專利名稱：用作c的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-取代的17β-(環(huán)丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇及其它的相關(guān)化合物，還涉及應(yīng)用上述化合物治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及下述通式的一組化合物
式中R是氫或甲基;R1是氫、C1-4的烷基或環(huán)丙基;且Q是
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；蛉〈腃2-4鏈烷?；渲械娜〈黔h(huán)戊烷或苯;Y′是氫或鹵素;且Y″是甲基或鹵素。在上面的結(jié)構(gòu)式中，Z是二價(jià)的基團(tuán)，在這些定義中Z僅是單一取代基(β)，第二個(gè)價(jià)鍵被氫占有。含1-10個(gè)碳原子的鏈烷酰基團(tuán)實(shí)例有乙?；⒈；?、丁?；凸秕；?取代的C2-4鏈烷酰基團(tuán)實(shí)例是環(huán)戊烷丙酰基和苯丙?；?。上述優(yōu)選的鹵原子是氟、氯或溴。優(yōu)選的化合物Q結(jié)構(gòu)為Ⅰ，更具體地說，這些化合物中Q為結(jié)構(gòu)Ⅰ且Y′和Y″都是鹵素。更為優(yōu)選的化合物是那些Q為結(jié)構(gòu)Ⅰ且Y′和Y″都是氟。
對(duì)于本發(fā)明來說，上述化合物與適于藥用的酸形成酸加成鹽與上述胺的效果相同。這些鹽可以是無機(jī)酸的鹽、有機(jī)羧酸鹽和有機(jī)磺酸鹽。無機(jī)酸有氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和其它的酸;有機(jī)羧酸有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸和二羥基馬來酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、苯乙醇酸和其它的酸;有機(jī)磺酸有甲磺酸和P-甲苯磺酸。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，具體實(shí)例的化合物如下17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。
4，4-二氟-17β-(1-甲基環(huán)丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇。
3β-乙酰氧基-17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯。
4，4-二氟-17β-〔N-甲基(環(huán)丙基氨基)〕雄甾-5-烯-3β-醇。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3-酮。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氯雄甾-5-烯-3β-醇。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4β-氟雄甾-5-烯-3β-醇。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4β-甲基雄甾-5-烯-3β-醇。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4-氟雄甾-4-烯-3-酮。
17β-(環(huán)丙基氨基)-4-甲基雄甾-4-烯-3-酮。
使用一種氫化物還原劑還原適當(dāng)?shù)溺摅w化合物亞胺或烯胺，可以方便地制備本發(fā)明的化合物，其采用的化合物是3-羥基或3-鏈烷?；u基-△5甾族化合物。這里的起始物是亞胺，這個(gè)反應(yīng)可如下用圖解反應(yīng)式說明
在這種情況，用氫化物還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，優(yōu)選的是在醇溶劑中的硼氫化鈉試劑。為了得到含有酯化了的3-羥基基團(tuán)化合物，把上述胺與芐酯基氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的N-芐酯基化合物。而后，把該化合物?；?，例如用乙酐?；?，得到相應(yīng)的3-乙酰氧基甾族化合物。用溴化氫和乙酸處理或者通過催化轉(zhuǎn)移氫化處理，除去N-芐酯基保護(hù)基團(tuán)。另一方面，3-乙酰氧基團(tuán)或一些其它的保護(hù)氧基團(tuán)，如3-(2-四氫吡喃氧)基團(tuán)在17-亞氨基團(tuán)被引入之前能存在于甾核上。在上述所有情況里，產(chǎn)物是一種二級(jí)胺，通過使用甲醛和甲酸的Eschweiler-Clarke反應(yīng)處理或用甲醛溶液和硼氫化鈉反應(yīng)處理，二級(jí)胺可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-甲基化合物。在此，3-羥基以一種四氫吡喃醚酯的形式存在，這些保護(hù)基團(tuán)可以通過常規(guī)的步驟除去。即酯基團(tuán)可以通過堿水解除去，醚能用稀酸處理除去。
那些R1是C2-4烷基的化合物可從17-環(huán)丙基氨基甾族化合物中獲得。例如，用乙酰氯反應(yīng)得到相應(yīng)的乙酰胺，再用氰基硼氫鈉還原，得到N-乙基化合物。在上述與酰氯反應(yīng)也得到3-酯的情況里，還原反應(yīng)后，通過堿水解該化合物，如用碳酸鉀、甲醇和四氫呋喃組合物，或用酸水解化合物，如用氫氯酸，能除去這種酯基團(tuán)。在后者得到氫氯化物的鹽。
通過奧本諾爾(Oppenauer)氧化作用，使用異丙醇鋁可以任意地把上述所得的3-羥基-△5-化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的3-酮-△5-化合物。
在本方法中使用的亞胺起始物，可以通過適當(dāng)?shù)?-取代的3-氧化的雄甾-5-烯-17酮與適當(dāng)?shù)沫h(huán)丙基胺在甲醇中回流反應(yīng)得到。當(dāng)亞胺生成后在脫水劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，以便從反應(yīng)混合物中除去水。對(duì)于在起始物產(chǎn)物中使用的“3-氧化的”一詞意味著起始產(chǎn)物在3-位能含有一個(gè)游離羥基團(tuán)，或者該羥基團(tuán)能以與最多6個(gè)碳原子的鏈烷酸形成一種酯的形態(tài)存在，或者該3-羥基團(tuán)可以是一種保護(hù)的醇基團(tuán)，如四氫吡喃氧基團(tuán)。
在二氯甲烷中，從相應(yīng)的醇，通過使用氯鉻酸吡啶鎓鹽氧化作用，能夠得到上一段中涉及的17-酮。尤其是，使用這種方法氧化4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17β-醇，得到4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17-酮。為了得到4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17β-醇，可使4，4-二氟-17β-羥基雄甾-3-酮在三乙胺存在下與二氯甲烷中的酰氯反應(yīng)，得到相應(yīng)的17-乙酸酯，然后用在乙醇中的硼氫化鈉還原該17-乙酸酯，得到相應(yīng)的3β-羥基化合物。在二氯甲烷中使該3β-羥基化合物與二氫吡喃和氯化氫反應(yīng)，得到相應(yīng)的3-(2-四氫吡喃氧)化合物。在二噁烷和水的混合物中，使用氫氧化鋰水解上述化合物，得到所需的4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17β-醇。采用類似的步驟，可以得到在4-位僅有一個(gè)甲基或鹵素取代基的化合物。
當(dāng)最初的還原反應(yīng)在烯胺上進(jìn)行時(shí)，可以使用硼烷或硼氫化鈉這樣的硼氫化物作為還原劑。通過脫氫表雄甾酮與二環(huán)丙胺這樣的適當(dāng)二級(jí)胺縮合制得所需要的烯胺起始物。在這種方法中，所得的最終醇產(chǎn)物可被適當(dāng)?shù)乃狒；?，如被乙酸酐?；?，得到相?yīng)的3-乙酰氧基化合物，或把該醇通過奧本諾爾氧化作用，能夠氧化生成相應(yīng)的3-酮-△5-化合物。
本發(fā)明化合物用作C17-20甾族化合物裂解酶的抑制劑。C17-20甾族化合物裂解酶催化C21甾族化合物孕烯酮和孕酮，使它轉(zhuǎn)變成C19甾族化合物脫氫表雄甾酮和雄甾烯二酮，它是雄性激素、睪酮和5α-二氫睪酮的前體。因此，使用本發(fā)明的化合物抑制C17-20裂解酶可以降低雌酮，也可以降低雄性激素的形成。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療與各種雄性激素有關(guān)的病癥。因此，本發(fā)明也包括一種治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法，包括對(duì)患病癥的個(gè)體服用一種有效量的本發(fā)明化合物。更具體地說，本發(fā)明的化合物在治療前列腺癌、良性前列腺增生、男性脫發(fā)和婦女男性化現(xiàn)象和女性多毛癥上是有用的。本發(fā)明化合物在治療與雌性激素有關(guān)的病癥，如與雌性激素有關(guān)的乳房癌上也是有用的。
現(xiàn)已充分確定，在治療多種前列腺癌中，降低血清睪酮水平是有用的。在臨床實(shí)踐中，通過睪丸切除術(shù)或者通過二乙基乙烯雌酚的處理治療前列腺癌，但是手術(shù)常出現(xiàn)生理不適現(xiàn)象，而后者服藥會(huì)帶來多種副作用。因而，另一種減少睪丸激素的方法是很需要的，并且這種方法可以通過服用本發(fā)明化合物來實(shí)現(xiàn)。前列腺癌的程度是與雄性激素有關(guān)的，本發(fā)明的化合物能阻斷雄性激素來源并且對(duì)于這種病況是一種適宜的處理方法。
使用來自人體或?qū)嶒?yàn)室動(dòng)物的C17-20甾族化合物裂解酶的微粒體制劑確定本發(fā)明化合物作為C17-20甾族化合物裂解酶抑制劑的活性;為此目的，人體實(shí)驗(yàn)可以從睪丸切除術(shù)治療中獲得。使用NADPH并且在5×10-8M至3×10-6M濃度范圍間的供試化合物來培養(yǎng)這種裂解酶。隨著接觸暴露在供試化合物的時(shí)間，采用酶活性下降建立的抑制的時(shí)間關(guān)系決定該酶的抑制程度。抑制的時(shí)間關(guān)系通常指該酶的不可逆的滅活作用，在保持天然酶活性的條件下，通過透析分離通過不能恢復(fù)酶活性特定地建立了不可逆性。
在治療前述的各種與雄性激素有關(guān)的病癥中，把本發(fā)明的化合物口服到要治療的患者可以得到所要求的特定效果。服用化合物的量可以在很寬的范圍內(nèi)變化且可為任意的有效量。根據(jù)治療的對(duì)象和要治療的具體條件和疾病的程度，服用化合物有效量每公斤體重每天約為0.625至62.5mg，優(yōu)選的是5mg到30mg。每單位口服劑量可含有25到500mg本發(fā)明的化合物。另外，本發(fā)明化合物也可以通過非腸道途徑或通過植入管用藥。
在實(shí)際使用本發(fā)明的方法中，最好把活性成分組配在組合物中，這種組合物含有藥用載體，和大約5%至90%重量的環(huán)丙基氨基甾族化合物或它的一種藥用鹽?！八幱玫妮d體”一詞意指已知的藥用賦形劑，它在配制動(dòng)物體內(nèi)用藥的藥學(xué)活性化合物上有用，它基本上無毒且在使用條件下不敏感。該組合物可以用已知技術(shù)制成片劑或膠囊并且在用于制備所需的特定類型組合物時(shí)，可以含有已知的適宜的賦形劑。采用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)方法，如在一般的教科書中Remingtons Pharmaceutical Sciences，Mack出版公司Easton，Pennsylvania，可以找到配制組合物適宜的藥用載體。
以下的實(shí)施例是本發(fā)明的例證，但它們不是以任何方式解釋為限制本發(fā)明。
實(shí)施例1對(duì)于在175ml環(huán)丙基胺和150ml甲醇混合溶液中的21g的4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17-酮溶液加入5g的分子篩。回流反應(yīng)混合物48小時(shí)，冷卻到室溫，通過硫酸鎂過濾。用乙酸乙酯洗滌硫酸鎂，在減壓條件下，從合并的濾液中除去溶劑，得到17-(環(huán)丙基亞氨基)-4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯。
實(shí)施例2對(duì)于在200ml干燥乙醇中的9.1g的17-(環(huán)丙基亞氨基)-4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯溶液加入2g的硼氫化鈉。室溫條件下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后在減壓下從該混合物中除去100ml溶劑。隨后用稀乙酸驟冷反應(yīng)混合物，用600ml水稀釋，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液PH到14。把水混合物用600ml一份的乙酸乙酯提取3次，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)提取液。減壓除溶劑，得到所要的白色固態(tài)的17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯。在二噁烷中使用催化量的氫氯酸處理產(chǎn)物，除去四氫吡喃基保護(hù)基團(tuán)。該物具有如下的結(jié)構(gòu)式
實(shí)施例3根據(jù)在實(shí)施例1中描述的過程，使4，4-二氟-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-17-酮與1-甲基環(huán)丙基胺反應(yīng)，生成4，4-二氟-17-(1-甲基環(huán)丙烷基亞氨)-3β-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-3β-醇。用硼氫化鈉還原該產(chǎn)物，根據(jù)實(shí)施例2描述的過程除去四氫吡喃基團(tuán)，得到4，4-二氟-17β-(1-甲基環(huán)丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇。
實(shí)施例4把17-(環(huán)丙基亞氨基)-4，4-二氟-3-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯-3β-醇在堿存在下(吡啶)與過量的乙酸酐反應(yīng)，接著除去過量的酸酐和乙酸，得到3β-乙酰氧基-17-(環(huán)丙基亞氨基)-4，4-二氟-3-(2-四氫吡喃氧)雄甾-5-烯。用硼氫化鈉還原這個(gè)酯并根據(jù)實(shí)施例2描述的過程，除去四氫吡喃基團(tuán)，得到3β-乙酰氧基-17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯。以相似的方法，使用適當(dāng)?shù)乃岬穆然铮梢灾频?β-(環(huán)戊烷丙酰氧基)-17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯和3β-(苯丙酰氧基)-17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄烷-5-烯。
實(shí)施例5對(duì)于在10ml的甲酸和5ml甲醛的混合物中，加入1.4g的17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。加熱回流混合物5小時(shí)，真空條件下使混合物體積減至7.5ml，加入10ml50%(W/W)的氫氧化鈉溶液。分離出水層，用乙酸乙酯提取水層并把合并的有機(jī)溶液在硫酸鎂上干燥。真空除去溶劑，把殘留物用快速色譜法提純，得到4，4-二氟-17β-〔N-甲基(環(huán)丙基氨基)〕雄甾-5-烯-3β-醇。
實(shí)施例6在80ml甲苯中的1.5g17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇溶液，濃縮到起始體積的75%，加入20ml的環(huán)己酮。把混合物濃縮到原體積的75%，加入1.5g異丙醇鋁。把反應(yīng)混合物回流45分鐘，冷卻至室溫，在混合物中加入50ml的水和5ml的濃鹽酸。然后用11g氫氧化鈉處理溶液，并分離兩相。用50ml乙酸乙酯提取水相，合并有機(jī)提取物，并在硫酸鈉上干燥。真空條件下除去溶劑，用己烷/乙酸乙酯結(jié)晶殘留物，得到17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3-酮。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
式中R是氫或甲基；R1是氫、C1-C4烷基或環(huán)丙基；且Q是
式中Z是=0、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷酰基或取代的C2-4鏈烷?；?，其中取代基是環(huán)戊烷或苯；Y′是氫或鹵素；且Y″是甲基或鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，它的通式是
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；蛉〈腃2-4鏈烷酰基，其中的取代基是環(huán)戊烷或苯;R是氫或甲基;R1是氫或C1-4烷基;Y′是鹵素;且Y″是甲基或鹵素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物，它的通式是
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；蛉〈腃2-4鏈烷?；渲械娜〈黔h(huán)戊烷或苯基;R是氫或甲基;R1是氫或C1-4烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物是17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的一種化合物是17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-4-烯-3-酮。
6.一種治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法，其中包括對(duì)患病的個(gè)體服用一種有效量的下式化合物
式中R是氫或甲基;R1是氫，C1-4烷基或環(huán)丙基，且Q是
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷酰基或取代的C2-4鏈烷?；渲械娜〈黔h(huán)戊烷或苯;Y′是氫或鹵素;且Y″是甲基或鹵素。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求6的治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法，其中包括對(duì)患病的個(gè)體服用一種有效量的下式化合物
式中Z是＝O、β-OH或β-OZ′，其中Z′是1-10個(gè)碳原子的鏈烷?；蛉〈腃2-4鏈烷?；?，其中的取代基是環(huán)戊烷或苯基;R是氫或甲基;R1是氫或C1-4烷基;Y′是鹵素;且Y″是甲基或鹵素。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求6的治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法，其中包括對(duì)患者服用有效量的17β-(環(huán)丙基氨基)-4，4-二氟雄甾-5-烯-3β-醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及4-取代的17β-(環(huán)丙基氨基)雄甾-5-烯-3β-醇及其它的相關(guān)化合物，以及應(yīng)用上述化合物治療與雄性激素有關(guān)病癥的方法。通過適宜的甾體亞胺或烯胺的氫化物還原反應(yīng)，制備這些化合物。
文檔編號(hào)A61K31/13GK1050196SQ90107580
公開日1991年3月27日 申請(qǐng)日期1990年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1989年8月15日
發(fā)明者米切爾·R·安埃拉斯羅, 湯姆斯·R·布勞姆 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司