huán)基、可被任意取代的(C1-C6)烷基羰基、氨基甲?；⒖杀蝗我馊〈?C1-C6)烷基氨基甲?；?、芳基羰基及雜環(huán)基羰基，或R4和R5可一起形成可被任意取代的(C1-C6)亞烷基，或者R4和R5與它們相連的氮一起形成雜環(huán)基。
R4和R5基團的具體實例包括氫、甲基、乙基、羧甲基、甲氧乙基、氰甲基、炔丙基、4-羧基-丁-1-基、2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基、環(huán)丙基甲基、丙基、環(huán)戊基、丙-2-烯-1-基、丁基、己基、異丙基、2-羥乙基、吡啶基、異噁唑基甲基、噻唑基甲基、氯代吡啶基、吡嗪基、咪唑啉基、苯并吡嗪烷基(benzopyrazidinyl)、乙?；?、苯甲?；?、3，4-二羥苯甲酰基、3-硝基苯甲?；?、4-甲氧基苯甲?；?、4-羧基苯甲?；?-氨基苯甲?；?、2-呋喃酰基、3，4-二羥肉桂?；?、氨基甲?；蚇-甲基氨基甲?；4和R5一起形成(C1-C6)亞烷基的具體實例是亞丙基。
R4和R5基團與它們相連的氮一起形成可被任意取代的雜環(huán)基的具體實例包括哌嗪基、三唑基、吡咯烷基和哌啶基。當用作為易除去保護基的時候，對R4和R5基團的適用基團包括酰胺類和氨基甲酸酯類，例如叔丁氧基羰基。
用于Q環(huán)的吡啶鎓基的適當取代基包括(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基和(C1-C6)烷基如甲基。當兩個這種取代基連結形成碳環(huán)的殘基時，它們可由可被任意取代的(C1-C6)亞烷基提供，例如亞丙基，這樣Y2是2，3-環(huán)戊烯并吡啶鎓。
可易除去的羧基保護基R3包括例如酯基，后者包括藥學上可接受的在體內(nèi)可水解的酯基。
本發(fā)明化合物以兩種或多種互變異構體形式存在，例如，具有下列部分結構的那些化合物
本發(fā)明化合物可以順式或反式異構體存在，或者以含有至少75%一種異構體，較好的是至少90%一種異構體的順式和反式異構體的混合物存在。
當在此使用時，術語順式和反式代表相對于羧酰胺基團而言OR2基團的構型，順式構型(有時稱為Z構型)代表下式
反式構型(有時稱為E構型)代表下式
本發(fā)明較好的化合物是順式異構體，式(Ⅱ)化合物
其中R1R2、R3、X、Y1、Y2、Y3和n如前述定義。
應認識到本發(fā)明的范圍還包括作為式(Ⅰ)化合物中的可能的取代基而存在下的任何羧基的鹽類和羧基被保護的衍生物，其中包括在體內(nèi)可水解的酯類。另外，本發(fā)明的范圍還包括作為式(Ⅰ)化合物中的任意取代基存在的氨基或取代氨基的酸加成鹽。
應認識到，在Y2基團中，吡啶鎓環(huán)可通過相對于吡啶鎓氮是α-、β-或γ-的環(huán)碳原子與硫鏈接，較好的是通過α-或γ-環(huán)碳原子，最好是通過γ-環(huán)碳原子。
因為本發(fā)明的β-內(nèi)酰胺抗菌素化合物可用于藥物組合物中，所以可以容易地理解式(Ⅰ)中較好的化合物是藥學上可接受的，即式(Ⅰa)化合物或其可藥用鹽類或其可藥用的在體內(nèi)可水解的酯類
其中R2、Y1、Y2、Y3、和n如前所定義(條件是R4或R5不是易除去的氨基保護基)，CO2R基是羧基或羧酸鹽陰離子，Z是以合適化學計量比例存在的可藥用的無機或有機陰離子，以來平衡在Y2基團的吡啶鎓環(huán)上的正電荷。
當陰離子是無機陰離子時，適宜的Z包括氯離子、溴離子、碘離子、磷酸根(即1/3PO3-4)和硫酸根(即1/2SO2-4);而當陰離子是有機陰離子時，適宜的Z包括乙酸根、馬來酸氫根、甲基磺酸根、檸檬酸二氫根和富馬酸氫根。
其中R3是氫的式(Ⅰ)化合物的非藥用鹽類主要用作制備其中R3是氫的式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽類的中間體。
式(Ⅰ)化合物的鹽類可用常用方法用鹽交換法制備。
類似地，式(Ⅰ)的羧基被保護的衍生物，也就是R3是易除去的羧基保護基的式(Ⅰ)化合物，可以用作為制備R3是氫的式(Ⅰ)化合物或者可藥用鹽的中間體。對于R3講，易除去的羧基保護基有其中包括可藥用的在體內(nèi)可水解的酯基的酯基。
從前述可知，在(Ⅰa)化合物中，還存在一小類式(Ⅰb)化合物
其中R1、Y1、Y2、和Y3同式(Ⅰa)所定義;
式(Ⅰb)化合物也被稱為內(nèi)銨鹽，內(nèi)銨鹽定義為具有孤立的不相鄰的陽離子和陰離子部位的不帶電化合物，并且沒有氫原子與陽離子部位鍵接。
在式(Ⅰa)化合物中，還存在有第二小類化合物，即式(Ⅰc)化合物
其中R2、Y1、Y2、Y3和Z如式(Ⅰa)所定義。
因為本發(fā)明的β-丙酰胺抗菌素化合物可用于藥物組合物中，因而還應理解每種應得到基本純的形式，例如至少50%純度，較適宜的是至少75%純度，最好至少95%純度(百分數(shù)基于Wt/Wt)?；衔锏牟患兾锟捎脕碇苽溆糜谒幬锝M合物的較純物形式。雖然本發(fā)明中間體化合物的純度沒有嚴格要求，但是容易理解基本純的形式可較好地用于β-丙酰胺抗菌素化合物。如果可能的話，本發(fā)明化合物最好以結晶形式得到。
當本發(fā)明的某些化合物可用有機溶劑結晶化或重結晶時，結晶用溶劑可存在于結晶產(chǎn)物中。本發(fā)明包括這些溶劑化物。類似地，本發(fā)明的某些化合物可用含水溶劑來結晶或重結晶。在這種情況下，可形成水合作用的水。本發(fā)明包括由例如冷凍干燥方法產(chǎn)生的化學計量的水合物以及含有各種量水的化合物。
對于-CO2R3基團適用的易除去的羧基保護基包括形成羧酸酯衍生物的基團，包括在體內(nèi)可水解的酯類。該衍生物較好的是易于裂解的一類。
適當?shù)目尚纬甚サ聂然Ｗo基是在通常條件下可除去的基團。對于R3，這類基團包括苯甲基、對甲氧基苯甲基、苯甲酰基甲基、對硝基苯甲基、4-吡啶基甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三溴乙基、叔丁基、叔戊基、烯丙基、二苯基甲基、三苯基甲基、金剛烷基、2-苯甲氧基苯基、4-甲硫基苯基、四氫呋喃-2-基、四氫吡喃-2-基、五氯苯基、丙酮基、對甲苯磺酰乙基、甲氧基甲基、甲硅烷基、甲錫烷基或含磷基團，式-N＝CHR12(R12是芳基或雜環(huán)基)的肟基，或如下定義的在體內(nèi)可水解的酯基。
適宜的可藥用的并在體內(nèi)可水解的酯基的實例包括那些在人體內(nèi)易于斷裂，剩下母酸或其鹽的基團。這類適宜的酯基包括含有式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)和(ⅳ)部分的酯基
其中Ra是氫、(C1-C6)烷基、(C2-C7)環(huán)烷基、甲基或苯基;Rb是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、苯甲基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基(C2-C7)環(huán)烷基、1-氨基(C1-C6)烷基、或1-(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基;或Ra和Rb一起形成可被1個或2個甲氧基任意取代的1，2-亞苯基;Rc是可被甲基或乙基任意取代的(C1-C6)亞烷基，Rd和Re分別是(C1-C6)烷基;Rf是(C1-C6)烷基;Rg是氫或可被至多3個選自氫、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基的取代基任意取代的苯基;Y4是氧或NH。
適宜的可藥用并在體內(nèi)可水解的酯基的實例包括如酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、α-乙酰氧基乙基、α-新戊酰氧基乙基、1-(環(huán)己基羰氧基)丙-1-基和(1-氨基乙基)羰氧基甲基;烷氧基氧基烷基如乙氧基羰氧基甲基和α-乙氧基羰氧基乙基;二烷基氨基烷基，特別是二低級烷基氨基烷基如二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基甲基或二乙基氨基乙基;內(nèi)酯基如2-苯并〔c〕呋喃酮基和二甲氧基2-苯并〔c〕呋喃酮基;以及與第二個β-內(nèi)酰胺抗菌素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑相連的酯。
另外一些可藥用的并在體內(nèi)可水解的酯基是下式基團
其中R13是氫、(C1-C6)烷基或苯基。
式(Ⅰ)化合物的羧基的適當?shù)目伤幱名}包括金屬鹽例如鋁鹽、堿金屬鹽如鈉或鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽;以及銨或取代的銨鹽，例如下述胺的鹽低級烷基胺如三乙胺、羥基低級烷基胺如2-羥乙胺、雙(2-羥乙基)胺或三(2-羥乙基)胺、環(huán)烷基胺如二環(huán)己基胺、普魯卡因、二(苯甲基)胺、N，N-二(苯甲基)乙二胺、1-ephenamine、N-甲基嗎啉、N-乙基哌啶、N-苯甲基-β-苯乙胺、脫氫樅胺、N，N′-雙脫氫樅胺、乙二胺或N-甲基葡糖胺;或堿性氨基酸如賴氨酸、精氨酸，或吡啶類堿如吡啶、可力丁或喹啉;或已經(jīng)用來與已知的青霉素和頭孢菌素形成鹽的其它胺類。其它有用的鹽包括鋰鹽和銀鹽。
如前所述的式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)和(Ⅱ)化合物中的一類特別的化合物是其中Y1是硫或亞砜的那些化合物。
本發(fā)明的具體化合物包括下列化合物以及它們的可藥用鹽和在體內(nèi)可水解的酯〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(羧甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(乙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(環(huán)戊基氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羧基丁-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(環(huán)丙基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(異亞丙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基)-3-〔1-(環(huán)戊基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-烯-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-丁基氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(己基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-異丙基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-羥基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)〔(R，S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R，S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，3-環(huán)戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基苯甲酰基)N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-N-(3，4-二羥基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羥基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基)-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基肉桂酰)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲?；?氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-甲氧基苯甲?；?-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-(2-糠酰)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1-脲基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-羧基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-氨基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(3，4-(亞甲二氧基)苯甲基氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-3-(1-氨基-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮雜萘-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;
〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽-1-氧化物;
〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
本發(fā)明的抗菌素化合物可按照本技術領域中關于其它抗菌素的已知技術和方法配制，從而能以任何常規(guī)的方式供人服用或供獸醫(yī)上使用。因而本發(fā)明的范圍包括了含有本發(fā)明抗菌素化合物例如式(Ⅰ)的可藥用化合物或其鹽或在體內(nèi)可水解的酯以及藥用載體或賦形劑的藥用組合物。該組合物可制成以任何適當途徑如口服或腸胃外給藥，或局部給藥的制劑。通常的給藥方式是通過腸胃外給藥。該組合物的制劑形式可以是片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖錠、乳膏劑或液體制劑如口服用的或無菌的腸胃外用的溶液或懸浮液。用于口服的片劑和膠囊可制成單位劑量形式，并可以含有常用的賦形劑如粘結劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮;填料例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸;制片潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解劑例如土豆淀粉;或可用的潤濕劑如月桂基硫酸鈉。片劑可按通常制藥中已知的方法包衣?？诜后w制劑可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑，或者是干產(chǎn)品，在使用前再與水或適當?shù)钠渌d體結合使用。這類液體制劑可含有常用的添加劑，例如懸浮劑如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或氫化的食品脂;乳化劑如卵磷酯、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠;非水性載體(可包括食品脂)如扁桃仁油、油性酯、甘油、丙二醇或乙醇;防腐蝕劑如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸;如果需要，還可加入常用的香味劑或著色劑。栓劑可含有常用的栓劑基物如可可-黃油或其它甘油酯。
對于腸胃外給藥，液體單位劑量形式是利用所述化合物和無菌載體、最好是水制備的。根據(jù)所用載體和濃度，化合物可懸浮在載體中或溶于載體。在制備溶液時，化合物可溶于注射用水中，并在裝入適當?shù)墓茏踊虬碴称亢兔芊庵斑^濾滅菌。較好的是，各種試劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑可溶于載體中。為了加強穩(wěn)定性，組合物在裝入藥瓶之后冷凍，并在真空下除去水。然后，將干的凍干粉末封入藥瓶中，再附帶一瓶注射用水，以便在使用前混合成液體。腸胃外給藥的懸浮液也是用基本相同的方法制備，不同之處是化合物懸浮在載體中，而不是溶解，不能采用過濾滅菌法?；衔镌趹腋≡跓o菌載體中之前，可暴露在氧化乙烯下滅菌。較好的是，組合物中含有表面活性劑或潤濕劑，以便使化合物能均勻分布。
按照不同的給藥方式，組合物可含有0.1%～99.5%(重量)，較好為10～60%(重量)活性物質。當組合物是劑量單位時，每個單位含有50～500mg活性組分較好。根據(jù)不同的給藥途徑和次數(shù)，用于成人治療的劑量為平均每個成年病人(體重70公斤)每天100mg～12g例如每天1500mg較好。這種劑量大約相當于每天每公斤1.5～170mg。適當?shù)膭┝渴敲刻?～6g。
日劑量的適當使用方法是在24小時內(nèi)分幾次給藥本發(fā)明化合物。一般講，250mg每天分4次給藥，但是實際上，最適于每個病人的給藥劑量和次數(shù)隨病人的年齡、體重和反應而變化，并且醫(yī)生也可選用較高或較低劑量以及不同的給藥次數(shù)。這些劑量方案包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當本發(fā)明的式(Ⅰ)可藥用化合物或其鹽或其在體內(nèi)可水解的酯以上述劑量范圍用藥時，沒有毒性作用。
本發(fā)明抗菌素組合物可在本發(fā)明組合物中是單獨的治療劑，或者與其它抗菌素和/或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合使用。
較好的是，該組合物還包含式(Ⅲ)化合物或其可藥用的鹽或酯
其中A是羥基;取代的羥基;巰基;SO2R14基團，其中R14是(C1-C6)烷基;取代的巰基;氨基;一或二(烴基)取代的氨基;一或二酰基氨基;可被任意取代的三唑基;或可被任意取代的四唑基;正如EP-A-0053893所述(Beecham Groap plc)。
另一類較好的組合物包括式(Ⅰ)的可藥用抗菌素化合物或其鹽或其在體內(nèi)可水解的酯和可藥用載體或賦形劑，以及式(Ⅳ)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或其可藥用鹽或在體內(nèi)可水解的酯
其中B是氫、鹵素或下式基團
其中R15和R16可相同或不同，分別是氫、(C1-C6)烷氧基羰基或羧基或其可藥用鹽。
其它適用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括6-亞烷基penems，如EP-A-0041768和EP-A-0154132所述。
其它適用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑包括6β-溴青霉烷酸及其鹽和在體內(nèi)可水解的酯，以及6β-碘青霉烷酸及其鹽和在體內(nèi)可水解的酯。
含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的本發(fā)明組合物可用常用方法配制。
本發(fā)明還包括治療人類和動物的細菌感染的方法，該方法包括給用治療有效量的本發(fā)明式(Ⅰa)抗菌素化合物或其可藥用鹽或其在體內(nèi)可水解的酯。
另一方面，本發(fā)明還提供了將式(Ⅰa)化合物或其可藥用鹽或其在體內(nèi)可水解的酯用于治療細菌感染的藥物制備中。
本發(fā)明式(Ⅰa)的可藥用抗菌素化合物或其鹽或其在體內(nèi)可水解的酯可有效地殺滅各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌，并可用來治療包括免疫失調(diào)病人的各種各樣細菌感染。
在許多其它應用中，本發(fā)明式(Ⅰa)的可藥物化合物或其鹽或其在體內(nèi)可水解的酯可較好地用于治療人類的呼吸道和尿道感染，還可用來治療牛乳腺炎。
本發(fā)明抗菌活性化合物的特殊優(yōu)點是它們對β-內(nèi)酰胺酶是穩(wěn)定的，因而它們可有效地抵抗產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的生物。
本發(fā)明還提供了制備式(Ⅰ)化合物的方法，該方法包括用式(Ⅵ)硫代吡啶酮化合物處理式(Ⅴ)化合物
其中R1、R2、R3、Y1和Y3如前所定義，R17是離去基團;并且其中的任何反應性基團是被保護的;
其中下文中稱為Q2環(huán)的下式基團在反應過程中可就地轉化成Y2基團(如前述定義)的核;
R4和R5如前所定義;
條件是當R17是酰氧基時，-CO2R3必須是游離酸形式或其鹽;
然后，如果需要，可進行一步或多步下列步驟ⅰ)將每一個或R2、R3、R4和R5基團中的任何一個轉化為不同的R2、R3、R4和R5基團;
ⅱ)除去任何保護基;或ⅲ)將產(chǎn)物轉化成鹽。
在上述方法結束時和下面所述其它制備式(Ⅰ)化合物的方法中，必需除去保護基團。脫保護可用本技術領域任何常用已知方法進行，所述方法不產(chǎn)生任何不希望的值得重視的付反應。
適當?shù)碾x去基團R17包括鹵素如氯、溴或碘，或酰氧基如乙酰氧基。對于R17較好的基團是氯和碘。
該反應希望在溶劑中進行。例如可用水或對于起始化合物是惰性的有機溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基亞砜或四氫呋喃，或其混合物。在其它因素中，反應溫度和時間取決于起始化合物和所用溶劑，但是反應通常是在0～100℃的范圍內(nèi)選定的溫度下進行，而時間是從幾分鐘至幾天的選定時間。
其中R17是酰氧基的式(Ⅴ)化合物可用與BucourtR.，等人在Tetrahedron(1978，34，2233)中所述方法類似的方法制備。
其中R17是鹵素的式(Ⅴ)化合物可用常用方法從容易得到的起始物制備，例如使如下所定義的其中R17是鹵素的式(Ⅸ)和式(Ⅺ)化合物偶聯(lián)。
較好的式(Ⅴ)化合物包括鹽類和酯類，其中R3如前所定義，特別是R3是二苯基甲基、對甲氧基苯甲基或三甲基甲硅烷基。
式(Ⅵ)化合物的制備是用與Ibrahim El-Sayad El-Kholy等人在J.Het.Chem(1974，11，487)上所述方法類似的方法，用式(Ⅶ)的肼衍生物處理相應的硫代吡喃酮進行的
其中R4和R5如前所定義。
或者，式(Ⅵ)化合物的制備是按照常用方法用例如Lawess on試劑或五硫化二磷處理相應的吡啶酮進行。適當?shù)倪拎ね砂凑誇reemen等人在J.Amer.Chem.Soc.(1947，69，858)中所述方法制備。
包括在式(Ⅵ)化合物內(nèi)的有式(Ⅵa)和(Ⅵb)小類化合物
其中R4和R5如前述定義，其中4-或2-硫代吡啶酮可在可被任意取代的環(huán)碳上被至多4個取代基取代，其中兩個取代基可連接形成雜環(huán)或碳環(huán)的殘基。
應該理解，在前述的方法中還存在其中式(Ⅴ)化合物中Y1是硫、-SO-或-SO2-的特殊方法。
式(Ⅰ)化合物還可這樣適當制備，即用式(Ⅸ)酸的N-酰化衍生物處理式(Ⅷ)化合物或其鹽
其中X、Y1、Y2和n如前所定義，RX是氫或易除去的羧基保護基，而7β-氨基可被能使?；磻M行的基團任意取代;任何反應性基團可被保護;
其中R2如前所定義，Y5是下式基團
或可轉化成此基團的基團，R1如前所定義;
其中任何反應性基團可被保護;
此后，如果需要可進行一步或多步下列步驟(ⅰ)除去任何保護基，包括氨基保護基R1;
(ⅱ)將RX基團轉化成R3基團;
(ⅲ)將產(chǎn)物轉化成鹽;
(ⅳ)將可轉化成Y5的基團轉化成Y5，或(ⅴ)將每一個或R4和R5基團中的任何一個轉化成不同的R4和R5基團。
可進行?；磻⒖扇我獯嬖谠谑?Ⅷ)起始物的氨基上的合適基團包括甲硅烷基、甲錫烷基和含磷基，例如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基，三烷基錫如三正丁基錫，式-PR18R19的含磷基，其中R18是烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基或二烷基氨基，R18與R19相同或是鹵素，或者R18和R19一起形成環(huán);適當?shù)倪@類含磷基是-P(OC2H5)2、-P(C2H5)2，
在?；磻埃删偷匾氲绞?Ⅷ)化合物中的氨基上的基團是三甲基甲硅烷基。
(Ⅸ)酸的合適反應性N-?；苌锟捎糜谏鲜龇椒ㄖ小?br> 合適的N-?；苌锇｛u，較好的是酰氯或酰溴。
用酰鹵進行的酰化反應可在酸結合劑存在下進行，例如季胺(如吡啶或二甲基苯胺)、分子篩、無機堿(如碳酸鈣或碳酸氫鈉)、乙酰胺的甲硅基化衍生物〔如三甲基甲硅烷基乙酰胺或N，O-雙(三甲基甲硅烷基乙酰胺)〕或氧雜環(huán)丙烷，這些結合劑可結合在?；磻嗅尫懦龅臍潲u酸。氧雜環(huán)丙烷較好的是(C1-C6)-1，2-亞烷基氧化物，如氧化乙烯或氧化丙烯。用酰鹵進行的?；磻稍?50℃～+50℃，最好在-20℃～+20℃下進行，反應在水性或非水性介質中進行，如水、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烯，或其混合物。另外，反應可在不與水混溶的溶劑的不穩(wěn)定乳液中進行，特別是脂族酯或酮，如甲基異丁基酮或乙酸丁酯。較好的溶劑包括四氫呋喃和無水氯代烴，特別是二氯甲烷。
酰鹵的制備是通過酸(Ⅸ)或其鹽或適當?shù)难苌锱c鹵化劑(如氯化劑或溴化劑)如五氯化二磷、氯氧化磷、亞硫酰氯、草酰氯或光氣反應進行的。
可用于上述方法的酸(Ⅸ)的其它合適衍生物包括活潑酯如甲硅烷基酯。合適的甲硅烷基酯包括如三(C1-C6)烷基甲硅烷基酯，特別是三甲基甲硅烷基酯。
酸(Ⅸ)的其它合適的N-?；苌锇▽ΨQ和混合酸酐。合適的混合酸酐有烷氧基甲酸酐，或與例如碳酸單酯、三甲基乙酸、硫代乙酸、二苯基乙酸、苯甲酸、磷酸(如磷酸、亞磷酸和次膦酸)或芳香或脂肪磺酸(如對甲苯磺酸或甲磺酸)形成的酸酐。酸(Ⅸ)的較好N-?；苌锸桥c甲磺酸形成的混合酸酐。
當使用對稱酸酐時，反應可在2，6-二甲基吡啶為催化劑下進行。
當使用混合酸酐時，N-?；苌镙^好的是在有機堿如三乙胺和/或N，N-二異丙基乙胺存在下，在合適溶液如DMF或二氯甲烷并在-50℃～100℃下進行制備。另外，N-?；苌锟捎墒?Ⅸ)酸的堿金屬鹽如鈉鹽，在合適的溶劑如DMF和-50℃至室溫下進行制備。這樣制得的式(Ⅸ)酸的N-?；苌镌倥c式(Ⅷ)化合物反應。?；磻ǔＴ?50℃～+50℃溫度下和合適的溶劑如水、乙腈、DMF或二氯甲烷中進行。該反應可在合適堿如三乙胺、碳酸氫鈉、吡啶或N，N-二異丙基乙胺存在下進行。
酸(Ⅸ)的另一些N-?；苌锸酋；B氮或活性酯如與氰基甲醇、對硝基苯酚、2，4-二硝基苯酚、硫代苯酚、鹵代酚(包括五氯苯酚)、單甲氧基苯酚、N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基苯并三唑或8-羥基喹啉形成的酯;或酰胺如N-?；蔷?、N-酰基噻唑烷-2-硫酮或N-?；彵蕉柞啺?或由酸(Ⅸ)與肟反應制得的亞烷基亞胺酯。
式(Ⅸ)酸的其它N-酰衍生物是式(Ⅹ)的硫代酯
其中R1、R2和Y3如前所定義，而下式部分
代表5元或6元雜環(huán)，除了氮原子外，它可含有1個或2個選自氧、氮和硫的其它雜原子，該雜環(huán)可被取代或與本身可被取代的苯環(huán)稠合。
由式(Ⅸ)酸制得的較好硫代酯酰化劑是硫代酯(Ⅹa)或(Ⅹb)
其中R1、R2和Y3如前所定義。
式(Ⅹa)和(Ⅹb)化合物的制備是按照與EP-A-0037380(Biochemie GmbH)所述類似的方法，在三苯膦存在下，將酸(Ⅸ)分別用2，2′-二吡啶基二硫化物或2，2′-二苯并噻唑基二硫化物反應進行的。通常，在式(Ⅹa)和(Ⅹb)化合物中，R1是氫。
酸(Ⅸ)的其它合適N-?；苌锇ň偷嘏c縮合劑反應形成的活性中間體，縮合劑有如碳化二亞胺，如N，N′-二乙基-、二正丙基-或二異丙基-碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺或N-乙基-N′-〔3-(二甲基氨基)丙基〕碳化二亞胺;適當?shù)聂驶衔锢鏝，N′-羰基二咪唑或N，N′-羰基二(三唑);異噁唑啉鎓鹽如N-乙基-5-苯基異噁唑啉鎓-3-磺酸鹽或N-叔丁基-5-甲基異噁唑啉鎓高氯酸鹽;或N-烷氧基羰基-2-烷氧基-1，2-二氫喹啉如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉。其它縮合劑包括路易斯酸(例如BBr3·C6H6)，或磷酸縮合劑如二乙基磷酰氰?？s合反應較好地是在有機反應介質中進行，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、苯、二噁烷或四氫呋喃。
形成酸(Ⅸ)的N-?；苌锏牧硪环N方法是用一種溶液或懸浮液處理式(Ⅸ)酸，該溶液或懸浮液的制備是通過向含有低級酰季胺(較好為N，N-二甲基甲酰胺)的鹵代烴溶劑(較好為二氯甲烷)中加入羰基鹵化物(較好為草酰氯)或磷酰鹵或氯氧化磷進行的。然后，這樣制得的酸(Ⅸ)N-酰化衍生物與式(Ⅷ)化合物反應。?；磻ǔＴ?40℃～+30℃下進行，如果需要可存在酸結合劑如吡啶、三甲基甲硅烷基乙酰胺或N，O-雙(三甲基甲硅烷基乙酰胺)。也可任意地加入催化劑如4-二甲氨基吡啶。對于上述?；磻^好的溶劑是二氯甲烷。
在式(Ⅸ)中間體中，較好的氨基保護基R1是三苯甲基，該R1基團可以適當?shù)赜眉姿峄蛉宜崽幚韽氖?Ⅰ)產(chǎn)物中除去。
式(Ⅸ)化合物可按照與GB2025398A所公開的類似的方法和按照Takasugi等人在J.Antibiotics(1983，36，846)中所述的類似的方法和EP-A-0 210815(Beecham Group plc)改進的方法制備。
式(Ⅷ)化合物是新的，并在式(Ⅰ)化合物的制備中是有用的中間體。
據(jù)此，本發(fā)明的另一方面提供了前述定義的式(Ⅷ)化合物。
在此，式(Ⅷ)化合物，特別是如前述的式(Ⅰ)化合物的中間體可如下制備使式(Ⅺ)化合物或其酸加成鹽與前述的式(Ⅵ)化合物反應
其中R3、R17和Y1如前所定義，7β-氨基可用氨基保護基保護;條件是當R17是酰氧基時，-CO2R3基團必須是游離酸或其鹽;然后，如果需要可進行下列的一步或多步反應(ⅰ)將每一個或R4和R5基團中的任何一個轉化成不同的R4和R5基團;
(ⅱ)除去任何保護基;或(ⅲ)R3基團轉化成RX基團。
如前所定義的式(Ⅴ)化合物的制備是如下進行的使如前所定義的式(Ⅸ)化合物或其衍生物(其中7β-氨基被允許進行?；磻幕鶊F取代、任何反應性基團可被保護)與前所定義的式(Ⅸ)酸的N-?；苌锓磻缓?，如果需要，進行下列的一步或多步反應(ⅰ)除去任何保護基;
(ⅱ)將R17基團用另一個R17基團取代;
(ⅲ)將可轉化成Y5的基團轉化成Y5。
式(Ⅺ)化合物是眾所周知的和易得的。
其中Y1是硫、-SO-或-SO2-的式(Ⅰ)化合物可用本技術領域已知的方法相互轉化。
如前所定義的式(Ⅵ)硫代吡啶酮，特別是式(Ⅵc)硫代吡啶酮是制備如前所定義式(Ⅰ)和式(Ⅷ)化合物的有用的中間體;
其中R4和R5如前所定義，X是0或3～5的整數(shù)。
據(jù)此，本發(fā)明的另一方面提供了如前所定義的式(Ⅵ)化合物，但不包括1-(被任意取代的)氨基-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮;
1-(被任意取代的)氨基-3，5-二苯基-4-硫代吡啶酮;和1-(被任意取代的)氨基-3-(羥基或甲氧基)-2-甲基-4-硫代吡啶酮。
式(Ⅵ)化合物的較好的一小類是如前述所定義的式(Ⅵc)化合物。
式(Ⅵ)化合物的合適實例包括1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(二甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-(叔丁氧羰基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(叔丁氧羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(環(huán)丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-氨基-4-硫代吡啶酮;
1-(丙基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(環(huán)戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-丁基-N-(叔丁氧羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(1-異丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(2-羥乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(2-吡啶基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基氨基-4-硫代吡啶酮;
1-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲?；?氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(2-糠?；?-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲?；?N-甲基氨基-4-硫代吡啶酮;
1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂酰〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-脲基-4-硫代吡啶酮;
1-(1，3-二甲基脲基)-4-硫代吡啶酮;
1-(1-甲基脲基)-4-硫代吡啶酮;
1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-硫代吡啶酮;
1-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮;
1-(叔丁基羰基氨基)-2，3-環(huán)戊烯并-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲?；?-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(1，2，4-三唑-4-基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔(6-氯代吡啶-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-(2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;
以及其不帶氨基保護基如叔丁氧基羰基、羥基保護基如4-甲氧基苯甲氧基或羧基保護基如4-二苯基甲氧基的相應類似物。
式(Ⅰa)、(Ⅰb)和(Ⅰc)化合物可用相似于上述的適于制備式(Ⅰ)化合物的方法制備，不同之處是式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)化合物的制備方法還包括，如果需要，將產(chǎn)物轉化成可藥用鹽或在體內(nèi)可水解的可藥用的酯。
式(Ⅰb)的內(nèi)銨鹽類轉化為式(Ⅰc)的鹽類的反應以及相反的反應可用已知方法容易地進行。例如用稀的無機酸如鹽酸和硫酸來處理式(Ⅰb)內(nèi)銨鹽制得式(Ⅰc)鹽類。
式(Ⅰc)的季鹽也可用常用方法通過鹽交換制得，例如用離子交換樹脂。
本發(fā)明的抗菌素化合物對許多種革蘭氏陰性和革蘭氏陽性生物都有效，其中包括E.coli，例如ESS、JT4、JT425和NCTC10418;Pseudomrnas SPP.例如PS.aeruginosa如10662和Dalgleish;Serratia marces cens US32;Klebsiella aerogenes A;Enterobacter Cloacae NI;P.mirabilis例如C977和889;P.morganii;P.rettgeri B.subticis;Staph.awrens例如Qxford和Russell;N.catarrhalis 1502。
下列的實例說明了本發(fā)明化合物的制備方法。
制備11-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮
a)1-甲基肼羧酸叔丁酯將N-甲基肼(1.6ml;0.03mol)的二氯甲烷(20ml)溶液用二碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarbonate)(6.6g，0.03mol)的二氯甲烷(25ml)溶液滴定處理，并攪拌90分鐘。混合物從粘性殘余物中潷出，并加二氯甲烷蒸發(fā)二次，加二氯甲烷/甲苯蒸發(fā)一次，每次蒸發(fā)至最小體積，得到標題化合物(4g，97%);δH(CDCl3)1.47(9H，S)，和3.03(3H，S)。
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮1-甲基肼羧酸叔丁酯(0.5g，3.4mmol)和4-硫代吡喃酮(0.34g，3mmol)的乙醇(20ml)溶液回流24小時。溶液蒸發(fā)至干，產(chǎn)物用硅膠層析法純化，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到標題化合物(0.55g，76%);
δH(CDCl3)1.47(9H，s)，3.37(3H，s)，7.19和7.32(4H，ABq，J 7Hz);λmax(EtOH)356nm(E 29050 dm3mol-1cm-1)(實測值M+，240.0945，C11H16N2O2S理論值M，240.0932).
c)1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(1g，4.16mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用三氟乙酸(5ml)處理，并攪拌2.5小時。當反應完成后，將混合物蒸發(fā)至干，殘余物溶于乙酸乙酯中。產(chǎn)物提取到用碳酸氫鈉保持pH為6.8的水中。將水蒸發(fā)至小體積，然后用蒸發(fā)法把產(chǎn)物吸附到硅膠上。產(chǎn)物用硅膠層析純化，用乙醇在二氯甲烷中的混合物洗脫，得到標題化合物(0.4g，67%)。
νmax(KBr)1685，1605，1523 and 1108cm-1;δH(CDCl3)2.95(3H，d，J 6Hz)，5.46(1H，q，J 6Hz)，和7.34(4H，s);M+140.
制備21-(二甲基氨基)-4-硫代吡啶酮4-硫代吡喃酮(0.112g，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液用N，N-二甲基肼(0.76ml，10mmol)處理，并在室溫下攪拌3小時。減壓下蒸掉溶劑，殘余物用硅膠層析純化，用二氯甲烷以及二氯甲烷與乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.069g，45%);δ(CDCl3)7.55(4H，s)2.88(6H，s);M+154。
制備31-(叔丁氧基羰基氨基)-4-硫代吡啶酮肼基甲酸叔丁酯(0.13g，1.0mmol)和4-硫代吡喃酮(0.11g，1.0mmol)在乙醇中加熱回流2小時。將冷卻混合物，用丙酮稀釋，然后減壓下蒸發(fā)。用硅膠60層析純化，用乙醇∶二氯甲烷(1∶19)洗脫，得到含有痕量未反應的肼基甲酸叔丁酯的標題化合物(0.49g)。
νmax(KBr)1745，1611，和1503cm-1;δH(CDCl3)1.51(9H，s)，和7.33(4H，s);M+226.
制備41-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮
a)1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮4-吡喃酮(1g，10.4mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.32g，10mmol)在乙醇中加熱回流48小時。溶劑逐漸地從混合物中蒸餾出，殘余物在硅膠60層析純化，用乙醇/二氯甲烷(1/19)洗脫，得到標題化合物(1.16g，50%);
νmax(KBr)1723，1630，和1550cm-1;δH1.54(9H，s)，6.47(2H，d)，和7.60(2H，d);M+210.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.057g，0.25mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液依次用碳酸鉀(0.035g，0.25mmol)和溴乙酸叔丁基酯(0.04ml，0.25mmol)處理。反應混合物攪拌0.5小時，減壓下蒸出，用硅膠60層析，乙醇/二氯甲烷(1/19)洗脫，得到含有痕量溶劑的標題化合物(0.09g);
νmax(CH2Cl2)1740，1735(sh)，1635，和1590cm-1;δH(CDCl3)1.47(9H，s)，1.51(9H，s)，4.33(2H，s)，6.37(2H，d)，和7.70(2H，d);M+324.
(c)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮4(b)制得的產(chǎn)物(0.09g，0.25mmol)的甲苯(5ml)溶液用Lawesson試劑(0.057g，0.14mmol)處理?；旌衔镌?0℃下加熱5分鐘，冷卻，然后用硅膠60層析，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.081g，95%);
νmax(CH2Cl2)1740，1615，和1115cm-1;δH(CDCl3)1.49(9H，s)，1.72(9H，s)，4.41(2H，s)，和7.42(4H，s);M+340.
制備51-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-乙基氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.23g，1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中用碳酸鉀(0.14g，1.0mmol)處理，然后用乙基碘(0.08ml，1.0mmol)處理。將混合物攪拌1小時后減壓下蒸發(fā)，硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷(1/19)洗脫，得到標題化合物(0.124g，49%);
δH(CDCl3)1.21(3H，t，J 7Hz)，1.45(9H，s)，3.82(2H，q，J 7Hz)，6.44(2H，d，J 8Hz)，和7.41(2H，d，J 8Hz);M+238.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮用與上述制備4(c)相類似的方法，使(a)的產(chǎn)物反應，得到標題化合物νmax(CH2Cl2)1725，1620，and 1598cm-1;δH(CDCl3)1.23(3H，t，J 7Hz)，1.48(9H，s)，3.95(2H，m)，7.0-7.7(4H，m);M+254.
制備61-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基〕-4-硫代吡啶酮將1-氨基-4-(2-羥乙基)哌嗪(0.145g，1.0mmol)在乙醇(5ml)中用4-吡喃酮(0.112g，1.0mmol)處理，在氬氣下加熱回流6.0小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠60(＜230目ASTM)層析，用乙醇/二氯甲烷(1/4)洗脫，得到標題化合物(0.09g，38%)。
制備71-〔(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-4-硫代吡啶酮將(3S)-1-氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷(0.1g，0.5mmol)和4-硫代吡喃酮(0.056g，0.5mmol)溶于吡啶(5ml)中，在40℃下加熱4小時，然后在35℃下加熱18小時。減壓下除去揮發(fā)物，殘余物用硅膠60層析，先用二氯甲烷洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(0.036g，25%);
νmax(CH2Cl2)1805，1710和1615cm-1;δH(CDCl3)1.46(9H，s)，4.00(1H，t，J 5Hz)，4.12-4.19(1H，m)，4.43-4.58(1H，m)，5.40(1H，d，J 7Hz)，和7.40(4H，s).
制備81-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(環(huán)丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(環(huán)丙基甲基)氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.23g，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中依次用碳酸鉀(0.14g，1.0mmol)和環(huán)丙基甲基溴(0.1g，1.0mmol)處理。反應混合物攪拌3小時，減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/19)洗脫，得到標題化合物(0.22g，76%);
νmax(KBr)1708，1649，1629，and 1583cm-1;δH(CDCl3)0.18(2H，q，J 5Hz)，0.59(2H，m)，0.88-1.04(1H，m)1.45(9H，s)，3.54(2H，d，J 7Hz)，6.40(2H，d，J 6Hz)，和7.30(2H，d，J 6Hz);M+264.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(環(huán)丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備8(a)產(chǎn)物(0.22g，0.8mmol)在甲苯(5ml)中用Lawesson試劑(0.17g，0.4mmol)處理，在80℃下加熱1小時。混合物放置冷卻，用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.079g，35%);
δH(CDCl3)0.19(2H，q，J 5.5Hz)，0.60(2H，q，J 5.5Hz)，0.88(1H，t，J 5.5Hz)，1.29(9H，s)，3.62(2H，d，J 7Hz)，和7.2-7.8(4H，m);M+280.
制備91-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-吡啶酮(ⅰ)將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.21g，1.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中依次用50%氫化鈉的油分散液(0.048g，1.0mmol)和環(huán)丙基溴(1.0ml，12.5mmol)處理。攪拌48小時，然后在減壓下蒸發(fā)混合物。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.042g，17%);
δH(CDCl3)1.37(9H，s)，4.24(2H，d，J 9Hz)，5.0-5.9(3H，m)，6.35(2H，m)，和7.26(2H，m);M+250.
(ⅱ)將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.42g，2.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中用碳酸鉀(0.3g，2.2mmol)和環(huán)丙基溴(1.0ml，12.5mmol)處理?；旌衔飻嚢?2天，然后，減壓下蒸發(fā)并用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.046g，9%)。
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備9(a)的產(chǎn)物(0.199g，0.48mmol)與Lawesson試劑(0.194g，0.48mmol)一起在甲苯(5ml)中在80℃下加熱2小時，然后冷卻。用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷(1/50)洗脫，得到標題化合物(0.089g，70%);
νmax(KBr)1711，和1615cm-1;δH(CDCl3)1.46(9H，s)，4.26(2H，d，J 7Hz)，5.10-5.40(2H，m)，5.62-5.77(1H，m)，7.03(2H，d，J 6Hz)，和7.39(2H，d，J 6Hz);M+266.
制備101-氨基-4-硫代吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.155g，0.69mmol)用三氟乙酸(2.0ml，26mmol)處理，并攪拌5分鐘。反應混合物用甲苯(1ml)稀釋，在減壓下蒸發(fā)至干。殘余物溶于水中，加入碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至6.5。用乙醚洗滌該溶液，并減壓蒸發(fā)。粗產(chǎn)物用硅膠60層析純化，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物;
νmax(KBr)1684 and 1624cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)7.41(2H，d，J 7Hz)，和7.50(2H，d，J 7Hz);M+126.
制備111-(丙基氨基)-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-丙基氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.047mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用碳酸鉀(0.064g，0.047mmol)和碘丙烷(0.081g，0.047mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.098g，82%);
δH(CDCl3)0.98(3H，t，J 7Hz)，1.45(9H，s)，1.53-1.68(2H，m)3.62(2H，t，J 7.5Hz)，6.35(2H，d，J 8Hz)，和7.21(2H，d，J 8Hz);M+252.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-丙基氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備11(a)的產(chǎn)物(0.098g，0.39mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson試劑(0.15g，0.37mmol)處理，并在80℃下加熱0.5小時。冷卻混合物，用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.05g，48%);
δH(CDCl3)0.96(3H，t，J 7Hz)，1.45(9H，s)，1.5-1.65(2H，m)，3.64(2H，t，J 7Hz)，7.03(2H，d，J 7Hz)，和7.40(2H，d，J 7Hz);M+268.
(c)1-〔N-丙基氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備11(b)的產(chǎn)物(0.2g，0.75mmol)溶于三氟乙酸(3ml)中。將反應混合物攪拌10分鐘，加入甲苯(10ml)，并于減壓下蒸發(fā)。再加入兩份甲苯(每份10ml)，再于減壓下蒸發(fā)。加入水(10ml)，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至7.2。用二氯甲烷提取產(chǎn)物，用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.074g，59%);
δH(CDCl3)1.0(3H，t，J 7Hz)，1.5-1.6(2H，m)，3.09(2H，t，J 7Hz)，和7.29-7.38(4H，m);M+168.
制備121-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(環(huán)戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(環(huán)戊基)氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.2g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中依次用碳酸鉀(0.128g，0.94mmol)和1-碘環(huán)戊烷(0.184g，0.94mmol)處理。反應混合物在室溫下攪拌3小時后減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.109g，41%);
δH(CDCl3)，1.45(9H，s)，1.5-2.07(8H，m)，4.5-4.62(1H，m)，6.4(2H，d，J 8Hz)和7.2(2H，d，J 8Hz);M+278.
(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(環(huán)戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備12(a)的產(chǎn)物0.104g，0.37mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson試劑(0.15g，0.37mmol)處理并在氬氣下于80℃加熱0.5小時。冷卻混合物，用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.042g，37%);
δH(CDCl3)特別是1.45(9H，s)，1.5-2.25(8H，m)，4.5-4.65(1H，m)，7.25和7.6(4H，2s);M+294.
制備131-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.2g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中依次用碳酸鉀(0.31g，0.95mmol)和烯丙基溴(0.114g，0.94mmol)處理。反應混合物攪拌1小時后減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.185g，78%);與制備9(a)的產(chǎn)物相同(b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基-4-硫代吡啶酮將制備13(a)的產(chǎn)物(0.185g，0.74mmol)在甲苯(15ml)中用Lawesson試劑(0.225g，0.56mmol)處理，并在80℃下加熱0.5小時。冷卻混合物，用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.09g，46%);與制備9(b)產(chǎn)物相同。
制備141-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(a)1-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用碳酸鉀(0.66g，0.47mmol)和1-溴丁烷(0.065g，0.47mmol)處理。混合物攪拌4小時，然后減壓下蒸發(fā)。用硅膠60層析純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.088g，70%);
δH(CDCl3)0.96(3H，t，J 7Hz)，1.3-1.64(4H，m)，1.45(9H，s)，3.66(2H，t，J 7Hz)，6.32(2H，d，J 7Hz)，7.21(2H，d，J 7Hz);M+266.
(b)1-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備14(a)的產(chǎn)物(0.88g，0.33mmol)在甲苯(10ml)用Lawesson試劑(0.13g，0.32mmol)處理，并在80℃下加熱0.5小時。冷卻混合物，用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷(1∶9)為洗脫液，得到標題化合物(0.053g，57%);
δH(CDCl3)0.95(3H，t，J 7Hz)1.25-1.63(4H，m)，1.45(9H，s)，3.67(2H，t，J 7.5Hz)，7.02(2H，d，J 7.5Hz)，和7.40(2H，d，J 7.5Hz);M+282.
制備151-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.2g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中依次用碳酸鉀(0.132g，0.95mmol)和1-溴己烷(0.203g，1.22mmol)處理。將混合物攪拌18小時，然后減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，δH(CDCl3)0.89(3H，t，J 6Hz)，1.21-1.76(17H，m)，3.65(2H，t，J 7.5Hz)，6.35(2H，d，J 8Hz)，和7.21(2H，d，J 8Hz);M+294.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備15(a)的產(chǎn)物(0.28g，0.95mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson試劑(0.38g，0.94mmol)處理，并在80℃下加熱35分鐘。冷卻混合物，用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.179g，66%);
δH(CDCl3)0.89(3H，t，J 6Hz)，1.23-1.70(8H，m)，1.45(9H，s)，3.67(2H，t，J 7.5Hz)，7.02(2H，d，J 7Hz)，和7.4(2H，d，J 7Hz)M+310.
制備161-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-異丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-異丙基)氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.2g，0.94mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中依次用碳酸鉀(0.132g，0.95mmol)和2-溴丙烷(0.152g，1.22mmol)處理?；旌衔飻嚢?4小時，然后減壓蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.116g，49%);
δH(CDCl3)1.21(6H，d，J 7Hz)，1.44(9H，s)，4.61(1H，t，J 7Hz)，6.33(2H，d，J 8Hz)和7.15(2H，d，J 8Hz);M+252.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-異丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備16(a)的產(chǎn)物(0.116g，0.46mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson試劑(0.124g，0.31mmol)處理，并在80℃下加熱35分鐘。冷卻混合物，用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.05g，41%);
δH(CDCl3)1.22(6H，d，J 7Hz)，1.45(9H，s)，4.65(1H，t，J 7Hz)，6.96(2H，d，J 7Hz)，和7.38(2H，d，J 7Hz)M+268.
制備171-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羥乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮a)N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羥乙基)肼將2-羥乙基肼(0.228g，3.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中用二碳酸二叔丁基酯(0.65g，3.0mmol)處理。將反應混合物攪拌0.75小時，然后減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.413g，78%);
δH(CDCl3)1.48(9H，s)，3.58(2H，t，J 4.5Hz)3.83(2H，t，J 4.5Hz)，和3.3-4.0(1H，brs).
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羥乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羥乙基)肼(0.413g，2.37mmol)在乙醇(10ml)中用4-硫代吡喃酮(0.16g，1.43mmol)處理。將混合物在60℃下攪拌18小時，然后冷卻并在減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.351g，91%);
δH(CDCl3)，1.47(9H，s)，3.30-3.95(5H，m)，和7.32(4H，d，J 5Hz);M+270.
制備182-〔(Z)-(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸和2-〔(Z)-(R)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸和a)〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸的R-(+)-α-甲基苯甲基胺鹽和〔R〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸的S-(-)-α-甲基苯甲基胺鹽〔RS〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸二苯甲基酯(3.6g，6.56mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中，用三氟乙酸(10ml)處理，并攪拌2小時?；旌衔镉眉妆?50ml)稀釋，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用己烷(2×200ml)研制，然后溶于丙酮(30ml)中。所得溶液用(R)-(+)-α-甲基苯甲基胺(0.84ml，6.53mmol)處理，30分鐘后，過濾收集固體物，用丙酮洗滌，得到〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸的R-(+)-α-甲基苯甲基胺鹽(1.05g，60%);21D+189°(C0.05在EtOH中);δH(CDCl3)1.48(3H，d，J 6Hz)，2.19(3H，s)，2.23(3H，s)，4.25(1H，q，J 6Hz)，5.76(1H，s)，7.00-7.50(8H，m)，和7.60-7.70(4H，s).
將上述濾液在減壓下蒸發(fā)，并在稀鹽酸和乙酸乙酯間分配。干燥(MgSO4)乙酸乙酯層，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物溶于丙酮(15ml)，用S-(-)-α-甲基苯甲基胺(0.69ml，5.3mmol)處理。30分鐘后，過濾收集固體物，用丙酮洗滌，得到〔R〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸的S-(-)-α-甲基苯甲基胺鹽(1.07g，67%);
δH(CDCl3)1.50(3H，d，J 6Hz)，2.21(3H，s)，2.24(3H，s)，4.28(1H，q，J 6Hz)，5.78(1H，s)，7.05-7.50(8H，m)，和7.70(4H，s).
b)〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸二苯甲基酯將〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸的R-(+)-α-甲基苯甲基胺鹽(1.31g，2.45mmol)在稀鹽酸和乙酸乙酯間分配。干燥乙酸乙酯層，用過量的二苯基重氮甲烷處理。在減壓下蒸發(fā)溶液，用硅膠60層析純化殘余物，用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脫，得到標題化合物(1.4g，98%);
δH(CDCl3)，2.21(6H，s)，6.00(1H，s)，6.87(1H，s)，7.00-7.60(13H，m)，和7.65-7.75(4H，m).
c)2-〔(Z)-〔S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸將〔S〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸二苯甲基酯(1.36g，2.35mmol)溶于二氯甲烷(25ml)中，并冷卻至-60℃。用甲基肼(0.125ml，2.35mmol)處理該溶液，并讓溫度慢慢地升至+5℃。然后在環(huán)境溫度下攪拌混合物1小時。過濾除去固體物，減壓下蒸發(fā)濾液至干。殘余物溶于甲醇(40ml)中，并用2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)二羥乙酸(0.95g，2.3mmol)處理。2小時后，減壓下蒸發(fā)反應混合物至干。用硅膠60層析，用二氯甲烷和乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物(1.15g，58%);
δH(CDCl3)2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，6.00(1H，s)，6.76(1H，s)，6.85(1H，s)，和6.90-7.40(29H，m).
d)2-〔(Z)-〔R〕-(二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸該標題化合物按照制備18(b)和(c)所述方法，從〔R〕-2-(3，4-二乙酰氧基苯基)-2-(苯二甲酰亞氨基氧基)乙酸的〔S〕-(-)-α-甲基苯甲基胺鹽(1.20g，2.28mmol)制得(0.91g，47%);
δH(CDCl3)，2.27(3H，s)，2.29(3H，s)，6.01(1H，s)，6.79(1H，s)，6.85(1H，s)，和6.90-7.40(29H，m).
制備191-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3-環(huán)戊烯并-4-硫代吡啶酮a)2，3-環(huán)戊烯并-4-硫代吡喃酮將2，3-環(huán)戊烯并-4-吡喃酮(0.56g，4.12mmol)(G.Jager.Justus Liebigs Ann.Chem.，1976.1689～1712)在甲苯(30ml)中在氬氣下和80℃下與Lawesson試劑(1.67g，4.13mmol)一起加熱，并攪拌40分鐘，然后冷卻，用硅膠60層析，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.506g，81%);
δH[(CD3)2CO]2.0-2.16(2H，m)，2.7-2.81(2H，m)，2.81-3.0(2H，m)，7.00(1H，d，J 5.34)，和7.83(1H，d，J 5.33);MH+153.
b)1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3-環(huán)戊烯并-4-硫代吡啶酮將2，3-環(huán)戊烯并-4-硫代吡喃酮(0.125g，0.82mmol)在乙醇(8ml)中用叔丁基肼基甲酸酯(0.108g，0.82mmol)處理，并在氬氣下加熱回流4天。減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠60層析，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.083g，38%);
δH(CDCl3)1.4-1.63(9H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.68-3.08(4H，m)，7.04(1H，d，J 7Hz)，和7.11(1H，d，J 7Hz);M+266.
制備201-(2-吡啶基氨基)-4-硫代吡啶酮將4-硫代吡喃酮(0.112g，1mmol)和2-肼并吡啶(0.109g，1mmol)在乙醇(5ml)中加熱回流7小時，冷卻，蒸發(fā)至干，殘余物層析，得到標題化合物(0.035g，17%);
νmax(KBr)3430，1616和1572cm-1;δH(CDCl3+(CD3)2SO)6.59(1H，d，J 8.3Hz)，6.91(1H，dd，J 6.6和7.6Hz)，7.33和7.42(4H，2ABq，J 7.2Hz)，7.58(1H，m)，8.18(1H，d，J 4.6Hz)，和10.12(1H，br s，exch.);M+203.
制備211-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基氨基-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-〔(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基〕氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.105g，0.5mmol)在含4-氯代甲基-3，5-二甲基異噁唑(0.072g，0.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中用碳酸鉀粉末(0.07g，0.5mmol)處理。將反應物攪拌2小時，用二氯甲烷(20ml)稀釋，用水(2份)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。殘余物層析，得到標題化合物(0.142g，90%);
νmax(KBr)1718，1646，1628和1586cm-1;δH(CDCl3)1.47(9H，s)，2.18(3H，s)，2.20(3H，s)，4.62(2H，s)，6.29(2H，d，J 7.8Hz)，和6.96(2H，d，J 7.8Hz);M+319.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-〔(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基〕氨基〕-4-硫代吡啶酮在80℃下，向制備21(a)的產(chǎn)物(0.133g，0.42mmol)在無水甲苯(5ml)中的溶液中加入Lawesson試劑(0.084g，0.21mmol)。將混合物攪拌20分鐘，冷卻，潷出溶液，用硅膠層析，得到標題產(chǎn)物(0.90g，64%);
νmax(KBr)1728，和1616cm-1;δH(CDCl3)1.47(9H，s)，2.18(3H，s)，2.19(3H，s)，4.63(2H，s)，6.76(2H，d，J 7.4Hz)，和7.31(2H，d，J 7.4Hz);M+335.
c)1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基氨基-4-硫代吡啶酮向制備21(b)的產(chǎn)物(0.083g，0.35mmol)在二氯甲烷(5.2ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.57ml，10.5mmol)，并將混合物攪拌3小時。蒸發(fā)溶液至較小體積，并滴加到劇烈攪拌的乙醚(50ml)中。濾出沉淀物，用乙醚洗滌，真空干燥，得到標題產(chǎn)物(0.033g，57%);
νmax(KBr)1611和1530cm-1;δH(CDCl3+(CD3)2SO)2.18(3H，s)，2.24(3H，s)，3.95(2H，s)，7.31(2H，d，J 7Hz)，和7.38(2H，d，J 7Hz);M+235.
制備221-(N-乙?；?N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮將1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.21g，1.5mmol)在二氯甲烷(20ml)中依次用三乙胺(0.21ml，1.5mmol)和乙酐(0.15ml，1.6mmol)處理，并攪拌5分鐘。用硅膠60純化，用2%乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題產(chǎn)物(0.17g，62%);
νmax(CH2Cl2)1700和1615cm-1;δH(CDCl3)2.02(3H，s)，3.40(3H，s)，7.08(2H，d，J 7.5Hz)，和7.41(2H，d，J 7.5Hz);M+182.
制備231-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲?；?氨基〕-4-硫代吡啶酮將1-甲基氨基-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.36mmol)在二氯甲烷(2ml)中用三乙胺(0.05ml，0.36mmol)處理，然后用溶于二氯甲烷(5ml)的對硝基苯甲酰氯(0.066g，0.36mmol)處理，并攪拌0.5小時。用硅膠60純化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.092mg，89%);
δH[(CD3)2SO]3.36(3H，s)，7.8(2H，brs)，7.96(2H，s)，7.99(2H，s)，和8.35(2H，brs);M+289.
制備241-〔N-(4-甲氧基苯甲?；?-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮使1-甲基氨基-4-硫代吡啶酮(0.078g，0.56mmol)、三乙胺(0.056g，0.56mmol)和對茴香酰氯(0.095g，0.56mmol)在四氫呋喃中反應0.5小時，然后用硅膠60層析純化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.148g，96%);
νmax(CHCl3)1670和1615cm-1;δH(CDCl3)3.49(3H，s)，3.80(3H，s)，6.86(2H，d，J 8Hz)，7.11和7.3(4H，2d，J 7Hz)，和7.44(2H，d，J 8Hz);M+274.
制備251-〔N-(2-糠?；?-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮使1-甲基氨基-4-硫代吡啶酮(0.090g，0.64mmol)、三乙胺(0.09ml，0.64mmol)和2-糠酰氯(0.084g，0.64mmol)在二氯甲烷(15ml)中反應0.5小時，然后用硅膠60純化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.138g，92%);
νmax(CHCl3)1660和1615cm-1;δH(CDCl3/CD3OD)3.55(3H，s)，6.46(1H，dd，J 2和4Hz)，6.90(1H，d，J 4Hz)，7.29(2H，s)，7.38(2H，s)，和7.45(1H，brs);M+234.
制備261-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲?；?N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酸4-甲氧基苯甲酯將3，4-二羥苯甲酸(3.08g，0.02mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中，用4-甲氧基苯甲基氯(10ml，0.07mol)和碳酸鉀(10g，0.07mol)處理。將混合物溫熱至60℃維持6小時，然后攪拌過夜。使該混合物在水和乙酸乙酯間分配。有機相用水仔細地洗滌，產(chǎn)物用硅膠60純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到標題化合物(6.48g，63%)。
b)3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酸將3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酸4-甲氧基苯甲酯(6.48g，0.013mol)懸浮在乙醇中，用2.5N氫氧化鈉水溶液(7.6ml，0.015mol)處理。將混合物溫熱至60℃維持4小時。蒸發(fā)該混合物至小體積，再在水和乙酸乙酯間分配。水層再用乙酸乙酯洗滌，然后酸化，用乙酸乙酯提取。隨著乙酸乙酯溶液濃縮，產(chǎn)物從溶液中沉淀出，過濾，得到標題化合物(4.36g，87%)。
c)N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲?；?-N-甲基肼將3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酸(0.792g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，用N，N-二異丙基乙胺(0.35ml，2.0mmol)處理。將溶液冷至-40℃，用甲磺酰氯(0.15ml，2.0mmol)處理。將混合物溫熱至室溫維持10分鐘，然后再冷卻至-40℃，在-40℃下加到甲基肼(0.215ml，4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。將混合物溫熱至室溫維持1.5小時，然后在減壓下蒸發(fā)至干。殘余物溶于乙酸乙酯中，用水和鹽水洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物(0.823g，94%);
δH(CDCl3)3.08(3H，s)，3.74(6H，s)，4.25(2H，brs)，5.03(4H，s)，和6.70-7.40(11H，m).
d)1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲?；?N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮將N-(3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲酰基〕-N-甲基肼(0.80g，1.8mmol)與4-硫代吡喃酮(0.224g，2.0mmol)在乙醇(60ml)中加熱回流48小時。減壓下蒸發(fā)后，用硅膠60純化，得到標題化合物(0.404g，43%);
νmax.(KBr)1656，1612，和1513cm-1;δH(CDCl3)3.40(3H，s)，3.88(6H，s)，5.02(2H，s)，5.07(2H，s)，6.90-7.30(7H，m)，6.85(2H，d)，J 9Hz)，和7.30(2H，d，J 9Hz);M+516.
制備271-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮a)N-苯甲?；?N-甲基肼將甲基肼(0.212ml，4.0mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，用苯甲酰氯(0.232ml，2.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加處理。攪拌0.5小時后，溶液蒸發(fā)至干。殘余物在水和乙酸乙酯間分配。干燥有機相，減壓下蒸發(fā)，得到標題化合物(0.20g，65%);
δH(CDCl3)3.13(3H，s)，4.5(2H，brs)，和7.30(5H，s).
b)1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮將N-苯甲?；?N-甲基肼(0.20g，1.3mmol)與4-硫代吡喃酮(0.15g，1.3mmol)在乙醇(10ml)一起加熱回流28小時。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物用硅膠層析純化，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.114g，36%);
δH(CDCl3)3.50(3H，s)，7.09(2H，d，J 8Hz)，7.12(2H，d，J 8Hz)，和7.43(5H，s).
制備281-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)肉桂酰〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)肉桂?！?N-甲基肼應用制備26的方法，用3，4-二羥基肉桂酸代替3，4-二羥基苯甲酸，制得本標題化合物;
δH(CDCl3)3.25(3H，s)，3.86(6H，s)，3.95(2H，brs)，5.05(4H，s)，and 6.65-6.80(13H，m).
b)1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)肉桂?！?N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮將N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲基氧基)肉桂?！?N-甲基肼(0.225g，0.54mmol)在含有4-硫代吡喃酮(0.056g，0.48mmol)的乙醇(15ml)中加熱回流96小時。用硅膠60純化，用乙酸乙酯和己烷洗脫，得到標題化合物(0.86g，35%);
δH(CDCl3)3.36(3H，s)，3.74(6H，s)，4.98(2H，s)，5.02(2H，s)，5.94(1H，d，J 15Hz)，6.75-7.45(15H，m)，和7.63(1H，d，J 15Hz).
制備291-脲基-4-硫代吡啶酮將4-硫代吡喃酮(0.265g，2，37mmol)、鹽酸氨基脲(0.265g，2.37mmol)和三乙胺(0.4ml，5.4mmol)在乙醇(20ml)中加熱回流24小時，然后冷卻。濾出白色沉淀物，用乙醇洗滌，真空干燥，得到標題化合物(0.224g，60%);
δH[(CD3)2SO]，6.62(2H，brs)，7.13(2H，d，J 9Hz)，和7.51(2H，d，J 9Hz).
制備301-(1，3-二甲基脲基)-4-硫代吡啶酮將4-硫代吡喃酮(0.267g，2.38mmol)和1，3-二甲基氨基脲(0.245g，2.38mmol)在乙醇(10ml)中加熱回流45小時。蒸發(fā)混合物，殘余物用硅膠60純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到白色固狀的標題化合物(0.333g，71%);m/Z(F.A.B.硫甘油)M+197。
制備311-(1-甲基脲基)-4-硫代吡啶酮將4-硫代吡喃酮(0.143g，1.28mmol)和2-甲基氨基脲(0.114g，1.28mmol)在乙醇(10ml)中加熱回流48小時。蒸發(fā)反應混合物，殘余物用硅膠60純化，用丙酮洗脫，得到白色固狀的標題化合物(0.031g，13%);
δH[(CD3)2SO]3.27(3H，s)，6.74(2H，s，exch.with D2O)，7.13(2H，d，J 6Hz)，和7.69(2H，d，J 6Hz).
制備321-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-硫代吡啶酮在氬氣下，將1-氨基-2-氧代吡咯烷(0.184g，2mmol)和4-硫代吡喃酮(0.224g，2mmol)在乙醇(25ml)中加熱回流24小時。減壓下除去揮發(fā)物，殘余物用硅膠60純化，先用二氯甲烷洗脫，再用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.227g，58%);
νmax(CH2Cl2)1725和1612cm-1;δH(CDCl3)2.16-2.70(4H，m)，3.87(2H，t，J 7Hz)，7.10-7.50(4H，m);(實測值M+，194.0512.C9H10N2OS理論值M，194.0514).
制備331-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮將1-氨基-2-氧代哌啶(0.228g，2mmol)和4-硫代吡喃酮(0.23g，2mmol)在乙醇(25ml)中加熱回流3小時。減壓下除去揮發(fā)物，殘余物用硅膠60純化，先用二氯甲烷洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(0.264g，68%);
νmax(CH2Cl2)1690，1610和1115cm-1;δH(CDCl3)1.80-2.30(4H，m)，2.59(2H，t，J 7Hz)，3.8(2H，t，J 7Hz)，和7.15-7.40(4H，m);(實測值M+，208.0669.C10H12N2OS 理論值M，208.0670).
制備341-〔N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲?；?-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮將4-(二苯基甲氧基羰基)苯甲酸(0.161g，5mmol)溶于無水二氯甲烷(20ml)中，用草酰氯(0.1ml，1.15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.01ml)處理。1小時后，將反應混合物于減壓下蒸發(fā)至干。殘余物溶于無水二氯甲烷(10ml)中，加到1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.07g，0.5mmol)和三乙胺(0.0505g，0.5mmol)的乙腈(10ml)溶液中。在室溫下15分鐘后，減壓下除去揮發(fā)物，殘余物用硅膠60純化，先用二氯甲烷洗脫，再用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(0.185g，81%);
νmax(KBr)1715，1677和1615cm-1;δH[(CD3)2SO]5.44(3H，s)，7.05(1H，s)，7.24-7.59(16H，m)，和7.96(2H，d，J 7Hz);(實測值M+454.1358.C27H22N2O3S 理論值M，454.1351).
制備351-〔N-〔4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮將1-〔4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；?1-甲基肼(0.205g，0.77mmol)和4-硫代吡喃酮(0.087g，0.78mmol)在乙醇(20ml)中加熱回流16小時，然后將混合物在室溫下放置90小時。減壓下除去揮發(fā)物，殘余物用硅膠60純化，先用二氯甲烷洗脫，再用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.09g，32%);
νmax(KBr)，1725，1670和1612cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)1.51(9H，s)，3.52(3H，s)，7.35-7.50(8H，m)，和8.48(1H，brs，exch.)(實測值M+，359.1311.C18H21N3O3S理論值M，359.1304).
制備36〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯鹽酸鹽(2.4g，6mmol)在碳酸氫鈉稀水溶液和乙酸乙酯間分配。有機相用鹽水洗滌，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物溶于乙腈(20ml)中，用碘化鈉(0.75g，5mmol)處理。5分鐘后，加入1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.7g，5mmol)，并將混合物攪拌1.5小時。將該混合物濾入劇烈攪拌的乙醚(500ml)中，過濾收集產(chǎn)物(2.2g，72%);
νmax(KBr)1772，1718，1618，和1513cm-1;δH(CDCl3)3.07(3H，d，J 6Hz)，3.49和3.73(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.29和4.45(2H，ABq，J 13Hz)，4.79(1H，d，J 5Hz)，4.97(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，6.87(2H，d，J 8.5Hz)，7.36(2H，d，J 8.5Hz)，7.73(2H，d，J 7Hz)，8.51(1H，q，J 6Hz，exch.)，和8.89(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+473.
制備372-(Z)-〔3，4-亞甲二氧基)苯甲基氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸將2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)二羥乙酸(1.61g，3.89mmol)懸浮于甲醇(50ml)中，用3，4-(亞甲二氧基)苯甲基氧基胺(0.65g，3.89mmol)處理。2小時后，減壓下除去揮發(fā)物，殘余物在乙酸乙酯(50ml)和碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)間分配。分相，水相用乙酸乙酯(50ml)洗滌，在乙酸乙酯(50ml)存在下用5M鹽酸酸化。分相，有機相用水(20ml)和飽和鹽水(20ml)洗滌，用無水硫酸鎂干燥，減壓下蒸發(fā)至干，得到標題化合物(2.01g，92%);
νmax(KBr)1731cm-1;δH[(CD3)2CO]5.04(2H，brs)，6.94(2H，s)，6.79-6.95(4H，m)，和7.18-7.50(15H，m);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇/乙酸鈉)MNa+586.
制備381-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡啶酮a)5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡喃酮在80℃下將5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-吡喃酮(3.24g，19mmol)(K.Heyns和G.Vogelsaug，Chem.Ber.，1954，87，1377)與Lawesson試劑(4.23g，10mmol)在甲苯(60ml)中加熱2小時。冷卻后，用硅膠60層析反應混合物，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脫，得到標題化合物(3.54g，100%);
νmax(CH2Cl2)3050，2950，2830，1625，和1560cm-1;δH(CDCl3)3.4(3H，s)，3.8(3H，s)，4.2(2H，s)，7.3(1H，s)，7.4(1H，s);M+186.
b)1-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡啶酮將制備38(a)的產(chǎn)物(500mg，0.27mmol)和叔丁基肼基甲酸酯(350mg，0.27mmol)的乙醇(10ml)溶液加熱回流18小時。在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠60層析，用5%乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到褐色泡沫狀的標題化合物(400mg，50%);
νmax(CH2Cl2)3350，3050，2970，1745，和1605cm-1;δH(CDCl3)1.45(9H，s)，3.35(3H，s)，3.75(3H，s)，4.25(2H，s)，6.8(1H，s)，7.4(1H，s);M+300.
制備391-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-甲基-4-硫代吡啶酮a)3-甲氧基-2-甲基-4-吡喃酮將硫酸二甲酯(3.8ml，5.05g，0.04mmol)加到麥芽酚(5.0g，0.04mmol)的10%氫氧化鉀水溶液(22.5ml)中。攪拌5小時后，用CH2Cl2(X3)提取反應混合物。干燥(MgSO4)有機提取液，減壓下濃縮。殘余物用硅膠60層析，用60%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到標題化合物(2.06g，37%)，為淺黃色油狀物;
νmax(薄膜)3080，1620，和1580cm-1;δH(CDCl3)2.3(3H，s)，3.8(3H，s)，6.3(1H，d，J 6Hz)，7.6(1H，d，J 6Hz).
b)3-甲氧基-2-甲基-4-硫代吡喃酮在80℃下將制備39(a)的產(chǎn)物(2.05g，14.6mmol)與Lawesson試劑(3.25g，8.0mmol)一起在甲苯(30ml)中加熱1.5小時。冷卻后，反應混合物用硅膠60層析，用甲苯/乙醚混合物洗脫，得到褐色泡沫狀的標題化合物(2.07g，91%);
νmax(CH2Cl2)3030，1750，1620，和1550cm-1;δH(CDCl3)2.3(3H，s)，3.8(3H，s)，7.1(1H，d，J 5Hz)，7.35(1H，d，J 5Hz);M+156.
c)1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-甲基-4-硫代吡啶酮將制備39(b)的產(chǎn)物(2.03g，13mmol)和叔丁基肼基甲酸酯(1.72g，13mmol)的乙醇(30ml)溶液加熱回流64小時，然后再向反應混合物加入叔丁基肼基甲酸酯，繼續(xù)回流36小時，然后將反應物在室溫下放置40小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠60層析，用二氯甲烷/乙醇混合物洗脫，得到黃色泡沫狀的標題化合物(2.65g);νmax(CH2Cl2)1740，和1605cm-1。
制備401-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.24g，1.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中用碳酸鉀(0.15g，1.0mmol)和溴乙基甲基醚(0.2ml，2.1mmol)處理。將混合物攪拌2小時，減壓下蒸發(fā)。用硅膠60層析純化，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.028g，9%);
δH(CDCl3)1.45(9H，s)，3.35(3H，s)，3.52(2H，t，J 5Hz)，3.87(2H，t，J 5Hz)，7.17(2H，d，J 7Hz)，和7.40(2H，d，J 7Hz).
制備411-(1，2，4-三唑-4-基)-4-硫代吡啶酮將1-(1，2，4-三唑-4-基)-4-吡啶酮(A.Sultan Afridi，A.R.Katritsky和C.A.Ramsden，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1977，1429)(0.12g，0.74mmol)在甲苯(4ml)中用Lawesson試劑(0.27g，0.67mmol)處理，并在80℃下加熱5小時。然后在減壓下蒸發(fā)溶劑，殘余物用1，2-二氧基乙烷稀釋。在室溫下攪拌2小時后，在反應混合物中形成橙色沉淀物。濾出沉淀物，干燥，得到標題化合物(0.052g，39%);
δH(CF3CO2D)8.17(2H，d，J 6.5Hz)，8.87(2H，d，J 6.5Hz)，和9.71(2H，s);M+178.
制備421-〔(6-氯代吡啶-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將6-氯-2-肼基吡啶(0.143g，1.0mmol)和4-硫代吡喃酮(0.112g，1.0mmol)在乙醇(15ml)中一起加熱回流。18小時后，冷卻該溶液，并于減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠60純化，用乙醇和二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.031g，13%);
δH(CDCl3+CD3OD)6.48(1H，d，J 8Hz)，6.97(1H，d，J 8Hz)，7.44(2H，d，J 7Hz)，7.53(2H，d，J 7Hz)，和7.60(1H，t，J 8Hz);M+237.
制備431-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮
a)肼基吡嗪將氯代吡嗪(1.0g，11.56mmol)和肼水合物(3.0g，93.7mmol)的混合物回流1小時，得到亮黃色溶液。然后冷卻該溶液，并在4℃下保持18小時。過濾出沉淀物，用己烷(20ml)洗滌，真空干燥，得到標題化合物(0.24g，16%);
δH(CDCl3)3.85(2H，s)，6.01(1H，s)，7.91-7.93(1H，m)，8.02-8.04(1H，m)，和8.21(1H，s);M+110.
b)1-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮將肼基吡嗪(0.24g，2.26mmol)在乙醇(10ml)中用4-硫代吡喃酮(0.2g，1.78mmol)處理。將混合物回流6小時，冷卻，減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用二氯甲烷/乙醇(9/1)洗脫，得到標題化合物(0.024g，5%);M+204。
制備441-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用4-(氯甲基)-2-甲基噻唑鹽酸鹽(0.07g，0.47mmol)和碳酸鉀(0.131g，0.95mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌18小時，減壓下蒸發(fā)至干。用硅膠60純化，用二氯甲烷和乙醇(9∶1)洗脫，得到標題化合物(0.064g，42%);
δH(CDCl3)1.45(9H，s)，2.71(3H，s)，4.86(2H，s)，6.26(2H，d，J 8Hz)，7.00(1H，s)，和7.20(2H，d，J8Hz);MH+322.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備44(a)的產(chǎn)物(0.064g，0.2mmol)在甲苯(5ml)中用Lawesson試劑處理，將混合物在80℃下攪拌40分鐘。然后冷卻混合物，用硅膠60純化，用二氯甲烷和乙醇(9∶1)洗脫，得到標題化合物(0.041g，61%);M+337。
制備451-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將2-肼基-2-咪唑啉氫溴酸鹽(0.181g，1.0mmol)在乙醇(10ml)中用三乙胺(0.1g，1.0mmol)和4-硫代吡喃酮(0.112g，1.0mmol)處理。將反應混合物加熱回流7小時，并在室溫下攪拌18小時。然后將混合物在減壓下蒸發(fā)至干。用硅膠60純化，用二氯甲烷和乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.03g，15%);
δH(CD3)2CO]，3.59(4H，s)，6.02(1H，br s)，6.33(1H，br s)，7.17(2H，d，J 7Hz)，和7.26(2H，d，J 7Hz);M+194.
制備461-(2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-4-硫代吡啶酮將肼鹽酸鹽(0.196g，1.0mmol)在乙醇(10ml)中用三乙胺(0.1ml，1.0mmol)和4-硫代吡喃酮(0.112g，1.0mmol)處理。將反應混合物回流5小時，再在室溫下攪拌72小時。將混合物減壓蒸發(fā)至干。用硅膠60純化，用二氯甲烷和乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.055g，22%);
δH7.32(2H，d，J 7Hz)，7.64(2H，d，J 7Hz)，7.77-7.90(3H，m)，8.25(1H，s)，和8.42(1H，d，J 8Hz);M+254.
制備471-(N-叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用碳酸鉀(0.064g，0.47mmol)和溴乙腈(0.056g，0.47mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，過濾并在減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇和二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.106g，90%);
δH(CDCl3)1.49(9H，s)，4.59(2H，s)，6.37(2H，d，J 8Hz)，和7.32(2H，d，J 8Hz);M+249.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備47(a)的產(chǎn)物(0.1g，0.4mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson試劑(0.15g，0.37mmol)處理，并在80℃下處理40分鐘。冷卻混合物，用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.053g，50%);
δH(CDCl3)1.50(9H，s)，4.6(2H，s)，7.1(2H，d，J 7.5Hz)，和7.30(2H，d，J 7.5Hz);M+265.
制備48a)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-吡啶酮將1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-吡啶酮(0.1g，0.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中依次用碳酸鉀(0.064g，0.47mmol)和炔丙基溴(0.056g，0.47mmol)處理。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，并在減壓下蒸發(fā)至干。用硅膠60純化，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.093g，79%);
δH(CDCl3)1.47(9H，s)，2.43(1H，t，J 2Hz)，4.45(2H，d，J 2Hz)，6.35(2H，d，J 8Hz)，和7.35(2H，d，J 8Hz);M+248.
b)1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮將制備48(a)的產(chǎn)物(0.082g，0.33mol)在甲苯(10ml)中用Lawesson試劑(0.133g，0.33mmol)處理，并在80℃下加熱0.5小時。冷卻混合物，用硅膠60層析，用二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.048g，55%);
δH(CDCl3)，1.48(9H，s)，2.46(1H，t，J 2.4Hz)，4.47(2H，d，J 2.4Hz)，7.15(2H，d，J 7.5Hz)，和7.39(2H，d，J 7.5Hz);MH+265.
制備491-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮a)2，6-二甲基-4-硫代吡喃酮將2，6-二甲基-4-吡喃酮(0.25g，2.0mmol)在甲苯(10ml)中用Lawesson試劑(0.22g，1.1mmol)處理，并在100℃下加熱3小時。再加入另外一定量的Lawesson試劑(0.22g，1.1mmol)，并將混合物在100℃下加熱0.75小時。冷卻混合物，用硅膠60純化，用乙醇和二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.28g，98%)。
b)1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮將2，6-二甲基-4-硫代吡喃酮(0.14g，1.0mmol)和叔丁基脲基甲酸酯(0.26g，2.0mmol)在乙醇中一起加熱回流48小時。向混合物加入少量的丙酮，然后減壓下蒸發(fā)至干。用硅膠60純化殘余物，用乙醇和二氯甲烷(1/50)洗脫，得到標題化合物(0.089g，35%);
νmax(CH2Cl2)1735和1615cm-1;δH(CDCl3)1.50(9H，s)，2.24(6H，s)，和7.01(2H，s);M+254.
實例1〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.13g，0.15mmol)在二氯甲烷(5ml)中用1-(二甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(30mg，0.19mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液處理。30分鐘后，蒸發(fā)除去溶劑，產(chǎn)物用硅膠層析純化，用二氯甲烷和乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物，產(chǎn)率75%;
νmax(二氯甲烷)1780，1720，1680，1605，1505cm-1;m/z(FAB硫甘油)M+912.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將〔6R，7R〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(100mg，0.10mmol)在二氯甲烷(5ml)中用三氟乙酸(0.53ml)處理30分鐘，然后用甲苯稀釋。蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于水中，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)PH為7。用HP20SS純化，冷凍干燥，得到所需化合物(34mg，57%);
νmax.(KBr)1760，1670，1610cm-1;δ[D2O]2.97(6H，s)，3.41和3.70(2H，ABq，J 17.6Hz)，3.92(3H，s)，4.10和4.39(2H，ABq，J 13.7Hz)，5.13(1H，d，J 4.6Hz)，5.72(1H，d，J 4.6Hz)，6.95(1H，s)，7.80和8.65(4H，ABq，J 7.2Hz];m/z(硫甘油/硫乙二醇)MH+550.
實例2〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽(ⅰ)a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-〔氯甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.16g，0.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中用1-〔(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.2mmol)處理24小時，再用碘化鈉(0.075g，0.5mmol)的丙酮(少量)溶液處理。再1小時后，產(chǎn)物用硅膠層析純化，用乙醇和二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0.18g，0.16mmol)，產(chǎn)率78%。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將〔6R，7R〕-3-〔1-〔(N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.10g，0.088mmol)用三氟乙酸(1ml)處理10分鐘。混合物蒸發(fā)至干，殘余物用乙醚(3×30ml)研制。產(chǎn)物溶于水中，用碳酸氫鈉調(diào)至PH為7.0。產(chǎn)物用Diaion HP20SS層析純化，用四氫呋喃和水的混合物洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到標題化合物(0.024g，0.045mmol)，產(chǎn)率50%;
νmax(KBr)1763，1665，1616，和1532cm-1;δ(D2O)3.01(3H，s)，3.43和3.71(2H，ABq，J 18Hz)，3.95(3H，s)，4.11和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，5.14(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，6.96(1H，s)，7.78和8.50(4H，ABq，J 7.5Hz);m/z(FAB硫甘油)MH+536.
(ⅱ)a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-〔氯代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.795g，1mmol)在二氯甲烷(20ml)中用1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.14g，1mmol)處理，然后用碘化鈉(0.3g，2mmol)的丙酮(少量)溶液處理。5小時后，反應完成。產(chǎn)物用硅膠層析純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.52g，0.46mmol)，產(chǎn)率46%。
δ(CDCl3)3.0(3H，s)，3.5-3.7(2H，m)，3.73(3H，s)，3.98(3H，s)，4.2-4.5(2H，m)，5.02(1H，d，J 5Hz)，5.17(2H，s)，5.82(1H，dd，J 5和9Hz)，6.52(1H，s)，6.8(2H，ABq，J 8Hz)，7.2-7.6(18H，m)，和7.7和8.74(4H，ABq，J 7Hz).
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.5g，0.44mmol)在二氯甲烷(20ml)中用三氟乙酸(1.5ml)處理?；旌衔镎舭l(fā)至干，殘余物用乙醚(3×30ml)研制。產(chǎn)物溶于水中，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7。產(chǎn)物用Diaion HP20SS層析純化，用四氫呋喃和水的混合物洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到標題化合物(92mg，0.17mmol)，產(chǎn)率39%。該物與實例2(ⅰ)所制備的相同。
實例3〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-氯甲基頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.092g，0.1mmol)在二氯甲烷(4ml)中用1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶銅(0.014g，0.1mmol)和碘化鈉(20mg)的丙酮(少量)溶液處理5小時?；旌衔镉盟礈?，蒸發(fā)至干，得到標題化合物(120mg)，不必進一步純化便可直接使用。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.12g)用三氟乙酸(1ml)處理2小時，再加入2ml三氟乙酸，并將混合物再攪拌30分鐘以上。將混合物蒸發(fā)至干，用乙醚(2×20ml)研制。固體產(chǎn)物溶于水中，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為7，過濾，用Diaion HP20SS層析純化，用四氫呋喃和水的混合物洗脫。得到標題化合物(0.013g)，全部的產(chǎn)率為21%;
νmax(KBr)1763，1660，1600，和1530cm-1;δ(D2O)1.44(3H，s)，1.46(3H，s)3.00(3H，s)，3.45和3.69(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.15和4.38(2H，ABq，J 14Hz)，5.16(1H，d，J 4.5Hz)，5.75(1H，d，J 4.5Hz)，6.94(1H，s)，7.81(2H，d，J 7Hz)，和8.50(2H，d，J 7Hz);m/z(FAB硫甘油)MH+630.
實例4〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯氯化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)在二氯甲烷(5ml)中用1-(叔丁氧基羰基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.058g，0.26mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液處理。反應混合物攪拌3小時，減壓下蒸發(fā)，用硅膠60層析，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.091g，68%);
νmax(KBr)1785，1719，1675，和1612cm-1;δH(CDCl3)1.54(9H，s)，3.48和3.60(2H，ABq，J 18Hz)，3.82(3H，s)，4.07(3H，s)，4.12和4.39(2H，ABq，J 13Hz)，5.05(1H，d，J 5Hz)，5.21和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.93(1H，dd，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.83(1H，d，J 9Hz)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.02(1H，br s)，7.30(17H，m)，7.42(2H，d，J 7Hz)，和8.54(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇，乙酸鈉)M Na+1006.
b)〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例4(a)的產(chǎn)物(0.091g，0.09mmol)用三氟乙酸(1ml)處理，并攪拌10分鐘?；旌衔镉眉妆较♂?，蒸發(fā)并干燥。用Diaion HP 20SS純化，得到標題化合物(0.017g，37%);
νmax(KBr)1763，1670，和1611cm-1;δH(D2O)3.43和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.94(3H，s)，4.13和4.41(2H，ABq，J 14Hz)，5.15(1H，d，J 4.5Hz)，5.73(1H，d，J 4.5Hz)，6.96(1H，s)，7.73(2H，d，J 7Hz)，和8.38(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+522.
實例5〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰胺基〕-3-〔1-(羧基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧基鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯代甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)在乙腈(5ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.60g，0.18mmol)的乙腈(2ml)溶液處理。將反應混合物攪拌2小時，加入碘化鈉(0.15g，0.10mmol)，并將混合物再攪拌1小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，混合物用硅膠60層析，用5%乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(0.096g，73%);
νmax(KBr)1785，1735，1681，和1615cm-1;δH(CDCl3)1.52(18H，m)，3.56和3.79(2H，ABq，J 19Hz)，3.81(3H，s)，4.06(3H，s)，4.25-4.60(2H，m)，4.77(2H，s)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，s)，5.92(1H，d，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.89(2H，d，J 9Hz)，7.31(19H，m)，7.87(2H，m)，8.78(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1098.
b)〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(羧基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例5(a)的產(chǎn)物(0.09g，0.08mmol)用三氟乙酸(1ml)處理，并攪拌0.5小時。減壓下蒸發(fā)混合物，用甲苯稀釋并蒸發(fā)至干。用Diaion HP 20SS樹脂純化，用水和丙酮的混合物洗脫，得到標題化合物(0.014g，32%);
νmax(KBr)1769，1669，和1618cm-1;δH(D2O)3.44和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.99(3H，s)，4.02(2H，s)，4.12和4.40(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.76(1H，d，J 5Hz)，7.04(1H，s)，7.77(2H，d，J 7Hz)，和8.57(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+580.
實例6〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(乙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(N-叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯代甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)在乙腈(5ml)中用碘化鈉(0.02g，0.13mmol)處理，然后用1-〔(N-叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.06g，0.24mmol)處理。將反應混合物攪拌0.5小時，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠60層析，用5%乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(0.119g，86%);
νmax(KBr)1784，1726，1678，和1613cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)1.27(3H，t，J 7Hz)，1.52(9H，s)，3.58和3.85(2H，ABq，J 18.5Hz)，3.81(3H，s)，4.07(5H，m)，4.50和4.60(2H，ABq，J 12Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.26(2H，ABq，J 12Hz)，5.90(1H，d，J 5Hz)，6.73(1H，s)，6.88(2H，d，J 8.5Hz)，7.31(17H，m)，8.06(2H，d，J 7Hz)，和8.48(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+1012.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(乙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例6(a)的產(chǎn)物(0.11g，0.1mmol)用三氟乙酸(1ml)處理，并攪拌7分鐘。反應混合物減壓下蒸發(fā)，用甲苯稀釋，蒸發(fā)。用Diaion HP 20SS純化，用水和丙酮的混合物洗脫，得到標題化合物(0.033g，60%);
νmax(KBr)1766，1670，和1618cm-1;δH(D2O)1.13(3H，t，J 7Hz)，3.33(2H，q，J 7Hz)，3.45和3.73(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.99(3H，s)，4.16和4.44(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.16(1H，d，J 4.5Hz)，5.77(1H，d，J 4.5Hz)，6.98(1H，s)，7.84(2H，d，J 7Hz)，和8.53(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+550.
實例7〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯代甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.245g，0.31mmol)在乙腈(6ml)中用1-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基)-4-硫代吡啶酮(0.074g，0.3mmol)處理。將反應混合物攪拌0.5小時，加入碘化鈉(0.046g，0.3mmol)，再將反應混合物攪拌1.25小時。減壓下蒸發(fā)溶劑，然后殘余物用硅膠60層析，用20%乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物;
νmax(CHCl3)1785，1720，1680，和1610cm-1;δH(CD3OD)2.84(2H，m)，3.1(4H，s)，3.5-3.8(8H，m)，3.8(3H，s)，4.04(3H，s)，4.35和4.54(2H，ABq，J 13Hz)，5.1(1H，d，J 5Hz)，5.21(2H，ABq，J 12Hz)，5.9(1H，d，J 5Hz)，6.7(1H，s)，6.88和7.32(4H，2d，J 9Hz)，7.28(15H，s)，和7.9 and 8.9(4H，2d，J 7Hz);M+997.
b)〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例7(a)的產(chǎn)物(0.25g，0.25mmol)在二氯甲烷(11ml)中用三氟乙酸(1.17ml)處理，并在室溫下攪拌0.5小時?；旌衔餃p壓下蒸發(fā)，用甲苯稀釋，蒸發(fā)至干。加入水(5ml)，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7，用Diaion HP 20SS樹脂進行純化，用水和丙酮的混合物洗脫，得到標題化合物(0.084g，53%);
νmax(KBr)1764，1669，1611，和1533cm-1;δH(D2O)2.68(2H，m)，2.66(4H，m)，3.31(4H，m)，3.44 and 3.7(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.71(2H，m)，3.94(3H，s)，4.13和4.4(2H，ABq，J 14Hz)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.73(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，7.83 and 8.69(4H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+635.
實例8〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(環(huán)戊氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(環(huán)戊氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(氯代甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯將2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(環(huán)戊氧基亞氨基)乙酸(2.57g，10mmol)與N，N-二異丙基乙胺(1.74ml，10mmol)一起溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，并冷卻至-30℃?；旌衔镉眉谆酋Ｂ?0.78ml，10mmol)處理，溫熱至0℃維持10分鐘，再冷卻至-30℃。將〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯鹽酸鹽(4.05g，10mmol)與N，N-二異丙基乙胺(3.50ml，20mmol)一起溶于N，N-二甲基甲酰胺中，并加入冷卻的活化酸溶液中。將混合物溫熱至室溫，攪拌2小時，將該混合物在乙酸乙酯(250ml)和水間分配。水層再用另外一份乙酸乙酯反提取，然后這兩個有機相順序用水(200ml×2)、稀檸檬酸(100ml×2)、水、稀碳酸氫鈉和鹽水洗滌。合并有機相，用MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到標題化合物(4.2g，69%);
νmax(KBr)1785，1723，1675，1612和1513cm-1;δH(CDCl3)1.5-2.0(8H，m)，3.50和3.70(2H，ABq J 18Hz)，3.82(3H，s)，4.40和4.60(2H，ABq，J 12Hz)，4.98(1H，m)，5.05(1H，d，J 5Hz)5.23 and 5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.96(1H，dd，J 9和5Hz)6.1-6.4(2H，寬)，6.91和7.35(4H，2d，J 8Hz)，7.07(1H，s)，和7.39(1H，d，J 9Hz);m/z(FAB，硫甘油)MH+606.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(環(huán)戊氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(環(huán)戊氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(氯甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.15g，0.25mmol)溶于乙腈(5ml)中，用碘化鈉(0.045g，0.3mmol)處理，10分鐘后用1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.04g，0.29mmol)處理。從溶液中逐漸有膠狀物沉淀出，加入另一些乙腈(5ml)。70分鐘后，混合物蒸發(fā)至干，產(chǎn)物用硅膠層析純化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)，得到標題化合物(0.13g，62%);
δH(CDCl3+CD3OD)1.5-2.0(8H，m)，3.07(3H，s)，3.83(3H，s)，4.22和4.50(2H，ABq，J 11Hz)，4.8-4.9(1H，m)5.11(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.30(2H，ABq，J 12Hz)，5.90(1H，d，J 5Hz)，6.82(1H，s)，6.9(2H，ABq，J 8Hz)，7.75和8.65(4H，2d，J 7Hz).
c)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(環(huán)戊氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(環(huán)戊氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.13g，0.16mmol)與三氟乙酸(0.36ml)一起溶于二氯甲烷(10ml)中。攪拌混合物，直到50分鐘后反應完成。將混合物從二氯甲烷中蒸發(fā)兩次，殘余物用乙醚研制。產(chǎn)物溶于pH為8的水中，用HP20SS層析純化。合并含有產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)至較小體積，冷凍干燥得到標題化合物(0.011g，12%);
νmax(KBr)1762，1670，1617，和1533cm-1;δH(D2O)1.5-2.1(8H，m)，3.00(3H，s)，3.45和3.70(2H，ABq，J 18Hz)4.10和4.41(2H，ABq，J 13Hz)，4.7(1H，m)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，6.94(1H，s)，7.79(2H，d，J 7Hz)，和8.50(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油/乙酸)MH+590.
實例9〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯將2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亞氨基)乙酸(0.067g，0.1mmol)溶于二氯甲烷(6.7ml)中，用N，N-二異丙基乙胺(0.017ml，0.1mmol)和甲磺酰氯(0.008ml，0.1mmol)處理。室溫下10分鐘后，紅外顯示只有部分活化，所以再加入另外一些N，N-二異丙基乙胺(0.0174ml)和甲磺酰氯(0.0077ml)。10分鐘后，紅外顯示反應完全。將〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯鹽酸鹽(0.081g，0.2mmol)溶于含有N，N-二異丙基乙胺(0.07ml，0.4mmol)的二氯甲烷(5ml)中，并加到活化酸溶液中，攪拌1.5小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，用水、稀檸檬、水和鹽水洗滌。用MgSO4干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物用硅膠層析純化，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到標題化合物(0.055g，55%);
δH(CDCl3)3.22和3.56(2H，ABq，J 18Hz)，3.78(3H，s)，4.35和4.53(2H，ABq，J 12Hz)，5.00(1H，d，J 5Hz)，5.22(2H，s)，6.00(1H，dd，J 9和5Hz)，6.40(1H，s)，6.87(2H，d，J 8Hz)，和7.0-7.6(32H，m).
b)〔6R，7R〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.055g，0.054mmol)溶于乙腈(3ml)中，用碘化鈉(0.01g，0.06mmol)處理，然后用1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.008g，0.06mmol)處理。攪拌1.5小時，將溶液滴入乙醚(40ml)中。過濾出產(chǎn)物，用乙醚洗滌，然后用水洗滌，真空干燥(0.046g，68%);
δH(CDCl3)3.04(3H，d，J 6Hz)，3.34和3.57(2H，ABq，J 18Hz)，3.82(3H，s)，4.20和4.44(2H，ABq，J 13Hz)，5.07(1H，d，J 5Hz)，5.22和5.30(2H，ABq，J 11.5Hz)，6.04(1H，dd，J 9和5Hz)，6.43(1H，s)，6.72(1H，s，exch)，6.91和7.38(4H，2d，J 8.5Hz)，7.06(1H，d，J 9Hz，exch)，7.2-7.38(30H，m)，7.61(2H，d，J 7Hz)，8.65(1H，q，J 6Hz)，和8.75(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇/乙酸鈉)M+1126.c)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例9(b)的產(chǎn)物(0.044g，0.035mmol)溶于三氟乙酸(1ml)中，并超聲處理3分鐘。然后經(jīng)硅藻土過濾到乙醚(40ml)中。硅藻土墊用二氯甲烷(3×1ml)洗滌，濾出沉淀的產(chǎn)物，用HP 20 SS層析純化，用水和四氫呋喃混合物洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，蒸發(fā)至小體積，冷凍干燥，得到標題化合物(0.009g，50%);
νmax(KBr)，1764，1660(sh)，1617和1528cm-1;δH(D2O)3.00(3H，s)，3.43和3.71(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.11和4.41(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.77(1H，d，J 5Hz)，6.92(1H，s)，7.78(2H，d，J 7Hz)，和8.50(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+522.
實例10〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羥基丁烷-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物使〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.13mmol)與1-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮(0.0244g，0.13mmol)和碘化鈉(0.127g，0.1mmol)在乙腈(5ml)中按照實例14(a)所述進行反應。用硅膠60層析產(chǎn)物，用二氯甲烷、乙酸乙酯，以及甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到黃色泡沫狀產(chǎn)物(0.078g，56%);
νmax(CH2Cl2)1780，1680，和1610cm-1;δH(CDCl3)1.80-2.20(4H，m)，2.35-2.75(2H，m)，2.90-3.30(2H，m)，3.50-4.20(8H，m)，4.30-4.65(2H，m)，4.90-5.30(3H，m)，6.43(1H，s)，6.70-7.40(19H，m)，7.80-8.10(2H，m)，和8.70-9.15(2H，m);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+966.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羧基丁烷-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉在室溫下，按照實例8(c)所述的方法，將實例10(a)的產(chǎn)物(0.078g，0.07mmol)用三氟乙酸(0.0488g，4.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中脫保護，粗產(chǎn)物用Diaion HP20SS樹脂層析，用四氫呋喃和水的混合物洗脫，得到標題化合物(0.0079g，17%);
νmax(KBr)1762，1664和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]1.39-1.66(4H，m)，2.08-2.19(2H，m)，3.25(2H，t，J 7Hz)，3.40和3.67(2H，ABq，J 18Hz)，3.92(3H，s)，4.11和4.36(2H，ABq，J 14Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.71(1H，d，J 5Hz)，6.93(1H，s)，7.76(2H，d，J 7Hz)，8.48(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+644.
實例11〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯鹽酸鹽(0.405g，1mmol)在乙酸乙酯(50ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)間分配。分相，有機相用水、飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物再溶于乙腈(10ml)中，用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.24g，1mmol)和碘化鈉(0.15g，1mmol)處理。1小時后，減壓下除去揮發(fā)物，殘余物用硅膠60層析，用二氯甲烷、乙酸乙酯洗脫，然后用甲醇和二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.617g，90%);
νmax(KBr)1772，1718和1614cm-1;δH(CDCl3)1.54(9H，s)，1.72(2H，brs，exch)，3.49和3.87(2H，m)，3.69(3H，s)，3.81(3H，s)，4.46和4.53(2H，ABq，J 13Hz)，4.79(1H，d，J 5Hz)，5.01(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.29(2H，ABq，J 12Hz)，6.88(2H，d，J 9Hz)，7.37(2H，d，J 9Hz)，8.11(2H，d，J 7Hz)，和8.61(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇)M+573.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(乙氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物在氬氣下，將2-(Z)-(乙氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸(0.431g，0.94mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并將該溶液冷至-40℃。先加入N，N-二異丙基乙胺(0.122g，0.94mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.108g，0.94mmol)，將混合物在-20℃下攪拌0.5小時。再將混合物冷至-40℃，用〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.6g，0.86mmol)和吡啶(0.074g，0.94mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液處理。所得混合物再升至室溫攪拌1小時，然后用二氯甲烷(50ml)稀釋。該混合物用水(5X)，飽和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并在減壓下蒸發(fā)至干。用硅膠60層析，用二氯甲烷、乙酸乙酯洗脫，然后用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.526g，54%);
νmax(CH2Cl2)1785，1725br，1670和1615cm-1;δH(CDCl3)1.34(3H，t，J 7Hz)，1.52(9H，s)，3.55和3.87(2H，ABq，J 19Hz)，3.69(3H，s)，3.81(3H，s)，4.36(2H，q，J 7Hz)，4.52和4.58(2H，ABq，J 13Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.23和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.98(1H，dd，J 5和9Hz)，6.72(1H，s)，6.81(1H，d，J 9Hz，exch.)，6.88(2H，d，J 9Hz)，6.99(1H，brs，exch.)，7.21-7.40(17H，m)，8.09(2H，d，J 7Hz)，和8.56(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1012.
c)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(乙氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸鹽用實例2(ⅰ，b)的方法，將實例11(b)的產(chǎn)物(0.52g，0.46mmol)脫保護，得到標題化合物(0.081g，32%);
νmax(KBr)1762，1670，和1618cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]1.27(3H，t，J 7Hz)，3.02(3H，s)，3.45和3.71(2H，ABq，J 18Hz)，4.13和4.42(2H，ABq，J 14Hz)，4.23(2H，q，J 7Hz)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.77(1H，d，J 5Hz)，6.94(1H，s)，7.81(2H，d，J 7Hz)，和8.53(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+550.
實例12〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將1-〔(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氧代氧雜環(huán)丁烷-1-基〕-4-硫代吡啶酮(0.075g，0.26mmol)溶于四氫呋喃(2ml)、N，N-二甲基甲酰胺(2ml)和丙酮(2ml)的混合物中，并溫熱，該溶液用〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.207g，0.26mmol)和碘化鈉(0.039g，0.26mmol)的丙酮(5ml)溶液處理。1.5小時后，減壓蒸除揮發(fā)物，將乙醚(50ml)加到殘余物中。過濾收集沉淀物，用乙醚洗滌，風干。干的固體物再溶于無水二氯甲烷中，用硅膠60層析，用二氯甲烷、乙酸乙酯洗脫，然后用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.0514g，61%);
νmax(CH2Cl2)1775，1690br，和1610cm-1，δH(CDCl3)1.44(9H，s)，3.45-3.87(10H，m)，4.07(3H，s)，4.42-4.49(1H，m)，4.27和4.49(2H，ABq，J 13Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.60(1H，d，J 8Hz，exch.)，5.94(1H，dd，J 5和8Hz)，6.81(1H，s)，6.81(1H，d，J 8Hz，exch.)，6.90(2H，d，J 8Hz)，7.00(1H，s)，7.21-7.40(17H，m)，7.69(2H，d，J 7Hz)，8.78(1H，brm，exch.)，和8.90(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1086.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽按照實例2(ⅰ，b)的方法，將實例12(a)的產(chǎn)物(0.05g，0.04mmol)脫保護，得到標題化合物(0.0128g，49%);
νmax(KBr)1758 br，1669，和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.39-3.84(5H，m)，3.69(3H，s)，3.94(3H，s)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.74(1H，d，J 5Hz)，6.96(1H，s)，7.80(2H，d，J 6Hz)，和8.52(2H，d，J 6Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)，MH+623.
實例13〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(1-(環(huán)丙基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基-N-(環(huán)丙基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-(2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(環(huán)丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.07g，0.25mmol)和碘化鈉(0.02g，0.13mmol)處理。將混合物攪拌3小時，然后減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.098g，68%);
νmax(KBr)1782，1726，1677，和1613cm-1;δH(CDCl3)0.21(2H，q，J 5Hz)，0.62(2H，q，J 7.5Hz)，0.83-1.15(1H，m)，1.52(9H，s)，3.57(1H，d，J 19Hz)，3.75-3.97(6H，m)，4.07(3H，s)，4.56和4.65(2H，ABq，J 12Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.19和5.25(2H，ABq，J 12Hz)，5.95(1H，2d，J 9和J 5Hz)，6.71(1H，s)，6.89(2H，d)，6.90-7.50(17H，m)，8.21(2H，d，J 7Hz)，和8.55(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇)M+1038.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(環(huán)丙基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例13(a)的產(chǎn)物(0.09g，0.077mmol)用三氟乙酸(1.0ml，13mmol)處理。將反應混合物攪拌10分鐘，然后用甲醇(2ml)稀釋，減壓下蒸發(fā)。用Diaion HP20SS樹脂純化，用丙酮和水的混合物洗脫，得到標題化合物(0.026g，58%);
νmax(KBr)1765，1670，和1619cm-1;δH(D2O)0.37(2H，m)，0.44(2H，m)，0.77-0.98(1H，m)，3.10(2H，d，J 7Hz)，3.42和3.70(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.94(3H，s)，4.11和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，5.13(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，7.78(2H，d)，和8.50(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+576.
實例14〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.20g，0.25mmol)的乙腈(10ml)溶液用1-氨基-4-硫代吡啶酮(0.16g，1.27mmol)和碘化鈉(0.038g，0.25mmol)處理?；旌衔飻嚢?.5小時，通過硅藻土過濾，減壓下蒸發(fā)至干。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.178g，64%);
νmax(KBr)1781，1719，1676，1630，和1611cm-1;δH(CDCl3)，3.53和3.72(2H，ABq，J 18Hz)，3.77(3H，s)，4.02(3H，s)，4.20和4.45(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.08(1H，d，J 5Hz)，5.18和5.24(2H，ABq，J 12Hz)，5.85(1H，dd，J 5和9Hz)，6.60(1H，s)，6.85(2H，d，J 8.5Hz)，7.00-7.45(18H，m)，7.53(2H，s)，7.61(2H，d，J 7Hz)，和8.63(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+884.
b)〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例14(a)的產(chǎn)物(0.238g，0.24mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟乙酸(0.55ml，7.0mmol)處理。將混合物攪拌1小時，用甲苯(2ml)稀釋，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物溶于最少量的乙腈中，并滴加到劇烈攪拌的乙醚(30ml)中。過濾出沉淀物，干燥，并用HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫，得到標題化合物(0.045g，37%)。所得產(chǎn)物與實例4(b)所述產(chǎn)物相同。
實例15〔6R，7R〕-7-〔2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(異亞丙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽(0.02g，0.038mmol)在丙酮(0.5ml)和水(0.5ml)中攪拌24小時，減壓下蒸發(fā)除去丙酮，然后冷凍干燥，得到標題化合物(0.019g，88%);
νmax(KBr)1769，1670，和1612cm-1;δH(D2O)1.93(3H，s)，2.31(3H，s)，3.45和3.73(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.96(3H，s)，4.13和4.43(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.75(1H，d，J 5Hz)，7.00(1H，s)，7.86(2H，d，J 7Hz)，和8.26(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+562.
實例16〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.34g，0.43mmol)在乙腈(15ml)中用1-(丙基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.074g，0.044mmol)和碘化鈉(0.064g，0.43mmol)處理。將混合物攪拌35分鐘，過濾，減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇和二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.38g，97%);
δH(CDCl3)1.02(3H，t，J 7Hz)，1.68-1.75(2H，m)，3.25(2H，q，J 7Hz)，3.52和3.82(2H，ABq，J 18Hz)，3.80(3H，s)，4.08(3H，s)，4.29和4.53(2H，ABq，J 13Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，ABq，J 12Hz)，5.94(1H，2d，J 5Hz和9Hz)，6.71(1H，s)，6.80(1H，d，J 9Hz)，7.02(1H，s)，6.90和7.35(4H，2d，J 8Hz)，7.25-7.40(15H，m)，7.72(2H，d，J 7Hz)，8.32-8.38(1H，m)，和8.80(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+926.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例16(a)的產(chǎn)物(0.38g，0.41mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，用三氟乙酸處理，在室溫下攪拌0.5小時。用甲苯(5ml)稀釋，減壓下蒸發(fā)，用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.078g，34%);
νmax(KBr)1768，1671，和1617cm-1;δH(D2O)0.9(3H，t，J 7Hz)，1.5(2H，q，J 7Hz)，3.2(2H，t，J 7Hz)，3.42和3.71(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.96(3H，s)，4.1和4.4(2H，ABq，J 14Hz)，5.13(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，7.0(1H，s)，7.78(2H，d，J 7Hz)，和8.48(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+564.
實例17〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(環(huán)戊基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(環(huán)戊基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.126mmol)在乙腈(5ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(環(huán)戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.038g，0.126mmol)和碘化鈉(0.018g，0.126mmol)處理。將混合物攪拌0.5小時，過濾并減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.126g，95%);
νmax(CH2Cl2)1780，1720，和1605cm-1;δH(CDCl3)1.52(9H，s)，1.58-1.80(2H，m)，1.62(4H，s)，2.05-2.20(2H，m)，3.57和3.95(2H，ABq，J 19Hz)，3.81(3H，s)，4.07(3H，s)，4.05-4.72(1H，m)，5.08(1H，d，J 5Hz)，5.13-5.30(2H，m)，5.96(1H，2d，J 5和9Hz)，6.72(1H，s)，6.90和7.36(4H，2d，J 9Hz)，7.01(1H，s)，7.24-7.36(17H，m)，和8.31(2H，d，J 8Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1052.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(環(huán)戊基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例17(a)的產(chǎn)物(0.12g，0.114mmol)用三氟乙酸(1ml)處理，并攪拌2分鐘，加入甲苯(5ml)，減壓下蒸發(fā)。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.013g，19%);
νmax(KBr)1761，1726，1675，and 1613cm-1;δH(D2O)1.35-1.86(8H，m)，3.42 and 3.71(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.94(3H，s)，4.11和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，4.70-4.98(1H，m)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.73(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，7.78(2H，d，J 7Hz)，和8.48(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+590.
實例18〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-烯-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.12g，0.15mmol)在乙腈(5ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕硫代吡啶酮(0.045g，0.17mmol)和碘化鈉(0.022g，0.148mmol)處理。將混合物攪拌0.5小時，然后減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷混合物(1/19)洗脫，得到標題化合物(0.13g，84%);
δH(CDCl3)1.53和1.62(9H，2s)，3.55和3.90(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.07(3H，s)，4.40-4.68(2H，m)，5.00-5.48(4H，m)，5.32-6.00(2H，m)，6.70-6.80(2H，m)，6.87(2H，d，J 8Hz)，7.20(1H，s)，7.25-7.43(17H，m)，8.14(2H，d，J 7Hz)，和8.49(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1024.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-烯-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例18(a)的產(chǎn)物(0.13g，0.127mmol)用三氟乙酸(2ml)處理。將反應混合物攪拌3分鐘，加入甲苯(5ml)，然后減壓下蒸發(fā)混合物。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.046g，65%);
νmax(KBr)1764，1670，和1617cm-1;δH(D2O)3.44和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.87(2H，d)，3.96(3H，s)，4.12和4.41(2H，ABq，J 14Hz)，5.00-5.29(3H，m)，5.76(1H，d，J 5Hz)，5.80-6.00(1H，m)，6.99(1H，s)，7.78(2H，d，J 7Hz)，和8.46(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+562.
實例19〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-叔丁基氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.126mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-丁基-N-(叔丁氧基羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.04g，0.14mmol)和碘化鈉(0.018g，0.12mmol)處理。將混合物攪拌0.5小時，減壓下蒸發(fā)。用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.11g，84%);
δH(CDCl3)0.91-1.10(3H，m)，1.23-1.67(4H，m)，1.45和1.50(9H，2s)，3.55和3.92(2H，ABq，J 19Hz)，3.81(3H，s)，3.99(2H，t J 7.5Hz)，4.07(3H，s)，4.56和4.64(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，d，J 2.5Hz)，5.96(1H，q，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.75(1H，d，J 9Hz)，6.89(2H，d，J 9Hz)，7.02(1H，s)，7.24-7.43(17H，m)，8.22和8.45(4H，2d，J 7Hz)，m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1040.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丁基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例19(a)的產(chǎn)物(0.105g，0.1mmol)用三氟乙酸(2ml)處理。將反應混合物攪拌3分鐘，加入甲苯(5ml)，減壓下蒸發(fā)混合物。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.017g，29%);
νmax(KBr)，1761，1670和1618cm-1;δH(D2O)0.84(3H，t，J 7 Hz)，1.21-1.53(4H，m)，3.24(2H，t，J 7 Hz)，3.41和3.70(2H，ABq，J 18 Hz)，3.93(3H，s)，4.09和4.39(2H，ABq，J 14 Hz)，5.23(1H，d，J 5 Hz)，5.72(1H，d，J 5 Hz)，6.95(1H，s)，7.76(2H，d，J 7 Hz)，和8.47(2H，d，J 7 Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+578.
實例20〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(己基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.126mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.16mmol)和碘化鈉(0.1g，0.12mmol)處理。將混合物攪拌35分鐘，蒸發(fā)至較小體積。然后劇烈攪拌下加到乙醚(30ml)中。過濾出沉淀物，真空干燥(0.09g，90%);
νmax(CH2Cl2)1780，1720，和1605;δH(CDCl3)0.83-0.96(3H，m)，1.25-1.74(17H，m)，3.56和3.83(2H，ABq，J 19Hz)，3.81(3H，s)，3.98(2H，t，J 7Hz)，4.08(3H，s)，4.55和4.64(2H，ABq，J 12Hz)，5.10(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，d，J 1.5Hz)，5.96(1H，2d，J 5和9Hz)，6.73(1H，br.s)，6.90(1H，br.s)，6.89(2H，d，J 8Hz)，7.23-7.40(17H，m)，8.18(2H，d，J 7Hz)，和8.41(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1068.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(己基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例20(a)的產(chǎn)物(0.90g，0.84mmol)用三氟乙酸(2ml)處理。將反應混合物攪拌10分鐘，加入甲苯(10ml)，減壓下蒸發(fā)混合物、用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.023g，45%);
νmax(KBr)1764，1674，和1619cm-1;δH(D2O)0.80(3H，t，J 7Hz)，1.16-1.57(8H，m)，3.25(2H，t，J 7Hz)，3.41和3.69(2H，ABq，J 18Hz)，3.93(3H，s)，4.12和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.71(1H，d，J 5Hz)，6.94(1H，s)，7.79(2H，d，J 7Hz)，和8.49(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+606.
實例21〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-異丙基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-己基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.14g，0.176mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(1-異丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.186mmol)和碘化鈉(0.026g，0.17mmol)處理。將混合物攪拌35分鐘，過濾，減壓下蒸發(fā)至較小體積。然后攪拌下滴加到乙醚(40ml)中，濾出沉淀物。
δH(CDCl3)特別是1.32(6H，d，J 7Hz)，1.51(9H，s)，3.59和3.87(2H，ABq，J 19Hz)，3.80(3H，s)，3.75-3.86(1H，m)，4.06(3H，s)，4.58-4.82(3H，m)，5.08(1H，d，J 5Hz)，5.21(2H，d，J 3Hz)，5.95(1H，2d，J 5和9Hz)，6.69(1H，s)，6.88(2H，d，J 8Hz)，7.20-7.45(19H，m)，8.30(2H，d，J 7Hz).
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-異丙基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例21(a)的產(chǎn)物用三氟乙酸(2ml)處理。攪拌反應混合物10分鐘，加入甲苯(2ml)，混合物通過硅藻土慢慢過濾到乙醚的攪拌溶液(40ml)中。過濾沉淀的產(chǎn)物，真空干燥(0.078g，79%);
νmax(KBr)1782，1675，和1623cm-1;δH(D2O)1.08(6H，d，J 6Hz)，3.45和3.74(2H，ABq，J 18Hz)，3.54(1H，t，J 6Hz)，4.01(3H，s)，4.30-4.50(3H，m)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.73(1H，d，J 5Hz)，7.09(1H，s)，7.79(2H，d，J 7Hz)，和8.47(2H，d，J 7Hz)，m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+564.
實例22〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-2-〔1-〔(2-羥乙基)氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羥乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.14g，0.176mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-羥乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.185mmol)和碘化鈉(0.026g，0.17mmol)處理。將混合物攪拌35分鐘，過濾，減壓下蒸發(fā)至較小體積。將該溶液滴加到乙醚(40ml)中，過濾出沉淀物，得到標題化合物(0.156g，86%);
δH(CDCl3)1.45-1.60(9H，m)，3.55-3.65(1H，m)，3.75-3.95(7H，m)，4.08(3H，s)，4.41和4.51(2H，ABq，J 12Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，5.93(1H，q，J 5Hz)，6.74(1H，s)，6.89和7.36(4H，2d J 8Hz)，7.25-7.35(15H，m)，7.80和8.52(4H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1028.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-羥乙基)氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例22(a)的產(chǎn)物(0.151g，1.47mmol)用三氟乙酸(2ml)處理。將反應混合物攪拌10分鐘，加入甲苯(10ml)，減壓下蒸發(fā)混合物。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.022g，27%);
νmax(KBr)1771，1670，和1619cm-1;δH(D2O)3.35-3.50(3H，m)，3.60-3.78(3H，m)，3.95(3H，s)，4.12和4.41(2H，ABq，J 14Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，7.00(1H，s)，7.78和8.53(4H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+566.
實例23〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔〔R，S〕-羧基〔3，4-二羥苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉a)〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-〔R，S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯將2-〔(Z)-(R，S)(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸(0.8g，0.95mmol)溶于二氯甲烷(16ml)中，并用N，N-二異丙基乙胺(0.25ml，1.43mmol)處理。將甲磺酰氯(0.11ml，1.40mmol)滴加到攪拌的溶液中。1小時后，混合物用〔6R，7R〕-7-氨基-3-(氯甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯鹽酸鹽(0.85g，2.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.72ml，4.2mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加處理。將混合物攪拌1.5小時，蒸發(fā)至干。殘余物在乙酸乙酯和水間分配，有機相用稀檸檬酸和鹽水洗滌，干燥，減壓下蒸發(fā)。殘余物用硅膠60純化，用己烷和乙酸乙酯混合物洗脫，得到標題化合物(0.85g，72%);
δH(CDCl3+D2O)2.23，2.26，2.29和2.30(每個3H，4s)，3.15和3.33(2H，ABq，J 18Hz)，3.33和3.47(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(6H，s)，4.00和4.55(2H，ABq，J 12Hz)，4.00和4.62(2H，ABq，J 12Hz)，4.90(1H，d，J 5Hz)，4.97(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.26每個2H，2 ABq，J 12Hz)，5.8-5.9(2H，m)，6.01(1H，s)，6.10(1H，s)，6.76(2H，s)，6.8-7.4大約66H，m)，8.18(1H，brs)，和8.24(1H，brs);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲烯，乙酸鈉)，MNa+1218.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)〔〔R，S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-〔〔R，S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.2g，0.17mmol)溶于乙腈(10ml)中，并用碘化鈉(0.025g，0.17mmol)處理。5分鐘后，加入1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.025g，0.18mmol)，將混合物攪拌3小時。再將該混合物滴加到攪拌的乙醚(70ml)中。過濾收集固體物，用無水乙醚和水洗滌，減壓下用KOH干燥過夜(0.15g，65%);
νmax(KBr)1775，1724，1684，1617，和1513cm-1;δH(CDCl3+D2O)2.21，2.26，2.29和2.31每個3H，4s)，3.00和3.02每個3H，2s)，3.16 and 3.25(2H，ABq，J 16Hz)，3.25(2H，s)，3.81(6H，s)，4.22和4.38(2H，ABq，J 13Hz)，4.25和4.38(2H，ABq，J 13Hz)，4.93(1H，d，J 5Hz)，5.00(1H，d，J 5Hz)，5.16和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.18和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，5.76(1H，d，J 5Hz)，5.81(1H，d，J 5Hz)，6.01(1H，s)，6.10(1H，s)，6.76(2H，s)，6.8-7.4(66H，m)，7.52(2H，d，J 8Hz)，7.57(2H，d，J 8Hz)，和8.72(4H，d，J 8Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1300.
c)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔〔R，S〕-羧基(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)〔〔R，S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.15g，0.105mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并用三氟乙酸(0.5ml，6.5mmol)處理。將混合物攪拌1小時，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用乙醚(3×20ml)研制，然后溶于水中，用稀碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)PH至7。產(chǎn)物用Diaion HP20SS樹脂純化，用水以及水和四氫呋喃的混合物洗脫。合并含產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到標題化合物(0.03g，36%);
νmax(KBr)1764，1670，1617，1529，和1501cm-1;δH(D2O)2.29(6H，s)，2.31(6H，s)，2.99(6H，s)，3.24和3.51(2H，ABq，J 19Hz)，3.24和3.53(2H，ABq，J 19Hz)，4.14和4.35(2H，ABq，J 14Hz)，4.14和4.37(2H，ABq，J 14Hz)，5.02(1H，d，J 5Hz)，5.03(1H，d，J 5Hz)，5.54(2H，s)，5.64(1H，d，J 5Hz)，5.68(1H，d，J 5Hz)，6.98(2H，s)，7.2-7.5(6H，m)，7.79(4H，d，J 7Hz)，和8.48(4H，寬;m/z(F.A.B.，硫甘油)M(H-Na)+772.
d)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔R，S〕-羧基(3，4-二羥基苯)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔〔R，S〕-羧基(3，4-二乙酰氧基苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(0.023g，0.03mmol)溶于水(5ml)和甲醇(5ml)中，用稀氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至9.4。5分鐘后，混合物用0.1M鹽酸中和，減壓下除去溶劑。產(chǎn)物用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到標題化合物(0.016g，75%);
νmax(KBr)1762，1660，1617，和1527cm-1;δH(D2O)3.00(6H，s)，3.12和3.46(2H，ABq，J 18Hz)，3.15和3.46(2H，ABq，J 18Hz)，4.13和4.30(2H，ABq，J 14Hz)，4.13和4.36(2H，ABq，J 14Hz)，4.97(1H，d，J 5Hz)，4.99(1H，d，J 5Hz)，5.37(2H，s)，5.58(1H，d，J 5Hz)，5.61(1H，d，J 5Hz)，6.75-6.92(4H，m)，6.96(4H，s)，7.79(4H，d，J 7Hz)，和8.47(4H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M(H-Na)+688.
實例24〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羥苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉用實例23所述方法，用2-〔(Z)-(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸制備標題化合物;
νmax(KBr)1762，1660 sh，1617，1528和1387cm-1;δH(250 MHz D2O)3.01(3H，s)，3.16和3.49(2H，ABq，J＝18Hz)，4.16和4.30(2H，ABq，J＝14Hz)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.38(1H，s)，5.62(1H，d，J＝5Hz)，6.80-6.97(4H，m)，7.80(2H，d，J＝7Hz)，8.48(2H，d，J＝7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+710.
實例25〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉用實例23所述方法，由2-〔(Z)-(R)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸制備標題化合物(0.037g，18%);
νmax(KBr)1762，1650(sh)，1617，和1527cm-1;δH(D2O)2.99(3H，s)，3.13和3.45(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.11和4.35(2H，ABq，J 14Hz)，4.96(1H，d，J 5Hz)，5.36(1H，s)，5.59(1H，d，J 5Hz)，6.79(1H，d，J 8Hz)，6.86(1H，dd，J 8和1.5Hz)，6.95(1H，s)，6.97(1H，d，J 1.5Hz)，7.77(2H，d，J 7Hz)，和8.46(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+710.
實例26〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R，S)-羧基(3，4-二羥苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉按照實例23所述方法制備標題化合物，不同之處是用1-氨基-4-硫代吡啶酮代替1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮。
實例27〔6R，7R〕-3-〔1-(乙酰氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基-(3，4-二羥苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉和〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基-(3，4-二羥苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉用實例23的方法，由2-〔(Z)-(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯甲氧基羰基)甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸和1-氨基-4-硫代吡啶酮制備〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基-(3，4-二羥苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(0.013g，17%);
νmax(KBr)1762，1603，和1528cm-1;δH(D2O)3.11和3.47(2H，ABq，J 18Hz)，4.10和4.30(2H，ABq，J 14Hz)，4.98(1H，d，J 4.5Hz)，5.36(1H，s)，5.62(1H，d，J 4.5Hz)，6.82(1H，d，J 8Hz)，6.89(1H，dd，J 8和1Hz)，6.97(1H，s)，6.98(1H，d，J 1Hz)，7.74(2H，d，J 6Hz)，和8.37(2H，d，J 6Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+696.
用層析法還分離出〔6R，7R〕-3-〔1-(乙酰氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基-(3，4-二羥苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉(0.0467g，26%);
νmax(KBr)1762和1612cm-1;δH(D2O)1.98(3H，s)，3.10和3.52(2H，ABq，J 17Hz)，4.06和4.12(2H，ABq，J 14Hz)，5.00(1H，d，J 5Hz)，5.39(1H，s)，5.65(1H，d，J 5Hz)，6.82-6.95(3H，m)，7.02(1H，s)，7.70(2H，d，J 7Hz)和8.13(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MNa+760和MH+738.
實例28〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羥苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉按照實例23所述的方法，由2-(Z)-〔(R)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸和1-氨基-4-硫代吡啶酮制備標題化合物。
實例29〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，3-環(huán)戊烯并吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-環(huán)戊烯并吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.125g，0.157mmol)在乙腈(10ml)中用碘化鈉(0.024g，0.16mmol)處理，再用1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，3-環(huán)戊烯并-4-硫代吡啶酮(0.083g，0.3mmol)處理。將反應混合物攪拌3小時，然后蒸發(fā)至較小體積，加到乙醚(40ml)中。攪拌20分鐘，濾出沉淀物，得到標題化合物(0.126g，78%);
δH(CDCl3)1.54(9H，s)，2.35(2H，t，J 7.5Hz)，2.96(2H，t，J 7.35Hz)，3.36-3.46(2H，m)，3.46和3.70(2H，ABq，J 18Hz)，3.82(3H，s)，4.08(3H，s)，4.26和4.43(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.19和5.29(2H，ABq，J 12Hz)，5.94(1H，q，J 5Hz)，6.73(1H，s)，6.90和7.22(4H，2d，J 8.5Hz)，7.30(15H，s)，7.50和8.14(2H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油/AcOH)M+1024.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-2，3-環(huán)戊烯并吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例29(a)的產(chǎn)物(0.12g，0.12mmol)用三氟乙酸(2ml)處理，在室溫下攪拌5分鐘?；旌衔镉眉妆?5ml)稀釋后，蒸發(fā)至干。殘余物用甲苯稀釋兩次，并于減壓下蒸發(fā)至干。用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫，得到標題化合物(0.029g，45%);
νmax(KBr)1767，1670，1609，和1529cm-1;δH(D2O)2.26(2H，t，J 7.5Hz)，2.96(2H，t，J 7.5Hz)，3.26(2H，t，J 7.5Hz)，3.44和3.71(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.95(3H，s)，4.15和4.39(2H，ABq，J 14Hz)，5.13(1H，d，J 4.5Hz)，5.72(1H，d，J 4.5Hz)，6.96(1H，s)，7.55(1H，d，J 7Hz)，和8.19(1H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+562.
實例30〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.105g，0.13mmol)加到1-(2-吡啶基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.027g，0.13mmol)的乙腈(4.7ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液中，然后加入碘化鈉(0.02g，0.13mmol)的乙腈(0.4ml)溶液。4.5小時后，過濾反應混合物，濃縮至較小體積，并加到劇烈攪拌的乙醚(50ml)中。濾出所得沉淀物，用乙醚洗滌，真空下干燥，得到標題化合物(0.087g，70%);
νmax(CH2Cl2)3400，1784，1719和1677cm-1;δH(CDCl3)特別是3.52和3.78(2H，ABq，J 21Hz)，3.77(3H，s)，4.08(3H，s)，4.31和4.51(2H，ABq，J 13Hz)，5.09(1H，d，J 4.4Hz)，5.20和5.29(2H，ABq，J 11.4Hz)，5.95(1H，dd，J 4.4和8.9Hz)，6.72(1H，s)，6.88(2H，d，J 8.6Hz)，7.31(17H，m)，7.71(3H，m)，8.03(1H，m)，和8.54(2H，d，J 6.4Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油-乙酸)(MH-HI)+961.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例30(a)的產(chǎn)物(0.087g，0.08mmol)懸浮在二氯甲烷(7ml)，并加入三氟乙酸(0.37ml，4.8mmol)。攪拌2小時后，用甲苯(5ml)稀釋反應物，溶液蒸發(fā)至干。加入甲苯(5ml)，混合物再蒸發(fā);并再重復。真空干燥10分鐘后，殘余物用乙醚研制，溶于PH為7的水中，用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題產(chǎn)物(0.02g，42%);
νmax(KBr)1768，1670和1617cm-1;δH(D2O)3.44和3.73(2H，ABq，J 17.7Hz)，3.93(3H，s)，4.14和4.43(2H，ABq，J 13.8Hz)，5.15(1H，d，J 4.7Hz)，5.74(1H，d，J 4.7Hz)，6.7(1H，m)，6.9(1H，m)，6.96(1H，s)，7.69(1H，m)，7.86(2H，d，J 6.4Hz overlaps 1H，s)，和8.43(2H，d，J 6.4Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油-乙酸)M+599.
實例31〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基基)乙酰氨基〕-3-〔1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基氨基吡啶啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-(1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物按照實例30(a)所述方法，使〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.09g，0.11mmol)與1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-甲基氨基-4-硫代吡啶酮(0.029g，0.11mmol)和碘化鈉(0.02g，0.11mmol)反應3，5小時，得到標題產(chǎn)物(0.122g，88%);
νmax(KBr)1783，1718，1662，和1617cm-1;δH[CDCl3+(CD3)2SO]2.16(3H，s)，2.28(3H，s)，3.63(2H，AA′)，3.81(3H，s)，3.99(3H，s)，4.12和4.69(2H，ABq，J 13.2Hz)，4.24(2H，d，J 4Hz)，5.09(1H，d，J 4.9Hz)，5.19和5.26(2H，ABq，J 11.8 Hz)，5.87(1H，dd，J 4.9和8.4Hz)，6.76(1H，s)，6.89(2H，d，J 8.6Hz)，7.2-7.4(17H，m)，7.55(1H，brs，exch.)7.84(2H，d，J 7Hz)，8.30(1H，d，J 8.6Hz)，8.70(1H，t，J 4Hz，exch.)，和8.76(2H，d，J 7Hz，exch.);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+993.
b)〔6R，7R〕-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基氨基吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽按照實例30(b)所述方法，用三氟乙酸使實例31(a)的產(chǎn)物(0.11g，0.098mmol)脫保護，得到標題化合物(0.014g，23%);
νmax(KBr)3391，1768，1669，1619和1532cm-1;δH(D2O)2.07(3H，s)，2.08(3H，s)，3.46和3.66(2H，ABq，J 17.7Hz)，3.93(3H，s)，4.21(2H，s)，4.27(2H，AA′)，5.14(1H，d，J 4.7Hz)，5.73(1H，d，J 4.7Hz)，6.96(1H，s)，7.83(2H，d，J 7.1Hz)，和8.34(2H，d，J 7.1Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)MH+631.
實例32〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1-〔N-(3，4-二羥基苯甲酰基)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲?；?N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.089g，0.1mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，并用1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲酰氧基)苯甲?；?N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.1mmol)處理。當反應完成后，混合物減壓下蒸發(fā)至干，得到標題化合物;
δH(CDCl3+D2O)3.47和3.75(2H，ABq，J 18.5Hz)，3.75(3H，s)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，3.80(3H，s)，4.04(3H，s)，4.35和4.50(2H，ABq，J 13Hz)，5.07(1H，d，J 5Hz)，5.12(2H，s)，5.18(2H，s)，5.18和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.89(1H，d，J 5Hz)，6.70(1H，s)，6.80-7.50(30H，m)，7.85(2H，d，J 6.5Hz)，和8.77(2H，d，J 6.5Hz).
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1-〔N-(3，4-二羥基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽〔6R，7R〕-3-〔N-(3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲?；?N-甲基氨基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.12g，1.0mmol)在二氯甲烷(10ml)中用三氟乙酸(0.8ml，10.3mmol)處理，并攪拌1.5小時。用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫，得到標題化合物(0.033g，49%);
νmax(KBr)1767，1669，1616，和1528cm-1;δH(D2O)3.35和3.59(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.64(3H，s)，3.84(3H，s)，4.20和4.38(2H，ABq，J 14Hz)，5.05(1H，d，J 4.5Hz)，5.66(1H，d，J 4.5Hz)，6.81(1H，d，J 7Hz)，6.82(1H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，d，J 7Hz)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.67(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+672.
實例33〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2(Z)-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲?；?N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物使〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.1mmol)與1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲?；?N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.1mmol)按實例32(a)所述方法進行反應。用硅膠純化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.05g，34%);
νmax(CH2Cl2)1795，1720，1685，1615，和1515cm-1.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽使〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(三苯甲氧基亞氨基)乙酰氧基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.056g，0.035mmol)與三氟乙酸(0.5ml，19mmol)反應1小時。減壓下蒸發(fā)反應混合物至干。殘余物用乙醚(3×20ml)研制，然后溶解于用碳酸氫鈉維持pH為7的水中。用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫，得到標題化合物(0.0066g，28%);
νmax(KBr)，1765，1665，1616，和1530cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.44和3.70(2H，ABq，J 17Hz)，3.74(3H，s)，4.27和4.46(2H，ABq，J 14Hz)，5.17(1H，d，J 4.5Hz)，5.80(1H，d，J 4.5Hz)，6.80(1H，d，J 8Hz)，6.92(1H，s)，7.06(1H，s)，7.08(1H，d，J 8 Hz)，8.00(2H，d，J 7Hz)，和8.74(2H，d，J 7Hz)，m/z(F.A.B.，硫甘油-乙酸)MH+658.
實例34〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲?；?N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-(氯甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.092g，0.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中用1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲?；?N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.052g，0.1mmol)處理。1小時后，加入碘化鈉(0.03g，0.2mmol)，并將反應混合物攪拌過夜。用硅膠純化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.113g，74%);
δH(CDCl3)1.42(9H，s)，1.59(3H，s)，1.63(3H，s)，3.41和3.71(2H，ABq，J 18Hz)，3.76(3H，s)，3.77(3H，s)，3.78(3H，s)，3.81(3H，s)，4.41(2H，s)，5.06(1H，d，J 5Hz)，5.14(2H，s)，5.21(2H，s)，5.16和5.30(2H，ABq，J 11.5Hz)，5.98(1H，dd，J 9和5Hz)，6.72(1H，s)，6.80-7.50(30H，m)，7.94(2H，d，J 7Hz)，8.20(1H，d，J 9Hz)，和8.86(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇，乙酸鈉)MH+1403.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.113g，0.08mmol)用三氟乙酸(6ml)處理40分鐘，加入甲苯，將混合物蒸發(fā)至干。殘余物用乙醚(2×30ml)研制，然后溶于pH為7的水和碳酸氫鈉中。用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫，得到標題化合物(0.03g，49%);
νmax(KBr)1764，1660sh，1616，和1532cm-1;δH(D2O)1.43(3H，s)，1.45(3H，s)，3.43和3.65(2H，ABq，J 18Hz)，3.69(3H，s)，4.22和4.41(2H，ABq，J 13Hz)，5.15(1H，d，J 4.5Hz)，5.76(1H，d，J 4.5Hz)，6.78(1H，d，J 8Hz)，6.92(1H，s)，7.03(1H，s)，7.05(1H，d，J 8Hz)，7.92(2H，br s)，和8.67(2H，br s);m/z(F.A.B.，硫甘油-乙酸)MH+765.
實例35〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲酰基-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉
a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基甲苯酯碘化物將〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亞氨基〕-2-〔2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-(碘甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.11g，0.12mmol)在二氯甲烷(10ml)中用1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.03g，0.14mmol)處理1小時。減壓下蒸發(fā)溶劑。用硅膠60純化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.033g，25%)。
b)〔6R，7R〕-7-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-甲基乙氧基亞氨基〕-2-〔2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)-吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.033g，0.03mmol)用三氟乙酸(2ml)處理0.5小時?；旌衔镉眉妆较♂專舭l(fā)至干。殘余物用乙醚(3×15ml)研制，然后溶于用碳酸氫鈉保持pH為7的水中。用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃混合物洗脫，得到標題化合物(0.01g，48%);
νmax(KBr)，1765，1671，1617，和1532cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]1.50(3H，s)，1.52(3H，s)，3.50和3.75(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.77(3H，s)，4.36和4.50(2H，ABq，J 14Hz)，5.21(1H，d，J 5Hz)，5.82(1H，d，J 5Hz)，6.96(1H，s)，7.50-7.80(5H，m)，8.09(2H，d，J 7Hz)，和8.84(2H，d，J 7Hz).
實例36〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.21g，0.24mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，并用1-(N-苯甲?；?N-甲基)-4-硫代吡啶酮(0.06g，0.24mmol)處理，攪拌1.5小時。用硅膠60純化，用乙酸乙酯和乙醇混合物洗脫，得到標題化合物(0.105g，38%)。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將〔6R，7R〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.105g，0.09mmol)在二氯甲烷(10ml)中用三氟乙酸(1ml，13mmol)處理1小時?；旌衔镉眉妆较♂?，減壓下蒸發(fā)。殘余物用乙醚(3×20ml)研制，溶于用碳酸氫鈉保持pH為7的水中。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.034g，59%);
νmax(KBr)1769，1671，1616，和1534cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.43和3.68(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.69(3H，s)，3.93(3H，s)，4.24和4.43(2H，ABq，J 14Hz)，5.14(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，6.95(1H，s)，7.45-7.70(5H，m)，7.97(2H，d，J 7Hz)，和8.75(2H，d，J 7Hz)，m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+640.
實例37〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基肉桂?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂?；?N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(碘甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.058g，0.065mmol)在二氯甲烷(5ml)中用1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂?；?N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.035g，0.067mmol)處理，并攪拌0.5小時。用硅膠60純化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.04g，44%)。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基肉桂?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂?；?N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.04g，0.03mmol)在二氯甲烷(5ml)中用三氟乙酸(0.3ml，3.9mmol)處理，并攪拌1小時。加入甲苯，混合物減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用乙醚(2×20ml)研制，溶于用碳酸氫鈉保持PH為7的水中。用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫，得到標題化合物(0.002g，10%);
δH(D2O)3.45和3.73(2H，ABq，J 18Hz)，3.74(3H，s)，3.93(3H，s)，4.23和4.44(2H，ABq，J 14Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.73(1H，d，J 5Hz)，6.70(1H，d，J 15Hz)，6.70-7.10(3H，m)，6.97(1H，s)，7.65(1H，d，J 15Hz)，7.97(2H，d，J 7Hz)，和8.60(2H，d，J 7Hz).
實例38〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.22g，0.27mmol)在二氯甲烷(20ml)中用1-(N-乙?；?N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.27mmol)和碘化鈉(0.09g，0.6mmol)的丙酮(最小體積)溶液處理6小時。用硅膠60純化，用乙酸乙酯和乙醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.22g，75%)。
b)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.1g，0.09mmol)在二氯甲烷(10ml)中用三氟乙酸(0.5ml，6.5mmol)處理并攪拌1小時。混合物減壓下蒸發(fā)至干，殘余物用乙醚(2×20ml)研制。產(chǎn)物溶于用碳酸氫鈉保持pH為7的水中，用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫，得到標題化合物(0.036g，66%);
νmax(KBr)1758，1671，1617，和1533cm-1;δH(D2O)2.35(3H，s)，3.45和3.73(2H，ABq，J 18Hz)，3.70(3H，s)，3.95(3H，s)，4.21和4.44(2H，ABq，J 14Hz)，5.17(1H，d，J 4.5Hz)，5.75(1H，d，J 4.5Hz)，6.98(1H，s)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.52(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+578.
實例39〔6R，7R〕-7-〔(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-甲基-N-(4硝基苯甲?；?氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-甲基-N-(4-硝基苯甲?；?氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.20g，0.25mmol)和1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲?；?氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.073g，0.25mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物用碘化鈉(0.076g，0.5mmol)在少量丙酮中的溶液處理。0.25小時后，加入乙醚(50ml)，濾出沉淀物，先用乙醚洗滌，再用水洗滌。殘余物真空干燥，得到標題化合物(0.26g，86%);
δH(CDCl3+D2O)3.53和3.90(2H，ABq，J 16Hz)重疊3.75(3H，s)和3.00(3H，s)，4.01(3H，s)，4.39和4.55(2H，ABq，J 12Hz)，5.12(1H，d，J 4Hz)重疊5.15和5.25(2H，ABq，J 12Hz)，5.87(1H，d，J 4Hz)，6.55(1H，s)，6.87(2H，d，J 9Hz)，7.1-7.4(17H，m)，7.9(2H，d，J 7Hz)，8.13(2H，d，J 8Hz)，8.30(2H，d，J 8Hz)，和9.07(2H，d，J 7Hz).
b)〔6R，7R〕-7-〔(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例39(a)的產(chǎn)物(0.20g，0.16mmol)溶于5%三氟乙酸的二氯甲烷(10ml)溶液中保持0.75小時。減壓下蒸發(fā)混合物，殘余物用碳酸氫鈉中和PH至7的水提取。水提取液用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到標題化合物(0.053g，46%);
νmax(KBr)1769，1676，和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.63(3H，s)，4.04(3H，s)，4.46和4.47(2H，ABq，J 14Hz)，5.25(1H，d，J 5Hz)，5.86(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，8.05(2H，d，J 7Hz)，8.24(2H，d，J 7Hz)，8.46(2H，d，J 8Hz)，和8.96(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+685.
實例40〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-甲氧基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽
a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.107g，0.13mmol)和1-〔N-(4-甲氧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.074g，0.26mmol)在乙腈(15ml)中的混合物用碘化鈉(0.02g，0.13mmol)在少量丙酮中的溶液處理。將混合物攪拌1小時，用硅膠60純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.121g，84%);
δH(CDCl3)3.53和3.81(2H，ABq，J 8Hz)，3.73(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，4.06(3H，s)，4.45和4.55(2H，ABq，J 12Hz)，5.11(1H，d，J 4Hz)，5.18和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，5.91(1H，dd，J 4和9Hz)，6.70(1H，s)，6.88(2H，d，J 9Hz)，7.00(2H，d，J 9Hz)，7.26-7.33(15H，m)，7.35(2H，d，J 9Hz)，7.79(2H，d，J 9Hz)，7.95(2H，d，J 7Hz)，和7.79(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1032.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-(4-甲氧基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例40(a)的產(chǎn)物(0.11g，0.095mmol)溶于5%三氟乙酸的二氯甲烷(10ml)溶液維持1小時，然后減壓下蒸發(fā)。殘余物采用用碳酸氫鈉中和pH為7.0的水提取，提取液用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到標題化合物(0.044g，62%);
νmax(KBr)1762，1672，和1616cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.52和3.76(2H，ABq，J 18Hz)，3.84(3H，s)，3.93(3H，s)，3.99(3H，s)，4.54和4.60(2H，ABq，J 14Hz)，5.22(1H，d，J 4Hz)，5.84(1H，d，J 4Hz)，6.9(1H，s)，7.12(2H，d，J 9Hz)，7.77(2H，d，J 9Hz)，8.25(2H，d，J 7Hz)，和8.94(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+670.
實例41〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(2-糠?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(2-糠?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.185g，0.23mmol)和1-〔N-(2-糠?；?-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.055g，0.23mmol)在乙腈(10ml)中的混合物用碘化鈉(0.035g，0.23mmol)在少量丙酮中的溶液處理。混合物用硅膠60純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脫，得到標題化合物(0.113g，66%);
νmax(KBr)1777，1719，1671，和1612cm-1;δH(CDCl3+D2O)3.60和3.89(2H，ABq，J 21Hz)，3.78(3H，s)，4.04(3H，s)，4.06(3H，s)，4.58(2H，br s)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.19和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，6.93(1H，d，J 5Hz)，6.59(1H，dd，J 1.5和3.5Hz)，6.7(1H，s)，6.87(2H，d，J 9Hz)，7.25-7.4(15H，m)重疊7.36(2H，d，J 9Hz)，7.39(1H，d，J 3.5Hz)，7.60(1H，d，J 3.5Hz)，8.04(2H，d，J 7Hz)，和8.57(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+992.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(2-糠酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例41(a)的產(chǎn)物(0.105g，0.13mmol)溶于5%三氟乙酸的二氯甲烷(20ml)溶液中保持0.75小時。將混合物蒸發(fā)，殘余物用乙醚洗滌，用被碳酸氫鈉中和至pH為7的水提取。水性提取液用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，冷凍干燥，得到標題化合物(0.067g，100%);
νmax(KBr)1777，1719，1671，and 1612cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.67和3.91(2H，ABq，J 17Hz)，4.07(3H，s)，4.13(3H，s)，4.56和4.67(2H，d，J 12Hz)，5.36(1H，d，J 5Hz)，5.95(1H，d，J 5Hz)，6.84(1H，dd，J 1.5和3.5Hz)，7.05(1H，s)，和7.45(1H，d，J 7Hz).
實例42〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1-脲基吡啶鎓-4-硫代甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-脲基吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.505g，0.63mmol)在乙腈(5ml)中用1-脲基-4-硫代吡啶酮(0.10g，0.63mmol)和碘化鈉(0.10g，0.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液處理2小時?；旌衔锛拥揭颐?50ml)中，濾出沉淀物，依次用乙醚和水洗滌，真空下干燥，得到標題化合物(0.51g，76%);
νmax(KBr)1780，1720，1660，和1620cm-1;δH[(CD3)2SO]3.72(3H，s)，3.80(3H，s)，4.36(2H，brs)，5.21(3H，m)，5.66(1H，dd，J 8Hz和2Hz)，6.71(1H，s)，6.87(2H，d，J 8Hz)，7.04(2H，s)，7.34(17H，m)，7.94(2H，d，J 7Hz)，8.77(2H，d，J 7Hz)，8.87(1H，s)和9.60(1H，d，J 8Hz)，m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇乙酸鈉)MHNa+950.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1-脲基吡啶鎓-4-硫代甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸鹽實例42(a)的產(chǎn)物按照實例41(b)的方法處理，得到標題化合物(43%);
νmax(KBr)1760，1660，和1615cm-1;δH(D2O)3.43和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.95(3H，s)，4.04和4.39(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.14(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，7.00(1H，s)，7.64(2H，d，J 7Hz)和8.14(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+579.
實例43〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物向〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.20g，0.25mmol)的乙腈(3ml)溶液中加入1-(1，3-二甲基脲基)-4-硫代吡啶酮(0.060g，0.30mmol)和碘化鈉(0.038g，0.25mmol)在乙腈(2.5ml)和丙酮(2.5ml)中的溶液。2小時后，反應混合物倒入乙醚(50ml)中，濾出沉淀物，用乙醚和水洗滌，真空干燥。得到黃色固狀的標題化合物(0.163g，58%);
νmax(KBr)，1780，1685(b)，和1615cm-1;δH[(CD3)2SO]2.68(3H，d，J 4Hz)，3.49(3H，s)，3.73(3H，s)，3.80(3H，s)，重疊3.51和3.77(2H，ABq，J 13Hz)，4.37(2H，brs)，5.20(1H，d，J 5Hz)，5.21(2H，s)，5.72(1H，dd，J 5.8Hz)，6.71(1H，s)，6.88(2H，d，J 8Hz)，7.23-7.42(17H，m)，8.07(2H，d，J 7Hz)，8.87(1H，s)，8.99(2H，d，J 7Hz)，和9.59(1H，d，J 8Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+955.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例43(a)的產(chǎn)物按照實例41(b)的方法處理，得到標題化合物(55%);
νmax(KBr)1765，1670，和1615cm-1;δH(D2O)2.83(3H，s)，3.56和3.84(2H，ABq，J 18Hz)，3.60(3H，s)，4.06(3H，s)，4.32和4.54(2H，ABq，J 14Hz)，5.28(1H，d，J 5Hz)，5.86(1H，d，J 5Hz)，7.09(1H，s)，8.03(2H，d，J 7Hz)，和8.68(2H，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+593.
實例44〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.015g，0.19mmol)、1-(甲基脲基)-4-硫代吡啶酮(0.028g，0.15mmol)和碘化鈉(0.028g，0.19mmol)在乙腈(5ml)中的混合物攪拌2小時，然后到入乙醚(40ml)中。濾出沉淀物，用乙醚和水洗滌，真空下干燥。得到淺黃色固狀的標題化合物(0.105g，64%);
νmax(KBr)1780，1705，1695，和1615cm-1;δH[(CD3)2SO]3.50(3H，s)，3.55(3H，s)，3.51和3.56(2H，ABq，J 18Hz)，3.80(3H，s)，4.37(2H，brs)，5.20(1H，d，J 5Hz)，5.21(2H，s)，5.71(1H，dd，J 5，8Hz)，6.65(1H，s)，6.88(2H，d，J 8Hz)，7.14(2H，s)，7.23-7.36(15H，m)，8.05(2H，d，J 7Hz)，8.80(1H，s)，8.96(2H，d，J 7Hz)，和9.54(1H，d，J 8Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+941.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例44(a)的產(chǎn)物按照實例41(b)的方法處理，得到標題化合物(44%);
νmax(KBr)1765，1670，和1615cm-1;δH(D2O)3.52(3H，s)，3.44和3.72(2H，ABq，J 17Hz)，3.94(3H，s)，4.18和4.43(2H，ABq，J 14Hz)，5.16(1H，d，J 5Hz)，5.75(1H，d，J 5Hz)，6.97(1H，s)，7.90(2H，d，J 7Hz)，和8.61(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+579.
實例45〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.13mmol)溶于乙腈(2ml)中，并用1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-硫代吡啶酮(0.0244g，0.13mmol)處理，然后用碘化鈉(0.0189g，0.13mmol)處理。1小時后，反應混合物用硅膠60純化，用二氯甲烷、乙酸乙酯以及甲醇和二氯甲烷混合物洗脫，得到標題化合物(0.102g，76%);
νmax(KBr)1781，1725，1677和1616cm-1;δH(CDCl3)2.39(2H，t，J 7Hz)，2.73(2H，t，J 7Hz)，2.89和3.33(2H，ABq，J 18Hz)，3.80(3H，s)，4.06(3H，s)，4.32(2H，t，J 7Hz)，4.34和4.64(2H，ABq，J 12Hz)，5.10(1H，d，J 5Hz)，5.26和5.40(2H，ABq，J 12Hz)，5.91(1H，dd，J 5和9Hz)，6.72(1H，brs)，6.97(2H，d，J 9Hz)，7.22-7.40(17H，m)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.86(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)，M+952.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例45(a)的產(chǎn)物(0.1g，0.093mmol)懸浮在無水二氯甲烷(5ml)中，并用三氟乙酸(0.317g，2.8mmol)處理。40分鐘后，減壓除去揮發(fā)物，殘余物懸浮在水(10ml)和丙酮(5ml)中。用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7.5，混合物用乙酸乙酯和乙醚洗滌，減壓下濃縮并冷卻干燥。用Diaion HP20SS樹脂純化冷凍干燥的物質，用四氫呋喃和水的混合物洗脫，得到標題化合物(0.02g，37%);
νmax(KBr)，1761，1670和1617cm-1;δH(D2O)2.21-2.37(2H，m)，2.64(2H，t，J 8Hz)，3.43和3.71(2H，ABq，J 18Hz)，3.93(3H，s)，4.04(2H，t，J 8Hz)，4.20和4.43(2H，ABq，J 14Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.74(1H，d，J 5Hz)，6.95(1H，s)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.54(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油).MH+590.
實例46〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物按照實例45(a)的方法，使〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.13mmol)與1-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮(0.0244g，0.13mmol)和碘化鈉(0.127g，0.1mmol)的乙腈(5ml)溶液反應。用硅膠60純化，用二氯甲烷、乙酸乙酯以及甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到黃色泡沫狀的標題化合物(0.078g，56%);
νmax(CH2Cl2)1780，1680和1610cm-1;δH(CDCl3)1.80-2.20(4H，m)，2.35-2.75(2H，m)，2.90-3.30(2H，m)，3.50-4.20(8H，m)，4.30-4.65(2H，m)，4.90-5.30(3H，m)，5.70-5.95(1H，m)，6.43(1H，s)，6.70-7.40(19H，m)，7.80-8.10(2H，m)，和8.70-9.15(2H，m);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+966.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽按照實例45(b)的方法，將實例46(a)的產(chǎn)物(0.078g，0.07mmol)用三氟乙酸(0.488g，4.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中脫保護。粗產(chǎn)物用Diaion HP20SS樹脂層析，用四氫呋喃和水的混合物洗脫，得到標題化合物(0.022g，51%);
νmax(KBr)1762，1670和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]1.81-1.98(2H，m)，1.98-2.15(2H，m)，2.61(2H，t，J 6Hz)，3.41和3.69(2H，ABq，J 19Hz)，3.87-4.04(5H，m)，4.20和4.41(2H，ABq，J 14Hz)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.72(1H，d，J 5Hz)，6.93(1H，s)，7.94(2H，d，J 7Hz)，和8.55(1H，d，J 7Hz).
實例47〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-羧基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物和氯化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.158g，0.2mmol)、1-〔N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲?；?-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.098g，0.2mmol)和碘化鈉(0.03g，0.2mmol)在乙腈(5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中攪拌1小時。減壓下除去揮發(fā)物，殘余物再溶于二氯甲烷(25ml)中。該溶液用水、飽和鹽水洗滌五次，干燥，減壓下蒸發(fā)至干。用硅膠60純化，用二氯甲烷、乙酸乙酯、然后甲醇/二氯甲烷(1/19)洗脫，得到碘化物(0.0922g，34%);
νmax(KBr)1781，1719，1669和1612cm-1;δH(CDCl3)3.51(1H，d，J 19Hz)，3.79(3H，s)，3.88(3H，s)，4.06(3H，s)，4.40和4.53(2H，ABq，J 13Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.28(2H，ABq，J 12Hz)，5.93(1H，dd，J 5和9Hz)，6.70(1H，s)，6.88(2H，d，J 8Hz)，7.03(1H，brs，可交換的和)，7.13(1H，s)，7.17-7.50(27H，m)，7.90(2H，d，J 7Hz)，7.98(2H，d，J 7Hz)，8.01(1H，d，J 9Hz)，8.28(2H，d，J 7Hz)，和9.00(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1212.
再進一步洗脫可得到氯化物(0.0614g，25%);M/Z(F.A.B.，硫甘油)M+1212。氯化物可在丙酮中用碘化鈉轉化成碘化物。
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-羧基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將實例47(a)的產(chǎn)物碘化物(0.0922g，0.069mmol)，氯化物(0.0614g，0.049mmol)合并，用實例45(b)所述脫保護，用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.042g，50%);
νmax(KBr)1759，1670和1617cm-1;δH(D2O)3.42(1H，d，J 18Hz)，3.69(3H，s)，3.94(3H，s)，4.24和4.40(2H，ABq，J 13Hz)，5.17(1H，d，J 5Hz)，5.75(1H，d，J 5Hz)，6.96(1H，s)，7.68(2H，d，J 8Hz)，7.86-8.07(4H，m)，和8.73(2H，d，J 7Hz).
實例48〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-氨基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-〔4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物按照實例45(a)所述方法，由〔6R，7R〕-3-(氯甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.198g，0.25mmol)、1-〔N-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲?；?N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.09g，0.25mmol)和碘化鈉(0.038g，0.25mmol)在乙腈(10ml)中制備標題化合物(0.21g，67%);
νmax(KBr)1785，1719，1677和1612cm-1;δH(CD3OD)1.53(9H，s)，3.74(3H，s)，3.76(3H，s)，3.95(3H，s)，5.17(1H，d，J 5Hz)，5.24(2H，brs)，5.79(1H，d，J 5Hz)，6.77(1H，s)，6.86(2H，d，J 9Hz)，7.23-7.41(17H，m)，7.60(2H，d，J 9Hz)，7.70(2H，d，J 9Hz)，8.00(2H，d，J 7Hz)，和8.88(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1117.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-氨基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例48(a)的產(chǎn)物(0.2g，0.16mmol)用三氟乙酸(2ml)處理10分鐘，然后用甲苯稀釋，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用乙醚研制。然后溶于用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7.0的水中。用Diaion HP20SS樹脂純化，用四氫呋喃和水的混合物洗脫，得到標題化合物(0.037g，35%);
νmax(KBr)1761，1669和1605cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.51和3.75(2H，ABq，J 17Hz)，3.81(3H，s)，4.01(3H，s)，4.35和4.51(2H，ABq，J 13Hz)，5.21(1H，d，J 5Hz)，5.82(1H，d，J 5Hz)，6.83(2H，d，J 8Hz)，6.99(1H，s)，7.54(2H，d，J 8Hz)，8.09(2H，d，J 7Hz)，和8.81(2H，d，J 7Hz).
實例49〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉a)〔6R，7R〕-7-〔(Z)-〔(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物在氬氣下，將2-〔(Z)-〔S〕-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-〔2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸(0.845g，1mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并冷至0-5℃。加入N，N-二異丙基乙胺(0.129g，1mmol)，將混合物冷至-40℃。加入甲磺酰氯(0.114g，1mmol)，并將混合物溫熱至-20℃，在-20℃下攪拌0.5小時。將反應混合物再冷至-40℃，用〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-(甲氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.6g，1.0mmol)和吡啶(0.079g，1mmol)的無水二氯甲烷(10ml)溶液處理。撤去冷浴，使混合物溫度再次升至室溫。1小時后，反應混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(5×20ml)、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物溶于丙酮(10ml)中，用碘化鈉(0.15g，1mmol)處理。0.5小時后，反應混合物用硅藻土過濾，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠60純化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.271g，19%);
νmax(KBr)1774，1730，1670 1616cm-1;δH[(CD3)2SO]2.23-2.28(6H，br)，3.00(3H，d，J 6Hz)，3.71(3H，s)，4.27(2H，br s)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.20(2H，br s)，5.55(1H，dd，J 8和5Hz)，5.87(1H，s)，6.78-6.89(4H，m)，7.14-7.48(30H，m)，7.88(2H，d，J 7Hz)，8.11-8.20(1H，q，J 6Hz可交換)，8.76(2H，d，J 7Hz)，8.96(1H，br s，可交換)，9.62(1H，d，J 8Hz，可交換);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1300.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉將〔6R，7R〕-7-〔(Z)-〔(S)-(3，4-二乙酰氧基苯基)(二苯基甲氧基羰基)甲氧基亞氨基〕-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物(0.25g，0.18mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，并用三氟乙酸(0.906g，7.9mmol)處理。1小時后，減壓除去揮發(fā)物，殘余物用甲苯(2ml)處理，再在減壓下蒸發(fā)至干，殘余物用乙醚研制，過濾收集所得固體物，用乙醚洗滌。將固體物溶于甲醇(5ml)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10.5。10分鐘后，減壓下濃縮反應混合物至較小體積，并冷凍干燥。產(chǎn)物用Diaion HP20SS樹脂純化，用四氫呋喃和水的混合物洗脫，冷凍干燥，得到標題化合物(0.03g，24%)。該物質與實例24所得的產(chǎn)物各方面均相同。
實例50〔6R，7R〕-7-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物在氬氣下，將2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酸(0.222g，0.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并用N，N-二異丙基乙胺(0.065g，0.5mmol)處理。將混合物冷卻至-40℃，并用甲磺酰氯(0.057g，0.5mmol)處理。放置使溫度升至-20℃，在-20℃下攪拌混合物0.5小時。將反應混合物再冷卻至-40℃，并用〔6R，7R〕-7-氨基-3-〔1-〔N-叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.35g，0.5mmol)和吡啶(0.04g，0.5mmol)的無水二氯甲烷溶液處理。除去冷卻，混合物在室溫下攪拌1小時。加入二氯甲烷(50ml)，混合物用水(5×20ml)、飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物溶于丙酮(10ml)中并用碘化鈉(0.075g，0.5mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?.5小時，減壓下蒸發(fā)至干。用硅膠60純化，用甲醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.333g，59%);
νmax(KBr)1781，1725和1663cm-1;δH(CDCl3)1.52(9H，s)，3.52-3.88(2H，m)，3.68(3H，s)，3.81(3H，s)，4.13(3H，s)，4.48和4.58(2H，ABq，J 13Hz)，5.11(1H，d，J 5Hz)，5.20和5.26(2H，ABq，J 10Hz)，5.97(1H，dd，J 5和10Hz)，6.81-6.92(3H，m)，7.15-7.51(17H，m)，8.08(2H，d，J 7Hz)，和8.68(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇/乙酸鈉)MH+999.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鈉按照實例2(i，b)的方法，將實例50(a)的產(chǎn)物(0.3g，0.27mmol)脫保護，得到標題化合物(0.048g，34%);
νmax(KBr)1762，1670和1617cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]3.16(3H，s)，3.53和3.79(2H，ABq，J 18Hz)，4.13(3H，s)，4.31和4.59(2H，ABq，J 14Hz)，5.23(1H，d，J 5Hz)，5.90(1H，d，J 5Hz)，8.00(2H，d，J 7Hz)，和8.71(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+537.
實例51〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔3，4-(亞甲基二氧基)苯甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-〔3，4-(亞甲基二氧基)苯甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物按照實例49(a)的方法，將制備36的產(chǎn)物(0.375g，0.6mmol)用制備37的產(chǎn)物(0.352g，0.6mmol)?；．a(chǎn)物用硅膠60層析純化，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脫(0.186g，26%);
νmax(KBr)1775，1719和1675cm-1;δH(CDCl3)3.07(3H，d，J 6Hz)，3.41和3.65(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.27和4.47(2H，ABq，J 13Hz)，5.00(1H，d，J 5Hz)，5.05-5.28(4H，m)，5.86(1H，dd，J 5 and 9Hz)，5.94(2H，s)，6.65-7.44(25H，m)，7.70(2H，d，J 7Hz)，8.77(3H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1018.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔3，4-(亞甲基二氧基)苯甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽按照實例2(ⅱ)(b)的方法，使實例51(a)的產(chǎn)物(0.176g，0.15mmol)脫保護，得到標題化合物(0.03g，30%);
νmax(KBr)1765和1670cm-1;δH[(CD3)2SO]2.99(3H，br s)，3.20-3.50(2H，m)，4.39和4.59(2H，ABq，J 14Hz)，5.01(3H，m)，5.57(1H，dd，J 5和8Hz)，6.00(2H，s)，6.71(1H，s)，6.80-6.97(3H，m)，7.23(2H，br可交換)，8.52和8.81(each 2H，d，J 7Hz)，9.60(1H，d，J 8Hz可交換)，8.45-8.70(1H，br可交換);m/z(F.A.B.，硫甘油acetic.acid)MH+656.
實例52〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.184g，0.33mmol)在乙腈(5ml)中的溶液用碘化鈉(0.05g，0.33mmol)和制備38的產(chǎn)物(0.10g，0.33mmol)處理。在室溫下攪拌2.5小時后，減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠60層析，用5%乙醇的二氯甲烷溶液洗脫，得到標題化合物(0.144g，45%)，為淺褐色泡沫;
νmax(KBr)3300，2930，1780，1720，1680，和1610cm-1;δH(CDCl3+D2O)特別是1.53(9H，s)，3.46(3H，s)，3.81(3H，s)，3.98(3H，s)，4.05(3H，s)，4.68(2H，m)，5.11(1H，d，J 4.8Hz)，5.24(2H，m)，6.01(1H，d，J 4.8Hz)，6.77(1H，s)，6.88(2H，d，J 8.6Hz)，7.33(2H，d，J 8.6Hz)，7.60(1H，s)，和8.17(1H，s);m/z(F.A.B.硫甘油)M+816.
b)〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例52(a)的產(chǎn)物(0.134g，0.14mmol)用三氟乙酸(1ml)處理，反應混合物在冰浴冷卻中攪拌1小時?；旌衔镉眉妆较♂?，并在減壓下濃縮。殘余物用水覆蓋，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至6。混合物用乙酸乙酯洗滌，減壓下濃縮水相。殘余物用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃混合物洗脫，冷凍干燥后得到固狀標題化合物(0.017g，20%);
νmax(KBr)1760，1670，和1600cm-1;δH(D2O)3.43(1H，d，J 17.6Hz)，3.44(3H，s)，3.69(1H，d，J 17.6Hz)，3.95(3H，s)，3.99(3H，s)，4.11(1H，d，J 13.5Hz)，4.34(1H，d，J 13.5Hz)，5.14(1H，d，J 4.6Hz)，5.73(1H，d，J 4.6Hz)，6.96(1H，s)，7.79(1H，s)，和8.22(1H，s);m/z(F.A.B.硫甘油)MH+596.
實例53〔6R，7R〕-3-(1-氨基-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.150g，0.27mmol)的乙腈(5ml)溶液用碘化鈉(0.04g，0.27mmol)和制備39的產(chǎn)物(0.147g，0.54mmol)處理。在室溫下攪拌1.5小時，減壓下除去溶劑，殘余物用硅膠60層析，用乙醇和二氯甲烷的混合物洗脫，得到標題化合物(0.116g，47%)，為褐色泡沫;
νmax(KBr)3350，1780，1720，1680，和1610cm-1;δH(CDCl3)特別是1.50和1.53(9H，2xs)2.56和2.61(3H，2xs)，3.45(2H，d，J 17.3Hz)，3.64(3H，s)，3.84(3H，s)，3.70-3.94(2H，m)，4.03(3H，s)，5.17(1H，d，J 4.7Hz)，5.20-5.33(2H，m)，6.04(1H，dd，J 9.6和4.7Hz)，6.63(0.7H，s)，6.69(0.3H，s)，6.91(2H，d，J 8.7Hz)，7.27-7.37(3H，m)，8.02(0.7H，d，J 6.9Hz)，8.14(0.3H，d，J 6.6Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+786.
b)〔6R，7R〕-3-(1-氨基-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸實例53(a)的產(chǎn)物(0.103g，0.11mmol)用三氟乙酸處理，反應混合物在冰冷卻中攪拌1.5小時。混合物用甲苯稀釋，減壓下濃縮。殘余物用水覆蓋，用飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)至6?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ礈?，減壓下濃縮水相。殘余物用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫，冷凍干燥后得到固狀標題化合物(0.027g，42%);
νmax(KBr)3310，1760，1670，1600，和1530cm-1;δH(D2O)2.64(3H，s)，3.45(1H，d，J 17.7Hz)，3.73(1H，d，J 17.6Hz)，3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，4.06(1H，d，J 13.6Hz)，4.37(1H，d，J 13.6Hz)，5.15(1H，d，J 4.7Hz)，5.75(1H，d，J 4.6Hz)，6.98(1H，s)，7.60(1H，d，J 7.1Hz)，和8.32(1H，d，J 7.0Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+566.
實例54〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸二鹽酸鹽將〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽(0.1g，0.19mmol)溶于2N鹽酸(0.5ml)，然后將該溶液滴加到劇烈攪拌的異丙醇(26ml)中。在0℃下冷卻20分鐘，濾出沉淀物，用冷的異丙醇洗滌，真空干燥，得到標題化合物(0.073g，64%);
νmax(KBr)1776，1710，1671，1623和1540cm-1;δH(D2O)3.01(3H，s)，3.49和3.74(2H，ABq，J 17.8Hz)，4.02(3H，s)，4.18和4.41(2H，ABq，J 13.6Hz)，5.17(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，7.11(1H，s)，7.79(2H，d，J 7.2Hz)，和8.52(2H，d，J 7.2Hz).
實例55〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸二鹽酸鹽將〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽(0.05g，0.09mmol)用實例54所述方法轉化成標題化合物(0.03g，53%);
νmax(KBr)1774，1710，1670，1628，和1540cm-1;δH(D2O)3.48和3.74(2H，ABq，J 17.7Hz)，4.02(3H，s)，4.18和4.41(2H，ABq，J 13.6Hz)，5.16(1H，d，J 4.7Hz)，5.74(1H，d，J 4.7Hz)，7.11(1H，s)，7.74(2H，d，J 7.1Hz)，和8.40(2H，d，J 7.1Hz).
實例56〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸硫酸鹽按照實例54所述方法，用硫酸代替鹽酸，將〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽(0.1g，0.19mmol)轉化成標題化合物(0.128g，100%);
νmax(KBr)1773，1716，1670，1623和1541cm-1;δH(D2O)3.01(3H，s)，3.51和3.76(2H，ABq，J 17.8Hz)，4.03(3H，s)，4.28和4.41(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.19(1H，d，J 4.6Hz)，5.75(1H，d，J 4.6Hz)，7.12(1H，s)，7.79(2H，d，J 7.2Hz)和8.53(2H，d，J 7.2Hz).
實例57〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基)-1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.08g，0.1mmol)在乙腈(5ml)中用碘化鈉(0.015g，0.1mmol)和1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.028g，0.1mmol)處理?；旌衔飻嚢?小時，用硅藻土過濾，濾液加到劇烈攪拌的乙醚中。濾出沉淀物并干燥，得到標題化合物(0.054g，46%);
νmax(KBr)1784，1727，1677，和1615cm-1;δH(CDCl3+CD3CD)1.52(9H，s)，3.38(3H，s)，3.60(1H，d，J 17Hz).部分覆蓋3.61(2H，t，J 5Hz)，3.81(3H，s)，部分覆蓋3.82(1H，d，J 17Hz)，4.06(3H，s)，4.19(2H，t，J 5Hz)，4.47和4.60(2H，ABq，J 12Hz)，5.09(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，s)，5.92(1H，d，J 5Hz)，6.71(1H，s)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.31(17H，m)，7.99(2H，d，J 7Hz)，和8.60(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+1042.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽實例57(a)的產(chǎn)物(0.05g，0.04mmol)用三氟乙酸(1ml)處理，并攪拌5分鐘?；旌衔镉眉妆?1ml)稀釋，減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用水(5ml)稀釋，用碳酸氫鈉水溶液中和pH至6.5。用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃的混合物洗脫，得到標題化合物(0.015g，60%);
νmax(KBr)1763，1669，和1617cm-1;δH(D2O)3.31(3H，s)，3.44和3.71(2H，ABq，J 18.5Hz)，3.47(2H，m)，3.58(2H，m)，3.95(3H，s)，4.14和4.40(2H，ABq，J 14Hz)，5.15(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，6.97(1H，s)，7.80(2H，d，J 5Hz)，和8.51(2H，d，J 5Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+580.
實例58〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氨基苯甲酯(0.15g，0.19mmol)在乙腈(5ml)中依次用碘化鈉(0.58g，0.28mmol)和1-(1，2，4-三唑-4-基)-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.28mmol)處理，加入N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，得到透明溶液?；旌衔飻嚢?小時，用硅藻土過濾，濾液加到劇烈攪拌的乙醚(50ml)中。濾出沉淀物，干燥并用硅膠60純化，用乙醇/二氯甲烷(1/9)洗脫，得到標題化合物(0.156g，78%);
νmax(KBr)1779，1718，1670和1614cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)3.61和3.80(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.03(3H，s)，4.47和4.62(2H，ABq，J 12Hz)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.24(2H，s)，5.88(1H，d，J 5Hz)，6.69(1H，s)，6.88(2H，d)，7.32(17H，m)，8.02(2H，d，J 7Hz)，8.82(2H，d，J 7Hz)，和9.25(2H，s);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇)M+936.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例58(a)的產(chǎn)物(0.07g，0.07mmol)用三氟乙酸(2ml)處理，并攪拌10分鐘。加入甲苯(2ml)，減壓下蒸發(fā)混合物至干。殘余物再溶于乙腈和水的混合物中。減壓下除去有機溶劑，混合物用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.0035g，9%);
νmax(KBr)1762，1670，和1616cm-1;δH(D2O)3.57和3.85(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.05(3H，s)，4.42和4.56(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.30(1H，d，J 4.5Hz)，5.85(1H，d，J 4.5Hz)，7.08(1H，s)，8.18(2H，d，J 7Hz)，8.91(2H，d，J 7Hz)，和9.27(2H，s);m/z(F.A.B.，硫甘油乙酸)MH+574.
實例59〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.20g，0.25mmol)在二氯甲烷(5ml)中依次用1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.07g，0.29mmol)和碘化鈉(0.038g，0.25mmol)處理。將混合物攪拌2.5小時，用硅藻土過濾，濾液加到劇烈攪拌的乙醚(50ml)中。濾出沉淀物并干燥，得到標題化合物(0.227g，80%);
νmax(KBr)1784，1719，1661，和1618cm-1;δH(CDCl3+CD3OD)3.58和3.77(2H，ABq，J 17Hz)，3.76(3H，s)，4.00(3H，s)，4.39和4.52(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.15(1H，d，J 5Hz)，5.22和5.28(2H，ABq，J 12.5Hz)，5.81(1H，d，J 5Hz)，6.71(1H，s)，6.86(2H，d，J 8.5Hz)，6.93(1H，d，J 8Hz)，7.08(1H，d，J 8Hz)，7.32(17H，m)，7.76(1H，t，J 8Hz)，7.91(2H，d，J 7Hz)，和8.49(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.硫甘油)M+995.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽實例59(a)的產(chǎn)物(0.22g，0.20mmol)在二氯甲烷(20ml)中用三氟乙酸(1ml，13mmol)處理并攪拌2小時。加入甲苯(1ml)，減壓下將混合物蒸發(fā)至干。殘余物再溶于乙腈和水中，然后用碳酸氫鈉水溶液中和pH至7.0。減壓下除去有機溶劑。水性混合物用Diaion HP20SS樹脂純化，用水和四氫呋喃混合物洗脫，得到標題化合物(0.08g，64%);
νmax(KBr)1764，1670，和1622cm-1;δH(D2O+CF3CO2D)3.58和3.77(2H，ABq，J 18Hz)，4.01(3H，s)，4.43和4.53(2H，ABq，J 14Hz)，5.21(1H，d，J 4.5Hz)，5.71(1H，d，J 4.5Hz)，6.82(1H，d，J 8Hz)，7.07(1H，d，J 8Hz)，7.10(1H，s)，7.72(1H，t，J 8Hz)，7.90(2H，d，J 7Hz)，和8.52(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+633.
實例60〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4甲氧基苯甲酯(0.095g，0.12mmol)在乙腈(5ml)中用1-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮(0.024g，0.12mmol)和碘化鈉(0.018g，0.12mmol)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時，過濾并滴加到乙醚(40ml)中。濾沉淀物并真空干燥，得到標題化合物(0.054g，47%);
δH3.60和3.79(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.15(3H，s)，4.40和4.61(2H，ABq，J 13Hz)，5.14(1H，d，J 5Hz)，5.24和5.95(2H，ABq，J 12Hz)，5.96 and 6.0(1H，dd，J 5Hz)，6.81(1H，s)，6.92(2H，d，J 8.5Hz)，7.25-7.45(17H，m)，7.86(2H，d，J 6.5Hz)，8.06(1H，s)，8.32(1H，s)，8.55(2H，d，J 6.5Hz)，和8.83(1H，s);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+962.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例60(a)的產(chǎn)物(0.05g，0.05mmol)用三氟乙酸(1ml)處理。在室溫，將混合物攪拌5分鐘，加入甲苯(10ml)。減壓下蒸發(fā)至干。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合(0.012g，39%);
νmax(KBr)1766，1670，1620，和1530cm-1;δH(D2O)3.48和3.76(2H，ABq，J 18Hz)，3.96(3H，s)，4.21和4.48(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.19(1H，d，J 4.5Hz)，5.77(1H，d，J 4.5Hz)，7.0(1H，s)，7.95(2H，d，J 7Hz)，8.08(1H，s)，8.19(1H，d，J 7Hz)，8.34(1H，s)，和8.53(2H，d，J 7Hz).
實例61〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(N-(叔丁氧基羰基)-N-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基〕氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基)-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.095g，0.12mmol)在乙腈(10ml)中，用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.04g，0.12mmol)和碘化鈉(0.019g，0.13mmol)處理。在室溫下將混合物攪拌3.5小時，過濾并在減壓下蒸發(fā)至較小體積，滴加到乙醚(40ml)中。濾出沉淀物，得到標題化合物(0.109g，83%);
δH1.59(9H，s)，2.72(3H，s)，3.53和3.86(2H，ABq，J 18.5Hz)，3.81(3H，s)，4.07(3H，s)，4.44和4.55(2H，ABq，J 12Hz)，5.10(1H，d，J 5Hz)，5.24(4H，d，J 8Hz)，5.94 5.98(1H，dd，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.01(1H，s)，7.25-7.38(17H，m)，7.93(2H，d，J 7Hz)，和8.68(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1095.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例61(a)的產(chǎn)物(0.104g，0.09mmol)用三氟乙酸(1ml)處理。將混合物攪拌5分鐘，加入甲苯(10ml)并在減壓下蒸發(fā)混合物至干。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.029g，50%);
νmax(KBr)1767，1668，1619，和1530cm-1;δH[D2O+(CD3)2CO]2.69(3H，s)，3.47和3.73(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.99(3H，s)，4.26和4.46(2H，ABq，J 14Hz)，4.54(2H，s)，5.19(1H，d，J 4.5Hz)，5.79(1H，d，J 4.5Hz)，6.97(1H，s)，7.27(1H，s)，7.86(2H，d，J 7Hz)，和8.41(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+633.
實例62〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.1g，0.126mmol)在N，N-甲基甲酰胺(1ml)和乙腈(5ml)中用1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.03g，0.15mmol)和碘化鈉(0.019g，0.13mmol)處理。將混合物攪拌3.5小時，過濾。蒸發(fā)濾液至較小體積，加到攪拌著的乙醚(40ml)中。濾出沉淀物，真空干燥，得到標題化合物(0.078g，65%);
δH(CDCl3)3.65(4H，s)，3.65-3.91(2H，m)，3.81(3H，s)，4.08(3H，s)，4.36 and 4.42(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.20和5.31(2H，ABq，J 11.7Hz)，5.21(2H，d，J 5Hz)，5.93(1H，dd，J 5Hz)，6.75(1H，br s)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.08(1H，br s)，7.24-7.35(15H，m)，7.38(2H，d，J 8.5Hz)，7.54(2H，d，J 7Hz)，和7.98(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)M+952.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例62(a)的產(chǎn)物(0.078g，0.08mmol)用三氟乙酸(1ml)處理。攪拌混合物5分鐘，加入甲苯(5ml)，減壓下蒸發(fā)混合物。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.035g，73%);
νmax(KBr)1765，1616，1528和1474cm-1;δH(CDCl3)3.46和3.75(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.57(4H，s)，3.97(3H，s)，4.13和4.44(2H，ABq，J 14Hz)，5.16(1H，d，J 4.6Hz)，5.76(1H，d，J 4.6Hz)，6.97(1H，s)，7.80(2H，d，J 7Hz)，和8.35(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+590.
實例63〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮雜萘-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮雜萘-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.14g，0.17mmol)在乙腈(10ml)中用1-(2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.19mmol)和碘化鈉(0.027g，0.18mmol)處理。將混合物攪拌3小時，然后過濾，濾液蒸發(fā)至較小體積，攪拌下滴加到乙醚(40ml)中。再攪拌10分鐘，回收沉淀物，真空下干燥，得到標題化合物(0.149g，87%);
δH(CDCl3)3.6和3.77(2H，ABq，J 18Hz)，3.72(3H，s)，4.06(3H，s)，4.27和4.66(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.17 5.31(2H，ABq，J 11.6Hz)，5.30(2H，s)，5.9(1H，q，J 5Hz)，6.39(1H，br s)，6.83(2H，d，J 8.5Hz)，7.27-7.30(18H，m)，7.37(2H，d，J 8.5Hz)，7.71(2H，d，J 7Hz)，7.77-7.90(2H，m)，8.01(2H，d，J 7Hz)，8.30(1H，s)，和8.41(1H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1012.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮雜萘-1-基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例63(a)的產(chǎn)物(0.14g，0.14mmol)用三氟乙酸(1ml)在二氯甲烷(20ml)中處理。攪拌混合物2小時，加入甲苯(5ml)，減壓下蒸發(fā)混合物至干。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.038g，43%);
νmax(KBr)1767，1670，1611，和1533cm-1;δ(D2O)3.60和3.86(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.04(3H，s)，4.35和4.59(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.27(1H，d，J 4.5Hz)，5.86(1H，d，J 4.5Hz)，7.0(1H，s)，8.02-8.08(3H，m)，8.13(2H，d，J 7Hz)，8.52(2H，m)，和8.61(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+650.
實例64〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.14g，0.17mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.05g，0.19mmol)和碘化鈉(0.026g，0.17mmol)處理。將混合物攪拌2小時，過濾，減壓下蒸發(fā)至較小體積。將該溶液在攪拌下滴加到乙醚(40ml)中，并再攪拌20分鐘。過濾分離出產(chǎn)物，真空下干燥(0.122g，68%);
δH(CDCl3)1.58(9H，s)，3.56和3.79(2H，ABq，J 17Hz)，3.81(3H，s)，4.06(3H，s)，4.35和4.57(2H，ABq，J 12Hz)，5.13(1H，d，J 5Hz)，5.24(2H，ABq，J 10Hz)，5.46(2H，s)，5.92(1H，q，J 5Hz)，6.70(1H，s)，6.89和7.36(4H，2d，J 8.5Hz)，7.29(15H，s)，7.95(2H，d，J 7Hz)，和8.80(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1023.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例64(a)產(chǎn)物(0.122g，0.12mmol)用三氟乙酸(2ml)處理。攪拌反應混合物5分鐘，加入甲苯(5ml)，減壓下蒸發(fā)混合物。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.025g，38%);
νmax(KBr)1767，1669，1617，和1528cm-1;δH(D2O)3.43和3.72(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.94(3H，s)，4.15和4.41(2H，ABq，J 13.5Hz)，4.39(2H，s)，5.15(1H，d，J 4.5Hz)，5.74(1H，d，J 4.5Hz)，6.97(1H，s)，7.85(2H，d，J 7Hz)，和8.58(2H，d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+561.
實例65〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.125g，0.18mmol)在乙腈(10ml)中用1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮(0.046g，0.17mmol)和碘化鈉(0.024g，0.16mmol)處理。攪拌混合物35分鐘，過濾，減壓蒸發(fā)至較小體積。在攪拌下將溶液加到乙醚(40ml)中，再攪拌20分鐘。過濾分離產(chǎn)物，真空干燥(0.103g，64%);
δH(CDCl3)，1.55(9H，s)，3.54和3.87(2H，ABq，J 18Hz)，3.81(3H，s)，4.07(3H，s)，4.48和4.62(2H，ABq，J 12Hz)，4.91(2H，d，J 2Hz)，5.1(1H，d，J 5Hz)，5.23(2H，s)，5.96(1H，q，J 5Hz)，6.72(1H，s)，6.77(1H，d，J 9Hz)，6.89(2H，d，J 8.5Hz)，7.02(1H，s)，7.30(15H，s)，7.35(2H，d，J 8.5Hz)，和8.08和8.70(4H，2d，J 7Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+1022.
b)〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例65(a)的產(chǎn)物(0.103g，0.1mmol)用三氟乙酸(2ml)處理。攪拌反應混合物5分鐘，加入甲苯(10ml)，減壓下蒸發(fā)混合物。用Diaion HP20SS樹脂純化，得到標題化合物(0.033g，59%);
νmax(KBr)1779，1675，1623，和1527cm-1;δH(D2O)2.78(1H，s)，3.49和3.75(2H，ABq，J 17.5Hz)，4.02(3H，s)，4.09(2H，s)，4.23和4.43(2H，ABq，J 13.5Hz)，5.18(1H，d，J 4.5Hz)，5.75(1H，d，J 4.5Hz)，7.11(1H，s)，和7.81和8.55(4H，2d，J 6.5Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+560.
實例66〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽-1-氧化物在0℃下，向〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫代甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽(0.058g，0.11mmol)的水(4ml)和甲醇(2ml)溶液中加入過乙酸(0.2ml，3.3%(V/V)的乙酸溶液，0.11mmol)，20分鐘后，加入另外一份的過酸(0.04ml)并將反應混合物再攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液中和PH至7后，真空濃縮，水溶液倒到HP20SS樹脂上。用四氫呋喃水溶液洗脫，得到標題化合物(0.045g，75%);
νmax(KBr)1777，1670，1616和1527cm-1;δH(D2O)3.03(3H，s)，3.68和3.96(2H，ABq，J 18.2Hz)，3.99(3H，s)，4.15和4.54(2H，ABq，J 14Hz)，4.94(1H，d，J 4Hz)，5.96(1H，d，J 4Hz)，6.99(1H，s)，7.81(2H，d，J 7.1Hz)，和8.53(2H，d，J 7.1Hz);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+552.
實例67〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭頭孢-3-烯-4-羧酸鹽a)〔6R，7R〕-3-〔1-(叔丁氧基羰基氨基)-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫代甲基〕-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯碘化物。
將〔6R，7R〕-3-(氯甲基)-7-〔2-(Z)-(甲氧基亞氨基)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸4-甲氧基苯甲酯(0.10g，0.12mmol)在乙腈(5ml)中用碘化鈉(0.02g，0.13mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮(0.026g，0.12mmol)處理。將混合物攪拌2小時，然后減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用硅膠60純化，用乙醇和二氯甲烷(1∶20)洗脫，得到標題化合物(0.051g，39%);
νmax(CH2Cl2)1785，1720，1680，和1610cm-1;δH(CDCl3)1.54(9H，s)，2.65(6H，s)，3.55和3.64(2H，ABq，J 17.5Hz)，3.81(3H，s)，3.96(3H，s)，4.14和4.51(2H，ABq，J 13Hz)，5.08(1H，d，J 5Hz)，5.22和5.27(2H，ABq，J 12Hz)，5.90(1H，d，J 5Hz)，6.63(1H，s)，6.91(2H，m)，7.31(18H，m)，7.48(1H，m);m/z(F.A.B.，3-硝基苯甲醇乙酸鈉)MH+1012，MNa+1034.
b)〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫代甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽將實例67(a)的產(chǎn)物(0.051g，0.045mmol)用三氟乙酸(1ml)處理，并攪拌10分鐘。向混合物中加入甲苯(1ml)，然后減壓下蒸發(fā)至干。殘余物用Diaion HP20SS樹脂純化，用丙酮和水的混合物洗脫，得到標題化合物(0.009g，35%);
νmax(KBr)1762，1660sh，和1617cm-1;δH(D2O)2.66(6H，s)，3.42和3.73(2H，ABq，J 18Hz)，3.96(3H，s)，4.03和4.48(2H，ABq，J 14Hz)，5.12(1H，d，J 5Hz)，5.74(1H，d，J 5Hz)，6.99(1H，s)，和7.50(2H，s);m/z(F.A.B.，硫甘油)MH+550.
權利要求
1.一種制備式(I)化合物或其鹽的方法
其中Y1是氧、硫、-SO-、-SO2-或CH2；R1是氫或氨基保護基；R2是(C1-C1
)烷基、(C2-C12)烷烯基、(C2-C12)炔基、(C2-C7)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基，這些基團中的每一個基團都可任意地被取代，以及氫或芳基；CO2R3是羧基或羧酸鹽陰離子，或基團R3是可容易除去的羧基保護基；Y2是下式基團
其中
(環(huán)Q1)是吡啶鎓基團，該基團通過環(huán)碳原子與硫鍵合，并可在可被取代的環(huán)碳上被至多4個取代基任意取代，其中兩個取代基可連接形成雜環(huán)或碳環(huán)的殘余部分；R4和R5可相同或不同，選自氫、R6基團、甲?；?、-COR6基團、-COR7基團、-SO2R2基團、或可容易除去的氨基保護基，其中R6是(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C5)鏈烯基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C2-C6)炔基，這些基團中的每一個都可任意地被取代，以及芳基或雜環(huán)基，R7是-OR6基團、氨基、-NHR6基團或-NR6R6(兩個R6基團可相同或不同)；或者R4和R5與它們所連的氮原子一起形成脒或雜環(huán)基團；或者R4和R5一起形成(C1-C6)亞烷基、(C3-C7)環(huán)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基或雜芳基(C1-C6)亞烷基，在亞烷基或環(huán)亞烷基部分任意地被取代；Y3是氮或CH；X是無機或有機陰離子；n是0或1，條件是當(i)CO2R3是羧酸鹽時，n是0；當(ii)CO2R3是羧基或R3基團是容易除去的羧基保護基時，則n是1；陰離子X以適當?shù)幕瘜W計量比存在以平衡在吡啶鎓基團上的正電荷；該方法包括a)用式(VI)硫代吡啶酮化合物處理式(V)化合物，
其中R1、R2、R3、Y1和Y3如前所定義，R17是離去基團，并且任何活性基團可被保護
其中下式所示的核在反應過程中就地轉化成Y2基團(如權利要求1定義)的核；
R4和R5如前所定義；條件是當R17是酰氧基時，-CO2R3是游離酸形式或其鹽；如果需要可進行下述中的一步或多步反應，i)將R2、R3、R4和R5基團的每一個或任意一個基團轉化成不同的R2、R3、R4和R5基團；ii)除去保護基團；或iii)將產(chǎn)物轉化成鹽；或b)使(Ⅷ)化合物或其鹽與式(IX)酸的N-?；苌锓磻?；
其中X、Y1、Y2和n如前述定義，RX是氫或易除去的羧基保護基，7β-氨基是可被可進行酰化反應的基團任意取代的，任何活性基團可被保護；
其中R2如前述定義，Y5是下式基團
或可轉或化成該基團的基團，R1如前述定義，任何活性基團可被保護；然后，如果需要，可進行下列一步或多步的應i)除去任何保護基團，包括氨基保護基R1；di)將RX基團轉化或R3基團；iii)將產(chǎn)物轉化成鹽；iv)將可轉化成Y5的基團轉化成Y5；或v)將R4和R5基團的每一個或任意一個基團轉化成不同的R4和R5基團。
2.權利要求1所述的方法，該方法用來制備式(Ⅰa)化合物或其可藥用的鹽或可藥用的體內(nèi)可水解的酯
其中R2、Y1、Y2、Y3和n如權利要求1所定義(條件是R4或R5不是易除去的氨基保護基)，CO2R基團是羧基或羧酸鹽陰離子，Z是可藥用的有機或無機陰離子，它以適當?shù)幕瘜W計量比例存在來平衡Y2基團中的吡啶環(huán)上的正電位。
3.權利要求1的方法，該方法用來制備式(Ⅰb)化合物
其中R2、Y1、Y2和Y3如對式(Ⅰa)所定義。
4.權利要求1的方法，該方法用來制備式(Ⅰc)化合物
其中R2、Y1、Y2、Y3和Z如對式(Ⅰa)所定義。
5.權利要求1的方法，該方法用來制備式(Ⅱ)化合物
其中R1、R2、R3、X、Y1、Y2、Y3和n如對式(Ⅰ)所定義。
6.權利要求1～5中任一項所述的方法，其中Y2基團是式(a)、式(b)或(c)
其中式(a)中，吡啶鎓環(huán)通過環(huán)碳原子與硫鍵接，m是3～5的整數(shù)，R4和R5可相同或不同，代表氫，或可被任意取代的(C1-C6)烷基;式(b)中，環(huán)Q1如在權利要求1中所定義(條件是兩個取代基不一起形成-(CH2)m-殘基，其中m如前所定義)，R4和R5可相同或不同，代表氫或可被任意取代的(C1-C6)烷基;式(c)中，Q1環(huán)如前所定義，R4是氫或可被任意取代的(C1-C6)烷基，R5是(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C5-C8)環(huán)烷基、(C2-C6)炔基、這些基團中的每一個基團都可任意地被取代，以及芳基或雜環(huán)基;或者R4和R5分別獨立地選自(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C2-C6)炔基，這些基團中的每一個基團都可任意地被取代，以及芳基、雜環(huán)基，或可容易除去的氨基保護基;或者R4是-COR8或-SO2R9，R5是氫;或者R4是甲?；?、-COR8、-SO2R9、或-COR10，R5是甲?；?、-COR8、-SO2R9、R9或-COR10，R其中R8是-OR9、-NH2、-NHR9、-NR9R9(兩個R9可相同或不同)或R11，R9是R10或R11，R10是可被任意取代的(C1-C6)烷基，R11是(C3-C7)環(huán)烷基、(C5-C8)環(huán)烯基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基;這些基團中的每一個基團都可被任意取代，以及芳基或雜環(huán)基;或者R4和R5與它們所連的氮原子一起形成脒或雜環(huán)基團;或者R4和R5一起形成(C1-C6)亞烷基、(C2-C7)環(huán)亞烷基、芳基(C1-C6)亞烷基或雜芳基(C1-C6)亞烷基團，在亞烷基或環(huán)亞烷基部分可任意地被取代。
7.權利要求1～6中任一項所述的方法，其中R2是氫、可被任意取代的(C1-C6)烷基或可被任意取代的(C2-C7)環(huán)烷基。
8.權利要求7所述的方法，其中R2是甲基，可被芳基任意取代并可任意地被羧基進一步取代。
9.權利要求8所述的方法，其中芳基是3，4-二羥基苯基，并可任意地被羧基取代。
10.權利要求7所述的方法，其中R2選自氫、甲基、1-羧基-1-甲基乙基、環(huán)戊基、乙基、羧基(3，4-二羥基苯基)甲基和(亞甲基二氧基)苯甲基。
11.權利要求1-10中任一項所述的方法，其中R4和R5各自選自(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C7)炔基，上述的每一個基團可任意地被取代，以及氫、雜環(huán)基、可被任意取代的(C1-C6)烷基羰基、氨基甲?；⒖杀蝗我馊〈?C1-C6)烷基氨基甲?；?、芳基羰基、雜環(huán)基羰基，或R4和R5可一起形成可被任意取代的(C1-C6)亞烷基，或者R4和R5與它們相連的氮一起形成雜環(huán)基。
12.權利要求11所述的方法，其中R4和R5各自選自氫、甲基、乙基、羧甲基、甲氧乙基、氰甲基、炔丙基、4-羧基-丁-1-基、2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基、環(huán)丙基甲基、丙基、環(huán)戊基、丙-2-烯-1-基、丁基、己基、異丙基、2-羥乙基、吡啶基、異噁唑基甲基、噻唑基甲基、氯代吡啶基、吡嗪基、咪唑啉基、苯并吡嗪烷基(benzopyrazidinyl)、乙?；⒈郊柞；?、3，4-二羥苯甲?；?-硝基苯甲?；?、4-甲氧基苯甲酰基、4-羧基苯甲?；?、4-氨基苯甲?；?、2-呋喃?；?、3，4-二羥肉桂酰基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基和叔丁氧基羰基，或者R4和R5基團與它們相連的氮一起形成可被任意取代的哌嗪基、三唑基、吡咯烷基和哌啶基，或R4和R5一起形成異亞丙基。
13.權利要求1-12中任一項所述的方法，其中Q環(huán)的吡啶鎓基團上的取代基是(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基，或兩個取代基連接在一起形成可被任意取代的(C1-C6)亞烷基。
14.權利要求1-13中任一項所述的方法，其中Y2基團中，吡啶鎓環(huán)通過相對于吡啶鎓氮為α-或γ的環(huán)碳原子與硫連接。
15.前述權利要求中任一項所述的方法，該方法用來制備選自下列的化合物及其可藥用的鹽和其體內(nèi)可水解的酯〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(二甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(羧甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(乙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(環(huán)戊基氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(4-羧基丁-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-〔1-〔(2S)-2-氨基-2-(甲氧基羰基)乙基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(環(huán)丙基甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-(1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(異亞丙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(環(huán)戊基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-烯-1-基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-丁基氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(己基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-異丙基)氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-羥基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R，S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R，S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基〕乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(S)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔(R)-羧基(3，4-二羥基苯基)甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-2，3-環(huán)戊烯并吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-吡啶基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基氨基吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔Z〕-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基苯甲?；?N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-N-(3，4-二羥基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(1-羧基-1-甲基乙氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(3，4-二羥基肉桂酰)-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-〔1-(N-乙?；?N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲酰基)氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-甲氧基苯甲?；?-N-甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(2-糠酰)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-(1-脲基吡啶鎓-4-硫甲基)頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，3-二甲基脲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1-甲基脲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔N-(4-羧基苯甲酰基)-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-〔1-〔N-(4-氨基苯甲?；?-N-甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(3，4-(亞甲二氧基)苯甲基氧基亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-〔1-氨基-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)吡啶鎓-4-硫甲基〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-3-(1-氨基-3-甲氧基-2-甲基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲氧基乙基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(6-氯吡啶-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(吡嗪氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(2，3-二氮雜萘-1-基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-〔(氰基甲基)氨基〕吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(丙-2-炔-1-基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽;〔6R，7R〕-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔1-(甲基氨基)吡啶鎓-4-硫甲基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽-1-氧化物;〔6R，7R〕-3-(1-氨基-2，6-二甲基吡啶鎓-4-硫甲基)-7-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰氨基〕頭孢-3-烯-4-羧酸鹽。
16.前述權利要求的任一項所述方法，其中R17是氯或碘。
17.一種制備藥用組合物的方法，該方法包括將權利要求1-15任一項所述方法制備的藥用化合物與藥用賦形劑或載體混合。
18.權利要求17所述的方法，該方法還包括混入β-丙酰胺酶抑制劑。
19.制備式(Ⅷ)化合物或其鹽的方法
其中X、Y1、Y2和n如權利要求1所定義，RX是氫或易除去的羧基保護基，7β-氨基可任意地被可進行?；磻幕鶊F取代，任何活性基團可被保護;該方法包括式(Ⅺ)化合物或其酸加成鹽與式(Ⅵ)化合物反應;
其中R3、R17和Y1如權利要求1所定義，7β-氨基是可任意地用氨基保護基團保護的;
其中R4和R5如權利要求1所定義
該核在反應過程中可就地轉化成Y2基團(如權利要求1所定義)的核;條件是，當R17是酰氧基時，CO2R3基團是游離酸形式或其鹽;如果需要，可進行下列一步或多步反應ⅰ)R4和R5基團的每一個或任一個基團可轉化成不同的R4和R5基團;ⅱ)除去任何保護基團;或ⅲ)R3基團轉化成RX基團。
20.制備式(Ⅵ)化合物的方法
其中R4和R5如權利要求1所定義，
該核在反應過程中可就地轉化成Y2基團(如權利要求1所定義)的核;但不包括1-(被任意取代的)氨基-2，6-二甲基-4-硫代吡啶酮;1-(被任意取代的)氨基-3，5-二苯基-4-硫代吡啶酮;和1-(被任意取代的)氨基-3-(羥基或甲氧基)-2-甲基-4-硫代吡啶酮;該方法包括(a)用式(Ⅶ)的肼衍生物處理相應的硫代吡喃酮H2NNR4R5(Ⅶ)其中R4和R5如權利要求1所述定義;或(b)用Lawesson試劑或五硫化磷處理相應的吡啶酮。
21.權利要求20所述的方法，該方法可用來制備式(Ⅵc)化合物
其中R4和R5如權利要求1所定義，X是0或3～5的整數(shù)。
22.權利要求20或21的方法，該方法可用來制備選自如下的式(Ⅵ)化合物1-(甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(二甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-(叔丁氧羰基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(叔丁氧羰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-乙基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔(3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(環(huán)丙基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(丙-2-烯-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-氨基-4-硫代吡啶酮;1-(丙基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(環(huán)戊基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-丁基-N-(叔丁氧羰基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-己基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(1-異丙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧羰基)-N-(2-羥乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(2-吡啶基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基氨基-4-硫代吡啶酮;1-(N-乙?；?N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-甲基-N-(4-硝基苯甲?；?氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(4-甲氧基苯甲?；?-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(2-糠酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酰基〕-N-甲基氨基-4-硫代吡啶酮;1-(N-苯甲?；?N-甲基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-〔3，4-雙(4-甲氧基苯甲氧基)肉桂?！?N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-脲基-4-硫代吡啶酮;1-(1，3-二甲基脲基)-4-硫代吡啶酮;1-(1-甲基脲基)-4-硫代吡啶酮;1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-4-硫代吡啶酮;1-(2-氧代哌啶-1-基)-4-硫代吡啶酮;1-(叔丁基羰基氨基)-2，3-環(huán)戊烯并-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(4-二苯基甲氧基羰基苯甲?；?-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苯甲酰基)-N-甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲氧基乙基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(1，2，4-三唑-4-基)-4-硫代吡啶酮;1-〔(6-氯代吡啶-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(吡嗪氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-甲基-4-噻唑基)甲基氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔(2-咪唑啉-2-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-(2，3-二氮雜萘-1-基氨基)-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(氰基甲基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;1-〔N-(叔丁氧基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)氨基〕-4-硫代吡啶酮;以及其不帶氨基保護基如叔丁氧基羰基、羥基保護基如4-甲氧基苯甲氧基或羧基保護基如4-二苯基甲氧基的相應類似物。
全文摘要
帶有3-[N-(可任意被取代)氨基吡啶硫甲基]取代基的7β-[2-(氨基噻唑基和thiadiazolyl)-2-氧代亞氨基乙酰氨基]頭孢霉素衍生物具有抗菌活性并可用于抗菌的治療中。還公開了制備這類頭孢霉素以及用于其制備的中間體包括N-(可任意被取代)氨基-硫代吡啶酮的方法。
文檔編號A61K31/535GK1050023SQ9010747
公開日1991年3月20日 申請日期1990年9月4日 優(yōu)先權日1989年9月4日
發(fā)明者克萊夫·萊斯利·布蘭奇, 安吉拉·溫迪·格斯特, 理查德·喬治·亞當斯 申請人:比徹姆集團公司