專利名稱：取代環(huán)烷并[b]二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺，它們的制備方法，以及它們作為藥物的用途。
已知環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺具有血小板凝聚抑制劑的作用〔參見DOS(德國出版說明書)3，631，824〕。
本文公開了通式〔Ⅰ〕所示取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺
式中R1、R2、R3和R4彼此相同或不同，并且-代表氫、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、羧基、羥基或三氟甲氧基，或者-代表式-S(O)wR5基團，其中
R5-代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者代表6至10個碳原子的芳基，該芳基又可以被鹵素、硝基、氰基或三氟甲基取代，和W-代表數(shù)字0、1或2，-代表分別含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者代表芐氧基，或-代表式-NR6R7基團，其中R6和R7彼此相同或不同，并且-代表氫、分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或者-代表含有6至10個碳原子的芳基，或者-代表含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或-代表含有6至10個碳原子的芳基，或-代表分別含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基(其中各烷基或鏈烯基又可被下述取代基任意取代鹵素、羥基、羧基、氰基)，含有6至10個碳原子的芳基、分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者由式-S(O)wR5或
基團取代，其中W、R5、R6和R7的定義如前，X-代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被多至五取代，所述取代基可以彼此相同或不同，這些取代基包括硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基、羧基，含有6至10個碳原子的芳基或芳氧基，分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者該芳基還可以被含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，而該烷基又可以被下述基團取代羧基、羥基、含有多至6個碳原子的烷氧羰基或含有6至10個碳原子的芳基，還可以被式-S(O)WR5或NR6R7基團取代，其中W、R5、R6和R7的定義同前，或者-代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-代表三氟甲基，m-代表數(shù)字1、2、3或4，n-代表數(shù)字0、1或2，Z-代表數(shù)字1、2、3或4，A-代表鍵或-NH基團，Y-代表羥基、含有多至8個碳原子的烷氧基、含有6至10個碳原子的芳氧基或-NR6R7基團，其中R6和R7的定義如前，或-代表式-NH-SO2-R5基團，其中，R5的定義同前，上述取代的前提是在所有的情況下，當m代表數(shù)字2和Y代表羥基時，取代基R1-R4中的兩個基團不能為氫，上述化合物還包括式(Ⅰ)化合物的適宜的異構(gòu)體以及式(Ⅰ)化合物的鹽類。
本發(fā)明所述的取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚基磺酰胺含有1個或多個不對稱碳原子，因此，有不同的立體異構(gòu)體，也可能出現(xiàn)幾何異構(gòu)體。所有的各種異構(gòu)體和它們的混合物均屬于本發(fā)明的主題。
本發(fā)明所述化合物存在有鏡像(對映體)或非鏡像(非對映體)立體異構(gòu)體。本發(fā)明涉及對映異構(gòu)體，外消旋體，以及非對映異構(gòu)體的混合物。像非對映異構(gòu)體一樣，可按已知方法分離外消旋體，得到立體化學純的成分(參見E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。
下面列出了環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺的立體異構(gòu)體的例子a)環(huán)烷并〔b〕吲哚磺酰胺
其中，R1、R2、R3、R4、A、X、y、m、n和Z的定義同前。
本發(fā)明所述取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺也包括它們的鹽類。為此，值得推薦的鹽是上述化合物與有機或無機堿形成的鹽。
在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選者是生理上可以耐受的鹽。本發(fā)明的取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺的生理可耐受鹽可以是含有游離羧基的本發(fā)明物質(zhì)的金屬鹽或銨鹽。具體的優(yōu)選鹽的實例包括鈉鹽，鉀鹽，鎂鹽或鈣鹽以及由氨或有機胺形成的銨鹽，所述有機胺的例子是乙胺，二或三乙胺，二或三乙醇胺，二環(huán)己胺，二甲氨基乙醇，精氨酸、賴氨酸或乙二胺。
令人驚奇的是，本發(fā)明所述物質(zhì)具有血小板聚集抑制劑的作用，此外，在離體血小板上它還可以抑制血栓烷合酶，并且，可用于治療人類和動物的疾病。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物是下述式(Ⅰ)化合物，式中R1、R2、R3和R4彼此相同或不同，并且-代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、羥基或三氟甲氧基，或-代表式-S(O)WR5基團，式中R5-代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表苯基，而該苯基又可以被氟、氯、溴、硝基、氰基或三氟甲基取代，W-代表數(shù)字0、1或2，-代表分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，-代表式-NR6R7基團，式中R6和R7相同或不同，并代表-氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基或-代表環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基或苯基，或-代表分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，并且該烷基或鏈烯基分別任意地由下述基團取代氟、氯、溴、羥基、羧基、氰基、苯基;分別含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者由式-S(O)WR5或-NR6R7基團取代，式中W、R5、R6和R7的定義如前，X-代表可任意地多至四取代的苯基，所述取代基彼此相同或不同，它們包括硝基、羥基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、羧基、苯基、苯氧基、分別含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者-代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三氟甲基，m-代表數(shù)字1、2、3或4，n-代表數(shù)字0或1，Z-代表數(shù)字1、2或3，A-代表一直接鍵或-NH基團，y-代表羥基、含有多至6個碳原子的烷氧基、苯氧基或
-NR6R7基團，其中R6和R7的定義如前，或-代表式-NH-SO2-R5基團，式中R5的定義如前，上述取代的前提是在所有情況下，當m代表數(shù)字2，y代表羥基時，取代基R1-R4中的兩個基團不能為氫，上述各優(yōu)選化合物還包括適宜的異構(gòu)體和這些化合物的鹽類。
特別優(yōu)選的化合物是下述通式(Ⅰ)化合物，式中R1、R2、R3和R4彼此相同或不同，并且-代表氫、氟或氯，-代表式-S(O)WR5基團，式中R5代表含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表苯基，而該苯基又可以被氟、氯或溴取代，和W-代表數(shù)字2，-代表分別含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基，-代表式-NR6R7基團，式中R6和R7彼此相同或不同，并且-代表含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，或者-代表含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可以任意地被氟、氯、溴、羥基、氰基或苯基取代，
X-代表任意地由彼此相同或不同的取代基多至三取代的苯基，所述取代基包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或者該苯基由分別含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基取代，m-代表數(shù)字1、2、3或4，n-代表數(shù)字0或1，Z-代表數(shù)字1或2，A-代表-NH基團，y-代表羥基、含有多至4個碳原子的烷氧基、苯氧基或-NR6R7基團，其中R6和R7的定義如前，或-代表式-NH-SO2-R5基團，其中R5的定義如前，上述取代的前提是在所有的情況下，在m代表2，y代表羥基時，R1-R4取代基中的兩個取代基不能為氫，該優(yōu)選化合物還包括這些化合物的適宜異構(gòu)體和鹽類。
按下述方法可以制得通式(Ⅰ)化合物〔A〕當m代表2時，在惰性溶劑中，根據(jù)需要，在適宜的堿存在下將下述通式(Ⅷ)化合物先與丙烯腈反應，得到相應的氰乙基化合物，然后將這些化合物水解，得到相應的酸(y＝oH)。通式(Ⅷ)為
式中R1、R2、R3、R4、n、Z、A和X的定義如前，或者〔B〕在惰性溶劑中，根據(jù)需要在催化劑存在下，將通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)環(huán)烷酮磺酰胺反應，通式(Ⅸ)為
式中R1、R2、R3、R4和m的定義如前，和y′-代表(C1-C4)-烷氧羰基或氰基，通式(Ⅹ)為
式中Z、n、A和X的定義如前;并且，欲制備酸(y＝OH)時，則按慣用方法將酯水解;欲制備其他酯(y＝烷氧基、C1-C8-苯氧基)，則按慣用方法，在催化劑存在下，將酸與相應的醇在惰性的溶劑中反應;欲制備酰胺和磺酰胺(y＝-NR6R7、-NH-SO2-R5)時，則可以在適宜的催化劑存在下，直接由酯或用慣用的活化法由該酯的酸與通式(Ⅺa)和(Ⅺb)所示的胺或磺酰胺反應，式(Ⅺa)和(Ⅺb)為
式中R5、R6和R7的定義如前;欲制備環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚磺酰胺，則在惰性溶劑中的還原劑存在下，將環(huán)烷并〔b〕吲哚磺酰胺還原，最后，根據(jù)需要分離各異構(gòu)體，并且，如果制備鹽，則使該產(chǎn)物與適宜的堿反應。
下列反應式可以說明本發(fā)明所述方法
可用于本發(fā)明所述方法〔A〕和〔B〕的溶劑是水和在所述反應條件下不發(fā)生變化的有機溶劑。這些溶劑最好包括氯代烴類，例如氯仿或二氯甲烷;醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇;醚類，例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙二醇-單甲醚或乙二醇二甲醚;烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、環(huán)己烷、己烷或礦物油餾份、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙酸乙酯、乙腈或吡啶。也可以使用上述溶劑的混合物。
可用于本發(fā)明方法〔A〕和〔B〕的堿是慣用的堿性化合物。這些堿最好包括堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;堿金屬氫化物，例如氫化鈉，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀;氨化物，例如氨基鈉或二異丙基氨基鋰;有機胺或銨鹽，例如芐基三甲基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨、吡啶、三乙胺或N-甲哌啶。
實施本發(fā)明方法〔A〕和〔B〕的一般溫度是0℃至150℃，最好是0℃至100℃。
一般在常壓下實施方法〔A〕和〔B〕，但是，也可以在減壓或加壓下(例如0.5至5巴)實施上述方法。
采用慣用方法將酯水解，即在惰性溶劑中使該酯與常用的堿反應，并且，通過用酸處理還可以將一開始形成的鹽類轉(zhuǎn)化為游離的羧酸。
適用于該水解反應的堿是常用的無機堿。這些堿最好包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;或者堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀或碳酸鈉。
適用于該水解反應的溶劑是水或常用于水解反應的有機溶劑。這些溶劑最好是醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;或者醚類，例如四氫呋喃或二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別適用的溶劑是醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可以使用上述溶劑的混合物。
水解的一般溫度是0℃至+140℃，最好是+20℃至+100℃。
一般在常壓下進行該水解反應。但是，該水解反應也可以在減壓或加壓(例如，0.5至5巴)下進行。
在進行水解反應時，以一摩爾酯為基準，所采用的堿量一般是1至5摩爾，最好是1至2摩爾。特別優(yōu)選的是采用摩爾量的反應物。
在進行該反應時，第一步得到作為中間體的本發(fā)明化合物的鹽類，并可分離出來。采用常用的無機酸與該鹽反應，可以得到本發(fā)明的酸。它們最好是無機酸類，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。就制備羧酸而言，最好在不分離堿的情況下將第二步水解反應的基本反應混合物酸化。然后采用慣用方法可分離出該酸。
采用常用方法將酸酯化，即在一種催化劑存在下使酸與適宜的醇反應，并根據(jù)需要，在上述溶劑中進行。最好是利用該醇作為催化劑。
可采用的催化劑是無機酸，例如硫酸;或者無機酸氯化物，例如亞硫酰氯。
一般每摩爾反應物使用0.01至1摩爾，最好是0.05至0.5摩爾催化劑。
在前述某一溶劑(最好是醇，例如乙醇或甲醇)中，在0℃至+50℃，最好是+10℃至+30℃，于常壓下進行酰胺化反應。
根據(jù)需要，可以通過?；u(I，y＝鹵素)活化步驟進行酯化和酰胺化(y＝NR6R7、-NHSO2R5)，由相應的酸與下述鹵化試劑反應即可制得所述?；u亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯。
還可以通過下述慣用方法進行與通式(Ⅺb)磺酰胺的酰胺化反應，即在縮合劑(例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺)存在下，使該磺酰胺與酸(R，y＝OH)反應，或者，通過活化使該酸形成相應的咪唑類化合物。
某些通式(Ⅷ)化合物是新化合物。這些化合物可由下述方法制得
在前述惰性溶劑中，在適宜的催化劑存在下(如果需要)，由通式(Ⅻ)苯肼與通式(Ⅹ)環(huán)烷酮磺酰胺反應，式(Ⅻ)為
式中A、X、n和Z的定義如前。
按照方法(B)所述的反應條件下進行與式(Ⅻ)苯肼的反應。
在本發(fā)明所述方法中所采用的苯肼包括苯肼、4-甲氧基苯肼、4-氯苯肼、4-氟苯肼、4-甲基苯肼、2，4-二氟苯肼、3，5-二氟苯肼、3-氟苯肼和2-氟苯肼。
某些通式(Ⅻ)苯肼是已知化合物，或者可按已知方法制得〔參見Houben-Weyl“Methoden der Organischen Chemie〔有機化學方法〕”，X/2，P.1，123，693〕。
通式(Ⅹ)環(huán)烷酮磺酰胺及其制備方法是已知的〔參見DOS(German Published Specification)3，631，824〕。
采用慣用方法，例如類似于DOS(German Published Specification)3，631，824所述方法，可以得到本發(fā)明所述通式(Ⅰ)化合物的純對映體。
通式(Ⅸ)化合物本身是已知化合物，或者可用慣用方法制備〔參見DOS(German Published Specification)2，312，256〕。
通式(Ⅺa)胺是已知化合物〔參見Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie〔有機化學方法〕”，Vol.Ⅺ/1和Ⅺ/2〕。
同樣，通式(Ⅺb)磺酰胺也是已知化合物〔參見Beilstein，11，26〕。
可以將取代的環(huán)烷并〔b〕吲哚-和-二氫吲哚磺酰胺或它們的鹽用作藥物中的有效化合物。這類有效化合物具有血小板聚集抑制劑和血栓烷A2-拮抗劑的作用，它們可以在分離血小板上抑制血栓烷合酶。它們特別適用于治療血栓形成、血栓栓塞和局部缺血，以及用于預防心肌梗塞，另外，還可用作平喘劑和抗過敏劑。
為測定血小板聚集抑制劑的作用，采用健康男性和女性受試者的血液。用1份作為抗凝劑的3.8%檸檬酸鈉水溶液處理9份血。從該血液中得到含構(gòu)檸檬酸鹽的富血小板血漿(PRP1)(Jürgens/Beller，Klinische Methoden der Blutgerinnungsanalyse〔血凝分析的臨床方法〕;Thieme Verlag，Stuttgart，1959)。
為進行這些分析，將0.8毫升(PRP1)和0.1毫升有效化合物溶液在水浴中于37℃預保溫。然后，采用濁度法(Bron，G.V.R.，J.Physiol.(London)，162，67，1962)，于37℃用集合度計測定血小板的聚集作用(Therapeutische Berichte 47，80-86，1975)。為此，用0.1毫升膠原蛋白(用于觸發(fā)聚集的試劑)處理經(jīng)過預保溫的樣品，(PRP1)樣品的光學密度發(fā)生改變，記錄6分鐘的光學密度變化情況，并在6分鐘后測定反應。根據(jù)這一結(jié)果，通過與對照物比較，計算出百分抑制率。給出的限定濃度(EC)是最小有效濃度的范圍。
限定濃度在0.01和10毫克/升之間。
實施例號 EC 毫克/升4 0.01-0.038 0.3-1.015 0.01-0.03測定經(jīng)過洗滌的人體血小板的血栓烷合酶1.血小板混懸液的制備將健康供血者的血液移入EDTA(溶于0.9%NaCl溶液中，濃度為1%，9+1)，并將該混合物在1，000轉(zhuǎn)/分(150g)離心20分鐘，用吸管移出富血小板血漿(PRP)2，并按10毫升分批于2，500轉(zhuǎn)/分離心20分鐘，傾掉富血小板血漿(PRP)2，將剩余的血小板混懸于5毫升再懸浮緩沖液中(0.15M TRIS/0.9% NaCl/77毫摩爾EDTA，8∶91∶1;用1N HCl 調(diào)至pH7.4)，將該混懸液在2，500轉(zhuǎn)/分離心20分鐘，并懸浮于1ml再懸浮緩沖液中。血小板的滴定率是3×105/微升。
2.血栓烷合酶的測定在37℃，將1ml血小板混懸液和0.01ml受試制劑在10%的DMSO溶液中保溫2分鐘。在該混合物中加入0.1ml比活度為140兆貝克勒爾/毫摩爾的3H-花生四烯酸(Amersham Buchler GmbH and Co.KC)(6.6×10-5摩爾/升)，并在37℃繼續(xù)保溫10分鐘。經(jīng)反應后，用0.02毫升左右的0.5N檸檬酸將該混合物酸化，然后立即用乙酸乙酯提取3次，每次用1毫升乙酸乙酯。將上清液收集在10ml的玻璃試管中，在25℃吹入N2以除去乙酸乙酯，將殘留物移至50微升MeOH/CHCl3(1∶1)中，將該液體鋪在TLC玻璃板上(硅膠60F254 20×20cm Merck出品)。
在流動相混合物CHCl3/MeOH/冰乙酸/H2O(80∶8∶1∶0.8)中進行分離，用Raytest制造的TLC Ramona-Ls掃描儀記錄放射活性分布，采用積分程序進行定量評估。
通過與對照物相比，計算出了抑制50%血栓烷形成所需受試物質(zhì)濃度。
在洗滌后的人血血小板中對血栓烷合成的抑制作用。
實施例號 IC50摩爾/升4 1-3×10-6按眾所周知的方法，可以將新的活性化合物與惰性、無毒的、藥物中可以接受的賦形劑或溶劑一道制成慣用的制劑，例如片劑、膠囊劑、包衣片劑、小丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿、乳液、混懸液和溶液。在這些制劑中，按制劑重量計算，具有治療效用的化合物濃度應該約為0.5至90%(重量)，最好是5至70%(重量)，該濃度足以達到所要求的劑量范圍。
例如，通過將有效化合物與溶劑和/或賦形劑混合，如有必要，還可采用乳化劑和/或分散劑，即可制得所需制劑。另外，如果用水作溶劑時，還可以根據(jù)需要采用有機溶劑作為助溶劑。
值得推薦的助劑實例包括水;無毒有機溶劑，例如石蠟(如礦物油餾份)、植物油(例如花生油/芝麻油);醇類(例如乙醇、甘油);二醇類(例如丙二醇、丙基乙二醇);固體賦形劑，例如磨碎的天然巖石(例如高嶺土、粘土、滑石粉、白堊)，磨碎的合成巖石(高分散二氧化硅、硅酸鹽);糖類(例如蔗糖，乳糖和果糖);乳化劑(例如脂肪酸聚氧乙烯酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽);分散劑(例如木素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石粉、堿脂酸和十二烷基硫酸鈉)。
可采用慣用方法施藥，最好是口服或胃腸道外，特別是經(jīng)舌或靜脈給藥。就口服給藥而言，當然片劑除含有上述賦形劑外還可以含有添加劑和各種輔劑，所述添加劑包括檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣;所述輔劑包括淀粉，最好是土豆淀粉、明膠等。制片還可采用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石粉。就用于口服的含水混懸液和/或酏劑而言，除上述助劑外，還可在有效物質(zhì)中加入調(diào)味劑或著色劑。
就胃腸道外給藥而言，有效化合物溶液可采用適宜的液體賦形劑。
就靜脈給藥而言，為取得有效結(jié)果，一般服藥量約為0.001至1毫克/千克，最好是約0.01至0.5毫克/千克體重。在口服給藥時，所用劑量一般約為0.01至20毫克/千克，最好是0.01至10毫克/千克體重。
但是，偶然也必須偏離前述劑量范圍，這取決于體重或給藥途徑、個體對藥物的反應、制劑特點、給藥時間及間隔。例如，在某些情況下必須低于前述下限劑量，而在另一些情況下則必須超出前述劑量的上限。在相對大劑量服用時，最好將該大劑量分成一天服用的數(shù)個小劑量。
起始化合物實施例Ⅰ3，5-二氟苯肼
將30.50g(2.363毫摩爾)3，5-二氟苯肼懸浮于128毫升(700毫摩爾)20%的鹽酸中，在5℃以下將該混懸液與16.46克(236.3毫摩爾)溶于95ml水中的亞硝鈉一起攪拌。然后在0℃將該混合物攪拌30分鐘，以便使固體幾乎完全溶解。在冷卻下，將上述冷卻后的溶液分批加到769克(2.95摩爾)40%亞硫酸氫鈉溶液中，用2N氫氧化鈉溶液將該混合物的pH維持在6.5。然后將該混合物回流4小時，每30分鐘檢查一下pH是否在6.5，并根據(jù)情況調(diào)節(jié)之。經(jīng)冷卻后，用1N氫氧化鈉溶液將該混合物堿化，用CH2Cl2(5×400毫升)提取，用Na2SO4干燥提取液，蒸掉溶液，殘留物用石油醚攪拌，并用高真空干燥。
收率17.34g(120.3毫摩爾;理論量的51%)熔點93-95℃Rf值＝0.9(乙酸乙酯)實施例Ⅱ3-(4-氯苯基磺酰胺基)-5，7-二氟-1，2，3，4-四氫咔唑
將14.0克(97毫摩爾實施例Ⅰ化合物)和27.95克(97毫摩爾)4-氯-N-(4-氧-環(huán)己基)苯磺酰胺在190毫升乙醇和36毫升濃硫酸中回流5小時，然后將該混合物冷卻，并用300毫升水稀釋，采用乙酸乙酯(4×250毫升)提取該混合物，采用硫酸鈉干燥有機相，經(jīng)由硅藻土進行抽濾，然后蒸發(fā)。用二氯甲烷攪拌殘留物，然后進行高真空干燥。
收率37.6g(95毫摩爾;理論量的98%)熔點171-174℃實施例Ⅲ3-(4-氯苯基磺酰胺基)-9-(2-氰乙基)-5，7-二氟-1，2，3，4-四氫咔唑
將5.95克(15.0毫摩爾)實施例Ⅱ化合物在充氬下溶解在30毫升分析級的二甲基甲酰胺中，于室溫、攪拌下，加入495毫克(16.5毫摩爾)分散于石蠟中的80%氫化鈉。在停止放氫后，加入1.75克(33.0毫摩爾)丙烯腈，并將該混合物攪拌30分鐘。如果起始物沒有完全消失(TLC檢查/甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)，再加入0.23克(4.3毫摩爾)丙烯腈，將該混合物再攪拌30分鐘，加入50毫升乙酸乙酯，將該混合物用1N硫酸(3×50毫升)振蕩，采用硫酸鈉干燥有機相，然后蒸發(fā)，殘留物經(jīng)硅膠60層析(Merck/粒度40-63微米/洗脫劑先用甲苯，然后增加乙酸乙酯的比例，最后用純乙酸乙酯)。
收率4.50g(10.0毫摩爾;理論量的67%)熔點114-117℃Rf值＝0.24(甲苯/乙酸乙酯＝4∶1)實施例13-(4-氯苯基磺酰胺基)-9-(2-羧乙基)-5，7-二氟-1，2，3，4-四氫咔唑
將3.05克(6.8毫摩爾)實施例3化合物溶解在20毫升乙醇中，加入100ml10%的氫氧化鈉溶液，然后將該混合物攪拌回流16小時，冷卻，用二氯甲烷(2×50毫升)振蕩提取，在0℃用6N鹽酸調(diào)至pH1。抽濾分出的沉淀，用水洗至中性，在高真空下用五氧化二磷和氫氧化鈉干燥，然后稱重。
收率2.73克(5.8毫摩爾;理論量的86%)熔點134℃采用類似于實施例1的方法，可以制得表1列出的化合物表1
實施例號 R1R2R3R4X Rf值＊2 F H F H F 0.333 H F H F F 0.394 H F H F Cl 0.31＊流動相二氯甲烷/甲醇＝10∶1實施例53-(4-氯苯基磺酰胺基)-9-(2-乙氧羰基甲基)-1，2，3，4-四氫咔唑
將6.2克(21.5毫摩爾)4-氯-N-(4-氧-環(huán)己基)苯磺酰胺和4.2克(21.5毫摩爾)(1-苯肼基)乙酸乙酯在30毫升乙醇和5毫升濃硫酸中回流6小時。將該混合物冷卻后，加入70毫升水，用乙酸乙酯(5×40毫升)提取該混合物。用硫酸鈉干燥有機相，然后蒸發(fā)，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠60層析(Merck/粒度63-200微米，用二氯甲烷作流動相)進行精制。
收率5.1克(11.4毫摩爾;理論量的53%)熔點64-66℃Rf值＝0.45(二氯甲烷)
實施例63-(4-氯苯基磺酰胺基)-9-(2-羧甲基)-1，2，3，4-四氫咔唑
將3.5克(7.8毫摩爾)實施例5化合物溶解在30毫升乙醇中，加入16毫升1N氫氧化鈉溶液，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。蒸除溶劑，將殘留物移至50毫升水中，用二氯甲烷(2×20毫升)提取該混合物。將該混合物用2N硫酸酸化后(pH＝1)，用乙酸乙酯(3×30毫升)提取，合并有機相，用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑混合物。所得泡沫狀物在高真空下固化，溶于醚，在刮擦作用下又形成沉淀。
收率2.32克(5.5毫摩爾;理論量的71%)熔點172-174℃實施例73-(4-氯苯基磺酰胺基)-6-氟-9-(2-甲氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氫咔唑
使2.5克(5.55毫摩爾)3-(4-氯苯基磺酰胺基)-6-氟-9-(2-羧乙基)-1，2，3，4-四氫咔唑與50毫升無水甲醇及1毫升濃硫酸反應，將該混合物在回流溫度下攪拌2小時，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，將經(jīng)蒸發(fā)后所得的結(jié)晶殘留物在醚中攪拌，抽濾收集固體，然后在甲醇中重結(jié)晶。由此得到2.0克無色晶體(理論量的77.5%)熔點143℃以甲苯/乙醇＝6∶1作流動相進行薄層層析∶Rf值＝0.23。
按類似于實施例7的方法制得了表2列出的化合物表2
實施例號 R2Y X 熔點/Rf值8 F -OC2H5Cl 122℃a)9 F -O-CH(CH3)2Cl 152℃b)10 H -OC3H7-i F 0.54a)11 H -OC2H5F 0.52a)12 H -OCH3F 0.52a)
Rf值＊流動相系a)甲苯/乙醇(6∶1)b)甲苯/乙醇(10∶1)Merck TLC鋁柱，硅膠60，編號5562實施例133-(4-氟苯基磺酰胺基)-9-(2-氨甲酰乙基)-1，2，3，4-四氫咔唑
將1克(2.18毫摩爾)實施例11化合物與20毫升6N甲醇-氨溶液反應，將該混合物在室溫下放置3天，然后濃縮，采用裝有40克硅膠60的柱使殘留物經(jīng)閃析層精制，先用甲苯/乙酸乙酯(3∶1，1∶1)，再用甲苯/乙醇(10∶1，5∶1)作流動相。將洗脫液濃縮，得到無色泡沫狀物。
收率0.52克(理論量的55.9%)Rf值＝0.26(甲苯/乙醇6∶1，Merck TLC鋁柱，硅膠60，編號5562)按類似于實施例13的方法，由相應的酯制備了表3列出的化合物
表3
實施例號 Y 熔點(℃)14 -N(CH3)222415 -NH2214實施例163-(R)-(4-氟苯基磺酰胺基)-9-〔2-(N-苯基磺酰氨甲?；?乙基〕-1，2，3，4-四氫咔唑
將4.16克(10.0毫摩爾)(R)-3-(4-氟苯基磺酰胺基)-9-(2-羧乙基)-1，2，3，4-四氫咔唑溶解在70毫升分析級的二氯甲烷中，在該溶液中加入1.58克(10毫摩爾)苯磺酰胺，然后在該反應液中加入溶有2毫升二甲基甲酰胺和2.3克(12.0毫摩爾)N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽的25毫升二氯甲烷溶液及1.7毫升(12毫摩爾)三乙胺，將該混合物在室溫下攪拌24小時，然后將該反應混合物用2N硫酸洗兩次，每次40毫升，用飽和碳酸氫鈉溶液洗1次，用飽和氯化鈉溶液洗1次，用硫酸鈉干燥，然后濃縮，在高真空下除去殘留溶劑。經(jīng)柱層析精制(Merck硅膠，40-60微米/二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到2.56克(4.6毫摩爾)產(chǎn)物。Rf值＝0.62(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)按類似于實施例16的方法，制得了表4列出的化合物表4
按類似于實施例6的方法，制得了表5列出的化合物
表5
實施例號 m Rf流動相19 3 0，49 二氯甲烷/甲醇10∶120 4 0，66 乙酸乙酯可以理解本說明書僅對本發(fā)明作出解釋，而不是對它的限制，在不背離本發(fā)明精神和范圍的前提下可做各種改進和變動。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)所示的取代環(huán)烷并[b]二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺及其異構(gòu)體和這些化合物的鹽類，通式(Ⅰ)為
式中R1、R2、R3和R4彼此相同或不同，并且-代表氫、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、羧基、羥基或三氟甲氧基，或者-代表式-S(O)wR5基團，其中R5-代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者代表6至10個碳原子的芳基，該芳基又可以被鹵素、硝基、氰基或三氟甲基取代，和W-代表數(shù)字0、1或2，-代表分別含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者代表芐氧基，或-代表式-NR6R7基團，其中R6和R7彼此相同或不同，并且-代表氫、分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或者-代表含有6至10個碳原子的芳基，或者-代表含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或-代表含有6至10個碳原子的芳基，或-代表分別含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中各烷基或鏈烯基又可被下述取代基任意取代鹵素、羥基、羧基、氰基；含有6至10個碳原子的芳基；分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者由式-S(O)WR5或
基團取代，其中W、R5、R6和R7的定義如前，X-代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被多至五取代，所述取代基可以彼此相同或不同，這些取代基包括硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基、羧基、含有6至10個碳原子的芳基或芳氧基、分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者該芳基還可以被含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，而該烷基又可以被下述基團取代羧基、羥基、含有多至6個碳原子的烷氧羰基或含有6至10個碳原子的芳基，還可以被式-S(O)WR5或NR6R7基團取代，其中W、R5、R6和R7的定義同前，或者-代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-代表三氟甲基，m-代表數(shù)字1、2、3或4，n-代表數(shù)字0、1或2，Z-代表數(shù)字1、2、3或4，A-代表鍵或-NH基團，y-代表羥基、含有多至8個碳原子的烷氧基、含有6至10個碳原子的芳氧基或-NR6R7基團，其中R6和R7的定義如前，或-代表式-NH-SO2-R5基團其中，R5的定義同前，上述取代的前提是在所有的情況下，當m代表數(shù)字2和y代表羥基時，取代基R1-R4中的兩個基團不能為氫。
2.權(quán)利要求1所述取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺及其異構(gòu)體和這些化合物的鹽類，式中R1、R2、R3和R4彼此相同或不同，并且-代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、羧基、羥基或三氟甲氧基，或-代表式-S(O)WR5基團，式中R5-代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表苯基，而該苯基又可以被氟、氯、溴、硝基、氰基或三氟甲基取代，W-代表數(shù)字0、1或2，-代表分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者-代表式-NR6R7基團，式中R6和R7相同或不同，并代表-氫、含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基或-代表環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或苯基或-代表分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，并且該烷基或鏈烯基分別任意地由下述基團取代氟、氯、溴、羥基、羧基、氰基、苯基、分別含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者由式-S(O)WR5或-NR6R7基團取代，式中W、R5、R6和R7的定義如前，X-代表可任意地多至四取代的苯基，所述取代基彼此相同或不同，它們包括硝基、羥基、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、羧基、苯基、苯氧基、分別含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者是含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者-代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三氟甲基，m-代表數(shù)字1、2、3或4，n-代表數(shù)字0或1，Z-代表數(shù)字1、2或3，A-代表一直接鍵或-NH基團，y-代表羥基、含有多至6個碳原子的烷氧基、苯氧基或-NR6R7基團，其中R6和R7的定義如前，或-代表式-NH-SO2-R5基團，式中R5的定義如前，上述取代的前提是在所有情況下，當m代表數(shù)字2，y代表羥基時，取代基R1-R4中的兩個取代基不能為氫。
3.權(quán)利要求1所述的取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺及其異構(gòu)體和這些化合物的鹽類，式中R1、R2、R3和R4彼此相同或不同，并且-代表氫、氟或氯，-代表式-S(O)WR5基團，式中R5代表含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表苯基，而該苯基又可以被氟、氯或溴取代，和W-代表數(shù)字2，-代表分別含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基或烷氧羰基，-代表式-NR6R7基團，式中R6和R7彼此相同或不同，并且-代表氫、含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，或者-代表含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基又可以任意地被氟、氯、溴、羥基、氰基或苯基取代，X-代表任意地由彼此相同或不同取代基多至三取代的苯基，所述取代基包括氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，或者該苯基由分別含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基取代，m-代表數(shù)字1、2、3或4，n-代表數(shù)字0或1，Z-代表數(shù)字1或2，A-代表-NH基團，y-代表羥基、含有多至4個碳原子的烷氧基、苯氧基或式-NR6R7基團，其中R6和R7的定義如前，或-代表式-NH-SO2-R5基團，其中R5的定義如前，上述取代的前提是在所有的情況下，在m代表2，y代表羥基時，R1-R4取代基中的兩個取代基不能為氫。
4.用于防治疾病的、按權(quán)利要求1所述的取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺。
5.通式(Ⅰ)所示的取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺及其異構(gòu)體和這些化合物的鹽類的制備方法，通式(Ⅰ)為
式中R1、R2、R3和R4彼此相同或不同，并且-代表氫、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、羧基、羥基或三氟甲氧基，或者-代表式-S(O)WR5基團，其中R5-代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或者代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基又可以被鹵素、硝基、氰基或三氟甲基取代，和W-代表數(shù)字0、1或2，-代表分別含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者代表芐氧基，或-代表式-NR6R7基團，其中R6和R7彼此相同或不同，并且-代表氫、分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，或者-代表含有6至10個碳原子的芳基，或者-代表含有3至8個碳原子的環(huán)烷基，或-代表含有6至10個碳原子的芳基，或-代表分別含有多至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，其中各烷基或鏈烯基又可被下述取代基任意取代鹵素、羥基、羧基、氰基、含有6至10個碳原子的芳基、分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，或者由式-S(O)WR5或
基團取代，其中W、R5、R6和R7的定義如前，X-代表含有6至10個碳原子的芳基，該芳基可任意地被多至五取代，所述取代基可以彼此相同或不同，這些取代基包括硝基、鹵素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羥基、羧基、含有6至10個碳原子的芳基或芳氧基、分別含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或烷氧羰基，或者該芳基還可以被含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，而該烷基又可以被下述基團取代羧基、羥基、含有多至6個碳原子的烷氧羰基或含有6至10個碳原子的芳基，X所代表的芳基還可以被式-S(O)WR5或NR6R7基團取代，其中W、R5、R6和R7的定義同前，或者-代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-代表三氟甲基，m-代表數(shù)字1、2、3或4，n-代表數(shù)字0、1或2，Z-代表數(shù)字1、2、3或4，A-代表鍵或-NH基團，y-代表羥基、含有多至8個碳原子的烷氧基、含有6至10個碳原子的芳氧基或-NR6R7基團，其中R6和R7的定義如前，或-代表式-NH-SO2-R5基團其中，R5的定義同前，上述取代的前提是在所有的情況下，當m代表數(shù)字2和y代表羥基時，取代基R1-R4中的兩個基團不能為氫，該方法的特征在于按下述方法可以制得通式(Ⅰ)化合物〔A〕當m代表2時，在惰性溶劑中，根據(jù)需要，在適宜的堿存在下將下述通式(Ⅷ)化合物先與丙烯腈反應，得到相應的氰乙基化合物，然后將這些化合物水解，得到相應的酸(y＝OH)，通式(Ⅷ)為
式中R1、R2、R3、R4、n、Z、A和X的定義如前，或者〔B〕在惰性溶劑中，根據(jù)需要在催化劑存在下，將通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)環(huán)烷酮磺酰胺反應，通式(Ⅸ)為
式中R1、R2、R3、R4和m的定義如前，和y′-代表(C1-C4)-烷氧羰基或氰基，通式(Ⅹ)為
式中Z、n、A和X的定義如前;并且，欲制備酸(y＝OH)時，則按慣用方法將酯水解;欲制備其他酯(y＝烷氧基、C1-C8-苯氧基)，則按慣用方法，在催化劑存在下，將酸與相應的醇在惰性的溶劑中反應;欲制備酰胺和磺酰胺(y＝-NR6R7、-NH-SO2-R5)，則可以在適宜的催化劑存在下，直接由酯或用慣用的活化法由該酯的酸與通式(Ⅺa)和(Ⅺb)所示的胺或磺酰胺反應，式(Ⅺa)和(Ⅺb)為式中R5、R6和R7的定義如前;欲制備環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚磺酰胺，則在惰性溶劑中的還原劑存在下，將環(huán)烷并〔b〕吲哚磺酰胺還原，最后，根據(jù)需要分離各異構(gòu)體，并且，如果制備鹽，則使該產(chǎn)物與相應的堿反應。
6.至少含有一種權(quán)利要求1所述的取代環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺的藥物。
7.制備權(quán)利要求6所述藥物的方法，其特征在于，根據(jù)需要借助于慣用輔劑和賦形劑將權(quán)利要求1所述化合物制成適用于給藥的形式。
8.將權(quán)利要求1所述取代的環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺用于制備藥物。
9.將權(quán)利要求1所述取代的環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺用于制備治療血栓形成、血栓栓塞、局部缺血、哮喘和過敏癥，并用于預防心肌梗塞的藥物。
10.將權(quán)利要求1所述取代的環(huán)烷并〔b〕二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺用于防治疾病。
全文摘要
通式(I)所示具有抗血栓作用的取代環(huán)烷并(b)二氫吲哚-和-吲哚磺酰胺及其鹽類，用于治療血栓形成、血栓栓塞、局部缺血、哮喘或過敏癥，通式(I)為
文檔編號A61P37/08GK1051354SQ9010872
公開日1991年5月15日 申請日期1990年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1989年10月30日
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