專利名稱：二甲胺四環(huán)素的一天一次脈沖的傳遞系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于7-二甲基氨基-6-脫氧-6-脫甲基四環(huán)素(二甲胺四環(huán)素)或它們的無毒性酸加成鹽的延長控制釋放的藥物傳遞系統(tǒng)。本發(fā)明提供了一天一次傳遞的系統(tǒng)，它通過一天一次服用習(xí)慣設(shè)計的配方制劑而使病人體內(nèi)血液的藥物保持在治療血液濃度水平24小時，所設(shè)計的配方制劑包括初始負載的或第一次脈沖的二甲胺四環(huán)素粉劑或含有包衣或不包衣的快速釋放顆粒的二甲胺四環(huán)素和第二次負載的或第二次脈沖的含有pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒，它們可同時或分開(最多為120分鐘間距)給藥。本發(fā)明還提供了包括初始和第二次負載的二甲胺四環(huán)素的多層包衣的球形藥物組合物以及口服劑量單元形式的所有上述的藥物。
這些藥物傳遞系統(tǒng)、組合物和口服劑量單元形式藥物將血漿中二甲胺的濃度保持治療范圍內(nèi)以發(fā)揮有效地抗菌活性，時間長達約24小時。
四環(huán)素化合物7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素和它的無毒性的酸加成鹽主要鑒于其抗微生物效應(yīng)而被廣泛地用于治療中。Boothe等人在U.S.專利第3，148，212號中和Pesti等人在U.S專利第3，226，436號中共同描述了二甲胺四環(huán)素的制備。盡管該化合物已經(jīng)以口服劑量形式得到應(yīng)用，但它們有幾個缺點。
在人體的血液或血漿中，治療上有效的最低的二甲胺四環(huán)素濃度是根據(jù)引起傳染的生物體不同而變化。其濃度在體內(nèi)是通過臨床評價而確定，而在體外則通過微生物測定而確定。一般來說，最小的治療有效的濃度被認為是在約0.1-1.0mcg二甲胺四環(huán)素/ml血清的范圍內(nèi)。
眾所周知的對于米諾四環(huán)素治療敏感的微生物包括很廣泛的革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性細菌，其中包括(但不局限于)立克次體(落磯山斑疹熱，斑疹傷寒和typhs group，Q熱，立克次氏體痘，蜱熱);肺炎支原體(PPLO，Eaton agent);鸚鵡熱和鳥疫的致病劑;性病性淋巴肉芽腫和性病肉芽腫的致病劑;回歸熱螺旋體(Borrelia recurrentis);Lyme病致病劑(Borrelia burgdorfeni)，痤瘡菌(Propionibacterium Corynebacterium acnes);杜克雷嗜血桿菌(Chancroid)，鼠疫耶爾森氏菌和土拉弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)，鼠疫巴斯德菌、桿狀巴爾通體、類桿菌屬、霍亂弧菌和胎弧菌、布魯桿菌屬、大腸桿菌、腸道產(chǎn)氣菌(Aerobacter aerogenes)，志賀菌屬、Mima菌屬、Herellea菌屬、流感嗜血桿菌(呼吸傳染)、克雷白桿菌屬(呼吸和尿路感染)，許多鏈球菌(包括釀膿鏈球菌株、類鏈球菌株、肺炎雙球菌株)、金黃色葡萄球菌(皮膚和軟組織傳染)、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、梅毒螺旋體和細弱密螺旋體、梅毒和雅司疹)、單核細胞增多性利斯特菌、梭狀芽胞桿菌屬、炭疸桿菌、梭形桿菌、(Vincent′s傳染)、放線菌屬;二甲胺四環(huán)素還可用于急性腸道阿米巴痢疾和內(nèi)容物結(jié)膜的治療中[physician′s Desk Reference，1987，Medical Economics Company，Qradell，NJ(PDR43rd Ed.)]。
最近的發(fā)現(xiàn)表明二甲胺四環(huán)素在不同的胃腸道部分以不同的速率被吸收。對病人插管研究表明米諾四環(huán)素在胃腸道內(nèi)的生物藥效率是在十二指腸中為106%，在空腸中為80%和在回腸中為58%(以在胃中100%吸收為基準(zhǔn))，這表明二甲胺四環(huán)素在低的胃腸道下部表現(xiàn)出吸收減少超勢。
在空腹的人體中人胃在約1小時內(nèi)將二甲胺四環(huán)素排空，在進食的人體內(nèi)約1-4小時內(nèi)排空。當(dāng)無食物時，二甲胺四環(huán)素的半衰期是約10小時。當(dāng)有食物時，半衰期延長至約14-16小時。
在攝入食物或不攝入食物情況下，僅僅采用延緩二甲胺四環(huán)素粒劑的釋放不可能達到一天一次地使二甲胺四環(huán)素在血液濃度治療水平。傳統(tǒng)的含有二甲胺四環(huán)素的藥物形式和傳統(tǒng)的延緩釋放形式要求每天多次地大劑量攝入，結(jié)果導(dǎo)致整個治療過程中血清濃度很大變化和不良的病人順應(yīng)性。這表明需要設(shè)計一種一天一次服用二甲胺四環(huán)素的傳遞系統(tǒng)以提供最佳的治療效應(yīng)和病人順應(yīng)性。
Shepard在美國專利第3，080，294號中揭示了一種持續(xù)釋放藥物的片劑，該片劑包括用多層活性藥物混合物包衣的內(nèi)核，隨著層的不斷溶解，每一層釋放一部分活性藥物。但是，這些層不是pH適應(yīng)性的。
Amann在美國專利第3，865，935號揭示了紅霉素片劑，它們在胃外是穩(wěn)定的，但是它們在胃中分解的基礎(chǔ)上而產(chǎn)生迅速的作用。這些片劑需要檸檬酸鈉水合物，并且它們不產(chǎn)生延長期間的控制釋放。
Mc Ainsh等人在美國專利第4，138，475中揭示了通過與非水溶脹性微晶纖維素混合可將心得安或它們的藥物學(xué)可接受的鹽制成持久釋放的藥物組合物，并成型為球狀體。這些球狀體用羥丙基甲基纖維素和/或增塑劑的厚膜包衣以消除藥物在胃中的任何釋放。然后將膜包衣的球狀體填入明膠膠囊中。除了心得安可作為治療心臟病的β-阻滯劑和不能用于口服抗微生物劑的事實之外，在Mc Ainsh等人的專利中沒有任何跡象或建議表明該藥物組合物應(yīng)與四環(huán)素化合物一起使用。
Dempski等人在美國專利第4，173，626號中揭示了含有用于迅速釋放的不包衣的消炎痛(美國專利第3，161，654號)小丸，用于延緩釋放的包衣的消炎痛小丸和作為體積填充物的非藥用的小丸的膠囊。消炎痛是一種前列腺素合成酶抑制劑而不是一種抗菌劑。此外，包衣不是pH適應(yīng)性的。
Hess等人在美國專利第4，353，887號中揭示了一種包括含有藥物的顆粒在內(nèi)的可分散片劑，其特征在于該片劑的表面積不會由于分散而大大地增加。
在Bechgaard的美國專利第4，606，909號中，揭示了微溶的活性物質(zhì)，如四環(huán)素安置在口服的控制釋放劑量形式的方法。該微溶活性物質(zhì)必須與分散增益物質(zhì)(例如陰離子活性劑)一起使用以促進在腸液中的溶解(性)。該組合物被成型為小球并且包有腸溶衣以消除藥在胃中的任何釋放。包衣的小球被制成片劑或裝入膠囊。沒有資料表明這樣的劑量形式可用于提供治療有效量的7-二甲基氨基-6-脫氧-6-脫甲基四環(huán)基或它的無毒性酸加成鹽的一天一次的傳遞系統(tǒng)，尤其是不依賴于食物攝入的傳遞系統(tǒng)。更進一步說，分散增益物質(zhì)，尤其是陰離子活性劑的需求是一種相反的因素。
Ventouras在美國專利第4，784，858中，揭示了一種控制釋放的片劑，它包括(1)包衣的核(不必成球形)，核中包括分散于不溶于水的聚合物賦形劑中的水溶性藥物活性物質(zhì)和可溶脹的不溶于水的聚合物;和(2)一種彈性的，水溶性的和可半滲的聚合物擴散膜的包衣。這里，核被制成水膨脹的，引起包衣的表面擴展，從而使之可滲，并由此釋放核中的藥劑。
在英國專利，公開號為GB2，041，222中揭示了吲哚洛芬(indoprofen)的微膠囊的片劑。片劑中還可包含其它活性藥劑。微膠囊不是通過成球作用而形成的，且這些片劑只適合于高劑量傳遞。
在英國專利公開號為GB2，202，143中，揭示了將由微晶纖維素和至少一種纖維素衍生物組成的含有不溶于水的藥劑的球摻入膠囊、香囊和扁囊之中。其持久釋放是通過必要的纖維素衍生物的包含物而達到的。
Parke-Davis最近提供了給醫(yī)藥行業(yè)使用的其注冊商標(biāo)為DORYX 的膠囊，該膠囊主要含有鹽酸強力霉素的包衣的小丸，用于口服給藥。可參考PDR 43rd Ed.(1487-1489頁)。與鹽酸二甲胺四環(huán)素和它的異構(gòu)體以及類似物相比，鹽酸強力霉素在7或9位上不含有烷基氨基基團。除強力霉素化合物以外，據(jù)說Parke Davis小丸還包括乳糖、微晶纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)?！禤DR43rd Ed.》對于使用這類膜包衣的小丸的優(yōu)點的闡述不清楚。但是，我們相信該膜是用于使在胃中的釋放和所引起的胃痛減到最小，它并不提供一天一次的劑量形式。
Valorose等人在美國專利第4，837，030中揭示了用包括二甲胺四環(huán)素的球形顆粒充填硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，一種特別的二甲胺四環(huán)素組合物可以被制成以提供通過一天一次二個脈沖的給藥系統(tǒng)而使人體內(nèi)血清至少達到最起碼的治療的二甲胺四環(huán)素水平保持約24小時，所述的給藥系統(tǒng)包括提供給第一次脈沖的初始負載組分，它在胃中被吸收可高達100%，和提供第二次脈沖的第二次負載組分，它在十二指腸和小腸的上部中的吸收也可高達100%。
這些制劑也可加工成液體、膠囊或片劑等口服劑量單元形式。


圖1是根據(jù)本發(fā)明制備不包衣的快速釋放的顆粒和pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒的前體的方法的圖示。
圖2是根據(jù)本發(fā)明制備包衣的快速釋放顆粒和pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒的方法的圖示。
圖3是根據(jù)本發(fā)明制備多層包衣的一天一次的二甲胺四環(huán)素傳遞系統(tǒng)組合物的方法的圖示。
圖4是本發(fā)明的具有二甲胺四環(huán)素核的多層包衣的一天一次的二甲胺四環(huán)素傳遞系統(tǒng)的圖示。
圖5是本發(fā)明的在非帕雷爾晶種核或糖和/或淀粉晶種核表面(上)具有二甲胺四環(huán)素的多層包衣的一天一次的二甲胺四環(huán)素的傳遞系統(tǒng)的圖示。
圖6是本發(fā)明的二甲胺四環(huán)素從可使二甲胺四環(huán)素在pH約為5.0的介質(zhì)中釋放的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒中釋放的速率的圖示。
圖7是本發(fā)明的二甲胺四環(huán)素鹽酸化物從可使二甲胺四環(huán)素鹽酸化物在pH約高于5.5的介質(zhì)中釋放的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒中釋放的速率的圖示。
圖8是本發(fā)明的二甲胺四環(huán)素從可使二甲胺四環(huán)素在pH約4.0-7.5的介質(zhì)中釋放的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒中釋放的速率的圖示。
圖9是本發(fā)明的二甲胺四環(huán)素從可使二甲胺四環(huán)素在pH約為4.0-7.5的介質(zhì)中釋放的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒中釋放的速率的圖示。
圖10是本發(fā)明的以口服劑量單元形式一天一次給人服用二甲胺四環(huán)素和以口服劑量單元形式一天二次給得自Lederle實驗室的二甲胺四環(huán)素藥的血清濃度的圖示。
圖11是本發(fā)明的二甲胺四環(huán)素從含有可使二甲胺四環(huán)素在胃中迅速釋放的快速釋放顆粒和可使二甲胺四環(huán)素在pH約為5.0的介質(zhì)中釋放的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒的混合物的膠囊中釋放速率的圖示。
圖12是根據(jù)本發(fā)明一天一次、連續(xù)三天給病人服用幾種口服劑量單元形式二甲胺四環(huán)素，在血清中二甲胺四環(huán)素的濃度水平以及先單一服用二種口服劑量單元形式的含有初始負載的得自Lederle實驗室的二甲胺四環(huán)素，隨后每12小時(一天二次)單一服用得自Lederle實驗室的一種口服劑量的二甲胺四環(huán)素，連續(xù)三天的血清濃度水平的圖示。
圖13是根據(jù)本發(fā)明的以口服劑量單元形式一天一次給人服用二甲胺四環(huán)素的第一天和分別給得自Lederle實驗室的二個口服劑量單元形式的藥的第一天的血清濃度的圖示。
圖14是本發(fā)明的二甲胺四環(huán)素從含有可使二甲胺四環(huán)素在胃中釋放的快速釋放顆粒和可使二甲胺四環(huán)素在pH大于5.5的介質(zhì)中釋放的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒的混合物的膠囊中的釋放速率的圖示。
圖15是根據(jù)本發(fā)明的以口服劑量單元形式給空腹和非空腹的人服用含有可使二甲胺四環(huán)素在胃中釋放的快速釋放顆粒和可使二甲胺四環(huán)素在pH大于5.5的介質(zhì)中釋放的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒的混合物的膠囊的二甲胺四環(huán)素的血清濃度的圖示。
本發(fā)明提供了能夠以一次的劑量提供長達24小時的持久時間周期的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽的治療有效的血液濃度的藥物傳遞系統(tǒng)，它包括(Ⅰ)一種多元傳遞載體系統(tǒng)，其包括(A)一種初始負載的治療有效量的快速釋放顆粒，它又包括(a)(ⅰ)有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑，和(ⅱ)有效抗菌量的在快速釋放顆粒表面上或內(nèi)部的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素;和隨意地(b)在快速釋放顆粒表面上的基本均勻的聚合物包衣，它在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速或基本完全地受到腐蝕;快速釋放顆粒能在pH小于約3.9的介質(zhì)中基本完全地釋放二甲胺四環(huán)素;(A-1)一種初始負載的治療有效量的細分散的粉劑，它又包括(a)有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;和任意地(b)獨立有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑，它可與(Ⅰ)(A)(a)(ⅰ)相同或不同;或(A-2)一種初始負載的治療有效的(A)和(A-1)的結(jié)合體;和(B)第二次負載治療有效量的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒，它包括(a)(ⅰ)獨立有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑，它可與(Ⅰ)(A)(a)(ⅰ)或(Ⅰ)(A-1)(b)相同或不同;和(ⅱ)在包衣的球形顆粒表面或內(nèi)部的獨立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;和(b)在包衣的球形顆粒表面的基本均勻的pH敏感的聚合物包衣(該聚合物可與(Ⅰ)(A)(b)相同或不同)，所述包衣在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中可基本完全地被腐蝕;這樣的包衣的球形顆粒在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能基本完全地釋放二甲胺四環(huán)素;或(Ⅱ)一種或多種多層包衣的球形的藥物單獨傳遞載體組合物，它包括(A)一種包括(a)全部或部分第二次負載的治療上有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;或(b)至少一種由(ⅰ)有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)全部或部分第二次負載的治療上有效抗菌量的在所說的顆粒表面上和內(nèi)部的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽組成的顆粒;所述的顆粒上具有(B)在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的pH敏感的聚合物包衣;這里所說的核能在pH約為4.0-7.5范圍內(nèi)的介質(zhì)中基本完全地釋放二甲胺四環(huán)素;在其上面裹有(C)一種快速釋放包衣，它包括全部或部分初始負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的一種無毒性酸加成鹽;在它的上面可隨機地裹有(D)(a)一種基本均勻的聚合物包衣，其中的聚合物可以與(B)相同或不同，且它在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕;(b)一種聚合物外衣，其中的聚合物可與(B)或(D)(a)相同或不同;或(C)，(a)和其外面的(b)的結(jié)合體。
本發(fā)明還考慮了以含有上述組合物或系統(tǒng)的藥物學(xué)可接受的液體載體、至少部分地充填了上述組合物或系統(tǒng)的硬或軟殼膠囊以及由上述組合物或系統(tǒng)形成的片劑的形式的口服劑量單元。
本發(fā)明還提供了各種包括攝入上述藥物傳遞系統(tǒng)或口服劑量單元以使溫血哺乳動物的血流中二甲胺四環(huán)素維持在治療濃度約24小時的方法。初始負載組分可以在第二次負載組分前約120分鐘，或較佳為60分鐘給藥，或者兩種組分可以同時給藥。
本發(fā)明的較佳實施例考慮了一種藥物傳遞系統(tǒng)，它包括(A)一種初始負載的治療有效量的快速釋放顆粒，其包括(a)(ⅰ)有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)在快速釋放顆粒表面或內(nèi)部的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;和隨機地(b)一種基本均勻的聚合物包衣，它在pH小于3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕;在pH約小于3.9的介質(zhì)中能基本完全地釋放米諾四環(huán)素的快速釋放顆粒;和(B)第二次負載的治療有效量的pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒，其包括(a)(ⅰ)與(A)(a)(ⅰ)相同或不同的獨立有效量的至少一種藥物學(xué)上可接受的載體，和(ⅱ)在包衣的球形顆粒表面或內(nèi)部的獨立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;和(b)在包衣的球形顆粒表面的基本均勻的pH敏感性聚合物包衣(其中的聚合物可以與(A)(b)相同或不同)，它在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕;這樣的包衣的球形顆粒能在pH為4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中基本完全地釋放二甲胺四環(huán)素。
此外，本發(fā)明提供了各種同時或先后分開最長120分鐘，較佳為最長60分鐘地攝入呈傳遞系統(tǒng)或口服劑量單元形式的初始負載的治療有效量的快速釋放顆粒和攝入第二次負載的治療有效量的pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒，使溫血哺乳動物的血液中7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽維持治療水平24小時的方法。
所提供的藥物傳遞系統(tǒng)的制備方法包括下列步驟(A)通過將(ⅰ)有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽相混合;(b)顆?；?(c)擠壓;(d)將所得到的擠壓物成球化以形成能在pH約小于3.9的介質(zhì)中基本完全地釋放二甲胺四環(huán)素的快速釋放顆粒;(e)干燥;和可選擇地(f)用能在pH小于約3.9的介質(zhì)中迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣包裹快速釋放顆粒而形成初始負載組分;或(A-1)通過(a)將7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽分散為細粉劑;和可選擇地(b)將該粉劑與有效量的藥物學(xué)可接受的賦形劑相混合而形成初始負載組分;和(B)通過(a)，將(ⅰ)，與(A)(a)(ⅰ)或(A-1)(b)相同或不同的獨立有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)一種獨立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽相混合，(b)顆粒化;(c)擠壓;(d)將所得到的擠壓物成球以形成包衣的球形顆粒的前體;(e)干燥;和(f)用基本均勻的聚合物包衣包裹前體，其中聚合物與可選擇步驟(A)(f)中的相同或不同，并且它能在pH在約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中基本完全地被腐蝕，來形成第二種負載組分。
此外，本發(fā)明還提供了制備以口服劑量單元形式存在的藥物組合物的方法，(1)其中液體藥物的制備包括將初始或第二次負載組分或者兩者(一起或各別地)與藥物學(xué)可接受的液體載體相混合的附加步驟，(2)膠囊藥物組合物的制備方法包括至少部分地將初始的或第二次的負載組分或者兩者(一起或各別地)填充入硬或軟殼的膠囊，并可選擇地隨后封閉膠囊的附加步驟，(3)片劑藥物組合物的制備方法包括加入潤滑劑的附加的可選擇步驟和從初始或第二次負載組分或兩者(一起或各別地)形成片劑的步驟。
本發(fā)明還提供了多層包衣的組合物藥物傳遞系統(tǒng)的制備方法，它包括通過(A)將(ⅰ)有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)全部或部分第二次負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽相混合;(b)顆?；?(c)擠壓;(d)將所得到的擠壓物成球以形成一種或多種球形顆粒;和(e)將球形顆粒干燥;(A-1)從全部或部分第二次負載的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽形成核;或(A-2)通過用全部或部分第二次負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的酸加成鹽包裹非帕雷爾晶種或糖晶體而形成核;(B)用在pH約4.0-7.5范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣包裹核;這樣的核能在pH在約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中基本完全地釋放二甲胺四環(huán)素;從而形成單層包衣的核;(c)用包括全部或部分初始負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽的快速釋放包衣包裹單層包衣的核以形成多層包衣的組合物;和可選擇地(D)用(a)基本均勻的聚合物包衣，其中的聚合物可以與(B)相同或不同，且它在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕;(b)一種聚合物外衣，其中的聚合物可與(B)或(D)(a)相同或不同;或(c)(a)和其外面的(b)的組合體包裹多層包衣的組合物而從一種或多種所制得的球形顆粒形成核的步驟。
藥物傳遞系統(tǒng)和液體、膠囊和片劑的口服劑量單元形式(如上所述)提供了二甲胺四環(huán)素的一天一次的延長效應(yīng)的控制釋放形式，二甲胺四環(huán)素能維持治療血液濃度長達24小時的周期，并產(chǎn)生所需要的和有效的抗菌治療并以較少的頻率給藥于受治療者。它們也能避免可能引起諸如胃疼痛的副作用的系統(tǒng)中局部高濃度。
所揭示的新的藥物傳遞系統(tǒng)包括初始負載的治療有效量的包衣的和/或未包衣的快速釋放顆粒和第二次負載的治療有效量的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒的混合物或各別藥物服用單元;初始負載的治療有效量的細分散二甲胺四環(huán)素粉末和第二次負載的治療有效量的pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒的混合了的混合物或各別藥物的服用單元，或多層包衣的組合物。這些系統(tǒng)和組合物可被制成液體，、膠囊、片劑等口服劑量單元形式。與慣用的控制釋放配方相比，從這些新的傳遞系統(tǒng)和口服劑量單元可以看到很多優(yōu)點。它們導(dǎo)致了向被治療者傳遞二甲胺四環(huán)素的優(yōu)良控制和延長，相應(yīng)地，這就導(dǎo)致了一天一次劑量的以組合物和口服劑量單元形式的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽能夠在受治療者中維持所需的血液濃度長達24小時的一個相當(dāng)長的時間周期的能力。因此，低頻率地給受治療者服用二甲胺四環(huán)素化合物的藥，盡可能減少和減輕副作用(包括減少胃刺激感受性)和受治療者較好地適應(yīng)藥物治療都是可能的。
口服劑量單元形式是通過口腔給藥的那些形式，并且它們含有可通過消化道而被吸收進血流中的藥物。
初始負載的二甲胺四環(huán)素粉劑的治療有效量或快速釋放顆粒的治療有效量是指能在pH小于約3.9，較佳是在約1.0-2.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中(如人胃中)立即或快速地并基本完全地釋放的量或數(shù)目，由此，它們在一個推薦的時間周期內(nèi)傳遞給或維持受治療者的血液或血漿中7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽于所推薦的劑量或濃度水平，并在一個進一步推薦的時間周期內(nèi)保持該水平或保持進一步推薦的水平。這就提供了二甲胺四環(huán)素的第一個脈沖(較佳是在胃中)，它能迅速地達到治療的血漿藥物水平，即至少維持由體內(nèi)臨床評價或體外微生物測定確定的能成功地治療由侵入的一種生物體或多種生物體所引起的傳染的量。
第二次負載的二甲胺四環(huán)素粉劑的治療有效量或pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒的數(shù)目是指能在pH在約4.0-7.5，較佳在約4.0-6的范圍內(nèi)的介質(zhì)中(如在人的上部腸道和尤其是在十二指腸中)提供控制釋放的量或數(shù)目，由此，它們能在一個獨立的推薦的時間周期內(nèi)傳遞和維持7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽于一個進一步推薦的劑量或濃度水平并在一個獨立的附加的推薦時間周期內(nèi)維持該水平或一個不同的推薦的水平。該第二次脈沖為總的延長時間周期，即高達24小時的時間周期提供了二甲胺四環(huán)素，較佳是在十二指腸中的延緩釋放和控制釋放，它延長了最初由第一次脈沖所達到的治療的血液水平，即至少是對引起上述的傳染的特指生物體確切有效的量。
二甲胺四環(huán)素的初始負載可以通過含有米諾四環(huán)素的快速釋放顆粒、二甲胺四環(huán)素的細分散粉劑、含有二甲胺四環(huán)素的其它組合物、或一種或多種多層包衣的組合物的快速釋放包衣的給藥而獲得。而第二次的負載則可以第一次負載和第二次負載組分的混合物形式或以一種或多種多層包衣的組合物的形式或以由此產(chǎn)生的口服劑量單元形式同時給藥，或在初始負載后，通常最長120分鐘，較佳為60分鐘后以初始和第二次負載組分的分開給藥單元的形式相繼地給藥。兩種不同類型的顆粒的混合效應(yīng)、多層包衣的組合物或同時或先于藥物傳遞系統(tǒng)的pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒給藥的任何其它初始負載組分或本發(fā)明的口服劑量形式所維持的治療血液水平的總的時間周期較佳為約24小時。因此，僅一次劑量單元就能提供一整天有效抗微生物的治療，總的治療量，即初始負載的治療有效量(或數(shù))加上第二次負載的治療有效量將達到和維持人體血清或血漿中至少為治療有效的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽/ml血清或血漿的濃度約24小時的量和/或數(shù)量。
本發(fā)明所用的二甲胺四環(huán)素的鹽是無毒性酸加成鹽，例如磺酸、三氯乙酸、鹽酸的鹽。
最后稱謂的化合物也是為公眾所知的二甲胺四環(huán)素鹽酸化物。一般來說，正常的成人口服二甲胺四環(huán)素鹽酸化物是每天劑量為約100-400mg，通常每天至少兩次，通常分為更多次服用。它的多種形式(用Minocin
為注冊商標(biāo))可以從Lederle實驗室，Wayne，New Jersey購得(PDR 43rd Ed.)。
此外，還應(yīng)注意到二甲胺四環(huán)素鹽酸化物容易歷經(jīng)差向異構(gòu)作用和氧化降解作用而變?yōu)楸矶装匪沫h(huán)素，一種無藥理活性的和不希望的四環(huán)素化合物。差向異構(gòu)體的量應(yīng)該最小，但實際上可能高達約1.5-10%，并不影響本發(fā)明的所期望的一天一次的劑量。
較佳地是，本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)和口服劑量單元形式含有約25mg-400mg的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽，更佳地是約80mg-280mg。較佳地，初始負載組分，即二甲胺四環(huán)素粉劑、快速釋放顆粒、快速顆粒包衣等與第二次負載組分，即pH敏感的聚合物包衣的球形顆粒或單層包衣的核的比率為約20∶80-約80∶20(以初始負載組分和第二次負載組分結(jié)合的量為基準(zhǔn))，最佳為約30∶70-約70∶30。較佳地，初始負載組分，第二次負載組分或兩者各自含有約20-200mg的二甲胺四環(huán)素。
初始負載組分迅速和基本完全地釋放是指初始負載組分在pH小于約3.9的含水的緩沖液，如鹽酸和/或乙酸酯緩沖液的介質(zhì)中，在小于90分鐘內(nèi)，較佳為小于60分鐘的時間內(nèi)釋放70%以上，較佳為80%以上的二甲胺四環(huán)素。因此，初始負載組分的任何聚合物包衣必須能尤其迅速和基本(完全地)被腐蝕或溶解以使初始負載組分能滿足這些條件。
本發(fā)明的進一步的較佳實施例提供了另外的實施例，即當(dāng)懸浮于pH為1.2，37℃的模擬胃液的介質(zhì)中，在第二次負載組分或單層包衣核中約5-20%的二甲胺四環(huán)素在約2小時內(nèi)釋放，或當(dāng)懸浮于pH為約1.2，37℃的模擬胃液的介質(zhì)中，第二次負載組分或單層包衣的核中約20-50%的米諾四環(huán)素在約2小時內(nèi)釋放。
藥物釋放時，它可以通過標(biāo)準(zhǔn)分析來確定。
很多藥物賦形劑可適用于本發(fā)明。根據(jù)這里所提到的要求和試驗步驟進行正確的選擇是容易的。應(yīng)該使用在胃、小腸上部，尤其是十二指腸的各自的液體中具有已知的溶解度和可溶脹性的賦形劑。在快速釋放顆粒、pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒、核或任何前述物體的結(jié)合體中的這類賦形劑包括乳糖、單糖或雙糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基鈉纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、交鏈的羧甲醚纖維素鈉、預(yù)膠凝的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、交鏈的聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙酸酯纖維素、羥丙基鄰苯二甲酸甲酯纖維素、聚乙烯基鄰苯二甲酸乙酯與乳糖相結(jié)合的微晶纖維素、與羰甲基鈉纖維素相結(jié)合的微晶纖維素、與交鏈羧甲醚纖維素鈉相結(jié)合的微晶纖維素，任何前述賦形劑的混合物以及該領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的其它的賦形劑，其中大部分均列于標(biāo)準(zhǔn)參考中，例如Remington′s Pharmaccutical Sciences，1985，17th Edition，Philadelphia College of phenmacy & Science，Chapter 68，PharmaceuticalNecessities Pages 1278-1320。
盡管可以采用一種賦形劑，如微晶纖維素，所需要的結(jié)果可能要求更仔細地選擇欲用于球中的合適的二甲胺四環(huán)素的量。因此，可能需要一種以上的賦形劑的結(jié)合體。
微晶纖維素的合適的形式是，例如以Avicel PH-101和Avicel PH-105(從FMC公司-American Viscoe Division，Avicel Sales，Marcus Hooks，PA，U·S·A·購得)的名稱出售的材料。Avicel PH-101的特征是其平均粒徑為50μm，粒徑規(guī)格+60目的小于1%。+200目的大于或等于30.0%，水份含量小于5.0%，并具有可接受的流動特性。Avicel PH-105的特征為其平均粒徑為20μm，粒徑規(guī)格+400目的小于或等于1.0%，水份含量小于5.0%，并具有很小的流動特性。
微晶纖維素和羰甲基鈉纖維素的合適的混合物是，例如以Avicel RC-581為名出售的材料(FMC公司)。Avicel RC-581的特征為其平均粒徑小于0.2μm，粒徑規(guī)格60目的小于或等于0.1%，水分含量小于6%。
術(shù)語“球”是藥物行業(yè)中眾所周知的，它意指直徑在約0.1-2.5mm，較佳為約0.5-2mm，最佳為約0.8-1.2mm的范圍內(nèi)的球形顆粒。較佳地，快速釋放顆粒也是球形的。如果要制備藥物作為表層的球，則可能要使用包衣的晶種，如非帕雷爾晶種或糖晶體。這類非帕雷爾晶種的大小通常為約0.1mm-2.0mm，典型的是大小為約1.0mm。它們可以含有諸如糖和淀粉的混合物。這類晶體的大小通常為約0.01-0.1mm。多層包衣的組合物的核通常是這類晶種。但是，核中也可能只含有二甲胺四環(huán)素或二甲胺四環(huán)素與賦形劑的結(jié)合體。
典型地，快速釋放顆粒是不包衣的，但是，它們可能隨機地用在pH小于約3.9的介質(zhì)，尤其是人胃中能迅速和基本完全地被腐蝕的聚合物包衣包裹，由此不改變它們的有關(guān)的迅速和快速釋放的特性。
聚合物形成的膜如果被使用的話，則聚合物的型式和量可以有很廣的變化，其與膜或包衣的厚度相關(guān)。舉例來說(但不局限于包裹了聚合物的快速釋放球形顆粒)，它們是甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基鄰苯二甲酸甲酯纖維素、鄰苯二甲酸乙酯纖維素、羥丙基琥珀酸甲酯纖維素、異丁烯酸或異丁烯酸甲酯的聚合物和共聚物，聚乙烯基鄰苯二甲酸乙酯或聚乙酸乙烯酯的聚合物或共聚物、乙酸酯纖維素、脂肪酸和脂肪酸酯和任何前述物的混合物，它們在pH小于3.9的介質(zhì)中能基本完全地溶解。包衣可包含普通的添加劑，如增塑劑、色素、著色劑等。增塑劑包括礦物油、高沸點酯、植物油等。
被發(fā)現(xiàn)有用的商業(yè)上可購得的包衣組合物包括Eudragit ，Rohm Pharma，Westerstadt，Germany的一種產(chǎn)品，它包括異丁烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物產(chǎn)品;Surelease ，Colorcon Inc，West Point，PA的一種產(chǎn)品，它包括乙基纖維素、癸二酸二丁酯、油酸、煙熏二氧化硅和氫氧化銨的含水分散液;Aquacoat ，F(xiàn)MC Corp的一種產(chǎn)品，它包括乙基纖維素的含水分散液;Coateric ，Colorcon Inc的一種產(chǎn)品，它包括聚乙烯基鄰苯二甲酸乙酯;Aquateric ，F(xiàn)mc Corp的一種產(chǎn)品，它包括鄰苯二甲酸乙酯纖維素;Eastman C-A-P，Eastman Kodak Company，Rochester，New York的一種產(chǎn)品，它包括鄰苯二甲酸乙酯纖維素和Eastman C-A-T，Eastman Kodak Company的一種產(chǎn)品，它包括偏苯三酸乙酯纖維素。作為快速釋放顆粒的較佳的涂層材料是羥丙基甲基纖維素。
盡管由于包衣重量增加高達約1-10份(以不包衣的快速釋放顆粒的重量為基準(zhǔn))是合適的，但重量增加約2-5份是較佳的，約2份的重量增加是最佳的。
該聚合物包衣也可隨意地包括預(yù)包衣，外衣或前述兩者的結(jié)合體。最佳的結(jié)果是當(dāng)采用含水的包衣配方時，除標(biāo)準(zhǔn)的包衣外，1-10份重量增加是較佳的。
包衣的球形顆粒的聚合物包衣是pH敏感的，并且在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中，尤其是在小腸上部，特別是十二指腸中能迅速和基本完全地被腐蝕，因此，就能抑制不在該pH范圍的介質(zhì)，如人胃中的腐蝕，但保留包衣的球形顆粒在聚合物包衣于小腸上部，即十二指腸中腐蝕后，其迅速的、控制釋放的特性不受影響。
這種pH敏感膜形成的聚合物的類型和量可以有很大變化，它與膜或包衣的厚度相關(guān)。
作為例證的但不局限的包衣的球形顆粒的pH敏感包衣聚合物有甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，羥丙基鄰苯二甲酸甲酯纖維素、鄰苯二甲酸乙酯纖維素、羥丙基琥珀酸甲酯纖維素、異丁烯酸或異丁烯酸甲酯的聚合物或共聚物、聚乙烯基鄰苯二甲酸乙酯或聚乙酸乙烯酯的聚合物或共聚物，乙酸酯纖維素、脂肪酸和脂肪酸酯、偏苯三酸乙酯纖維素和任何前述物體的混合物，它們能在pH為約4.0-7.5，較佳為約4.0-6.0的介質(zhì)中基本完全地溶解。這些包衣可包括任何上述的普通的包衣添加劑。
已發(fā)現(xiàn)有用的商業(yè)上可得到的包衣組合物產(chǎn)品包括Eudragit (Rohm Pharma，Wsetertadt，Germany)，Surelease (Colorcon，Inc.，West Point，PA)、Aquscoat (FMC Corp)，Coateric (Clorcon，Inc.)，和Aquateric (FMC Corp.)，Eastman C-A-PTM(Eastman Kodak Company)和Eastman C-A-T(Eastman Kodak Company)。乙基纖維素的一種合適的形式是其粘度在20℃時為5-100 CPS(U.S.Nabional Formulary ⅩⅢ)(乙氧基的含量為44-51%(重量))，更佳為粘度在20℃時為50CPS(乙氧基含量為48-49%(重量))的那些。羥丙基甲基纖維素的一種合適的形式是20℃時粘度在3-100CPS范圍內(nèi)(U.S.National Formulary ⅩⅢ)，更佳為20℃時粘度為6CPS的那些。較佳的包衣是羥丙基鄰苯二甲酸甲酯纖維素和羥丙基甲基纖維素，最佳的是這些包衣能在pH為約5.0或大于約5.5的介質(zhì)中基本完全地溶解。
盡管由于pH敏感性聚合物包衣重量增加約5-35份[以不包衣的球形顆粒(包衣的球形顆粒的前體)或核為基準(zhǔn)]是合適的，但約5-25份的重量增加是較佳的，約10-25份的重量增加是最佳的。
聚合物包衣也可獨立地包括一種預(yù)包衣或一種外衣，或前述兩者的結(jié)合體。作為最好的結(jié)果，當(dāng)采用含水配方時，除標(biāo)準(zhǔn)包衣外，1-10份的重量增加是較佳的。
包含在快速釋放顆粒中的二甲胺四環(huán)素和賦形劑的量可以變化很廣，但通常為米諾四環(huán)素占10-70份(重量)，賦形劑占約30-90份(重量)(以100份二甲胺四環(huán)素和賦形劑結(jié)合體的重量為基準(zhǔn))。較佳地，快速釋放顆粒含有約50份(重量)二甲胺四環(huán)素和約50份(重量)賦形劑，以100份二甲胺四環(huán)素和賦形劑結(jié)合體的重量為基準(zhǔn)。
包含在pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒的前體或多層包衣的組合物中的二甲胺四環(huán)素的量也可以變化很廣，但通常在二甲胺四環(huán)素為10-80份(重量)，和賦形劑占20-90份(重量)的范圍內(nèi)，以100份二甲胺四環(huán)素和賦形劑結(jié)合體的重量為基準(zhǔn)。在前體或核上的pH敏感性聚合物包衣的量也可有很廣的變化，如上所述。較佳地，包衣的球形顆?；蚝撕屑s60份(重量)的二甲胺四環(huán)素和約40份(重量)的賦形劑，以100份二甲胺四環(huán)素和賦形劑的結(jié)合體的重量為基準(zhǔn)，而pH敏感性聚合物包衣含有約10-25份增加的重量，以100份二甲胺四環(huán)素和賦形劑的結(jié)合體的重量為基準(zhǔn)。
此外，在藥物傳遞系統(tǒng)、口服劑量單元形式或多層包衣的組合物中快速釋放顆?；虺跏钾撦d組分的量和pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒、單層包衣的核或第二次負載組分的量可在很大范圍變化，但通常是在快速釋放顆?；虺跏钾撦d組分的重量為20-80份，pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒、單層包衣的核或第二次負載組分的重量為80-20份的范圍內(nèi)，以100份快速釋放顆?；虺跏钾撦d組分和pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒、單層包衣的核或第二次負載組分的結(jié)合體的重量為基準(zhǔn)。最佳為，快速釋放顆?；虺跏钾撦d組分的量為30-70份(重量)，pH敏感聚合物包衣的球形顆粒、單層包衣的核或第二次負載組分的量為70-30份(重量)，以100份快速釋放顆?；虺跏钾撦d組份和pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒、單層包衣的核或第二次負載組分的結(jié)合(體)的重量為基準(zhǔn)。
在多層包衣的組合物中的pH敏感聚合物包衣的重量增加約為5-35份，以核的重量為基準(zhǔn)，較佳為重量增加約5-25份，量佳為重量增加約10-25份。
當(dāng)采用含水的包衣配方時，隨機的外衣中除標(biāo)準(zhǔn)聚合物包衣外，還包括約1-10份的所增加重量成分。
多層包衣的組合物或藥物傳遞系統(tǒng)的初始負載和/或第二次負載組分可以各別地或組合地、獨立地與該領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的藥物學(xué)可接受的液體載體(如稀釋劑、乳化劑和懸浮劑)獨自地，或與附加的活性藥物、著色劑、色素、調(diào)味劑、別的賦形劑或任何前述物的結(jié)合體一起相混合以提供口服劑量單元形式。較佳地是，多層包衣的球形的藥物組合物懸浮于高密度液態(tài)藥物載體中以形成液體懸浮液傳遞系統(tǒng)。
可以將多層包衣的組合物或藥物傳遞系統(tǒng)的組分分別地或以結(jié)合體的形式，或單獨地填充入獨自硬殼明膠或軟殼明膠膠囊中，或與別的活性藥物、潤滑劑、分散劑、增塑劑、著色劑、色素、調(diào)味劑、別的賦形劑或任何前述物的結(jié)合體一起通過常用的膠囊成形和/或填充機器填入膠囊，還可通過藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的方法，其中包括但不局限于點熔接、明膠帶和相匹配的密封圈隨意地將其密封。
用于本發(fā)明的硬殼明膠通常是由明膠、水和隨機的FD&C著色劑、不透明劑(如二氧化鈦、二氧化硫)組成，以防止任何前述物的任何降解或結(jié)合。它們通常包括兩個部分，一部分塞入另一部分中，完全包住填充物。
用于本發(fā)明的軟殼明膠通常是軟的，球形的明膠殼，略厚于硬殼膠囊的殼。明膠通常通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇而塑化。它們也可能含有防止真菌生長的防腐劑。
多層包衣的組合物或藥物傳遞系統(tǒng)的組分可分別地或結(jié)合地，也可以獨立地單獨或與加入的潤滑劑、分散劑、增塑劑、著色劑、色素、調(diào)味劑、別的活性藥物、藥物學(xué)可接受的賦形劑或任何前述物的結(jié)合體一起，通過藥物領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的一般方法，例如壓縮或加壓而形成片狀口服劑量單元形式。
本發(fā)明的所有藥物傳遞系統(tǒng)、組合物或口服劑量形式可以采用任何常用的藥物生產(chǎn)裝置來制備。
圖1列舉了用作為不包衣的快速釋放顆?；騪H敏感的聚合物包衣的球形顆粒的前體的不包衣的球形顆粒制備的典型步驟。首先，將有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑和有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽在一個混合器中混合。將第一步中所得到的混合物采用液體介質(zhì)，例如水溶液或有機溶劑，較佳是水使之顆?；?，直至得到可進行擠壓的合適的均勻物。然后，將所得到的顆粒狀的物質(zhì)在一個擠壓機或擠壓機/成球機中擠壓，經(jīng)過一合適的尺寸，如1.0mm的布滿洞的板，并在高速度下成球，歷經(jīng)一個足夠時間以形成球形顆粒。然后將濕的球形顆粒在常用的裝置中，于合適的溫度下干燥，例如在盤架干燥器中于55-65℃下干燥或在常用的流動床系統(tǒng)中，于65-70℃下干燥成低的水份含量，如約1-7%，較佳為約2-5%。
圖2列舉了該快速釋放顆粒隨后可隨意地用在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣包裹，所采用的是水或有機溶劑，如二氯甲烷和/或甲醇溶液是所需要的形成包衣的聚合物的溶液，并采用流動床技術(shù)，盤式包衣法等。較佳的是使用流動床。圖2還列舉了包衣的球形顆粒的前體采用上面所述的方法用在pH約4.0-7.5的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣單獨地包裹。
然后，可將初始負載的治療上有效量的不包衣的快速釋放顆粒，包衣的快速釋放顆粒、初始負載的治療有效量的二甲胺四環(huán)素或它們的結(jié)合體在一個剪切式混合器中與第二次負載的治療有效量的pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒相混合。
圖3列舉了本發(fā)明的多層包衣的組合物制備的典型步驟。首先，制備含有如圖1中所列舉的干燥的球形顆粒、二甲胺四環(huán)素包衣的非帕雷爾晶種，糖晶體，或與合適的結(jié)合劑或藥物學(xué)可接受的賦形劑相結(jié)合的二甲胺四環(huán)素的核。然后用上述的方法，用在pH為約4.0-7.5的介質(zhì)中迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣包裹該核。然后以上述的方法將初始負載的治療有效量的二甲胺四環(huán)素包裹于單層包衣的核上。然后隨意地將一種聚合物包衣，一種外包衣或前述物的結(jié)合體采用上述的方式相繼地施加上去。
圖4列舉了具有用pH敏感性聚合物包衣(3)包裹二甲胺四環(huán)素(1)的核，依次用快速釋放二甲胺四環(huán)素包衣(5)和最后用在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的隨意的聚合物包衣(7)包裹來制備多層包衣的組合物。
圖5列舉了從用二甲胺四環(huán)素(1)包裹的非帕雷爾晶種或糖晶體(9)的核，它用pH敏感聚合物包衣(3)包裹之，接著用快速釋放二甲胺四環(huán)素包衣(5)包裹，最后用在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的隨機的聚合物包衣(7)包裹而制得的多層包衣的組合物。
然后，初始和第二次負載組分的混合物或分開的單元，或多層包衣的組合物可隨意地與藥物學(xué)可接受的液體載體相混合。
或者，硬殼或軟殼膠囊至少部分地被充填或隨機地密封，如前所述，以形成膠囊口服劑量單元形式。
片劑口服劑量單元形式可通過隨機地(可選擇地)加入潤滑劑或其它的藥物學(xué)可接受的賦形劑，然后壓縮或加壓而制備。
藥物傳遞系統(tǒng)，球化的藥物組合物、多層包衣的組合物或含有它們的口服劑量單元形式可以通過攝入而給藥，由此，維持溫血哺乳動物的血液中治療的二甲胺四環(huán)素水平為約24小時，并由此通過一天一次劑量服用系統(tǒng)提供約24小時的治療血液二甲胺四環(huán)素水平。
下面的實例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明，除另外指明外，所有部分均以重量給與。生物藥效率是從所給藥的劑量形式達到血液的藥物的真實速率和總量(延長的)兩者的函數(shù)，并且是表明該兩者的測量的專用的術(shù)語。
實例1混合物是通過在Hobart混合器中，在低速下，將2500g二甲胺四環(huán)素鹽酸化物粉劑(Mincin -Lederle Laboratories)和2500g微晶纖維素(Avicel PH-101，F(xiàn)MC Corporation)相混合而制得的。然后緩慢加入3000ml水并混合而將粉劑混合物顆粒化為可擠壓的均勻物。將所得到的顆粒在NICA擠壓機/型號為S450的球化機中高速擠壓通過1.0mm的板，然后高速成球。將濕的球在流動床干燥器中(空氣輸入為70℃)干燥至水份恒定于約1-7%以形成具有光滑表面和均勻的四環(huán)素化合物分布的不包衣的快速釋放顆粒。
實例2將71份在pH小于約3.9的介質(zhì)中能溶解的羥丙基甲基纖維素、4份十二烷基硫酸鈉和25份礦物油相混合，然后加入上述固體總重量的7-9倍的水而制得聚合物包衣。該包衣溶液在pH小于約3.9的介質(zhì)中能基本完全地溶解。將該溶液噴灑到由實例1的方法制得的不包衣的快速釋放顆粒上，至重量增加2-10份(以不包衣的快速釋放顆粒的重量為基準(zhǔn))，從而形成具有在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的包衣的快速釋放顆粒。
實例3將3000g二甲胺四環(huán)素鹽酸化物粉劑(Minocin -Lederle Laboratories)、1650g微晶纖維素(Avicel pH-101，F(xiàn)MC Corporation)和350g AC-DI-SOL(交鏈的羧甲醚纖維素鈉)在Hobart混合器中，于低速下混合而制得混合物。然后緩慢加入3000ml水并混合而將粉劑混合物顆粒化為可擠壓的均勻物。將所得到的顆粒在NICA擠壓機/型號為S450的成球機中高速擠壓通過1.0mm板，然后高速成球。將濕球放在氣體流動床干燥器，于輸入空氣為70℃下干燥至含水量為約1-7%，以形成包衣球形顆粒的前體。
將75份在pH約5.0的介質(zhì)中能溶解的羥丙基鄰苯二甲酸甲酯纖維素(HP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)，15份礦物油和10份橙色著色劑(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.West Point，PA)相混合，并將混合物溶解于有機溶劑中而制得在pH約為5.0的介質(zhì)中能溶解的pH敏感聚合物包衣。
在初速為7ml/分，逐漸增加至9ml/分的Uni-Glatt，型號為82/E的流動床中，將聚合物包衣溶液噴灑至900g包衣的球形顆粒的干燥的前體上，直至重量增加16份，以所得到的包衣的球形顆粒的前體的重量為基準(zhǔn)。當(dāng)輸出空氣調(diào)節(jié)22-25℃時，輸入空氣調(diào)節(jié)至54℃。
將具有在pH約為5.0的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的聚合物包衣的pH敏感聚合物包衣的球形顆粒制成。
二甲胺四環(huán)素鹽酸化物的溶解曲線是采用U·S·P·ⅩⅩⅠ試驗方法測定，采用pH為1.2的模擬胃液的溶解介質(zhì)，pH′為4.5-6.0的緩沖介質(zhì)和pH為7.2的模擬腸液介質(zhì)。結(jié)果以圖示的形式顯示于圖6中。
實例4按實例3的步驟，但在pH敏感性聚合物包衣被施加到包衣的球形顆粒之前，通過噴灑施加以羥丙基甲基纖維素的預(yù)保衣，直至重量增加約1-5份(以所得到的包衣的球形顆粒的前體的重量為基準(zhǔn))。這就提供了光滑表面的前體，以利于隨后的pH敏感性聚合物包裹。
實例5按實例3的步驟制得包衣的球形顆粒。然后，通過噴灑施加以羥丙基甲基纖維素外衣，直至重量增加約1-5份，(以所得到的包衣的球形顆粒的前體的重量為基準(zhǔn))。
實例6按實例4的步驟制得具有內(nèi)包衣的pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒。然后，通過噴灑施加以羥丙基甲基纖維素的外包衣，直至重量增加約1-5份，以無外包衣，但有內(nèi)襯包衣的包衣的球形顆粒的前體的重量為基準(zhǔn)。
實例7按實例3的步驟，通過將75份適合于在pH大于約5.5的介質(zhì)中溶解的羥丙基鄰苯二甲酸甲酯纖維素(HP-55，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)、15份礦物油和10份橙色著色劑(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.)相混合并將混合物溶解于有機溶劑中而制得在pH小于5.5時能溶解的取代的pH敏感性聚合物包衣。
二甲胺四環(huán)素鹽酸化物的溶解曲線是通過U·S·P·ⅩⅩⅠ試驗方法，采用pH為1.2的模擬胃液介質(zhì)，pH′為45.-6.0的緩沖介質(zhì)和pH7.2的模擬腸液。結(jié)果以圖解形式示于圖7中。
實例8按實例3的步驟，通過將71.25份羥丙基鄰苯二甲酸甲酯(HPMCP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)。3.75份羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu Chemical)，15份礦物油和10份橙色著色劑(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.)相混合，將混合物溶解于有機溶劑中，并噴灑聚合物包衣溶液至重量增加10份(以包衣的球形顆粒的重量為基準(zhǔn))而制得在pH為約4.0-7.5的介質(zhì)中可溶解的取代的pH敏感性聚合物包衣。
二甲胺四環(huán)素鹽酸化物的溶解曲線通過U·S·P·ⅩⅩⅠ試驗方法測定，采用pH′為4.0、4.5和6.0的緩沖介質(zhì)。結(jié)果以圖解形式示于圖8中。
實例9按實例8的步驟，但是施加以pH敏感性聚合物包衣，直至重量增加20份，以包衣的球形顆粒的前體的重量為基準(zhǔn)。
實例10按實例3的步驟，但通過將60份羥丙基鄰苯二甲酸甲酯纖維素(HPMCP-50，Shin-Etsu Chemical Tokyo Japan)、15份羥丙基甲基纖維素(Shin-Etsu Chemical)、15份礦物油和10份橙色著色劑(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.)相混合并將混合物溶解于有機溶劑中，并噴灑聚合物包衣溶液直至重量增加10份(以包衣的球形顆粒的前體的重量為基準(zhǔn))，而得到在pH為約4.0-7.5的介質(zhì)中可溶解的取代的pH敏感性聚合物包衣。
實例11按實例10的步驟，但是施加以pH敏感性聚合物包衣，直至重量增加20份，以包衣的球形顆粒的前體的重量為基準(zhǔn)。
二甲胺四環(huán)素的溶解曲線通過U·S·P·ⅩⅩⅠ試驗方法測定，采用pH′為4.0、4.5和6.0的緩沖介質(zhì)。結(jié)果以圖解的方式示于圖9中。
實例12根據(jù)實例3的方法制得pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒。將所得到的包衣的球形顆粒與藥物學(xué)可接受的液體介質(zhì)相混合而獲得口服劑量單元形式。
實例13根據(jù)實例3的方法制得pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒。將所得到的包衣的球形顆粒填充入硬殼膠囊而獲得口服劑量單元形式。
實例14根據(jù)實例3的方法制得pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒。將所得到的包衣的球形顆粒填充入軟殼膠囊中而得到口服劑量單元形式。
實例15根據(jù)實例3的方法制得pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒。將所得到的包衣的球形顆粒壓縮成片劑而得到口服劑量單元形式。
實例16按實例3的步驟，但用甲基丙基烯酸和異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物(Eudragit
-Rhom Pharma)取代pH敏感性聚合物包衣而形成pH敏感聚合物包衣的球形顆粒。
將185mg根據(jù)實例16的步驟制得的二甲胺四環(huán)素鹽酸化物藥樣品給人服用，經(jīng)過24小時周期后，測定二甲胺四環(huán)素鹽酸化物的在血液濃度。結(jié)果以曲線表示示于圖10中，參看“實例16”的曲線。這些結(jié)果表明在缺乏快速釋放初始負載劑量的二甲胺四環(huán)素的情況下，10-12小時后，二甲胺四環(huán)素的血藥水平跌至為二甲胺四環(huán)素主體治療的所需要的最小的治療有效量以下。
實例17將690g通過實例1的方法制得的快速釋放顆粒和810g通過實例3的方法制得的pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒在弱剪切混合機中，于低速下混合15分鐘而形成球狀的藥物組合物混合物。
實例18將由實例17的方法制得的混合物與藥物學(xué)可接受的液體載體相混合而形成二甲胺四環(huán)素總含量為185mg(其中85mg二甲胺四環(huán)素包含于快速釋放顆粒中，100mg二甲胺四環(huán)素化合物包含于pH敏感性的聚合物包衣的球形顆粒中)的口服劑量單元形式。
實例19將通過實例17而制得的混合物填充入硬殼明膠膠囊中而形成二甲胺四環(huán)素總量為185mg(其中85mg二甲胺四環(huán)素包含于快速釋放顆粒中，100mg二甲胺四環(huán)素包含于pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒中)的口服劑量單元形式。
二甲胺四環(huán)素的溶解曲線是通過U·S·P·ⅩⅩⅠ試驗方法測定，采用pH′為1.2和7.2的溶解介質(zhì)。結(jié)果以圖解形式示于圖11。
經(jīng)過了最初的12小時周期的二甲胺四環(huán)素的在血清中的濃度水平也以曲線示于圖13中，參見“實例19”的曲線。
一天一次的服藥方式進行三天，第三天開始時的24小時周期的血藥濃度水平經(jīng)過隨后24小時周期被測定。結(jié)果以曲線方式示于圖12中，參見“實例19”的曲線。
比較實例19A＊將作為一個負載劑量的兩顆膠囊(每顆含有100mg鹽酸二甲胺四環(huán)素粉劑(Minocin
-Lederle Laboratories)]給人服用。接下來三天后，每12小時服用1顆含有100mg二甲胺四環(huán)素鹽酸化物粉劑(Minocin
)的膠囊。
在服藥最初12小時期間，測定血清中藥物濃度水平。結(jié)果以曲線示于圖13中，作為“比較實例19A＊”。
第三天開始時的24小時周期的血清藥物濃度經(jīng)過隨后的24小時周期后被測定。結(jié)果以曲線示于圖12中，稱為“比較實例19A＊”。
實例20將通過實例17的方法制得的混合物加壓成片劑而形成二甲胺四環(huán)素總含量為185mg(其中85mg二甲胺四環(huán)素包含于快速釋放顆粒中，100mg四環(huán)素化合物包含于pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒中)的口服劑量單元形式。
實例21將690g通過實例1的方法制得的快速釋放顆粒和810g通過實例7的方法制得的pH敏感聚合物包衣的球形顆粒在弱剪切混合機中于低速下混合15分鐘而形成球狀的藥物組合物混合物。
實例22將通過實例21的方法得到的混合物填充入硬殼明膠膠囊中而形成二甲胺四環(huán)素總量為185mg(其中85g二甲胺四環(huán)素包含于快速釋放顆粒中，100mg四環(huán)素化合物包含于pH敏感性聚合物包衣的球形顆粒中)的口服劑量單元形式。
通過測定血漿藥物濃度曲線下的面積并將該面積與比較實例22A＊的對照曲線的面積相比較而測得生物利用率為76%。
二甲胺四環(huán)素的溶解曲線是通過U·S·P·ⅩⅩⅠ試驗方法測定，采用pH′為1.2和7.2的溶解介質(zhì)。結(jié)果以圖解方式示于圖14。
將1顆膠囊給接受治療的人服用，在24小時周期，測定二甲胺四環(huán)素的血清濃度水平。結(jié)果以曲線示于圖10中，稱為“實例22”。3.8小時后，達到最大的二甲胺四環(huán)素血清濃度為1.9mcq/ml。
給每一個空腹受治療者和有規(guī)律飲食的受治療者服用一顆膠囊的藥。在一個24小時的期間，測定四環(huán)素化合物血藥濃度水平。說明二甲胺四環(huán)素血漿濃度水平高于最小的治療有效的血清濃度維持24小時以上的結(jié)果以圖解方式示于圖15中。
比較實例22A＊將含有100mg二甲胺四環(huán)素鹽酸化物粉劑(Minocin -Lederle Laboratories)的膠囊給受治療者服用，在一個十二小時期間，測定二甲胺四環(huán)素鹽酸化物的血清濃度水平。在十二小時期間結(jié)束時，將含有100mg二甲胺四環(huán)素鹽酸化物粉劑(Minocin )的第二顆膠囊給受治療者服用，在又一個十二小時期間，測定二甲胺四環(huán)素鹽酸化物的血清濃度水平。結(jié)果以曲線示于圖10中。稱為“比較實例22A＊”。
因為這是作為比較參考之用，所以生物利用率是100%。
1.5小時后，達到第一個十二小時期間的最大的二甲胺四環(huán)素鹽酸化物血清濃度1.78mcq/ml血清，服用第二顆膠囊后1.8小時達到第二個十二小時期間的最大的二甲胺四環(huán)素鹽酸化物的血清濃度，即2.65mcq/ml。二甲胺四環(huán)素鹽酸化物血漿濃度廣范圍波動會引起不希望的副作用，例如惡心和胃過敏。
實例23制備圖4中所列舉的多層包衣的組合物。
由二甲胺四環(huán)素形成核①。
在pH約5.0的介質(zhì)中可溶解的pH敏感聚合物包衣(3)是通過將75份在pH約5.0的介質(zhì)中可溶解的羥丙基鄰苯二甲酸甲酯(HP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)、15份礦物油和10份橙色著色劑(Opaspray K-1-2562，Colorcom，Inc.，West Point，PA)相混合，并將混合物溶解于有機溶劑中而制得。
將聚合物包衣溶液噴灑至核上，以初始速率7ml/min，逐漸增加到9ml/min的速率，在Uni-Glatt 82/E型干燥器中進行包裹，直至重量增加16%，以核的重量為基準(zhǔn)。輸入空氣調(diào)節(jié)到54℃，而輸出空氣則調(diào)節(jié)到22-25℃之間。
然后，用含有85mg二甲胺四環(huán)素的快速釋放包衣(5)包裹單層包衣的核。
然后，通過將71份在pH小于約3.9的介質(zhì)中能溶解的羥丙基甲基纖維素、4份十二烷基硫酸鈉和25份礦物油相混合并隨后加入上述固體總重量的7-9倍的水而制得聚合物包衣(7)。該包衣溶液在pH小于約3.9的介質(zhì)中是基本完全溶解的。將該溶液噴灑至干的快速釋放包衣的核上至重量增加2-10倍，以干的快速釋放的包衣的核的重量為基準(zhǔn)。
實例24制備如圖5中所列舉的多層包衣的組合物。非帕雷爾晶種(9)是由蔗糖晶體形成的。用100mg二甲胺四環(huán)素(1)包裹該晶種而形成核，然后用在pH約5.0的介質(zhì)中能溶解的pH敏感聚合物包衣(3)包裹該核。通過將75份在pH約5.0的介質(zhì)中能溶解的羥丙基鄰苯二甲酸甲酯(HP-50，Shin-Etsu Chemical，Tokyo，Japan)、15份礦物油和10份橙色著色劑(Opaspray K-1-2562，Colorcon，Inc.，West Point，PA)相混合并將混合物溶解于有機溶劑中而制得pH敏感性聚合物包衣。
在Uni-Glatt 82/E型干燥器中，以初速7ml/min，逐漸增加至9ml/min的速率將聚合物包衣溶液噴灑到核上，至重量增加16%。以核的重量為基準(zhǔn)。輸入空氣調(diào)節(jié)至54℃，而輸出空氣則調(diào)節(jié)至22-25℃之間。
然后用含有85mg二甲胺四環(huán)素的快速釋放包衣(5)包裹該單層包衣的核。
然后，通過將71份在pH小于約3.9的介質(zhì)中能溶解的羥丙基甲基纖維素、4份十二烷基硫酸鈉和25份礦物油相混合，并隨后加入上述固體總重量7-9倍的水而制得聚合物包衣(7)。該包衣溶液在pH小于約3.9的介質(zhì)中是基本完全地溶解的。將溶液噴灑到干的快速釋放的包衣的核上至重量增加2-10份，以干的快速釋放的包衣的核的重量為基準(zhǔn)。
實例3(圖6)、7(圖7)、8(圖8)和11(圖9)說明了pH敏感聚合物包衣的釋放球形顆粒的選擇性釋放特性。
實例22說明了本發(fā)明的組合物和口服劑量單元形式維持卓越的延長的控制二甲胺四環(huán)素釋放的能力，如此，也說明了它們能以一天一次給藥方式而提供相當(dāng)?shù)?，至少是最小的二甲胺四環(huán)素的治療血液濃度水平高達約24小時的能力。
比較實例19A＊和22A＊列舉了由慣用的二甲胺四環(huán)素劑量所引起的二甲胺四環(huán)素的不均勻的釋放速率和廣范圍變化的血液水平。
實例22進一步說明了在空腹病人體內(nèi)也能維持延長控制釋放特性，從而避免了病人為求治療效應(yīng)而有規(guī)律地飲食的需要。
實例19還說明甚至在連續(xù)給藥三天后，本發(fā)明的劑量單元形式的延長控制釋放特征仍能維持，這表明連續(xù)使用本發(fā)明的劑量單元形式并不削弱其延長控制釋放特性。與之相比較，比較實例19A＊說明傳統(tǒng)的二甲胺四環(huán)素的劑量形式，即便在給藥三于后仍出現(xiàn)不均勻的釋放和很大的血液水平波動，并且因此引起不希望的副作用。
比較實例19A＊和22A＊進一步列舉了慣用的口服劑量單元形式無能力于延長的時間周期內(nèi)維持最小的治療的濃度水平。在約12小時后，初始劑量的效率迅速減退，它由在約12小時服用第二次劑量后，初始濃度僅有相當(dāng)小的增加所證實。
比較實例19A＊列舉了當(dāng)與實例19和22比較時，相當(dāng)?shù)偷膭┝康谋景l(fā)明能提供相當(dāng)?shù)闹委熡行У亩装匪沫h(huán)素濃度水平。
實例20和22說明了本發(fā)明的組合物和口服劑量單元形式的pH敏感特性。
上述的所有專利、申請案、公開文獻和試驗方法均被作為參考。
通過上面的詳細描述，本發(fā)明的很多變化對于該領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是明顯的。例如，各別給藥單元可以是不同的口服劑量單元形式，例如液體和膠囊、片劑和膠囊、或片劑和液體。但所有這些改良都在附加的權(quán)項所要求的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種能夠提供治療有效的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽的血藥濃度至長達約24小時的持久的時間周期的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于它包括(Ⅰ)一種多元傳遞載體系統(tǒng)，它包括(A)初始負載的治療有效量的快速釋放顆粒，它又包括(a)(ⅰ)有效量至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑；和(ⅱ)在所說的快速釋放顆粒表面或內(nèi)部的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽；和隨意地包括(b)在所說的快速釋放顆粒表面上的，且在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣；所說的快速釋放顆粒是適合于在pH小于約3.9的介質(zhì)中基本完全地釋放所說的二甲胺四環(huán)素；(A-1)初始負載的治療有效量的細分散粉劑，它包括(a)有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽；和隨意地可包括(b)可與(Ⅰ)(A)(a)(i)相同或不同的獨立有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑；或(A-2)初始負載的治療有效的(A)和(A-1)的結(jié)合體；和(B)第二次負載的治療有效量的pH敏感聚合物包衣的球形顆粒，它包括(a)(i)可與(Ⅰ)(A)(a)(i)或(Ⅰ)(A-1)(b)相同或不同的獨立有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑；和(ⅱ)在所說的包衣的球形顆粒的表面或內(nèi)部的獨立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽；和(b)在所說的包衣的球形顆粒的表面上的基本均勻的pH敏感聚合物包衣，其中的聚合物可與(Ⅰ)(A)(b)相同或不同，它在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕；這里所說的包衣的球形顆粒能在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中基本完全地釋放所說的二甲胺四環(huán)素；或(Ⅱ)一種或多種多層包衣的球形的藥物單一傳遞載體組合物，它包括(A)一種核，包括(a)全部或部分第二次負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽；或(b)至少一種顆粒，它包括(ⅰ)治療有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑；和(ⅱ)在所說的球形顆粒表面或內(nèi)部的全部或部分第二次負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽；再往其外表面上施加(B)一種在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的pH敏感聚合物包衣；這里所說的核適合在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中基本完全地釋放所說的二甲胺四環(huán)素；再往其外表面上施加(C)包括全部或部分初始負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽；可任意地再往上施加(D)(a)一種基本均勻的聚合物包衣，其中的聚合物可與(B)相同或不同，并且它在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕；(b)一種聚合物外衣，其中的聚合物可與(B)或(D)(a)中的相同或不同，或(c)一種(a)和其(表面)上的(b)的結(jié)合體。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于它包括(Ⅰ)(A)、(Ⅰ)(A-1)或(Ⅰ)(A-2)和(Ⅰ)(B)的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于它包括用于最初給藥的初始負載組分(Ⅰ)(A)、(Ⅰ)(A-1)或(Ⅰ)(A-2)和用于在(Ⅰ)(A)、(Ⅰ)(A-1)或(Ⅰ)(A-2)給藥后最長約120分鐘時給藥的第二次負載組分(Ⅰ)(B)的各別給藥單元。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于二甲胺四環(huán)素在所說的快速釋放顆粒(Ⅰ)(A)中的含量為約10-70份(重量)，所說的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑在所說的快速釋放顆粒中的含量為約90-30份(重量)，以100份所說的二甲胺四環(huán)素和所說的賦形劑結(jié)合的重量為基準(zhǔn)，所說的在所說的快速釋放顆粒(表面)上的任意的聚合物包衣的含量為0-約10份(重量)，以100份所說的米諾四環(huán)素和所說的賦形劑結(jié)合的重量為基準(zhǔn)。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于它含有約25-400mg的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于所說的初始負載(Ⅰ)(A)、(Ⅰ)(A-1)、(Ⅰ)(A-2)或(Ⅱ)(C)含有約20-200mg的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽。
7.一種呈口服劑量單元形式的控制釋放藥物組合物，其特征在于它包括如權(quán)利要求1中所定義的藥物傳遞系統(tǒng)與藥物學(xué)可接受的液體載體的混合物。
8.一種維持溫血哺乳動物的血液中治療有效的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽的水平達約24小時的方法，其特征在于它包括攝入如權(quán)利要求1中所定義的藥物傳遞系統(tǒng)。
9.一種制備藥物傳遞系統(tǒng)的方法，其特征在于它包括下列步驟(A)通過(a)將(ⅰ)有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;相混合;(b)在粒化液體存在下，將所得到的混合物形成顆粒;(c)擠壓所得到的顆粒;(d)將所得到的擠壓物成球而形成在pH小于約3.9的介質(zhì)中能基本完全地釋放所說的二甲胺四環(huán)素的快速釋放顆粒;(e)干燥所說的快速釋放顆粒;和隨意地(f)用在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣包裹所說的快速釋放顆粒;而形成初始負載組分;或(A-1)通過(a)將7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;和任意地(b)將所說的粉末與有效量的藥物學(xué)可接受的賦形劑相混合;而形成初始負載組分;和(B)通過(a)將(ⅰ)可與(A)(a)(ⅰ)或(A-1)(b)相同或不同的獨立量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)獨立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;相混合;(b)在粒化液體存在下，將所得到的混合物形成顆粒;(c)擠壓所得到的顆粒;(d)將所得到的擠壓物成球而形成包衣的球形顆粒的前體;(e)干燥所說的前體;(f)用可與隨機步驟(A)(f)中相同或不同，且在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣包裹所說的前體。
10.一種制備多層包衣的組合物藥物傳遞系統(tǒng)的方法，其特征在于它包括(A)從一種或多種球形顆粒形成核，球形顆粒是通過(a)將(ⅰ)有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)全部或部分初始負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;相混合;(b)在形成顆粒的液體存在下，將所得到的混合物形成顆粒;(c)擠壓所得到的顆粒;(d)將所得到的擠壓物成球而形成一種或多種球形顆粒;和(e)干燥所說的球形顆粒;而制得的;(A-1)從全部或部分第二次負載的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽形成核;或(A-2)通過用全部或部分第二次負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽包裹非帕雷爾晶種或糖晶體而形成核;(B)用在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的pH敏感聚合物包衣包裹所說的核;這里所說的核是適合在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中基本完全地釋放所說的二甲胺四環(huán)素，從而形成單層包衣的核;(C)用含有全部或部分初始負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽的快速釋放包衣包裹所說的單層包衣的核，從而形成多層包衣的組合物;和隨意地(D)用(a)一種基本均勻的聚合物包衣，其中的聚合物可與(B)中的相同或不同，且它在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕;(b)一種聚合物外衣，其中的聚合物可與(B)或(D)(a)中的相同或不同;或(c)(a)和其外(表面)上的(b)的結(jié)合體包裹所說的單層包衣的核。
11.一種藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于它包括(A)初始負載的治療有效量的快速釋放顆粒，它又包括(a)(ⅰ)有效量至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)在所說的快速釋放顆粒表面或內(nèi)部的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;和隨意地包括(b)在所說的快速釋放顆粒表面上的，且在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣;所說的快速釋放顆粒是適合在pH小于約3.9的介質(zhì)中基本完全地釋放所說的二甲胺四環(huán)素;(B)第二次負載的治療有效量的pH敏感聚合物包衣的球形顆粒，它包括(a)(ⅰ)可與(Ⅰ)(A)(a)(ⅰ)相同或不同的獨立有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)在所說的包衣的球形顆粒的表面或內(nèi)部的獨立有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;和(b)在所說的包衣的球形顆粒的表面上的基本均勻的pH敏感性聚合物包衣，其中的聚合物可與(A)(b)相同或不同，它在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕;這里所說的包衣的球形顆粒能在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中基本完全地釋放所說的二甲胺四環(huán)素。
12.一種能夠提供治療有效的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽的血藥濃度至長達約24小時的持久的時間周期的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于它包括(A)一種核，包括(a)全部或部分第二次負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;或(b)至少一種顆粒，它包括(ⅰ)治療有效量的至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)在所說的球形顆粒表面或內(nèi)部的全部或部分第二次負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;再往其外表面上施加(B)一種在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的pH敏感聚合物包衣;這里所說的核在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中基本完全地釋放所說的二甲胺四環(huán)素;再往其外表面上施加(C)包括全部或部分初始負載的治療有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;可隨意地再往上施加;(D)(a)一種基本均勻的聚合物包衣，其中的聚合物可與(B)相同或不同，并且它在pH小于約3.9的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕;(b)一種聚合物外衣，其中的聚合物可與(B)或(D)(a)中的相同或不同，或(c)一種(a)和其(表面)上的(b)的結(jié)合體。
13.一種含有第二次負載的治療有效量的pH敏感聚合物包衣的球形顆粒的球形藥物組合物，其特征在于它包括(a)(ⅰ)有效量至少一種藥物學(xué)可接受的賦形劑;和(ⅱ)在所說的快速釋放顆粒表面或內(nèi)部的有效抗菌量的7-二甲基氨基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽;和隨意地包括(b)在所說的快速釋放顆粒表面上的，且在pH為約4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能迅速和基本完全地被腐蝕的基本均勻的聚合物包衣;所說的快速釋放顆粒在pH為4.0-7.5的范圍內(nèi)的介質(zhì)中能基本完全地釋放所說的二甲胺四環(huán)素。
全文摘要
本發(fā)明提供了含有7-二甲基-6-脫氧基-6-脫甲基四環(huán)素或它們的無毒性酸加成鹽的藥物傳遞系統(tǒng)，或二甲胺四環(huán)素粉劑、pH適應(yīng)型的多層包衣的組合物和含有藥物的口服劑量單元形式的液體、膠囊和片劑。當(dāng)僅以一天一次給受治療者藥時，這些系統(tǒng)和制劑能提供起碼的治療有效的二甲胺四環(huán)素的血液水平至少約24小時。本發(fā)明還提供了這些系統(tǒng)和制劑的制備方法。
文檔編號A61P31/04GK1050320SQ9010781
公開日1991年4月3日 申請日期1990年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1989年9月21日
發(fā)明者尼丁·瓦迪賴爾·舍斯, 約瑟夫·詹姆斯·瓦洛羅斯, 基思·安東尼·埃爾衛(wèi), 馬杜雷·古魯西米·甘森, 基蘭·喬治·門尼, 杰里·貝恩·約翰遜 申請人:美國氰胺公司