專利名稱：含氮的螺環(huán)的制作方法
本申請是1989年12月8日遞交的待審批的申請?zhí)朜o.447,950的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明是關(guān)于結(jié)構(gòu)通式如下的新的螺環(huán)化合物
它們是III類抗心律不齊劑和增強收縮力劑或強心劑。
其中A1r是碳環(huán)基或雜環(huán)基，M是碳環(huán)基或雜環(huán)基或官能基團，R是橋基，X，Y和Z分別是碳原子或雜原子。
本發(fā)明還和藥物制劑有關(guān)，該制劑是由一種或多種新化合物作活性成份，或者單獨或者結(jié)合一種或多種I類、II類或IV類抗心律不齊劑組成。
本發(fā)明也和用上述新化合物及其制劑治療心律不齊和心泵官能障礙的方法有關(guān)。
本發(fā)明進一步述及關(guān)于制備新化合物的方法。
心律不齊經(jīng)常出現(xiàn)心病并發(fā)癥，如心肌梗塞和心衰竭。在嚴重情況下，心律不齊產(chǎn)生心室纖維性顫動，并引起突然死亡。
現(xiàn)在盡管市場上可以買到各種抗心律不齊劑，但得不到具有滿意效果和很高安全性的抗心律不齊劑。例如根據(jù)Vaughan-Williams的分類，I類抗心律不齊劑會引起對動作電位向上運動最大速度(Vmax)的選擇性抑制，對于防止心室纖維性顫動是不適宜的。另外，這些藥物也有安全問題，即這些藥物引起心肌收縮阻抑，并由于抑制博動傳導(dǎo)趨向誘發(fā)心律不齊。分別屬于II類和IV類的β-腎上腺素能受體阻滯劑和鈣拮抗劑也有缺陷，這些藥的效果或者限于某種類型的心律不齊，或者對心血管疾病的某些患者來說，由于它們的心抑郁性質(zhì)而被禁忌。但是，它們的安全問題比I類抗心律不齊劑好。
III類抗心律不齊劑是一類引起動作電位持續(xù)時間選擇延長，而沒有Vmax顯著阻抑的藥物。這種類型的藥是有限制的，例如甲磺胺心啶和乙胺碘呋酮表明具有III類性質(zhì)。甲磺胺心啶也具有II類效果，它在某些敏感患者身上引起心抑郁并被禁忌。嚴格說乙胺碘呋酮也受付作用限制這個類型的藥物被期望能有效予防心室纖維顫動。按照定義，純III類藥劑正如在I類抗心律不齊劑所見到的那樣，由于抑制動作電位傳導(dǎo)認為不會引起心肌抑郁或誘導(dǎo)心律不齊。
在文獻中報導(dǎo)了大量抗心律不齊劑，如在下列文獻中公開的(1)EP 397,121-A，(2)EP 300,908-A，(3)EP 307,121，(4)US 4,629,739，(5)US 4,544,654，(6)US 4,783,196，(7)EP application 38302597.5，(8)EP application 88302598.3，(9)EP application 88302270.9，(10)EP application 88302600.7，
(11)EP applicaticn 88302599.1，(12)EP application 88300962.3，(13)EP application 235,752，(14)DE 3633977-A1，(15)US 4,804,662，(16)US 4,797,401，(17)US 4,806,555，(18)US 4,806,536，在Japanese patent publication 88-63533-B(Daiichi pharmaceutical Co)；J.Med.Chem.19，1315(1976)(Bauer等人)；Iorio等人的Il.Farmaco-Ed Sci.，32，212-219(1977)；Houlihan等人的U.S.Patent3,686,186；Davis等人的U.S.Patent4,420,485；Kealey的U.S.Patent4,810,792；Parham等人的J.Org.Chem.，41，2629(1976)中發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)構(gòu)的化合物，但上述文獻中公開的化合物沒有任何一個被證明有抗心律不齊活性。
本發(fā)明提供了很多已知化合物和一組類似結(jié)構(gòu)的具有更高活性的新化合物作為抗心律不齊劑的新應(yīng)用。
本發(fā)明的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽有如下結(jié)構(gòu)式
或
其中A1r是選自下面的芳環(huán)1)苯并，2)噻吩并，3)呋喃并，和4)吡啶并，由X、Y和Z組成的環(huán)系是5-，6-或7元環(huán)系，其中X、Y和Z分別是-O-、C＝O、CHOR5、-NR6-、CHNR7R8、-S(O)n-、C＝NOR9、-(CR4R5)n-、＝CH-、＝N-、或一個鍵，其中R4和R5分別是a)氫，或b)C1-6烷基；R6是a)氫，
b)C1-6烷基，c)(CH2)n-C6H4-R10，其中R10是i)-NO2ii)C1-3烷基，iii)-O-C1-3烷基，iv)鹵素，v)-CF3，或vi)氫，d)-CO-C1-6烷基，或e)-CO-C6H4-R10；R7和R8分別是a)氫，b)未取代或用-(CR4R5)n-(CR4R5)g-R11取代的C1-6烷基，其中g(shù)是1-5，R11是i)氫，ii)-OH，或iii)-OC1-6烷基c)未取代或或用下述基團取代的-CO-C1-6烷基i)-OH，ii)-N(R4R5)，iii)-OC1-6烷基，或iv)-CO2R5
d)-CO-C6H4-R16，或e)R7和R8與它們連接的氮原子一起代表未取代或用氧，羥基取代的5或6元飽和雜環(huán)，它們還可以含選自N，S(O)n或O的另一個雜原。如吡咯烷、嗎啉、哌啶、吡咯烷酮、哌啶酮、哌嗪或N-甲基哌嗪；R9是a)氫，或b)未取代或用-COOR5取代的C1-6烷基n是0、1或2；條件是，在結(jié)構(gòu)式1中，如果X或Y是雜原子，則兩個中的另一個是碳原子；在結(jié)構(gòu)式II中，如果Y是雜原子，則X和Z都是碳原子；如果X是雜原子，則Y不是雜原子；和如果Z是雜原子，則Y不是雜原子；即X、Y和Z必須選擇以使不存在二個相鄰的雜原子；M是1)-H，2)-OH，3)-O(C1-6烷基)，4)-CN，5)-NHSO2C1-6烷基，6)-COOH，7)-COOC1-6烷基，8)-CONR12R13，其中R12和R13各為a)氫，b)C1-6烷基，或c)R12和R13與和它們相連的氮原子一起，代表5或6
元飽和雜環(huán)。該雜環(huán)含選自N，S(O)n或O的另一個雜原子，如吡咯烷、嗎啉、哌啶、哌嗪或N-甲基哌嗪，9)-NR12R13，10)鹵素，12)C5-8環(huán)鏈烷烴，13)C5-8環(huán)鏈烯烴，或14)
其中S是1-3和R3基可以相同或不同；R是-(CR4R5)m-Q-(CR4R5)q-，其中R4和R5定義如上，m和q各為0-5，或Q是一個鍵，-O-、C＝O、CHOH、N-R5或-S(O)n-，條件是如果Q是-O-、N-R5或-S(O)n-，則m不是0或1，和另一個條件是如果Q是-O-、N-R5或-S(O)n-且M是通過雜原子相連的任何官能基團，則q不是0或1；R1、R2和R3各自選自1)氫，2)未取代或者用下述基團取代的C1-6烷基，a)-NR4R5，其中R4和R5定義如上，b)-N(R5)COC1-6烷基，c)-NHSO2(C1-6烷基)，
d)-CONR12R13，其中R12和R13如上定義，e)-CO(C1-6烷基)，f)-OHg)-O(C1-6烷基)，h)-O(C1-6烷基)-O-(C1-3烷基)，i)-S(O)n(C1-6烷基)，j)咪唑，k)2-咪唑啉酮，l)2-吡咯烷酮，m)-NH-C(NHR5)＝N-CN，或n)-NH-C(SR5)＝N-CN，3)-OH4)未取代或者用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，5)-N(R5)SO2(C1-6烷基)，6)-N(R5)SO2(CH2)gCO2H，7)-N(R5)SO2(CH2)gCO2C1-6烷基，8)-NO29)-N(R5)COC1-6烷基，10)-N(R5)SO2-C6H4-R4，11)-N(R5)CO-C6H4-R4，12)-NR4R5，13)鹵素，14)-CO-C1-6烷基，15)-CONR12R13，
16)-CN，17)-CO2R5，18)-C(R5)＝N-OR9，19)未取代或用C1-6烷基，C1-6烷氧基、鹵素、或羥基取代的苯甲?；?0)-N(R5)COO(C1-6烷基)，21)未取代或用C1-6烷基，C1-6烷氧基、羥基或鹵素取代的-N(R5)COO-苯基，22)-N(R5)CONR4R5，23)-S(O)nC1-6烷基，24)-S(O)n-C6H4-R4，25)-CF3，26)未取代或者用C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素或羥基取代的苯基，27)咪唑基28)-SO2NR12R1329)-N〔S(O)2C1-6烷基〕〔(CH2)pCN〕，其中P是2-5，30)-N(R5)-C(NR4R5)＝N-CN，31)-N(R5)-C(SR5)＝N-CN，或相鄰的碳原子上的R1和R2和它們連接的Ar1一起表示
或
B是5至8元環(huán)；和Ar2是單環(huán)或稠合碳環(huán)或含最多4個雜原子的雜環(huán)體系，如選自如下的單環(huán)或雙環(huán)系1)苯，2)吡啶3)苯并呋喃，4)喹啉，5)苯并呋咱，6)苯并呋咱-N-氧化物，7)苯并咪唑，8)吲哚，9)二氫吲哚，
10)苯并硫雜呋咱，11)苯并硫雜呋咱-N-氧化物，12)1，3-二氫-2，1，3-苯并硫雜二唑13)1，3-二氫-2，1，3-苯并硫雜二唑-2，2-二氧化物，14)1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，15)2，1-苯并異噁唑，16)喹喔啉，17)1，2-苯并異噁唑，18)1，2-二氫化茚，19)1，2，3，4-四氫化萘，20)苯并環(huán)庚烷，21)苯并二噁烷，22)1，3-苯并二噁烷，23)咪唑，24)萘25)苯并環(huán)丁烷，26)噻吩，27)噻唑，28)苯鄰二甲酰亞胺，29)嘧啶，30)咪唑啉-2-酮，31)呋喃，32)吡啶-N-氧化物，
33)吡啶酮，34)二氫吲哚-2-酮，35)四唑并吡啶，36)2，3-二氫苯并呋喃，37)苯并嗎啉，38)異喹啉，39)嘧啶二酮，40)N，N-二(C1-6烷基)嘧啶二酮，40)苯并噻吩，41)吡嗪，和42)噠嗪；條件是如果Ar1是苯并，R1和R2是氫、羥基烷基或烷氧基，則M不是未取代的苯基或氫。
在新化合物優(yōu)選最佳實施方案中，Ar1是苯并或噻吩并，特別是吸電子基團取代的苯并，如硝基或甲磺酰氨基。
特別優(yōu)選R1和R2分別選自如下基團a)-NO2，b)-NHSO2(C1-6烷基)，c)-SO2(C1-6烷基)，d)-NHSO2C6H4-R4，e)-SO2C6H4-R4，f)氫，或R1和R2與它們連接的Ar1在一起表示
優(yōu)選的螺環(huán)B是螺-哌啶，特別是其中氮原子在3′或4′位置，尤其是在4′-位置。
也優(yōu)選R是一個鍵，或是未取代或用羥基取代的C1-3烷基。M是a)-OH，b)-CN，或c)-(Ar2)-(R3)s，其中Ar2是i)苯，ii)吡啶，iii)苯并呋咱；iv)1，2，3，4-四氫化萘，v)噻吩，vi)呋喃，或
vii)2，3-二氫苯并呋喃，和其中S是1或2，和R3是i)氫，ii)未取代或用下述基團取代的C1-6烷基，A)-OH，或B)-NR4R5，其中R4和R5是氫或C1-6烷基，iii)-OH，iv)未取代或用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，v)-N(R5)SO2(C1-6烷基)，vi)-NO2，vii)-N(R5)COC1-6烷基，viii)-N(R5)COO(C1-6烷基)，ix)鹵素，x)-CO-C1-6烷基，xi)-CONR4R5xii)-CH＝N-OR4，xiii)-CN，或xiv)-S(O)nC1-6烷基，其中n是0-2。
較優(yōu)選-R-M是未取代或用羥基或氰基取代的n-己基；或M是Ar2R3其中Ar2R3是苯基、4-氟苯基、4-氰苯基、苯并呋咱基、2-或4-吡啶基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3，4-亞甲二氧苯基、4-磺酰氨基苯基、4-甲磺酰氨基苯基、氰基1，2，3，4-四氫化萘或2-甲基-6-吡啶基，特別是苯并呋咱基、苯基、4-氟苯基、1，2，3，4-四氫化萘-2-基、6-氰基-1，2，3，4-四氫化萘-2-基或4-氰基苯基。
在X、Y和Z組成的環(huán)的部分中，優(yōu)選結(jié)構(gòu)如下
或
這里W是C＝O、CH2、CHOH、C＝NOR9、或CHNR7R8和R4、R5、R6、R7、R8、R9和n定義如上。
更優(yōu)選由X、Y和Z組成的環(huán)部分是
烷基
或
進一步優(yōu)選，由X、Y和Z組成的環(huán)部分是
烷基
或
最優(yōu)選由X、Y和Z組成的環(huán)部分是
或
烷基優(yōu)選化合物包括3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇；3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氮基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；1-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-7′，8′-二氫-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；1-〔5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-2′，3′，7′，8′-四氫-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；
3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇；3，4-二氫-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇；3，4-二氫-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；6-甲磺酰氨基-1′-己基-4-羥基-3，4-二氫-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；3，4-二氫-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；N-〔1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺〔2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基〕-甲磺酰胺；順或反-3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫-1-羥基-萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；4-乙酰氨基-3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺?；?螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇；3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺?；?螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-7′，8′-二氫-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕；1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-2′，3′，7′，8′-四氫-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃〔2，3-f〕-苯并咪唑；3，4-二氫-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-6-甲磺?；?螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氫-1′-己基-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；3，4-二氫-1′-己基-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；1-己基-2′，3′，7′，8′-四氫-2′，8′-二氧代螺-〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑；3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；
7′，8′-二氫-1-己基-8′-氧代螺〔哌啶-4，6′-(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；3，4-二氫-1′-(7-羥基庚基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氫-1′-(6-羥基己基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；或3，4-二氫-1′-庚基-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氫-1′-〔2-(4-乙?；交?乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氫-1′-己基-6-甲磺?；?螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；1-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-7′，8′-二氫-8′-羥基-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；1-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-2′，3′，7′，8-四氫-8′-羥基-2′-氧代-螺-〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；1-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-7′，8′-二氫-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；1-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-2′，3′，7′，8′-四氫-2′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕；4-乙?；被?3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；順或反-3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫-1-羥基-萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰基-3-甲基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮；順或反-3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫-1-羥基-萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕；及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。
如果碳的數(shù)目未加指定術(shù)語“烷基”是指C1-6烷基，并且三個或更多碳原子的“烷基”包括直鏈，支鏈烷基和環(huán)烷基。
該新化合物的無毒的藥學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。用化合物溶液與藥學(xué)上可接受的無毒酸的溶液混合形成酸的加成鹽，無毒酸如鹽酸，富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸及其它。N-氧化物和C1-6烷基季銨鹽也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
新化合物及其混合物的非對映體和對映體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別是如果連接螺碳與B上的氮的二個橋基團不相同時(如螺-3-哌啶)，產(chǎn)生手性，外消旋物和其二個對映體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
這里所用的命名法可明顯地識別特定的化學(xué)主體。然而，可能有一種以上的方法定義特定化合物。如化合物
命名是3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)-乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮鹽酸化物，命名也可是N-〔1′-〔2-(5-苯并呋咱基)乙基〕-3，4-二氫-4-氧代-螺〔2H-1-苯并吡喃-2，4′哌啶〕-6-基〕-甲磺酰胺，單鹽酸化物。
二種命名方法這里都可以使用。
用下面反應(yīng)圖舉例說明本發(fā)明的新方法
圖I的方法包括通過乙烯基加成哌啶，該方法為加熱一份哌啶化合物和大約1-2份乙烯基化合物的混合物，反應(yīng)于如甲醇或乙醇的低級鏈烷醇水溶液中，并在1-2份乙酸鈉或乙酸鉀存在下大約迴流溫度下進行大約2-20小時。
反應(yīng)圖II包括用稍過量的苯烷基烷基化劑使哌啶N-烷基化。盡管所例舉的離去基團是溴，等同的離去基團可以是氯，甲磺?；?，甲苯磺酰基或其它。二個試劑在約15℃到大約迴流溫度下，在合適溶劑，酸吸收劑存在下攪拌大約10到40小時。合適的溶劑如乙腈、甲醇、乙醇或丙醇，優(yōu)選的溶劑是對試劑可溶的，如低級鏈烷醇，酸吸收劑如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或碳酸鈉或碳酸鉀，有機胺或適合的離子交換樹脂。
反應(yīng)圖III敘述通過標(biāo)準方法，如用鏈烷烴磺酰氯進行磺?；娜〈粨Q反應(yīng)。
反應(yīng)圖IV是用絡(luò)合金屬氫化物如甲醇中的硼氫化鈉，THF中的的氫化鋁鋰和THF中的氫化二異丁基鋁，于大約室溫下將二氫硫代吡喃酮羰基進行還原反應(yīng)
反應(yīng)圖V說明脫水作用以便得到在3，4-位不飽和的化合物，該反應(yīng)在大約室溫下，在醚溶劑中(如THF)，在稀的強酸影響下進行大約10到20小時。
反應(yīng)圖VI表示亞砜的制備，該反應(yīng)用偏過碘酸鈉在水溶液中于大約室溫下，在大約2-10小時期間能容易地進行。
反應(yīng)圖VII敘述在過硫酸氫鉀影響下氧化成砜的反應(yīng)，該反應(yīng)在水溶液中，在大約5至30℃下進行約2到8小時。
反應(yīng)圖VIII說明在苯并吡喃酮上帶有取代基的化合物的制備。該反應(yīng)通過鄰-羥基苯乙酮與1-乙?；?4-哌啶酮的縮合來完成，反應(yīng)在吡咯烷存在下，在甲醇中，在或在接近溶劑迴流溫度下進行大約1-14天。反應(yīng)圖VIII進一步說明在芳環(huán)上的取代基的結(jié)合。用硝酸進行硝化，將硝基用氫和阮內(nèi)鎳催化劑在乙酸中進行催化還原(或用標(biāo)準方法)生成胺，這個胺通過標(biāo)準方法用鏈烷烴磺酰氯可被磺?；?。用甲醇中的鹽酸在或在接近溶劑迴流溫度下處理大約2～10小時，可以分裂乙酰胺。所得到的4-哌啶基化合物可以用于反應(yīng)圖I或II的方法。
如反應(yīng)圖IX所示，2-氧代二氫吲哚可以用(2-溴乙基)-N-乙酯基乙胺在N，N-二甲基甲酰胺溶液中于氫化鈉存在下繼續(xù)進行烷基化反應(yīng)。按照圖VIII并接著按照反應(yīng)圖I或II的方法，將產(chǎn)物1-乙氧基羰基-哌啶基化合物進行反應(yīng)。
如反應(yīng)圖X所示，在四氫呋喃中，2-氧代二氫吲哚的羰基可以通過氫化物還原劑(如氫化鋁鋰)處理進行還原。然后按反應(yīng)圖I或II的方法將得到的哌啶基化合物進行反應(yīng)。
反應(yīng)圖XI說明苯并吡喃酮環(huán)上酮肟的制備。
用鹽酸胲或鹽酸甲胺于N，N-二甲基甲酰胺中在吡啶存在下處理該酮，分別得相應(yīng)的羥基亞胺或甲氧基亞胺。
反應(yīng)圖XII敘述用適當(dāng)?shù)腘-取代的3-哌啶甲酸乙酯為起始原料制備N-取代的二氫螺苯并吡喃-3，3′-哌啶。通過強非親核堿(如二異丙基酰胺鋰或雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰)處理生成的烯醇鹽，接著用2-氟芐基鹵進行烷基化。該酯被氫化物還原劑(如氫化鋁鋰)所還原，所得的醇通過氫化鈉處理環(huán)化。得二氫螺苯并吡喃-3，3′-哌啶。
本發(fā)明的新化合物具有III類抗心律不齊劑所要求的藥學(xué)性質(zhì)，即在體外延長心肌動作電位，沒有Vmax的明顯阻抑，并延長被麻醉的狗的QTc-間隔(QTc-interval)。
另外，其中R3代表氫的那些化合物，當(dāng)M是Ar2和Ar2是苯基，Ar1是苯并，并且R1和R2各代表氫、羥基烷基或烷氧基時，也具有III類抗心律不齊劑所要求的藥理性質(zhì)。然而總的來說，二組化合物中的各化合物比對照藥甲磺胺心啶更為有效。
這些化合物在治療和予防包括心室和心房的(室上的)心律不齊在內(nèi)的所有類型心律不齊是有數(shù)的。本發(fā)明化合物特別用于控制由于心室纖維性顫動引起的再發(fā)性心律不齊和予防突然死亡。這些化合物對治療和予防心泵功能障礙也有效。
在本發(fā)明治療心律不齊的新方法中，一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量為每天每Kg體重大約0.0001到大約20mg范圍，優(yōu)選每天每Kg體重大約0.001到大約10mg，以一次或分為2至4次分批劑量給藥。
這些化合物可以單一活性成分或與其它抗心律不齊劑或其它心血管劑結(jié)合起來進行給藥。
這些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在所述劑量上可以口服，或經(jīng)腹內(nèi)膜、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)皮、舌下的或靜脈給藥。優(yōu)選靜脈或口服給藥，如以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、囊劑、口香糖或其它用技術(shù)上公認方法制得的形式給藥。在治療上有用的組合物或制劑中的活性化合物的數(shù)量應(yīng)是適于獲得的劑量。
下面的實施例說明本發(fā)明的目的，而不解釋為對本發(fā)明范圍和精神的限制。
實施例12′-硝基-1-(2-(2-吡啶基)乙基)-螺(哌啶-4，6′-(6′H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮步驟A制備N-苯甲?；?4-羧基甲基-4-(2(噻吩并硫代)哌啶。
21.2g(182毫摩爾)巰基噻吩和40g(163毫摩爾)N-苯甲?；?4-(羧基次甲基(methylidine)哌啶在THF(400ml)中的溶液，用8.4g(11.6ml，83毫摩爾)三乙胺處理，加熱迴流5小時。濃縮反應(yīng)混合物至干，在乙酸乙酯和0.5N HCl中分開。然后用乙酸乙酯萃取水相。合并的有機相在MgSO4上干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯結(jié)晶，得55g(93％)產(chǎn)品，mp＝185-187℃。1H NMR(CDCl3)δ7.4(d，1H)，7.38(s，5H)，7.25(m，1H)，7.05(m，1H)，4.45(m，1H)，3.6(m，3H)，2.6(s，2H)，1.8(m，4H).
元素分析C18H19NO3S2NC H計算值3.87 59.805.29實測值3.84 60.075.17步驟B制備1-(苯甲?；?-螺(哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在10℃，將42g(110毫摩爾)N-苯甲?；?4-(乙酸)-4-(2-巰基噻吩)在800ml CH2Cl2中的攪拌懸浮液，先用2ml二甲基甲酰胺處理再用16.6g(127毫摩爾)的草酰氯處理。然后，所得的溶液用52.2g(348毫摩爾)的三氟甲磺酸處理，緩慢加熱至室溫。反應(yīng)變成多相，用700ml CH2Cl2稀釋以便于攪拌。在室溫攪拌反應(yīng)3小時，倒入2升水中。分層，用乙酸乙酯提取水相。合并的有機相于MgSO4上干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯結(jié)晶，得38.4g產(chǎn)品。mp＝145-147℃1H NMR(CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.40(s，5H)，7.05(d，1H)，4.6-4.4(m，1H)，3.7-3.65(m，1H)，3.5-3.25(m，2H)，2.9-2.8(m，2H)，2.3-1.6(m，4H).
步驟C制備2′-硝基-1-(苯甲?；?螺-(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在0℃，1g(3毫摩爾)1-苯甲?；?(哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液，用612mg乙酐處理，再用380mg硝酸(SPg＝1.5)處理。在室溫攪拌反應(yīng)9小時，然后倒入150ml水中。相分離，用乙酸乙酯提取水相。合并的有機相于MgSO4上干燥，過濾真空下濃縮。殘余物于硅膠上進行色譜(乙酸乙酯/己烷)，得760mg產(chǎn)品。1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.5-7.38(m，5H)，4.3-4.15(m，1H)，3.60-3.45(m，1H)，3.38-3.15(m，3H)，3.09(s，2H)，2.2-1.8(m，4H).
步驟D制備2′-硝基螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮鹽酸化物1.1g(2.9毫摩爾)2′-硝基-1-(苯甲?；?螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在25ml甲醇中的懸浮液，用25ml 6NHCl處理加熱迴流3天。冷卻反應(yīng)至室溫，收集固體，真空干燥，得680mg(73％)產(chǎn)品，mp＝262℃。1H NMR(CDCl3)δ9.29-9.0(m，2H)，8.05(s，1H)，3.20-3.00(m，2H)，3.00-2.85(m，4H)，2.12-1.91(m，4H).
元素分析C11H12N2O3S2·HCl·0.5H2ON C H計算值8.49 40.05 4.27實測值8.40 39.80 3.92步驟E制備2′-硝基-1-(2-(2-吡啶基)-乙基)-螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并-〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮660mg(2.05毫摩爾)2′-硝基-螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮二氫吡喃、430mg(4.1毫摩爾)2-乙烯基吡啶和557mg(4.1毫摩爾)三水(合)乙酸鈉在10ml 1∶1甲醇/水中的溶液，加熱迴流4小時。冷卻反應(yīng)至室溫，分離固相。收集固體，并溶于甲醇中，用過量乙醇HCl處理。分離二鹽酸化物，收集，真空干燥過夜，得482mg產(chǎn)品。mp＝189-192℃。1H NMR(DMSO)δ11.6(寬s，1H)，8.78(d，1H)，8.36(t，1H)，8.10(s，1H)，7.83(d，1H)，7.75(appt，1H)，3.7-3.4(m，6H)，3.4-3.2(m，2H)，3.19(brs，2H)，2.4-2.3(m，4H).
元素分析C18H19N3O3S2·2HCl·1H2ONCH計算值8.66 44.58 4.88實測值8.68 44.63 4.65實施例21-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)酮二鹽酸化物，步驟A制備螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮鹽酸化物14g(40.99毫摩爾)1-苯甲酰基-螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′-(5′H)-酮在150ml乙醇中的溶液，用50ml 6N HCl處理，加熱迴流2天。反應(yīng)冷卻至室溫，過濾收集固體。固體于真空干燥過夜，得9.03g產(chǎn)品。mp＝280℃。1H NMR(DMSO)δ9.4-9.0(m，2H)，7.47(d，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，3.27-3.17(m，2H)，3.10-2.95(m，2H)，2.96(s，2H)，2.17-2.00(m，4H).元素分析C11H13NOS2·HCl·H2O
N O H計算值4.7644.965.48實測值4.7745.175.45步驟B制備1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺-哌啶-4，6′(6H)噻吩并[2，3-b)硫代吡喃)-4′(5′H)-酮二鹽酸化物基本上用實施例1步驟E所述的方法，但從實施例2，步驟A的產(chǎn)品起始，得m·p213-215℃的標(biāo)題化合物。1H NMR(DMSO)δ11.5(寬s，1H)，8.77(d，J＝5Hz，1H)，8.30(appt，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.75(appt，J＝6Hz，1H)，7.50(d，J＝3Hz，1H)，7.40(d，J＝3Hz，1H)，3.6-3.4(m，6H)，3.4-3.2(m，2H)，3.0(寬s，2H)，2.4-2.2(m，4H).元素分析C18H20N2OS2·2HCl·
H2ON C H計算值6.6451.235.37實測值6.6151.375.22實施例31-(2-(2-吡啶)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮-7′，7′-二氧化物步驟A制備1-苯甲酰基-螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5H)-酮-7′，7′-二氧化物在10℃，4g(11.7毫摩爾)1-苯甲?；?螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′-(5H)-酮在50ml THF中的溶液，用過硫酸氫鉀(OXONE)的水溶液(10.82g，17.6毫摩爾，50ml水)處理，緩慢地升至室溫。在室溫四小時后，反應(yīng)混合物倒入200ml飽和的NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯提取。合并的有機相于無水MgSO4上干燥、過濾，真空濃縮。殘余物于硅膠上進行色譜(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得2.2g產(chǎn)品，mp＝170-172℃。1H NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝5Hz，1H)，7.50(d，J＝5Hz，1H)，7.41(m，5H)，4.45-4.2(m，1H)，4.10-3.80(m，1H)，3.6-3.35(m，2H)，3.34(s，2H)，2.50-2.20(m，2H)，2.0-1.65(m，2H).步驟B制備螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)4-(5′H)-酮-7，7-二氧化物基本上用實施例1步驟D所述的方法，但從本實施例步驟A的產(chǎn)品起始，制得標(biāo)題化合物，mp110℃1H NMR(DMSO)δ9.4(m，1H)，9.0(m，1H)，8.18(d，J＝5Hz，1H)，7.55(d，J＝5Hz，1H)，3.7 0-3.6(m，2H)，3.55(s，2H)，3.4-3.0(m，4H)，2.4-2.25(m，2H)，2.09-1.95(m，2H).步驟C制備1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺-(哌啶-4，6′
(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′)-酮-7′，7′-二氧化物基本上用實施例1步驟E所述的方法，但從本實施例步驟B的產(chǎn)品起始制得標(biāo)題化合物，m·p148-150℃1H NMR(CDCl3)δ8.55(m，1H)，7.6(m，1H)，7.58(d，J＝5Hz，1H)，7.48(d，J＝5Hz，1H)，7.1(m，2H)，3.35(s，2H)，3.05-2.80(m，6H)，2.50-2.30(m，4H)，1.90-1.78(m，2H).
元素分析C18H20N2O3S2N CH計算值7.44 57.42 5.35實測值7.46 57.70 5.44實施例42′-硝基-1-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)-螺-哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)4′(5′H)-酮-二鹽酸化物基本上用實施例1步驟E所述的方法，但起始用2-甲基-6-乙烯基吡啶代替2-乙烯基吡啶制得標(biāo)題化合物，m·p115-117℃。1H NMR(DMSO)δ11.9(寬s，1H)，8.30(m，1H)，8.20(s，1H)，7.70(m，1H)，3.7-3.4(m，6H)，3.4-3.2(m，2H)，3.18(s，2H)，2.4-2.3(m，4H).
元素分析C19H21N3O3S·2HCl·3/4H2O
N C H計算值8.57 46.57 5.03實測值8.22 46.57 5.05實施例51-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)螺-哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′(5′H)-酮二鹽酸化物基本上用實施例2步驟B所述的方法，但用2-甲基-6-乙烯基吡啶代替2-乙烯基吡啶制得標(biāo)題化合物，m·p·219-222℃。1H NMR(DMSO)δ11.6(寬s，1H)，8.3(m，1H)，7.7(m，2H)，7.5(d，J＝3Hz，1H)，7.38(d，J＝3Hz，1H)，3.6-3.4(m，6H)，3.4-3.2(m，2H)，3.0(寬s，2H)2.70(s，3H)，2.38-2.2(m，4H).
元素分析C19H22N2OS2·2HClN C H計算值6.4952.895.60實測值6.4352.845.51實施例62′-甲磺酰氨基-1-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)螺-哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′(5′H)-酮1.02g(2.14毫摩爾)2′-硝基-1-(2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基)螺-哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′-酮在20ml濃HCl中的懸浮液，用760mg(6.4毫摩爾)的錫粉處理，于蒸汽浴上加熱15分鐘。用水稀釋反應(yīng)混合物，用2N NaOH和飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH接近9。用乙酸乙酯提取水相。有機相于MgSO4上干燥、過濾、真空濃縮。粗制品溶于CH2Cl2，加入過量三乙胺和甲磺酰氯。大約1小時后，將反應(yīng)物倒入飽和的碳酸氫鹽中，用乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯層，在HgSO4上干燥、過濾、真空濃縮，經(jīng)色譜(5％CH3OH/CHCl3)后得380mg雙磺酰胺。該物溶于甲醇，用1ml 1N NaOH處理，真空濃縮，該物在飽和的碳酸氫鈉和二氯甲烷中分開。分層，用二氯甲烷重復(fù)提取水相，合并有機相，于MgSO4上干燥、過濾、真空下濃縮。殘余物于硅膠(5％CH3OH/CHCl3)上進行色譜，得220mg產(chǎn)品，用HCl/乙醇/甲醇結(jié)晶，得二鹽酸化物165mg，m·p·204-206℃。1H NMR(DMSO)δ11.4(寬s，1H)，10.58(hr s，1H)，8.25(m，1H)，7.65(m，2H)，6.95(s，1H)，3.85-3.60(m，6H)，3.6-3.4(m，2H)，3.03(s，3H)3.02-2.9(m，2H)，2.7(s，3H)，2.35-2.19(m，4H).
無素分析C20H25N3O3S3·2HCl·
H2ON C H計算值7.87 45.025.28實測值7.85 45.085.11
實施例74′-羥基-1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)在室溫，用過量硼氫化鈉處理1.6g(4，6毫摩爾)1-(2(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′(5′H)-酮在25ml乙醇中的溶液。攪拌1小時后，反應(yīng)混合物倒入100ml飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取。合并的有機相于MgSO4上干燥、過濾、真空濃縮。該物用乙酸乙酯結(jié)晶，得745mg產(chǎn)品，m·p·154-155℃。1H NMR(CDCl3)δ8.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.25-7.00(m，4H)，4.9(m，1H)，3.04-2.95(m，2H)，2.85-2.70(m，4H)，2.6-1.75(m，8H).
元素分析C13H22N2OS2N C H計算值8.0862.386.46實測值8.0162.166.39實施例84′-羥基-1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-(5′H)-7′，7′-二氧化物鹽酸化物。
基本上用實施例7所述的方法，但從實施例3步驟C的4′-氧代-7′，7′-二氧化物起始，制得標(biāo)題化合物，m·p·275℃。1H NMR(DMSO)δ11.4-11.2(m，1H)，8.78(m，1H)，8.35(m，1H)，8.0(d，J＝5Hz，1H)，7.85(d，1H)，7.25(d，J＝5Hz，1H)，7.79(m，1H)，4.88(m，1H)，3.70-3.2(m，8H)，2.85-2.7(m，1H)，2.60-2.35(m，3H)，2.25-2.00(m，2H).
元素分析C18H22N2O3S2·HClN C H計算值6.20 47.885.35實測值6.12 47.525.41實施例91-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)用1ml 2N HCl處理600mg(1.73毫摩爾)4′(5′H)-羥基-1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺-(哌啶-4，6′(6H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃在5mlTHF中的溶液，在室溫攪拌15小時，然后慢慢地加熱過夜。在室溫冷卻反應(yīng)物，并倒入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯提取。有機相在MgSO4上干燥、過濾、真空濃縮。用3％CH3OH/CHCl3洗脫液于硅膠上進行色譜，得88mg游離堿的產(chǎn)品。1H NMR(CDCl3)δ8.5(appd，J＝5Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.19(d，J＝8Hz，1H)，7.15(m，1H)，7.0(d，J＝5Hz，1H)，6.88(d，J＝5Hz，1H)，6.47(d，J＝10Hz，1H)，5.56(d，J＝10Hz，1H)，3.0(m，2H)，2.8(m，2H)，2.7-2.55(m，4H)，2.10-1.80(m，4H).用乙醇結(jié)晶該物成二HCl鹽，m·p·198-200℃。
元素分析C18H20N2S2·2HClN C H計算值6.9853.855.52實測值7.0254.075.59實施例101-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(5′H，6′H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)二鹽酸化物在室溫用1ml 10M BH3·DMS(10毫摩爾)處理800mg(3.27毫摩爾)1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(6H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在10ml THF中的溶液，加熱迴流12小時。該反應(yīng)物冷卻至室溫，小心地用2ml 6N HCl處理，再加熱迴流2小時。反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入100ml水中。用1NNaOH和飽和的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為9。用乙酸乙酯提取該物。合并有機物于無水MgSO4上干燥、過濾和真空濃縮。在乙醇中產(chǎn)生鹽酸化物，用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得241mg產(chǎn)品，m·p·200-202℃。1H NMR(d6DMSO)δ11.6-11.45(m，1H)，8.79(m，1H)，8.35(m，1H)，7.9(appd，J＝9Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.35(d，J＝5Hz，1H)，6.90(d，J＝5Hz，1H)，3.7-3.4(m，8H)，3.4-3.1(m，2H)，2.8(m，2H)，2.4-2.0(m，4H).
元素分析C18H22N2S2·2HCl
N C H計算值6.9453.585.99實測值6.9453.416.02實施例111-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(5′H)-(6′H)噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-7′-氧化物用在35ml水中的700mg(3.27毫摩爾)偏過碘酸鈉。處理700mg(2.11毫摩爾)1-(2-(2-吡啶基)乙基)螺(哌啶-4，6′(5′H)(6′H)-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃在甲醇(35ml)中的溶液。反應(yīng)攪拌5小時，然后倒入水中，用乙酸乙酯和二氯乙烷提取。合并有機相、于無水硫酸鎂(MgSO4)上干燥、過濾、真空濃縮。于硅膠上進行色譜，洗脫劑為3％CH3OH/CHCl3得495mg的游離堿產(chǎn)品。在乙醇中生成二鹽酸化物，用異丙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得175mg產(chǎn)品，m·p·150℃(分解)。1H NHR(d6DMSO)δ11.4(m，1H)，8.78(appd，J＝6Hz，1H)，8.35(m，1H)；7.98(d，J＝5Hz，1H)，7.85(appd，J＝9Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.15(d，J＝5Hz，1H)，3.8-3.2(m，10Hz)，3.05-2.70(m，2H)，2.50-2.20(m，2H)，2.20-1.80(m，2H).
元素分析C18H22N2OS2·2HCl·
H2ON C H計算值6.3448.916.04實測值6.2848.966.10
實施例121-(p-硝基芐基)螺(哌啶-4，6′(6H)噻吩并-〔2，3-b〕硫代吡喃)-4′(5′H)-酮鹽酸化物在室溫，將1g(3.62毫摩爾)螺(哌啶-4，6′-6H-噻吩并〔2，3-b〕硫代吡喃-4′(5′H)-酮、780mg(3.62毫摩爾P-硝基芐基溴和0.5g碳酸氫鈉在甲醇(20ml)中懸浮液攪拌24小時。反應(yīng)混合物倒入100ml水中，用二氯甲烷提取。有機相在MgSO4上干燥、過濾、真空濃縮。在乙醇中生成鹽酸鹽，用C2H5OH/CH3OH結(jié)晶得產(chǎn)品，m·p·238℃。
元素分析C18H18N2O3S2·HClN C H計算值6.8152.60 4.66實測值6.8352.49 4.59基本上用實施例12所述的方法，但用適合的烷基溴或芳基溴代替其中所用的P-硝基芐基溴，制得表1中所述的N-取代螺-哌啶化合物。
續(xù)
實施例251(2-(4-氨基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并-[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮二鹽酸化物半水合物用15ml 15％TiCl3的20％HCl溶液，處理1.1g(2.8毫摩爾)1-(2-(p-硝基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并-[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在15ml乙酸和20ml水中的溶液。室溫攪拌暗紫色反應(yīng)混合物45分鐘，并倒入200ml水中。用2N NaOH和飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為9。用乙酸乙酯提取水相混合物幾次。合并有機相，在無水MgSO4上干燥，過濾、真空濃縮得955mg。用過量乙醇HCl處理少量該物，用乙醇結(jié)晶鹽酸化物，得55mg產(chǎn)品，m.p.240℃。元素分析C19H22N2OS2·2HCl·1/2H2ON C H計算值6.36 51.815.72實測值6.35 51.955.43用實施例25方法和合適原料，制得實施例26和27化合物。
實施例261-(m-氨基芐基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并-[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮m.p.128-129℃元素分析C18H20N2OS2·0.1H2ONC H計算值 8.09 62.425.85實測值 8.04 62.415.83實施例271-(4-氨基苯基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并[2，3-b]-硫代吡喃)-4′(5′H)-酮m.p.163-164℃元素分析C17H18N2OS2N C H計算值 8.47 61.78 5.49實測值 8.39 61.60 5.49實施例281-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮在室溫，用500μl哌啶和220ml(2.85毫摩爾)甲磺酰氯處理850mg(2.37毫摩爾)1-(2-(4-氨基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′5(H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液。室溫攪拌反應(yīng)物1/2小時，倒入200ml飽和碳酸氫鈉溶液中。用乙酸乙酯提取該水相混合物幾次。有機相在MgSO4上干燥，過濾，真空濃縮。用3％CH3OH/CHCl3作洗脫液，將殘余物于硅膠上進行色譜得690mg。游高堿的產(chǎn)品，從CH3OH中結(jié)晶，得605mg產(chǎn)品，m.p.173-174℃。元素分析C20H24N2O3S3·CH3OHN C H計算值 5.97 53.816.02實測值 5.95 54.036.08接著用實施例28所述的方法，用適合的原料制得實施例29和30產(chǎn)品。
實施例291-(4-甲磺酰氨基苯基)甲基)螺(哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮鹽酸化物m.p.270℃元素分析C19H22N2O3S3·HClN C H計算值6.1049.715.05實測值6.1849.955.04實施例301-(4-甲磺酰氨基苯基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮m.p.158-159℃元素分析C18H20N2O3S3·1/4H2O
N C H計算值6.78 52.335.00實測值6.92 52.524.90實施例311，3-二氫-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]步驟A制備1-苯甲?；?4-(苯基-甲基)-4-哌啶羧酸乙酯在氬氣氛及-78℃下于10分鐘，將四氫呋喃中的33.0ml(33.0毫摩爾)雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰，滴入7.84g(30.0毫摩爾)1-苯甲?；?4-哌啶羧酸乙酯(G.R.Clemo和E.Hoggarth，J.Chem.Soc.，41，(1941)在60ml干燥過的四氫呋喃中的溶液中。生成的溶液攪拌30分鐘。將10ml干燥過的四氫呋喃中的5.64g(33.0毫摩爾)芐基溴在2分鐘滴入上述溶液中，所得溶液攪拌過夜，同時將溫度從-78℃緩慢升至室溫。用20ml飽和氯化銨溶液驟冷上述反應(yīng)，用2×100ml乙酸乙酯提取。合并提取物用20ml水和鹽水洗滌、干燥，真空除去溶劑得油狀物。在-15℃于25ml己烷中攪拌該油狀物，傾析己烷，真空干燥油狀物，得12.5g粘性油狀粗產(chǎn)品；1H NMR(氘氯仿)δ1.20(t，3H)，1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，2.07(m，1H)，2.22(m，1H)，2.85(d，2H)，3.08(m，1H)，3.65(m，1H)，4.12(q，2H)，4.65(m，1H)，7.04(m，2H)，7.24(m，3H)，7.38(m，5H).步驟B制備1-苯甲?；?4-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸將130ml二甲亞礬中的14.6g(130毫摩爾)叔-丁醇鉀溶液加到10.7g(26毫摩爾)粗1-苯甲酰基-4(苯基甲基)-4-哌啶羧酸乙酯中。將生成的紫色溶液攪拌2小時，得暗澄色溶液。將該溶液倒入500ml快速攪拌冰水中，用12ml濃鹽酸酸化。過濾所生成的白色沉淀。用3×20ml冷水洗，然后溶于200ml乙醚中。用3×20ml水和鹽水洗該乙醚溶液，干燥，真空除溶劑，得淡黃色泡沫狀物。用乙醚重結(jié)晶產(chǎn)品，得6.63g(75％)產(chǎn)品。m.p.183-189℃。1H NMR(氘氯仿)δ1.40(m，1H)，1.60(m，1H)，2.03(m，1H)，2.22(m，1H)，2.89(d，2H)，2.90(m，1H)，3.15(m，1H)，3.67(m，1H)，4.57(m，1H)，7.09(m，2H)，7.24(m，3H)，7.38(m，5H).步驟C1′-苯甲酰基-1，3-二氫-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]在室溫，將6.14g(19.0毫摩爾)1-苯甲?；?4-(苯基甲基)-4-哌啶羧酸在61ml濃硫酸中的溶液攪拌18小時，得深紅色溶液。用冰浴冷卻的300ml水小心稀釋上述溶液，用3×300ml乙酸乙酯提取。用25ml水和鹽水洗滌提取物、干燥，真空除去溶劑得白色泡沫狀物。將泡沫狀物于乙醚中攪拌，過濾，得3.61g(62％)產(chǎn)品。m.p.149-154℃1H NMR(氘氯仿)δ1.50(m，2H)，2.00(m，2H)，3.12(m，2H)，3.25(ddd，2H)，3.90(d，1H)，4.62(m，1H)，7.43(m，7H)，7.63(dd 1H)，7.79(d，1H).步驟D制備1，3-二氫-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]3.66g(12.0毫摩爾)1′-苯甲?；?1，3-二氫-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]在90ml乙醇和30ml 6N鹽酸中的溶液加熱回流42小時。再加入另外10ml6N鹽酸，該溶液再加熱回流6小時。真空下濃縮冷卻的溶液以除去乙醇，用2×200ml乙酸乙酯洗滌生成的水溶液。用10N氫氧化鈉使水相呈堿性，用3×75ml乙酸乙酯提取。用20ml水和鹽水洗提取物、干燥，真空除去溶劑，得1.87g(77％)油狀產(chǎn)品1H NMR(氘氯仿)δ1.35(dd，2H)，1.62(寬s，1H)，1.88(ddd，2H)，2.81(ddd，2H)，3.10(s，2H)，3.17(m，2H)，7.38(t，1H)，7.46(d，1H)，7.60(t，1H)，7.77(d，1H).步驟E制備1，3-二氫-1-氧代-1-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]將1.01g(5毫摩爾)1，3-二氫-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]和1.58g(15毫摩爾)2-乙烯基吡啶在10ml甲醇中的溶液加熱回流18小時。真空除去溶劑，在硅膠上進行快速色譜純化殘余物用5∶95甲醇/氯仿洗脫。所得物質(zhì)用5∶1乙醚/己烷結(jié)晶，得0.80g(52％)產(chǎn)品，m.p.71-72.5℃。元素分析C20H22N2O計算值C，78.40；H，7.24；N，9.14實測值C，78.58；H，7.37；N，9.14
實施例321，3-二氫-1-羥基-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺-[2H-茚-2，4′哌啶]0.035g(1.0毫摩爾)硼氫化鈉加到0.306g(1.0毫摩爾)1，3-二氫-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在2ml乙醇中的溶液中。在氬氣氛中攪拌混合物30分鐘，加入另外0.035g(1.0毫摩爾)硼氫化鈉，攪拌混合物1小時。用10ml飽和氯化銨溶液驟冷該反應(yīng)，用3ml水稀釋，用3×20ml二氯甲烷提取。用5m1水和鹽水洗滌合并的提取物、干燥；真空除去溶劑，得0.32g粗膠狀產(chǎn)品。于硅膠上進行快速色譜純化該物用5∶95甲醇∶氯仿洗脫。所得物質(zhì)用乙醚結(jié)晶，得0.215g.(69％)產(chǎn)品，m.p.108-113℃。元素分析C20H24N2O·0.35H2O計算值C，76.32；H，7.31；N，8.90實測值C，76.42；H，7.94；N，8.81實施例331，3-二氫-1-氧代-1′-[2-(4-硝基苯基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4′-哌啶]0.60g(3.0毫摩爾)1，3-二氫-1-氫代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]，0.71g(3.1毫摩爾)4-硝基苯基乙基溴和0.28g(3.3毫摩爾)碳酸氫鈉在3ml乙醇中的混合物加熱回流6小時。真空除去溶劑。殘余物在20ml乙酸乙酯和5ml稀碳酸氫鹽溶液中分開。相分離，用20ml乙酸乙酯提取水層。用5ml水和鹽水洗滌合并的提取物、干燥，真空除溶劑，得1.08g膠狀粗產(chǎn)品。在硅膠上對產(chǎn)品進行快速色譜法純化，用甲醇∶氯仿(2∶98)洗脫。所得物質(zhì)用1∶10二氯甲烷∶乙醚結(jié)晶，得0.61g(58％)產(chǎn)品，m.p.187-188℃。元素分析C21H22N2O3·0.30H2O計算值C，70.89；H，6.40；N，7.87，實測值C，70.90；H，6.25；N，7.82。
實施例341，3-二氫-1-羥基-1′-[2-(4-硝基苯基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在氬氯氛下，以30分鐘間隔將0.080g(2.4毫摩爾)硼氫化鈉按四等分加到0.21g(0.60毫摩爾)1，3-二氫-1-氧代-1′-[2-(4-硝基苯基)-1-乙基]-螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]在4ml乙醇中的懸浮液中。加完后，加入3ml二甲基甲酰胺，攪拌混合物30分鐘。用5ml飽和氯化銨溶液驟冷上述反應(yīng)，用3ml水稀釋。真空除去乙醇，用2×15ml二氯甲烷提取水相混合物。用鹽水洗滌合并的提取物，干燥，真空下除去溶劑得粗產(chǎn)品。該產(chǎn)品于硅膠柱上進行快速色譜純化，洗脫液是甲醇∶氯仿(10∶90)。所得產(chǎn)品用二氯甲烷∶乙醚(1∶10)結(jié)晶，得0.053g(25％)產(chǎn)品，m.p.134-137℃元素分析C21H24N2O3·0.10(C2H5)2O·0.10CH2Cl2計算值C，70.10；H，6.90；N，7.61實測值C，70.16；H，6.72；N，7.76。
實施例351，3-二氫-1′-{2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-1-乙基}-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]0.660g(3.0毫摩爾)1，3-二氫-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]，0.28g(3.3毫摩爾)碳酸氫鈉，和0.91g(3.1毫摩爾)2-[4-甲磺酰氨基)苯基]乙基-甲磺酸酯在4ml乙醇中的混合物加熱回流2.5小時。真空除去溶劑，殘余物于25ml乙酸乙酯和10ml稀碳酸氫鈉溶液中分開。和分離，用2×25ml氯仿提取水層。用5ml水和鹽水洗滌合并的提取物、干燥，真空除去溶劑，得1.00g(83％)膠狀粗產(chǎn)品。該產(chǎn)品于硅膠上進行快速色譜純化，洗脫液為甲醇∶氯仿(5∶95)，得0.39g(28％)膠狀產(chǎn)品。
將乙醇中的0.07ml(0.42毫摩爾)6N HCl加到0.17g(0.42毫摩爾)產(chǎn)品在1ml乙醇中的溶液中。過濾所得白色沉淀，得0.12g(66％)鹽酸鹽，m.p.246-249℃元素分析C22H26N2O3S·HCl計算值C，60.75；H，6.26；N，6.44實測值C，60.42；H，6.45；N，6.37。
實施例361，3-二氫-6-硝基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4′-哌啶]步驟A制備1′-乙?；?1，3-二氫-6-硝基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]步驟11.23g(12.0毫摩爾)乙酐加到1.13g(5.6毫摩爾)1，3-二氫-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]的冷到0℃的15ml二氯甲烷中的溶液中。在0℃攪拌上述溶液1小時，真空除去溶劑，得粗1′-乙?；輀2H-茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮。
步驟20.60g 90％硝酸加到粗乙?；苌镌?7ml濃硫酸中冷到0℃的溶液中，在0℃攪拌上述溶液1小時，室溫2小時，然后倒入100ml冰水中。用3×75ml二氨甲烷提取混合物。用20mlH2O和鹽水洗滌合并的提取物、干燥，真空除去溶劑，得1.54g(96％)粗的泡沫狀產(chǎn)品。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得1.14g(71％)產(chǎn)品，m.p.176-179℃。1H NMR(氘氯仿)δ2.47(m，1H)，2.92(m，3H)，2.14(s，3H)，3.10(m，3H)，3.30(m，1H)，3.92(m，1H)，4.50(m，1H)，7.41(t，1H)，7.47(d，1H)，7.63(t，1H)，7.78(d，1H).步驟B制備1，3-二氫-6-硝基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]鹽酸化物0.216g(0.75毫摩爾)1′-乙?；?1，3-二氫-1-氧代-6-硝基螺[2H-茚-2，4′-哌啶]和2ml(6毫摩爾)3N鹽酸在6ml乙醇中的溶液加熱回流18小時。加入另外0.2ml(0.6毫摩爾)3N鹽酸，加熱回流上述溶液4小時，然后冷至室溫得白色沉淀。過濾沉淀物，用乙醇洗，干燥，得0.158g(74％)產(chǎn)品1H NMR(DMSO-d6)δ1.60(d，2H)，1.96(m，2H)，3.06(m，2H)，3.3(m，4H)，7.88(d，1H)，8.35(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.9(寬s，2H).步驟C制備1，3-二氫-6-硝基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[2H-茚-2，4′-哌啶]0.150g(0.53毫摩爾)1，3-二氫-6-硝基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]鹽酸化物，0.116g(1.1亳摩爾)2-乙烯基吡啶，和0.090g(1.1毫摩爾)乙酸鈉在1.5ml 1∶1甲醇∶水中的溶液加熱回流8小時。真空除去乙醇。用3ml飽和碳酸氫鈉溶液稀釋含水的殘余物，用2×10ml乙酸乙酯提取。用3ml鹽水洗滌合并的提取物，干燥，真空除去溶劑，得0.195g粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯重結(jié)晶，得0.123g(66％)產(chǎn)品，m.p.142-144℃。元素分析C20H21N3O3·0.25H2O計算值C，67.49；H，6.09；N，11.81。實測值C，67.59；H，6.13；N，11.97。
實施例371，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[2H-茚-2，4′-哌啶]步驟A制備1′-乙酰基-1，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]步驟13.75ml(4.3毫摩爾)15％三氯化鈦(III)在20-30％含水鹽酸中的溶液，以滴狀和分批方式2小時加入到0.29g(1.0毫摩爾)1′-乙酰基-1，3-二氫-6-硝基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在4ml乙酸中的溶液中。用飽和碳酸氫鈉溶液和10N氫氧化鈉溶液使呈堿性(pH10)反應(yīng)混合物，用50ml水稀釋，用3×50ml乙酸乙酯提取。用20ml水和鹽水洗滌合并的提取物、干燥，真空除去溶劑，得0.29g粗1′-乙?；?6-氨基-1，3-二氫-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]。
步驟2將0.16g(2.0毫摩爾)吡啶和0.15g(1.3毫摩爾)甲磺酰氯加到0.29g粗1′-乙?；?6-氨基-1，3-二氫-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在4ml二氯甲烷中的溶液中。攪拌溶液1小時，用10ml二氯甲烷稀釋，用5ml飽和碳酸氫鈉溶液驟冷。分層，用10ml二氯甲烷提取水層，用3ml水和鹽水洗滌合并的提取物、干燥，真空除去溶劑，得0.35g粗產(chǎn)品。該物用1∶20二氯甲烷∶乙醚結(jié)晶，得0.30g(89％)膠狀固體產(chǎn)品；1H NMR(氘氯仿)δ1.50(m，2H)，1.80(m，2H)，2.15(s，3H)，3.04(s，3H)，3.06(m，3H)，3.31(m，1H)，3.92(m，1H)，4.50(m，1H)，7.46(d，1H)，7.66(m，2H)，8.10(s，1H，-NH).步驟B制備1，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]
1.29g(3.3毫摩爾)粗1′-乙?；?1，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]-1(3H)-酮在27ml乙醇中的溶液和30ml 3N鹽酸加熱回流18小時。加入另外1.5ml 3N鹽酸，該溶液加熱回流4小時。真空濃縮泠溶液除去乙醇，用2×10ml乙酸乙酯洗滌所生成水溶液。用10N和1N氫氧化鈉使水層呈堿性后，真空干燥至干。用3×50ml 1∶99甲醇∶二氯甲烷提取固體殘余物。過濾提取物，真空除去溶劑，得0.50g泡沫狀粗產(chǎn)物。在二氯甲烷中攪拌該物，得固體，過濾得0.47g(48％)產(chǎn)物，m.p.236-238℃1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(d，2H)，1.65(m，2H)，2.66(dd，2H)，2.95(m，4H)，3.02(s，3H)，4.4-5.4(寬s，2H)，7.42(s，1H)，7.50(m，2H).步驟C制備1，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[2H-茚-2，4′-哌啶]0.38g(1.3毫摩爾)1，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]，0.41g(3.9毫摩爾)2-乙烯基吡啶和0.074ml(0.078g，1.3毫摩爾)乙酸在2.6ml甲醇中的溶液加熱回流18小時。真空除去溶劑，該殘余物于硅膠上進行快速色譜純化，洗脫液為甲醇∶氯仿(5∶95)。所得物質(zhì)用1∶20二氯甲烷∶乙醚結(jié)晶，得0.37g(71％)產(chǎn)物，m.p.209-212℃。元素分析C21H25N3O3S·0.20(C2H5)2O·0.75H2O計算值C，61.19；H，6.71；N，9.82。實測值C，61.25；H，6.55；N，9.87。
實施例381，3-二氫-1-羥基-6-甲磺酰氨基-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在氬氣氛下，將0.010g(0.30毫摩爾)硼氫化鈉加到0.120g(0.30毫摩爾)1，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[2H-茚-2，4′-哌啶]在1ml乙醇中的溶液中。0.010g(0.30毫摩爾)，0.005g(0.15毫摩爾)和0.005g(0.15毫摩爾)硼氫化鈉分次以30分鐘間隔被加入。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，用3ml飽和氯化銨溶液驟冷，用1ml水稀釋，用3×10ml二氯甲烷提取。用3ml水和鹽水洗滌合并的提取物、干燥、真空除去溶劑，得0.115g(96％)油狀粗產(chǎn)品。用1∶20二氯甲烷∶乙醚結(jié)晶，得0.096g(80％)產(chǎn)品，m.p.178-182℃。元素分析C21H27N3O3S.0.10(C2H5)2O·0.50H2O計算值C，61.49；H，6.99；N，10.05實測值C，61.66；H，6.90；N，10.11實施例391，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1′-{2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]-1-乙基}-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]
步驟1用實施例33方法，將0.206g(0.70毫摩爾)1，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺-[2H-茚-2，4′-哌啶]，0.071g(0.85毫摩爾)碳酸氫鈉和0.173g(0.75毫摩爾)4-硝基-苯基乙基溴在1.5ml乙醇中的混合物進行反應(yīng)，得0.145g(47％)1，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-[2-(4-硝基苯基)-1-乙基]-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]，為泡沫狀固體，m.p.73-77℃。
步驟2根據(jù)實施例37步驟A的方法，用1.29ml(1.5毫摩爾)15％三氯化鈦(III)在20-30％含水鹽酸中的溶液，還原在1.2ml乙酸中的0.142g(0.32毫摩爾)上述硝基化合物，接著蒸發(fā)水層，用2∶98甲醇∶氯仿提取固體殘余物，得0.27g粗1-[2-(4-氨基苯基)-1-乙基]-1，3-二氫-6-甲磺酰氨基-1-氧代螺[2H-茚-2，4′-哌啶]。
步驟3用實施例37步驟A、步驟2的方法，將0.27g(近似0.32毫摩爾)上面粗氨基化合物與0.046g(0.40毫摩爾)甲磺酰氯和在2ml二氯甲烷中的0.048ml(0.047g，0.60毫摩爾)吡啶進行反應(yīng)，得0.043g(27％)膠狀產(chǎn)品。將在乙醇中的0.015ml(0.089毫摩爾)的5.9NHCl，加到0.043g(0.087毫摩爾)產(chǎn)品在0.5ml乙醇中的溶液中。該混合物攪拌30分鐘，真空除去溶劑。用異丙醇∶乙醚(4∶1)結(jié)晶殘余物，得0.027g(59％)鹽酸鹽，m.p.174-180℃。
實施例403，4-二氫-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]步驟A制備3，4-二氫-1-氧代螺-[萘-2(1H)，4′-哌啶]-1′-羧酸乙酯在氬氣氛下，將2.00g(50.0毫摩爾)60％氫化鈉在礦物油中的分散體分批加到2.92g(20.0毫摩爾)1-四氫萘酮和9.0g(30.0毫摩爾)雙(2-溴乙基)氨基甲酸乙酯(S.Huybuchts和G.J.Hoornaert，Synth.Commum.，11，17(1981))在20ml干燥過的二甲基甲酰胺中的溶液中，加熱到50℃。在50℃攪拌混合物14小時，真空除去溶劑。殘余物溶解在50ml乙醚中，用5ml飽和氯化銨溶液驟冷，用10ml水稀釋，分層。用2×50ml乙醚提取水層。用2×15ml水和鹽水洗滌合并的提取物，干燥，真空除去溶劑，得7.77g油狀粗產(chǎn)品。產(chǎn)品于硅膠上進行快速色譜純化，用乙酸乙酯∶己烷(30∶70)洗脫，得1.47g(26％)油狀物產(chǎn)品。1H NMR(氘氯仿)δ1.26(t，3H)，1.52(m，2H)，1.97(m，2H)，2.06(t，2H)，3.01(t，3H)，3.59(m，4H)，4.14(q，2H)，7.24(t，1H)，7.31(t，1H)，7.97(m，1H)，8.01(d，1H).步驟B制備3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]1.84g(6.4毫摩爾)乙基3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′哌啶]在32ml乙醇中的溶液和16ml50％氫氧化鉀溶液加熱回流18小時。真空濃縮溶液除去乙醇，用3×40ml乙醚提取含水殘余物。用2×40ml 3N鹽酸提取合并的有機提取物。用10N氫氧化鈉使合并的含水提取物呈堿性，用3×75ml乙醚提取。用20ml水和鹽水洗滌合并的有機提取物、干燥、真空除去溶劑，得1.07g(78％)油狀產(chǎn)品；1H NMR(氘氯仿)δ1.52(m，2H)，1.81(寬s，1H)，1.96(m，2H)，2.10(t，2H)，2.90(m，2H)，3.00(m，4H)，7.22(d，1H)，7.30(t，1H)，7.46(m，1H)，8.01(d，1H).步驟C制備3，4-二氫-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[萘-2(1H)，-4′哌啶]0.32g(1.5毫摩爾)3.4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]，0.47g(4.5毫摩爾)2-乙烯基吡啶，和0.086ml(0.090g，1.5毫摩爾)乙酸在3ml甲醇中的溶液，加熱回流18小時。真空除去溶劑，用快速色譜法純化殘余物。所得產(chǎn)物溶于40ml乙酸乙酯中。用5ml飽和碳酸氫鈉溶液，水和鹽水洗滌該溶液，干燥，真空除去溶劑，得0.35g(73％)油狀產(chǎn)品。
把在乙醇中的0.37ml(2.2毫摩爾)6N HCl，加到0.35g(1.1毫摩爾)產(chǎn)品在2ml乙醇中的溶液中。用1ml乙醚稀釋溶液得沉淀物，過濾得0.34g(79％)二鹽酸鹽。m.p.182-184℃。元素分析C21H24N2O·2HCl·0.35H2O計算值C，63.11；H，6.73；N，7.01。實測值C，63.13；H，6.66；N，7.05。
實施例413，4-二氫-1-羥基-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]把0.026g(0.75毫摩爾)硼氫化鈉加到0.098g(0.25毫摩爾)3，4-二氫-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]二鹽酸鹽在1ml乙醇中的溶液中。0.009g(0.25毫摩爾)和0.009g(0.25毫摩爾)二分硼氫化鈉間隔30分鐘被加入，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，用3ml飽和氯化銨溶液驟冷，用1ml水稀釋，用3×10ml二氯甲烷提取。用3ml水和鹽水洗合并的提取物。干燥，真空除去溶劑，得0.075g(93％)油狀粗品，在硅膠上用快速色譜法純化粗品，用10∶90甲醇∶氯仿洗脫，得0.055g(68％)油狀產(chǎn)品。
把乙醇中的0.054ml(0.32毫摩爾)5.9N HCl，加到0.051g(0.16毫摩爾)產(chǎn)品在0.5ml乙醇中的溶液中。用1ml乙醚稀釋溶液，過濾得到的沉淀物，得到0.056g(89％)二鹽酸鹽。m.p.198-199℃。元素分析C21H26N2O.2HCl·0.35H2O計算值C，62.79；H，7.20；N，6.97。實測值C，62.85；H，7.16；N，6.94。
實施例423，4-二氫-7-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基-1-乙基]螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]步驟A制備1′-乙?；?3，4-二氫-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]標(biāo)題化合物制備是通過實施例36步驟A進行的，由0.82g(3.8毫摩爾)3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]和10ml二氯甲烷中的0.76ml(0.82g，8.0毫摩爾)乙酸酐反應(yīng)得粗品1′-乙?；?3，4-二氫-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]。該品用11.5ml硫酸中的0.35g(4.1毫摩爾)的90％硝酸進行硝化，用乙酸乙酯結(jié)晶后得0.54g(47％)產(chǎn)品，m.p.162-166℃；1H NMR(氘氯仿)δ1.55(m，2H)，1.95(m，1H)，2.12(s，3H)，2.13(m，1H)，3.13(m，2H)，3.45(m，2H)，3.60(m，1H)，3.71(m，2H)，3.92(m，1H)，7.44(d，1H)，8.31(dd，1H)，8.85(d，1H).步驟B制備1′-乙?；?3，4-二氫-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]用實施例37，步驟A，部分1的方法，用在20-30％含水鹽酸中的8.3ml(9.6毫摩爾)15％三氯化鈦(III)溶液處理在8ml乙酸中的0.57g(1.9毫摩爾)1′-乙酰基-3，4-二氫-7-硝基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]，得0.48g(92％)粗產(chǎn)品1′-乙酰基-7-氨基-3，4-二氫-1-氧代螺-[萘-2(1H)，4′-哌啶]。在部分2中，0.48g(1.8毫摩爾)粗氨基化合物，0.28ml(0.28g，3.5毫摩爾)哌啶，和0.25g(2.2毫摩爾)甲磺酰氯在7ml二氯甲烷中反應(yīng)，得0.55g(90％)膠狀產(chǎn)品；1H NMR(氘氯仿)δ1.52(m，2H)，1.95(m，1H)，2.06(m，4H)，2.12(s，3H)，3.01(m，2H)，3.03(s，3H)，3.50(m，2H)，3.68(m，1H)，3.83(m，1H)，7.25(d，1H)，7.35(寬s，1H，-NH)，7.53(dd，1H)，7.78(d，1H).步驟C制備3，4-二氫-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]鹽酸化物0.53g(1.5毫摩爾)1′-乙酰基-3，4-二氫-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]在15ml乙醇中的溶液和5ml 3N鹽酸加熱回流18小時。加入另一分10ml 3N鹽酸，加熱上述溶液回流5小時，然后冷至室溫。真空除去溶劑，用3ml乙醇攪拌上述殘余物，得固體，過濾，干燥，得0.35g(67％)產(chǎn)品，m.p.277-279℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，2.00(m，2H)，2.06(t，2H)，2.94(t，2H)，2.98(s，3H)，3.13(m，4H)，7.37(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.73(d，1H)，8.75-8.95(m，2H)，9.91(s，1H，CH3SO2NH-).步驟D制備3，4-二氫-7-甲磺酰氨基-1-氧代-1′-[2-(2-吡啶基)-1-乙基]-螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]用實施例36步驟C的方法，把0.207g(0.60毫摩爾)3，4-二氫-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺-[萘-2(1H)，4′-哌啶]鹽酸鹽，0.126g(1.2毫摩爾)2-乙烯基吡啶，和在2ml 1∶1甲醇∶水中的0.098g(1.2毫摩爾)乙酸鈉進行反應(yīng)，得0.253克標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)品。用快速色譜法在硅膠上純化該產(chǎn)品，用5∶95甲醇∶氯仿洗脫(用氨活化)，得0.206g(83％)油狀產(chǎn)品。
將乙醇中的0.180ml(1.05毫摩爾)5.9N氯化氫，加入到0.206g(0.50毫摩爾)產(chǎn)品在0.5ml乙醇中的溶液中，生成沉淀。用2ml乙醚稀釋混合物，過濾沉淀物、干燥，得0.169g(70％)鹽酸鹽，m.p.196-197℃。元素分析C22H27N3O3S·2HCl·H2O計算值C，52.37；H，6.19；N，8.33。實測值C，52.35；H，6.11；N，8.36。
實施例433，4-二氫-7-甲磺酰氨基-1′-{2-[4-甲磺酰氨基)苯基]-1-乙基}-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]0.138g(0.40毫摩爾)3，4-二氫-7-甲磺酰氨基-1-氧代螺[萘-2(1H)，4′-哌啶]鹽酸鹽、0.168g(2.00毫摩爾)碳酸氫鈉、0.027g(0.20毫摩爾)碘化鋰，和0.129g(0.44毫摩爾)2-[4′-(甲磺酰氨基)苯基]乙基甲磺酸酯在10ml乙腈中的混合物加熱回流6小時。混合物冷卻，真空除去溶劑。殘余物于3ml稀碳酸氫鈉溶液和10ml二氯甲烷中分開。分層，用10ml二氯甲烷提取水層。用1ml水和鹽水洗滌合并的有機提取物、干燥，真空除去溶劑，得0.24g粗產(chǎn)品。在硅膠上用快速色譜法純化該產(chǎn)品，洗脫液為甲醇∶氯仿(5∶95)(用氨飽和)，得0.175g(87％)泡沫狀產(chǎn)品。
0.064ml(0.38毫摩爾)5.9N在乙醇中的氯化氫，加到0.175g(0.346毫摩爾)產(chǎn)品在1ml乙醇中的溶液中。過濾所得的沉淀物，得0.129g(69％)鹽酸鹽，mp258-260℃。元素分析C24H31N3O5S2·HCl·0.25H2O計算值C，52.74；H，5.99；N，7.69實測值C，52.69；H，5.70；N，7.65。
實施例441′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)用598mg(4.4毫摩爾)乙酸鈉處理0.5g(2.2毫摩爾)2，3-二氫-螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)和465mg(4.4毫摩爾)2-乙烯基吡啶在20ml的1∶1甲醇/水中的溶液，并加熱回流11小時。把反應(yīng)物冷至室溫，倒入飽和的碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液在無水硫酸鎂上干燥、過濾，真空濃縮。在乙醇中制備鹽酸鹽，用乙醇/乙醚重結(jié)晶，得460mg，200-202℃。元素分析C14H23N2O·2HCl·1/3H2O計算值N，7.50；C，61.12；H，6.66實測值N，7.42；C，61.04；H，6.54。
實施例451′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-2，3-二氫-螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)用185mg碳酸氫鈉和650mg(2.21毫摩爾)甲磺酸4-甲磺酰氨基苯乙酯處理500mg(2.21毫摩爾)2，3-二氫-螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)在10ml乙醇中的溶液，并加熱回流2小時。上述反應(yīng)冷至室溫，放置過夜。把反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液于硫酸鎂上干燥、過濾，真空濃縮。用過量乙醇HCl在乙醇中產(chǎn)生鹽酸鹽。收集固體，在乙醇中重結(jié)晶，得420mg。mp＝269-271℃元素分析C21H28N2O3S·HCl·1/4H2O計算值N，6.49；C，58.59；H，6.36實測值N，6.55；C，59.00；H，6.48實施例461′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氫-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)步驟A1′-乙酰基-2，3-二氫-5-甲磺酰氨基螺[苯并呋喃-2，4′-哌啶]在室溫，用在20-30％HCl中的35ml 15％TiCl3處理2.3g(8.3毫摩爾)1′-乙酰基-2，3-二氫-5-硝基螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)在20ml乙酸和20ml水中的溶液。上述溶液室溫攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物倒入500ml水中，用2N NaOH和飽和NaHCO3調(diào)節(jié)pH大約為9，用乙酸乙酯提取混合物。合并的有機相在MgSO4上干燥，過濾、濃縮得1.52g殘余物。該物溶于15ml二氯甲烷，用1ml吡啶和0.570ml(7.4毫摩爾)甲磺酰氯處理。10分鐘后，該反應(yīng)物倒入150ml飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取。有機相在硫酸鎂上干燥，過濾和濃縮。殘余物于硅膠上進行色譜分離，洗脫液為2.5％甲醇/氯仿，得1.2g產(chǎn)品。1H NMR(CDCl3)δ7.14(寬s，1H).7.00(dd，J＝2，8Hz，1H)6.84(寬s，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)4.2(m，1H)，3.6(m，2H)，3.3(m，1H)，3.0(s，2H)，2.94(s，3H)，2.13(s，3H)，2.05-1.9(m，2H)，1.8-1.6(m，2H).步驟B制備2，3-二氫-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)用15ml 6N HCl處理1.2g(3.6毫摩爾)1′-乙?；?2，3-二氫-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)在15ml乙醇中的溶液，并加熱回流6小時。該反應(yīng)物倒入水(50ml)中，用1N NaOH和飽和碳酸氫鈉中和。用乙酸乙酯提取含水的混合物，在MgSO4上干燥、過濾，真空濃縮，得598mg 2，3-二氫-5-(甲磺酰氨基)螺-(苯并呋喃-2，4′-哌啶)中間體，其中295mg(1.04毫摩爾)溶于20ml 1∶1甲醇/水中，用0.5ml 2-乙烯基吡啶處理。該反應(yīng)加熱回流6小時，倒入100ml飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液在硫酸鎂上干燥、過濾，真空濃縮。用乙酸乙酯結(jié)晶粗產(chǎn)品，得122mg，mp＝171-174℃。元素分析C20H25N3O3S·1/4C4H8O2計算值N，10.26；C，61.58；H，6.64。實測值N，10.27；C，61.28；H，6.71。
實施例471′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)步驟A1′-芐基-2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的制備格利雅試劑是用25g(132mmoles)N-芐基-3-哌啶酮的200ml的THF溶液在室溫下處理19.17g(132mmoles)鄰-氟芐基氯和3.32g(13mmole)Mg屑的200ml乙醚溶液得到。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時，并倒入1升水中，用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。將粗產(chǎn)品溶在200ml二甲基甲酰胺中，并用10克60％的氫化鈉處理，然后加熱至110℃1小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并倒入1升水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用1N HCl分幾次洗滌，然后將其堿化到pH為9，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮，得到13.5g產(chǎn)品。在乙醇中產(chǎn)生少量鹽酸化物樣品，從乙酸乙酯/二氯甲烷中重結(jié)晶得到產(chǎn)品，mp＝207-209℃。C19H21NO·HCl的元素分析計算值N，4.44；C，72.25；H，6.97。實測值N，4.38；C，72.07；H，7.04。步驟B2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的制備用7.31g(5.2ml，51mmoles)氯甲酸1-氯乙酯在室溫下處理13g(46mmol)1′-芐基-2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的100ml二氯乙烷溶液1/2小時。將反應(yīng)混合物濃縮，并將殘余物溶在CH3OH中，然后加熱至回流1/2小時。在減壓下蒸發(fā)甲醇，殘余物用乙酸乙酯和1N HCl分配。移去乙酸乙酯相，水相被堿化至pH為9，然后再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到8.2g產(chǎn)品。1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.05(m，2H)6.8(t，J＝6Hz，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，305-295(m，4H)，2.82-2.7(m，2H)，2.08-1.5(m，4H)。步驟C1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)二鹽酸化物用3滴乙酸處理500mg(2.64mmoles)2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)和2-乙烯基吡啶(1g)的20ml甲醇溶液，并加熱回流16小時。然后將反應(yīng)物冷卻，倒入50ml飽和碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用色譜法在硅膠上分離，用3％甲醇/氯仿洗脫，得到420mg。用過量的乙醇的HCl在乙醇中制備其鹽酸鹽，并從異丙醇中結(jié)晶得到200mg產(chǎn)品，m.p.＝187-189℃。C19H22N2O·2HCl·1/4H2O的元素分析計算值N，7.53；C，61.37；H，6.69。實測值N，7.49；C，61.26；H，6.73。
實施例481′-(2-(2-吡啶基)乙基)-2，3-二氫-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)二鹽酸化物步驟A1′-乙?；?2，3-二氫-5-硝基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的制備用4.27g(3.95ml，41.8mmoles)乙酐和3.84g(5.29ml，38mmoles)三乙胺在室溫下處理7.2g(38mmoles)2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的100ml二氯甲烷溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時，倒入400ml飽和碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到8.3g粗乙酰胺。將這種粗產(chǎn)品溶在100ml乙酸中，并用5ml(d＝1.49)硝酸處理。將反應(yīng)物緩慢加熱至50℃，超過1/2小時，然后加熱至80℃5分鐘。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入1升水中，用1N NaOH和飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為9。此混合物水液用乙酸乙酯萃取幾次。合并乙酸乙酯相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用色譜法在硅膠上分離，用20％己烷/乙酸乙酯作洗脫液，得到5.7g產(chǎn)品，mp＝165-167℃。步驟B1′-乙?；?2，3-二氫-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的制備用類似實施例46，步驟A描述的方法制備，得到產(chǎn)品，mp＝201-203℃。步驟C2，3-二氫-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)鹽酸化物的制備用50ml 6N鹽酸處理3.6g(11.09mmole)1′-乙酰基-2，3-二氫-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的100ml乙醇溶液，并加熱回流18小時。將反應(yīng)物濃縮至干，并將殘余物從乙醇中結(jié)晶，得到2.77g產(chǎn)品，mp＝243-244℃。1H NMR(DMSO)δ9.6(brs，1H)，9.4(s，1H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.0(dd，J＝1.6，8.5Hz)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，3.5-2.8(m，6H)，2.88(s，3H)，2.0-1.30(m，4H)。步驟D1′-(2-(吡啶基)乙基)-2，3-二氫-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)二鹽酸化物的制備用大約1g 2-乙烯基吡啶處理400mg(1.25mmoles)2，3-二氫-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)鹽酸化物的20ml乙醇溶液，并加熱回流2小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并倒入100ml飽和碳酸氫鈉溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。用硅膠色譜法分離，用3％CH3OH/氯仿洗脫，得到410mg產(chǎn)品，為游離堿。將這種物質(zhì)溶在乙醇中，并用過量的乙醇的HCl處理，生成其鹽酸鹽。將上述鹽從乙醇中結(jié)晶得到360mg產(chǎn)品；mp＝230-234℃。C20H25N3O3S·2HCl元素分析計算值N，9.12；C，52.17；H，5.91。實測值N，9.05；C，52.51；H，6.10。
實施例491′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-2，3-二氫-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)草酸鹽將1g(3.1mmole)2，3-二氫-5-甲磺酰氨基-螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)，790mg(3.45mmole)對-硝基苯乙基溴和588mg(7mmole)碳酸氫鈉溶液加熱回流過夜。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入100ml飽和碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到440mg產(chǎn)品，為游離堿。用草酸處理少量樣品，并從乙醇中結(jié)晶得到89mg產(chǎn)品，mp＝147-151℃。C21H24N3O5S·C2H2O4·3/4H2O·1/4(C2H6O)元素分析計算值N，7.68；C，51.63；H，5.34。實測值N，7.75；C，51.51；H，5.13。
實施例501′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-2，3-二氫-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)草酸鹽用類似實施例48，步驟B描述的方法，將0.92g1′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-2，3-二氫-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)的10ml乙酸溶液轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。分離該產(chǎn)品，得到198mg草酸鹽；mp＝141-150℃。C22H29N3O5S2·C2H2O4元素分析計算值N，7.37；C，50.60；H，5.48。實測值N，7.34；C，50.48；H，5.29。
實施例511′-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)-2，3-二氫-5-(甲磺酰氨基)螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)草酸鹽該產(chǎn)品的制備用類似實施例49描述的方法，只是用對-硝基苯氧基乙基溴代替對-硝基苯乙基溴，得到產(chǎn)品，mp＝129-135℃。C21H25N3O6S·C2H2O4·1/3C3H6O的元素分析計算值N，7.54；C，51.75；H，5.15。實測值N，7.39；C，51.48；H，5.31。
實施例521-(2-(2-吡啶基)乙基)-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮鹽酸化物步驟A3，4-二氫螺-1′-芐基-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮的制備用5.24g(72mmole)吡咯烷處理5g(36mmole)鄰羥苯乙酮和8.2g(36mmole)N-芐基-3-哌啶酮的200ml甲醇溶液，并加熱回流4小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮，并用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉分配。用1N HCl洗滌乙酸乙酯溶液，然后將其堿化為pH9，再用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥過濾，真空濃縮。殘余物用色譜法在硅膠上分離，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到8.1g產(chǎn)品。用過量乙醇HCl處理小部分上述產(chǎn)品，并從CH3OH/C2H5OH中結(jié)晶，得到產(chǎn)品，mp＝255-258℃。C20H21NO2·HCl的元素分析計算值N，4.07；C，69.85；H，6.45。實測值N，4.05；C，69.73；H，6.54。
用類似上述步驟A的方法，只是用5-乙酰氨基-2-羥苯乙酮代替鄰羥苯乙酮，產(chǎn)生6-乙酰胺基-3，4-二氫螺-1′-芐基-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮，mp＝262-265℃。步驟B3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮的制備用74ml(10.38g，72mmole)氯甲酸α-氯乙酯在室溫下處理20.3g(66mmole)3，4-二氫螺-1′-芐基-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶的200ml二氯乙烷溶液。將反應(yīng)物加熱回流1/2小時，冷卻至室溫，真空濃縮。將殘余物溶在200ml甲醇中，加熱回流1/2小時。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，濃縮至1/4體積。收集固體得到14.1g產(chǎn)品，mp＝273-274℃。步驟C1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]4-酮鹽酸化物的制備用237mg(2.25mmole)2-乙烯基吡啶處理520mg(2.05mmole)3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮鹽酸化物的15ml甲醇溶液，并加熱回流48小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入50ml飽和碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。在乙醇中用過量的乙醇HCl制備其鹽酸鹽。收集固體得到188mg產(chǎn)品；mp＝195-198℃。C20H22N2O2·2HCl·1/2H2O的元素分析計算值N，6.93；C，59.40；H，6.23。實測值N，6.40；C，59.53；H，6.20。
實施例531′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮草酸鹽用880mg(3mmole)甲磺酸2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙酯和0.5g碳酸氫鈉處理560mg(258mmole)3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]4-酮的20ml乙醇溶液，并加熱回流48小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)品用1當(dāng)量草酸處理，其鹽從丙酮中重結(jié)晶，得到產(chǎn)品，mp＝204-210℃C22H26N2O4S·C2H2O4·1/2H2O的元素分析計算值N，5.45；C，56.12；H，5.69。實測值N，5.52；C，56.35；H，5.54。
實施例541′-(2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基)-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮草酸鹽半水合物用前述實施例53類似的方法制備，但是用2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基溴代替甲磺酸2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基酯，得到產(chǎn)品，mp＝175℃。C22H25N2O5S·C2H2O4·1/2H2O的元素分析計算值N，5.32；C，54.43；H，5.51。實測值N，5.20；C，54.22；H，5.44。
實施例556-甲磺酰氨基-1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮鹽酸化物步驟A6-甲磺酰氨基-1′-芐基-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮的制備用80ml 6N HCl處理12.2g(33.47mmole)6-乙酰氨基-3，4-二氫螺-1′-芐基-2-H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮的200ml乙醇溶液，并加熱回流5小時，然后在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)物濃縮至1/4體積，然后倒入300ml水中。用2N NaOH和飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為9，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。將10.2g粗產(chǎn)品溶在100ml吡啶中，并用2.7ml(3.99g，34mmole)甲磺酰氯處理。將反應(yīng)物在室溫攪拌3小時，蒸發(fā)至1/4體積，并將其倒入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉的混合物中。分離兩相，水相用乙酸乙酯萃取幾次。
合并有機相用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用色譜法在硅膠上分離，用3％甲醇/氯仿洗脫，得到12.2g產(chǎn)品，將產(chǎn)品從乙酸乙酯中結(jié)晶，產(chǎn)量9.2g，mp＝150℃。C21H24N2O4S·1/4C4H8O2的元素分析計算值N，6.63；C，62.53；H，6.15。實測值N，6.64；C，62.52；H，6.17。步驟B6-甲磺酰氨基-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮鹽酸化物的制備用5.6g(43.7mmole)二異丙基乙胺和6.24g(43.7mmoles)氯甲酸1-氯乙酯處理7g(17.47mmoles)6-甲磺酰氨基-1′-芐基-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮的250ml二氯乙烷溶液。將反應(yīng)物在室溫下攪拌24小時，然后倒入500ml飽和碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用稀酸洗滌，以除去過量的二異丙基乙胺。然后用MgSO4干燥乙酸乙酯溶液，過濾，真空液縮。將粗產(chǎn)品溶在250ml CH3OH中并加熱回流24小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾收集固體，得到4.1g產(chǎn)品，mp＝290℃。步驟C6-甲磺酰氨基-1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮鹽酸化物水合物的制備根據(jù)前述實施例52步驟C描述的方法制備，起始原料用6-甲磺酰氨基-3，4-二氫螺-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮。mp＝205-210℃。C21H25N3O4S·2HCl·H2O的元素分析計算值N，8.29；C，49.80；H，5.77。實測值N，8.28；C，49.95；H，5.62。
實施例566-乙酰氨基-3，4-二氫螺-1′-(2-(6-甲基)吡啶基)乙基)[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二鹽酸化物用560mg(4.7mmole)2-乙烯基-6-甲基吡啶和5滴乙酸處理1.3g(4.7mmoles)6-乙酰氨基-3，4-二氫螺(2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)-4-酮的20mlCH3OH溶液，并加熱回流36小時。將反應(yīng)物冷至室溫，倒入100ml飽和NaHCO3中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。將游離堿溶在乙醇中，并用乙醇HCl處理。分離二鹽酸化物并過濾收集，得到610mg產(chǎn)品。mp＝214-217℃。C23H27N3O3·2HCl·3/4H2O的元素分析計算值N，8.75；C，57.56；H，6.40。實測值N，8.74；C，57.76；H，6.08。
實施例571′-[2-(2-苯并呋咱-5-基)乙基]螺[1-甲基-5-甲磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]二鹽酸化物(L-692，184)將0.2g(0.000716mol)螺[1-甲基-5-甲磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]，0.325g(0.00143mol)5-(2-溴乙基)苯并呋咱，0.119g(0.000716mol)碘化鉀，0.241g(0.00286mol)碳酸氫鈉，和15ml無水乙醇的混合物進行攪拌，并加熱回流24小時。過濾混合物，將濾液蒸發(fā)至干。殘余物用色譜法在硅膠上純化，用5％甲醇氯仿溶液作洗脫液。將純化產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為它的鹽酸鹽。將該鹽從甲醇-異丙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，mp＝241-250℃(分解)。C22H27N5O3S·2HCl元素分析計算值C，51.36；H，5.68；N，13.61。實測值C，51.01；H，5.53；N，13.42。
實施例586-甲磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(2-(6-甲基)吡啶基)乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用10ml 6N HCl處理1.3g 6-乙酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(2-(6-甲基)吡啶基)乙基)(2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)-4-酮的20ml甲醇溶液，并加熱回流4小時。將反應(yīng)物冷至室溫，濃縮至干，并用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉分配。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)品溶在10ml吡啶中，并用460mg(4mmoles)甲磺酰氯處理。將反應(yīng)物在室溫攪拌5小時，濃縮至1/2體積，并倒入飽和碳酸氫鈉溶液中。將混合物用乙酸乙酯萃取幾次。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。將游離堿從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到206mg產(chǎn)品，mp＝176-178℃。C22H27N3O4S的元素分析計算值N，9.78；C，61.51；H，6.33。實測值N，9.65；C，61.32；H，6.34。
實施例596-甲磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用類似實施例58的方法制備此化合物，作為鹽酸鹽被分離，得到240mg產(chǎn)品，mp＝285-288℃。C23H29N3O6S·HCl的元素分析計算值N，7.72；C，50.77；H，5.55。實測值N，7.70；C，50.84；H，5.62。
實施例601，4-二氫-1′-[2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基]-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3′，4′-哌啶]鹽酸化物步驟A1，4-二氫-1′-甲基-7-硝基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮]的制備將1，4-二氫-1′-(甲基)-螺[2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮]鹽酸化物(4.05g，15.1mm)進行攪拌，同時懸浮在30ml濃H2SO4中，冷卻至0℃。將硝酸(0.95ml，d＝1.49)逐滴加到上述溶液超過5分鐘，并將混合物在0℃下攪拌3小時。再將反應(yīng)混合物倒入冰(200克)中，并用40％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為10，同時用外部冷卻保持溫度在20℃以下。用CH2Cl2萃取，干燥有機部分(Na2SO4)，濃縮至干，得到3.70g產(chǎn)品為淡桃紅色固體(產(chǎn)率88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.82(m，2H)；1.98(m，2H)；2.34(s，3H)；2.52(dt，2H)；2.62(dt，2H)；3.13(s，2H)；7.47(d，1H)；8.40(dd，1H)；8.94(d，1H)。步驟B1，4-二氫-1′-甲基-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮]的制備將9.00g(32.6mm)1，4-二氫-1′-甲基-7-硝基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮]溶在THF(175ml)中并攪拌，同時將36g(160mm)SnCl2·2(H2O)一次加到上述溶液中。將混合物加熱至65℃3小時，然后倒入400ml飽和NaHCO3水溶液中。用CHCl3(5×400ml)萃取該物質(zhì)，干燥(Na2SO4)有機相，濃縮至固體，使粗苯胺內(nèi)酯得到定量回收。將上述物質(zhì)再溶在吡啶(100ml)中，冷卻至0℃，并用4.2ml甲磺酰氯處理。在25℃攪拌15小時之后，將混合物用1.0升CHCl3稀釋，并用50ml飽和NaHCO3水溶液洗。干燥(Na2SO4)有機部分，濃縮至油狀殘余物，再將殘余物溶在100ml CH2Cl2中。將產(chǎn)品在25℃時放置結(jié)晶，分離和真空干燥之后，得到9.0g(85％)白色固體，其中含有1/2mole CH2Cl2。1H NMR(CDCl3)δ1.79(m，2H)；1.98(m，2H)；2.33(s，3H)；2.45-2.75(m，4H)；3.00(s，2H)；3.06(s，3H)；7.27(d，1H)；7.56(dd，1H)；7.82(d，1H)。步驟C1，4-二氫-1′-(甲基)-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]的制備。
在0℃，氮氣流下，將1.0M氫化鋁鋰的THF(5.55ml)溶液加到1，4-二氫-1′-(甲基)-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮](1.5g)的THF(15ml)溶液中。將反應(yīng)物在0℃下攪拌至完全，然后通過加入飽和鹽水使其驟冷。加入甲醇(50ml)，并用Na2SO4濾餅過濾反應(yīng)物。用甲醇(300ml)洗Na2SO4濾餅，濾液濃縮至固體。將固體溶在85％H3PO4中，加熱至100℃30分鐘。將反應(yīng)物驟然加到冰/水(100ml)中，并加氯仿(200ml)。用40％NaOH調(diào)節(jié)pH為8.7；分離氯仿層。水層用氯仿(250ml)洗滌，合并有機相，用Na2SO4干燥，并濃縮至固體(1.3g)。從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，產(chǎn)生0.9g產(chǎn)品。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08(d，1H)，7.0(d，1H)，6.92(s，1H)，4.7(s，2H)，3.0(s，3H)，2.65(s，2H)，2.55(m，2H)，2.4(m，2H)，2.30(s，3H)，1.8(m，2H)，1.6(m，2H)。步驟D1，4-二氫-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]鹽酸化物的制備在0℃，氮氣流下，將氯甲酸1-氯乙基酯(0.613ml)加到1，4-二氫-1′-甲基-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶](0.575g)和N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘烯二胺(質(zhì)子海綿)(0.6g)的二氯乙烷溶液中。將混合物回流攪拌2小時，冷卻，用硅膠(20g)過濾，并將產(chǎn)品用乙酸乙酯洗脫。濃縮洗脫液，將殘余物溶在甲醇(20ml)中，并回流18小時。將反應(yīng)物濃縮至泡沫狀，并從乙醇/己烷中結(jié)晶，產(chǎn)生0.548g產(chǎn)品。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.7(寬s，1H)，8.6(寬s，1H)7.15(d，1H)7.05(d，1H)，6.9(s，1H)，4.7(s，2H)，3.1(m，4H)，3.0(s，3H)，2.65(s，2H)，1.85(m，2H)，1.7(m，2H)。步驟E1，4-二氫-1′-[2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基]-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]鹽酸化物將1，4-二氫-7-甲磺酰氨基-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]鹽酸化物(0.080g)，和甲磺酸2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]乙酯(0.106g)，KI(0.020g)和碳酸氫鈉(0.061g)的CH3CN的混合物回流24小時。將反應(yīng)物濃縮，并用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脫液進行硅膠色譜法分離，得到濃縮物0.130g，為白色泡沫。將泡沫溶在乙醇中，并加入乙醇/HCl溶液。將所得漿狀物用己烷稀釋，過濾，得到0.130g產(chǎn)品，mp＝160-163℃。
利用類似實施例60，步驟E描述的方法，只是上例中所用甲磺酸2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]乙酯被適當(dāng)?shù)挠H電子試劑替代。表II描述了所產(chǎn)生的螺哌啶。
表II
實施例-R-M鹽mp.(℃)61
·HCl 148-150·0.75H2O
續(xù)表II實施例-R-M鹽mp.(℃)62
·2HCl 160-170(分解)·2.5H2O·0.2EtOAc63
·HCl 249-25264
·HCl 192-19565
·2HCl 194(分解)66a
·HCl ＞25066b
·HCl 238-24566c
·HCl 140-14266d
·HCl 234-235
續(xù)表II實施例-R-M鹽mp.(℃)66e
·HCl246-248·0.35H2O66f
·HCl251-253·0.3H2O66g
·HCl254-25566h
·HCl230-232(分解)66i
·HCl211-213·0.2H2O66j
·HCl160-163·0.75H2O·0.2EtOH66k
·2HCl 202-203.5·0.5H2O通過實施例92，步驟B描述的方法，用適當(dāng)?shù)募谆酋ｕセ蜾寤?，?，4-二氫-螺[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]鹽酸化物來例備表IIa的化合物。
表IIa
實施例RM鹽mp(℃)66l
·HCl 248-25066m
- 116-11866n
·2HCl174-176·0.5H2O實施例673，4-二氫-1′-[2-(2-吡啶基)乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物步驟A3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物的制備方法1將2-乙?；椒?5g，0.037mmol)，1-苯甲?；?4-哌啶酮(7.5g，0.037mmol)，吡咯烷(2.6g，0.037mmol)和CH3OH(50ml)加熱回流8小時。冷卻至室溫過夜后，過濾固體，產(chǎn)生8.2g 1′-苯甲?；?3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮。將母液濃縮至干，并將殘余物用乙醚研磨，又產(chǎn)生1.7g產(chǎn)品(總產(chǎn)率83％)。
將苯甲?；衔?3.2g，0.01mol)的乙醇(50ml)和6N HCl(50ml)的溶液加熱回流。18小時后，將反應(yīng)物濃縮至干，殘余物用乙醇(3X)沖洗。將殘余物從乙醇中結(jié)晶，產(chǎn)生2.4g標(biāo)題化合物(92％)；mp238-240℃(乙醇)。分析C13H15NO2·HCl計算值N，5.52；C，61.54；H，6.36。實測值N，5.38；C，61.62；H，6.42。方法2利用方法1中的化學(xué)描述，只是用1-甲基-4-哌啶酮代替1-苯甲?；?4-哌啶酮，得到相應(yīng)的1′-甲基化合物，產(chǎn)率82％；mp＞300℃(乙醇)。分析C14H17NO2·HCl計算值N，5.23；C，62.80；H，6.78。實測值N，5.02；C，62.51；H，6.90。
將1′-甲基化合物(1.45g，0.063mol)的苯(30ml)溶液逐滴加到5MCNBr的CH3CN(1.5ml)及苯(30ml)的溶液中。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后濃縮至干。將殘余物用乙酸(66ml)，12N HCl(8ml)和水(35ml)處理。將溶液加熱回流4小時。在室溫攪拌之后，將反應(yīng)物濃縮至干，并將殘余物從乙醇中結(jié)晶，產(chǎn)生1.6g(75％)標(biāo)題化合物。步驟B3，4-二氫-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物的制備將從步驟A得到的產(chǎn)品(0.4g，0.0018mol)的乙醇溶液(10ml)和2-乙烯基吡啶(0.39g，0.0037mmol)加熱回流。18小時后，將反應(yīng)物濃縮至干，將殘余物用硅膠(Still柱，50mm)色譜法分離。產(chǎn)品用20％CH3OH-CHCl3和2％NH3水溶液洗脫。將產(chǎn)品從CH3CN中結(jié)晶為其鹽酸鹽，產(chǎn)生0.37g(51％)的標(biāo)題化合物；mp229-230℃。分析C20H22N2O2·2HCl計算值N，7.09；C，60.76；H，6.12。實測值N，7.06；C，60.70；H，6.17。
實施例683，4-二氫-1′-[2-(對-硝基苯基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物半水合物在N2氣流下，將實施例67，步驟A的產(chǎn)品(0.91g，0.0042mol)，4-硝基苯乙基溴(1.2g，0.005mol)，NaHCO3(1.3g，0.015mol)在乙醇(25ml)中的混合物加熱回流。1天后，加入4-硝基苯基乙基溴(1.2g)和NaHCO3(1.3g)，將混合物再加熱回流24小時。然后將反應(yīng)物濃縮至干，殘余物用硅膠(Still柱，50mm)色譜法分離。將產(chǎn)品用10％CH3OH-CHCl3洗脫，并將產(chǎn)品結(jié)晶，為其鹽酸鹽，產(chǎn)生0.45g(25％)的標(biāo)題化合物；mp250-251℃(CH3CN)。分析C21H22N2O4·HCl·1/2H2O計算值N，6.70；C，60.98；H，5.51。實測值N，6.80；C，61.23；H，5.87。
實施例693，4-二氫-1′-(4-吡啶基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮·鹽酸化物將實施例67，步驟A的產(chǎn)品(1.0g，0.0046mol)，4-溴吡啶(1.99，0.0092mol)和NaHCO3(2.3g，0.027mol)在乙醇(40ml)中的混合物加熱回流。24小時之后，加入K2CO3(3.7g，0.0027mol)，并將反應(yīng)物加熱回流。24小時后，加入DMF(25ml)，蒸發(fā)乙醇，再加入4-溴吡啶(0.5g)?；亓?4小時后，將反應(yīng)物倒入水中，水相用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥有機相，過濾，濃縮至干。將殘余物用色譜法在硅膠(Still柱，50mm)上分離，并將產(chǎn)品用10％CH3OH-CHCl3洗脫。產(chǎn)品從乙醇中結(jié)晶，為其鹽酸鹽，產(chǎn)生0.4g(27％)產(chǎn)品，mp251-253℃。分析C18H18N2O2·HCl
計算值 觀測值N8.47 8.30C65.35 65.06H5.79 5.72實施例703，4-二氫-1′-[2-(2-吡啶基)乙基-6-甲磺酰氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮二鹽酸化物單水合物方法1步驟A6-乙酰氨基-3，4-二氫-螺[2H-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制備將4-乙酰氨基-2-乙?；椒?13g，0.067mol)，CH3OH(90ml)，哌啶-4-酮·HCl·H2O(11g，0.072mol)和吡咯烷(10.2g，0.14mol)加熱回流。20小時后，加入哌啶-4-酮·HCl·H2O(1.5g，0.01mol)和吡咯烷(1.7g，0.024mol)，并將反應(yīng)物加熱回流。18小時后，將反應(yīng)物濃縮至干，將殘余物用硅膠填充使其干燥。將干燥的填充物加到Still柱(100mm)上，并用10％CH3OH-CHCl3和1％NH3水洗脫，前者產(chǎn)生3.5g苯酚的起始原料，然后產(chǎn)生11.8g(64％)標(biāo)題化合物。步驟B6-乙酰氨基-3，4-二氫-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-鹽酸化物的制備將步驟A的產(chǎn)品(7.0g，0.026mol)，CH3OH(150ml)，2-乙烯基吡啶(8.4ml，8.2g，0.078mol)和乙酸(10滴)溶液加熱回流。24小時后，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3中，并用乙酸乙酯萃取(4X)此混合物。干燥有機萃取液，過濾，濃縮至干(定量產(chǎn)量)。從乙醇中結(jié)晶HCl鹽以制備分析樣品，m.p.228-230℃(分解)。分析C22H25N3O3·2HCl·3/4H2O計算值 實測值N 9.02 9.08C 56.71 56.74H 5.78 6.08步驟C3，4-二氫-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮·二鹽酸化物·單水合物的制備將步驟B的產(chǎn)品(9.7g，0.025mol)的乙醇(150ml)溶液和6N HCl(150ml)加熱回流19小時。將反應(yīng)物濃縮至干，殘余物用乙醇甲苯?jīng)_洗(2X)，產(chǎn)生8.0g(71％)脫乙?；a(chǎn)品。將殘余物用CH2Cl2(250ml)，吡啶(40ml)和甲磺酰氯(2ml，2.96g，0.026mol)處理。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用2.5N NaOH(3X)洗滌，調(diào)節(jié)堿相pH為8.5，并用乙酸乙酯萃取(5X)。干燥有機萃取液，過濾，濃縮至干，產(chǎn)生6.1g殘余物，將殘余物結(jié)晶為二鹽酸鹽產(chǎn)生標(biāo)題化合物。
方法2步驟A1′-苯甲?；?3，4-二氫-8-硝基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶-4-酮和1′-苯甲?；?3，4-二氫-6-硝基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制備在N2流下，將HNO3(15ml，d＝1.49，22.3g，0.35mol)滴加到冷卻的實施例67，方法1的步驟A的1′-苯甲?；a(chǎn)品(12.6g，0.039mol)的乙酐(120ml)的溶液中。加完之后，將溶液在室溫下攪拌。3小時后，將反應(yīng)物倒入飽和Na2CO3和冰中，并用乙酸乙酯(3X)萃取混合物。干燥有機萃取液，過濾，濃縮至干。將殘余物用硅膠(Still柱，100mm)色譜法分離，產(chǎn)生1.2g(8.2％)8-硝基產(chǎn)品，然后用50％乙酸乙酯-己烷洗脫，產(chǎn)生6.4g(44％)的6-硝基產(chǎn)品。步驟B6-氨基-1′-苯甲酰基-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制備將步驟A的6-硝基化合物(3.2g，0.0087mol)在乙醇(200ml)中的懸浮液和乙酸(50ml)用一茶匙的阮內(nèi)鎳在5psi下氫化。當(dāng)吸收理論量H2之后，將混合物在N2流下用硅藻土助濾劑板過濾，并將溶液濃縮至干。將殘余物用飽和NaHCO3和CHCl3(3X)分配，干燥有機萃取液，過濾，濃縮至干，產(chǎn)生2.8g(95％)的標(biāo)題化合物。步驟C1′-苯甲?；?3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制備在N2流下，室溫，將甲磺酰氯(0.7ml，1g，0.009mol)滴加到步驟B的產(chǎn)品(2.6g，0.0077mol)和吡啶(2ml)的CH2Cl2(80ml)的溶液中。18小時后，將反應(yīng)物倒入稀酸中，并用乙酸乙酯(5X)萃取混合物。干燥有機萃取液，過濾，濃縮至干。將混合物從CH3OH-C2H5OH中結(jié)晶，產(chǎn)生2.2g(69％)產(chǎn)品。步驟D3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮的制備將步驟C的產(chǎn)品(2.6g，0.0063mol)的乙醇溶液和6N HCl(40ml)加熱回流。18小時后，將溶液濃縮至干。殘余物從CH3OH-C2H5OH中結(jié)晶，產(chǎn)生1.8g(82％)產(chǎn)品，mp285-287℃。分析C14H18N2O4S·HCl計算值實測值N8.08 7.97C48.48 48.42H5.52 5.49步驟E3，4-二氫-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮二鹽酸化物·單水合物在N2流下，將步驟D的產(chǎn)品(0.5g，0.0014mol)，2-乙烯基吡啶(0.36g，0.0034mol)，乙酸鈉三水合物(0.45g，0.0033mol)，和1∶1 CH3OH∶H2O(5.4ml)加熱回流10小時。將反應(yīng)物用10％NaOH和乙酸乙酯分配，移去有機層。將水層pH調(diào)節(jié)為8.5，并用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥有機萃取液，過濾，濃縮至干。將殘余物作為鹽酸鹽從CH3OH中結(jié)晶，產(chǎn)生0.4g(55％)產(chǎn)品，mp214-215℃。分析C21H25N3O4S·2HCl·H2O計算值實測值N 8.30 8.41C 49.70 50.00H 5.33 5.51方法3步驟A3，4-二氫-1′-甲基-6-硝基-螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制備將硫酸(55ml)冷卻至0℃，并在3，4-二氫-1′-甲基-螺[2H-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(11.56g，0.05mol)加入時攪拌超過20分鐘。分離一些凝膠。向其中加入90％硝酸(2.5ml，0.0525mol)在硫酸(5ml)中的溶液超過20分鐘。將混合物在0℃攪拌2小時，然后在室溫攪拌1小時。生成溶液但硝化并沒有完全。向其中加入90％硝酸(0.3ml，0.007mol)，然后繼續(xù)在室溫攪拌1.5小時。將反應(yīng)溶液倒入冰，乙酸乙酯，和碳酸氫鈉(210g)的混合物中。過濾此堿性混合物，分離乙酸乙酯層，并用乙酸乙酯(150ml)萃取水層。合并乙酸乙酯萃取液，用飽和NaCl洗滌，干燥，過濾及真空濃縮，產(chǎn)生10.6g(77％)產(chǎn)品。步驟B3，4-二氫-6-氨基-1′-甲基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制備將3，4-二氫-1′-甲基-6-硝基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(11.2g，0.04mol)溶在乙酸(200ml)中，并在Parr搖動器中，用兩“實驗勺”阮內(nèi)鎳催化劑進行氫化。在4小時內(nèi)理論用量氫被吸收。在氮氣存在下過濾反應(yīng)混合物，并真空除去乙酸。在3N HCl(150ml)中吸收殘余油，用乙酸乙酯洗滌，并用固體碳酸氫鈉中和。產(chǎn)品用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，用飽和NaCl洗滌，干燥，過濾，真空濃縮，產(chǎn)生7.4g(75％)產(chǎn)品。步驟C3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-1′-甲基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制備在氮氣流下，室溫，將3，4-二氫-6-氨基-1′-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(5.6g，0.0027mol)在二氯甲烷(50ml)和吡啶(16ml)中攪拌，并逐滴加入甲磺酰氯(2.7ml，0.035mol)超過幾分鐘。分離一些凝膠，再加入吡啶(25ml)。將混合物在室溫攪拌16小時。真空除去二氯甲烷和吡啶，用飽和NaHCO3(150ml)和二氯甲烷(150ml)吸收殘余物。分離二氯甲烷層，并將水相再用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用磺酸氫鈉洗滌，干燥，過濾，真空濃縮。將殘余混合物在硅膠(500g)上進行色譜法分離，用15％甲醇/氯仿洗脫，產(chǎn)生3.67g(50％)的產(chǎn)品。步驟D3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-1′-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物的制備將3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-1′-甲基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′哌啶]-4-酮(324mg，0.001mol)溶在無水四氫呋喃(10ml)中，在室溫加入氯甲酸1-氯乙酯(0.3ml，0.003mol)，接著加入三乙胺(0.37ml，0.003mol)。將混合物在油浴中于70℃攪拌1小時。另加三乙胺(0.13ml，0.001mol)，并在70℃繼續(xù)攪拌1小時。真空中將反應(yīng)混合物濃縮至干。用氯仿(25ml)吸收殘余物，并用冷3N HCl和水洗滌，干燥，過濾，真空濃縮至淡黃色油。將該油在甲醇(15ml)中回流過夜。真空除去甲醇。將殘余的油在乙醇(5ml)中研磨，分離固體，用乙醚(10ml)稀釋，然后過濾得到246mg(71％)產(chǎn)品。步驟E3，4-二氫-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二鹽酸化物單水合物的制備。
制備如本例方法2，步驟E所述。
實施例713，4′-二氫-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[2H-1-苯并噻喃-2-4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物半水合物步驟A1-苯甲?；?4-亞哌啶基乙酸甲酯的制備在N2流下，將1-苯甲?；?4-哌啶酮(10.2g，0.05mol)，乙酸甲酯(三苯基亞正膦基)(25g，0.074mol)在甲苯(100ml)中的混合物加熱回流7小時。在室溫攪拌過夜后，濾掉固體產(chǎn)生13.9g(100％)氧化三苯膦。濃縮母液至干，殘余物用乙酸(42ml)，H2O(6ml)，12N HCl(6ml)處理。將混合物加熱于80-85℃并攪拌15小時。然后將反應(yīng)物濃縮至干，殘余物用飽和Na2CO3和乙酸乙酯分配。水層進一步用乙酸乙酯(1X)萃取，用6N HCl中和至pH為3，用乙酸乙酯(4X)萃取。干燥有機層，過濾，濃縮至干，產(chǎn)生7.2g(59％)標(biāo)題化合物。步驟B3-苯基硫代-1′-苯甲?；輀3，4′-哌啶]丙酸的制備在N2流下，將步驟A的產(chǎn)品(10g，0.041mol)，硫代苯酚(9.0g，0.082mol)，和(C2H5)3N(4.1g，0.041mol)在THF(100ml)中的溶液加熱回流。18小時后，加入氟化四丁銨(1.0M，在THF中，3ml)。再回流24小時后，將反應(yīng)物濃縮至干。殘余物用5％NaOH處理，水相用(C2H5)2O(2X)萃取，酸化并用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥有機萃取液，過濾，濃縮至干。將殘余物用乙醚研磨，過濾，產(chǎn)生13.7g(96％)產(chǎn)品。步驟C1′-苯甲?；?3，4-二氫-螺-[2H-1-苯并噻喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制備在N2流下，將步驟B的產(chǎn)品(4.0g，0.011mol)和濃H2SO4(40ml)的混合物在室溫攪拌。18小時后，將反應(yīng)物倒入冰中，水相用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥有機萃取液，過濾，濃縮至干。殘余物用乙醚覆蓋，濾掉固體，產(chǎn)生2.6g(84％)的產(chǎn)品。步驟D3，4-二氫-螺[2H-1-苯并噻喃-2，4′-哌啶]-4-酮·鹽酸化物的制備將步驟C的產(chǎn)品(3.2g，0.0095mol)的乙醇(50ml)溶液和6N HCl(50ml)加熱回流。18小時后，將反應(yīng)物濃縮至干，殘余物從乙醇中結(jié)晶，產(chǎn)生2.9g(92％)的產(chǎn)品。步驟E3，4-二氫-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[2H-1-苯并噻喃-2，4′-哌啶]-4-酮·鹽酸化物·半水合物的制備在N2流下，將步驟D的產(chǎn)品(0.54g，0.002mol)，2-乙烯基吡啶(0.62g，0.0059mol)，NaHCO3(0.6g，0.0071mol)在無水乙醇(20ml)中的混合物加熱回流。24小時后，加入乙酸(4滴)，繼續(xù)回流。24小時后，加入水(20ml)，和2-乙烯基吡啶(2ml)。再回流72小時后，將反應(yīng)物濃縮至干。殘余物用硅膠(Still柱，50mm)色譜法分離，產(chǎn)品用5％CH3OH-CHCl3洗脫?；衔镒鳛辂}酸鹽從乙醇中結(jié)晶，產(chǎn)生0.62g(80％)產(chǎn)品。分析C20H22N2OS·HCl·1/2H2O計算值實測值N7.27 7.30C62.23 62.56H6.11 6.30實施例721′-[2-2-吡啶基乙基]螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]二鹽酸化物將500mgs(3.52mmol)1，2-二巰基苯和725mgs1-(2-2′-吡啶基乙基)-4-哌啶酮的15ml CH2Cl2溶液在25℃攪拌，同時引入無水HCl。加入Na2SO4(20g)，繼續(xù)攪拌24小時。將全部物質(zhì)用H2O稀釋，用NaOH(20％水溶液)使其堿化，用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)有機部分，過濾，濃縮，并用快速色譜法在硅膠(含5％甲醇的CH2Cl2)上分離，得到420mgs游離堿。將該堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。
1H NMR(CDCl3)δ2.32(t，4H)；2.63(m，4H)2.80(m，2H)；2.90(m，2H)；7.00(m，2H)；7.12(m，1H)；7.19(m，2H)；7.60(dt，1H)；8.53(dd，1H)。
實施例735-硝基-1′-[2-2-吡啶基乙基]-螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶二鹽酸化物步驟A1′-苯甲?；?螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]的制備將500mgs(3.52mmol)1，2-二巰基苯和610mgs(3.00mmol)N-苯甲?；?4-哌啶酮在CH2Cl2中攪拌，同時引入無水HCl氣，再加入Na2SO4(2g)將混合物攪拌15小時。混合物用CH2Cl2稀釋，過濾，用H2O和10％NaOH洗滌。干燥(Na2SO4)有機相，濃縮至固體(產(chǎn)量740mgs)。
1H NMR(CDCl3)δ2.30(bm，4H)；3.5-4.0(bd，4H)；7.04(m，2H)；7.20(m，2H)；7.40(m，5H)。步驟B5-硝基-1′-苯甲?；?螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]的制備將從實施例73，步驟A得到的7.00g(21.4mmol)螺二硫酚縮酮的50ml乙酸溶液冷卻至10℃，并用逐滴加入溶在10ml乙酸中的1.35ml HNO3(d＝1.49)來處理。反應(yīng)物允許熱至25℃，并攪拌15小時，然后倒入冰水中。水相用CH2Cl2萃取，用H2O，5％NaHCO3，和鹽水洗滌萃取液，干燥(Na2SO4)，濃縮，用快速色譜法(硅膠/乙酸乙酯)分離。鑒定較快洗脫的組分為硝化產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ2.33(bm，4H)；3.50-4.00(bm，4H)；7.31(d，1H)；7.42(m，5H)；7.91(dd，1H)；8.05(d，1H)。鑒定較慢洗脫產(chǎn)物為單亞礬1-氧雜-1′-苯甲?；?螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]。
1H NRM(CDCl3)δ＝2.10(bm，3H)；2.45(bm，1H)；3.55(bm，3H)；4.30(bm，1H)；7.31(dt，1H)；7.43(m，6H)；7.48(m，1H)；7.85(d，1H)。步驟C5-硝基-螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]的制備用18ml 40％NaOH水溶液處理從步驟B得到的1.20g硝基二硫代縮醛在46ml乙醇中的溶液，并加熱至70℃8小時。用水稀釋該溶液，用CH2Cl2萃取。合并有機相，用水，飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮至油狀物。通過硅膠過濾油狀物，用含10％CH3OH的CH2Cl2洗脫，得到產(chǎn)品，為黃色固體1H NMR(CDCl3)δ2.38(t，4H)；2.98(t，4H)7.28(d，1H)；7.89(dd，1H)；8.03(d，1H)。步驟D5-硝基-1′-[2-2-吡啶基乙基]-螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]二鹽酸化物將從步驟C得到的50mgs硝基苯基二硫代縮醛和0.75ml 2-乙烯基吡啶在1.5ml甲醇和含有108mgs乙酸鈉的0.5ml H2O中，在70℃攪拌18小時。將反應(yīng)混合物濃縮至油狀殘余物，并用快速色譜分離(硅膠，含5％MeOH的CH2Cl2)，得到20mgs產(chǎn)品，為其游離堿。用2M HCl的異丙醇溶液將該堿轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。用乙酸乙酯研磨后，過濾，以半水合物形式得到這種鹽。
游離堿的1H NMR(CDCl3)δ2.35(m，4H)2.65(m，4H)；2.80(m，2H)；3.00(m，2H)；7.15(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.27(d，1H)；7.61(dt，1H)；7.89(dd，1H)，8.03(d，1H)；8.52(d，1H)。
實施例741-氧雜-1′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-螺(1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶)鹽酸化物步驟A1-氧雜-螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]的制備用類似實施例73，步驟C對硝基苯基二硫代縮醛的處理方式，將從實施例72，步驟B得到的亞礬用氫氧化鈉的乙醇溶液處理，則產(chǎn)生未取代的哌啶產(chǎn)品。
1H NMR(CDCl3)δ1.85(m，1H)；2.00(m，1H)，2.20(m，1H)；2.40(m，1H)；2.90-3.30(m，4H)7.27(m，1H)；7.43(m，2H)；7.84(d，1H)。步驟B1-氧雜-1′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-螺(1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶)鹽酸化物的制備將從實施例74，步驟A得到的220mgs二硫代縮醛單亞礬和490mgs2-(4-硝基苯基)乙基溴在含有580mgsNaHCO3的3ml乙醇溶液中攪拌，加熱至75℃20小時。將反應(yīng)物用CH2Cl2和H2O稀釋，用CH2Cl2萃取，合并有機萃取液，用1N HCl(aq)萃取。水相酸萃取液用乙醚洗兩次，并用10％NaOH堿化至pH為10。水相用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮至黃色油狀物并將其溶在乙酸乙酯中，用2N HCl的異丙醇溶液使其形成鹽酸鹽。濃縮之后，從乙醇中重結(jié)晶，得到產(chǎn)品，為固體。
游離堿的1N NMR(CDCl3)δ1.90(m，1H)；2.10(m，1H)；2.30(m，1H)；2.50-2.80(m，5H)；2.80-3.00(m，2H)；2.95(t，2H)7.28(ddd，1H)；7.37(d，2H)；7.42(m，2H)；7.82(dd，2H)；8.16(d，2H)。
實施例755-硝基-1′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-螺(1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]用345mgs(1.5mmol)2-(4-硝基苯基)乙基溴和0.52ml二異丙基乙胺處理從實施例73，步驟C得到的267mgs(1.0mmol)二硫代縮醛的1ml DMF溶液，并加熱至60℃8小時。將混合物冷卻至25℃，并溶在乙醚和1NHCl水溶液中。水相用乙醚洗滌，然后用20％NaOH堿化至pH為10.0。用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)有機萃取液，濃縮得到370mgs黃色固體的粗產(chǎn)品。從乙醚中結(jié)晶獲得分析樣品，mp150-152℃。
實施例765-甲磺酰氨基-1′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]鹽酸化物步驟A5-氨基-1′-(2-(4-氨基苯基)乙基)-螺(1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶)的制備在25℃將從實施例75得到的化合物溶在4.5ml乙酸中，并逐滴加入15％TiCl3的HCl(15ml)水溶液超過2小時。將混合物用CH2Cl2和H2O稀釋，用20％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為10，并用CH2Cl2(3X)萃取。合并有機層，用飽和Na2CO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮至油狀物，將油狀物從乙醚中結(jié)晶，得到300mg淡黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ2.35(m，4H)；2.70(m，8H)；3.58(bs，4H)；6.38(dd，1H)；6.58(d，1H)；6.63(d，2H)6.95(d，1H)；6.99(d，2H)。步驟B5-甲磺酰氨基-1′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]鹽酸化物的制備將從步驟A得到的100mgs(0.28mm)雙苯胺溶在1ml CH2Cl2中，冷卻至-10℃，并用二異丙基乙基胺(0.29ml)處理，接著再用0.11ml甲磺酰氯處理。將反應(yīng)物攪拌2小時，允許熱至0℃?；旌衔镉肅H2Cl2稀釋，并用飽和Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮至泡沫狀。將泡沫再溶在甲醇和THF(10ml)中，并在25℃攪拌，同時加入5％NaOH水溶液(0.5ml)?；旌衔镉肅H2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮至泡沫狀。將泡沫溶在乙酸乙酯/甲醇中，并加入2M HCl的異丙醇溶液，得到米色沉淀為鹽酸鹽。產(chǎn)量66mg。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.58(m，2H)；2.95(s，3H)；3.00(s，3H)；3.15(m，4H)；3.40(m，4H)；3.60(m，2H)6.98(m，1H)；7.23(m，6H)；9.70(s，1H)；9.80(d，1H)；10.70(m，1H)實施例775-甲磺酰氨基-1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-螺[1，3-苯并二硫雜環(huán)戊二烯-2，4′-哌啶]二鹽酸化物將從實施例73的步驟D得到的硝基苯基二硫代縮醛(163mg)溶在8ml乙醇中，并在25℃用1.6g SnCl2·2H2O處理。將混合物加熱至70℃2小時，倒入飽和Na2CO3水溶液中，用CH2Cl2萃取。有機部分用水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮至泡沫狀，得到120mgs粗苯胺化合物。將粗苯胺溶在2ml吡啶中，并在25℃用0.05ml甲磺酰氯處理。攪拌12小時之后，將混合物用CH2Cl2稀釋，并用NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮至泡沫狀。用2M HCl的異丙醇將泡沫從乙醇中轉(zhuǎn)化為二鹽酸鹽。產(chǎn)量90mgs。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(m，4H)；3.02(s，3H)3.40(m，6H)；3.60(m，2H)；6.98(dd，1H)；7.18(d，1H)7.34(d，1H)；7.55(bt，1H)；7.61(bd，1H)；8.08(bt，1H)；8.77(d，1H)；9.80(s，1H)。
實施例781′-(2-(2-吡啶基)乙基)-螺(4H-1，3-苯并二硫雜環(huán)己二烯-2，4′-哌啶)二鹽酸化物將在2.0ml CH2Cl2中的2-巰基芐基硫醇(110mg，0.70mmol)和N-[2-(2′-吡啶基)乙基]-4哌啶酮鹽酸化物(163mg，0.63mmol)一起攪拌，同時通過一個氣體入口管引入無水鹽酸。用HCl飽和后，加入無水MgSO4(0.50g)，繼續(xù)攪拌15小時。將粗混合物用水稀釋，并用10％NaOH水溶液堿化pH為10。將混合物用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)萃取液，并濃縮得到粗的油狀物，再將其溶于乙酸乙酯。加入無水HCl的異丙醇(2N)溶液，得到二鹽酸鹽，過濾收集該鹽，并從CH3OH/乙酸乙酯中重結(jié)晶。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(m，4H)；3.20-3.70(m，8H)3.97(s，2H)；7.15-7.70(m，4H)；7.70(m，2H)；8.18(m，1H)；8.70(d，1H)；11.35(bs，1H)。
實施例791-(2-(4-硝基苯基)乙基)螺-(4H-1，3-苯并二硫雜英-2，4′-哌啶)步驟A螺-(4H-1，3-苯并二硫英-2，4′-哌啶)的制備將3.72g 4-N-苯甲酰基哌啶酮加到2.86g(0.018mol)2-巰基芐基硫醇的100ml CH2Cl2溶液中。向其中引入無水HCl氣體，并將反應(yīng)物在25℃攪拌15小時。引入MgSO4(無水的，3.00g)，將反應(yīng)物攪拌8小時，然后用CH2Cl2稀釋，過濾用H2O，5％NaOH水溶液和H2O洗滌。干燥(Na2SO4)有機相，濃縮至油狀物(1.85g)。將油狀粗產(chǎn)物溶在20ml乙醇和7.2ml 40％NaOH水溶液中，加熱至70℃15小時，然后濃縮除去乙醇。通過用含有水相的CH2Cl2萃取，得到產(chǎn)品。產(chǎn)品產(chǎn)量1.08g，為油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ1.98(m，4H)；2.90(m，2H)3.04(m，2H)；3.82(s，2H)；7.18-7.28(m，3H)；7.36(m，1H)步驟B1-(2-(4-硝基苯基)乙基)螺-(4H-1，3-苯并二硫雜環(huán)己二烯-2，4′-哌啶)的制備將157mgs碳酸氫鈉和118mg(0.54mmol)2-(4-硝基苯基)乙基溴加到從步驟A得到的111mgs(0.47mmol)二硫代縮酮的1ml甲醇溶液中。將反應(yīng)物回流6小時，然后減壓濃縮。將殘余物用色譜法(硅膠，2.5％CH3OH/CH2Cl2)分離，濃縮和從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶后，得到120mgs產(chǎn)品，為游離堿。
1H NMR(CDCl3)δ2.06(m，4H)；2.55(m，2H)，2.70(m，4H)；2.89(dd，2H)；3.82(s，2H)；7.25(m，3H)；7.35(m，3H)；8.14(m，2H)。
實施例801-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-螺(4H-1，3-苯并二硫雜環(huán)己二烯-2，4′-哌啶)鹽酸化物將從實施例79，步驟B得到的硝基苯基哌啶(75mg)溶在50％乙酸水溶液中，并用逐滴加入15％TiCl3的20-30％HCl水溶液來處理，直到通過TLC檢查，反應(yīng)完全為止。
將混合物用水稀釋，并用CH2Cl2萃取，用40％NaOH水溶液堿化水相pH為10，再用CH2Cl2萃取。干燥(Na2SO4)從堿液中得到的有機萃取物，濃縮產(chǎn)生40mgs粗苯胺。將產(chǎn)品溶液在1ml CH2Cl2中，冷卻至-10℃，并用0.070ml三乙胺處理。加入甲磺酰氯(0.03ml)，并將混合物保持在0℃以下1小時。加入水(1ml)，40％NaOH水溶液(10滴)和甲醇(10ml)，反應(yīng)物允許達到25℃，然后濃縮以除去甲醇和CH2Cl2。調(diào)節(jié)pH為約6，用CH2Cl2萃取。濃縮有機部分至油狀物，溶在乙醇/乙酸乙酯(1/1)中，并用無水2M HCl異丙醇溶液處理。濃縮溶劑，用乙酸乙酯研磨，得到50mgs固體鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(m，4H)；3.00(s，3H)3.10(m，2H)；3.35(m，6H)；3.95(s，1H)；4.05(s，1H)；7.15-7.50(m，8H)；9.72(s，1H)。
實施例816-硝基-1′-(2-(2-吡啶基)乙基)-螺[4H-3，1-苯并氧硫雜環(huán)己二烯-2，4′-哌啶]將2-巰基-5-硝基芐基醇(150mg，0.81mmol)和208mg(0.80mm)N-[2-(2′-吡啶基)乙基]-4-哌啶酮溶在5ml CH2Cl3中。將HCl氣體鼓入使其成為飽和溶液，將混合物在25℃攪拌2天，然后用水稀釋，用40％NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH為10.0。用CHCl3萃取，干燥(Na2SO4)有機相，濃縮和從乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到75mg橙色固體。
1H NMR(CDCl3)δ2.15(m，4H)；2.70(m，4H)；2.83(dd，2H)；3.01(dd，2H)；4.95(s，2H)；7.15(dd，1H)；7.20(m，2H)；7.62(dt，1H)；7.95(d，1H)；8.03(dd，1H)；8.54(d，1H)實施例821′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-螺[3H-4-氧代-1，3-苯并噁嗪-2，4′-哌啶]將水楊酰胺(250mg，1.82mmol)和1-(2-[4-硝基苯基]乙基-4-哌啶酮(238mg，0.96mmol)在13ml CHCl3中攪拌，同時加入400mgs對-甲苯磺酸單水合物。將混合物通過含有無水MgSO4的Soxhlet儀回流12小時，以除去所形成的水。將混合物濃縮至干，并用10％NaOH水溶液和乙酸乙酯溶解。分離水相，用乙酸乙酯萃取。合并有機部分，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮至黃色固體，得280mg，用2N HCl的異丙醇溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。用乙酸乙酯/乙醚研磨固體，并真空干燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.25(m，4H)；3.10-3.60(m，8H)；7.10(d，1H)；7.18(t，1H)；7.60(m，3H)；7.79(d，1H)；8.22(d，2H)；9.04(s，1H)；10.52(bs，1H)實施例836-甲磺酰氨基-1′-[(2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-3，4-二氫螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮用400mg(1.7mmoles)5-(2-溴乙基)苯并呋咱，190mg(1.44mmol)碘化鋰和250mg(3mmoles)碳酸氫鈉處理500mg(1.44mmole)6-甲磺酰氨基-3，4-二氫螺-2H-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮鹽酸化物的10ml乙腈溶液。將混合物加熱回流48小時，冷卻至室溫，倒入50ml H2O中。將混合物酸化至pH為1，用2×50ml乙酸乙酯分步萃取，然后移去乙酸乙酯相。水相堿化至pH為8-9，用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機相，過濾，真空濃縮。粗產(chǎn)品用硅膠色譜法分離，用5％甲醇/氯仿洗脫，得到188mg產(chǎn)品。將該產(chǎn)品溶在乙醇中，并用過量的乙醇的HCl處理。收集固體并真空干燥，產(chǎn)生108mg產(chǎn)品，m.p.255-257℃。C22H24N4O5·S·HCl·1/4H2O的元素分析N C H計算值 11.2653.115.16實測值 11.1253.205.13
實施例846-甲磺酰氨基-1′-(2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基)-3，4-二氫螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮草酸鹽基本用實施例83描述的方法，制備標(biāo)題化合物，只是用甲磺酸4-甲磺酰氨基苯乙酯。產(chǎn)品具有m.p.195-199℃。C23H29N3O6S2·1/2C2H2O4·H2O的元素分析N C H計算值7.4951.425.57實測值7.5251.325.23實施例851′-(2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基)-2，3-二氫-5-甲磺酰氨基螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)草酸鹽用304mg(1.035mmole)2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基溴，170mg(2mmole)碳酸氫鈉和134mg(1mmole)碘化鋰處理300mg(0.94mmoles)2，3-二氫-5-甲磺酰氨基-螺(苯并呋喃-2，3′-哌啶)鹽酸化物的20ml乙腈溶液。將混合物加熱回流24小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，倒入50ml 1N HCl中。水相用乙酸乙酯萃取一次，乙酸乙酯相堿化至pH為9，再用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到220mg。將粗產(chǎn)品溶在丙酮中，用50mg草酸處理。收集固體得到168mg產(chǎn)品，mp125-130℃。C22H29N3O6S2·C2H2O4·H2O·C3H6O的元素分析N C H計算值6.64 48.405.73實測值6.52 48.635.50實施例861-(苯并呋咱-5-甲基)螺[哌啶-4，6′-(6H)噻吩并[2，3-b]硫代吡喃-4′(5′H)-酮]步驟A5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱的制備將5-苯并呋咱甲醇(0.6g，4mmol)和三乙胺(0.84mmol，0.61g，6mmol)溶在二氯甲烷(20ml)中，并冷卻至-20℃。逐滴加入甲磺酰氯(0.37ml，0.55g，4.8mmol)，并將混合物在-20℃攪拌20分鐘，用二氯甲烷(30ml)稀釋，用水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)，得到苯并呋咱，為白色固體(0.91g，99％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(1H，d，j9.2Hz)，7.93(1H，s)，7.46(1H，d，J9.2Hz)，5.35(2H，s)，3.14(3H，s)。步驟B1-(苯并呋咱-5-甲基)-螺[哌啶-4，6′-(6H)噻吩并[2，3-b]硫代吡喃-4′(5′H)-酮]的制備將5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱(137mg，0.6mmol)和二異丙基乙胺(0.52ml，0.39g，3mmol)溶在DMF(2ml)中，并加入螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′-(5′H)酮鹽酸化物(248mg，0.9mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，然后減壓蒸發(fā)溶劑。加入碳酸氫鈉水溶液(飽和的，10ml)，混合物用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并有機部分，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)，得到黃色油狀物。將油狀物用快速硅膠柱色譜法純化，用乙酸乙酯/40％己烷洗脫，得到米色固體(192mg，86％)。將化合物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到所述硫代吡喃酮，m.p.142-143℃。1H NMR(CDCl3)δ7.81(1H，d，J＝9.3Hz)，7.71(1H，s)，7.50(1H，d，J9.3Hz)，7.46(1H，d，J5.4Hz)，7.06(1H，d，J5.4Hz)，3.64(2H，s)，2.88(2H，s)，2.70，2.54，2.10，1.90(均為2H，m)。C18H17N3O2S2的元素分析計算值C 58.20；H 4.61；N 11.31。實測值C 58.42；H 4.53；N 11.35。
實施例871-(苯并呋咱-5-甲基)螺(4H-1，3-苯并二硫雜環(huán)己二烯-2，4′-哌啶)將5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱(91mg，0.4mmol)的DMF(0.5ml)溶液逐滴加到攪拌的螺(4H-1，3-苯并二硫雜環(huán)己二烯-2，4′-哌啶)(142mg，0.6mmol)(其制備如實施例79，步驟A)和二異丙基乙胺(0.35ml，0.26g，2mmol)的DMF(1ml)溶液中。將混合物在室溫攪拌1小時。然后減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物用快速硅膠柱色譜法純化，用己烷/40％EtoAc洗脫，將產(chǎn)品從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到苯并二硫雜環(huán)己二烯為微晶(64mg，43％)，m.p.82-83％。1H NMR(CDCl3)δ7.77(1H，d，J＝9.3Hz)，7.69(1H，s)，7.48(1H，d，J＝9.3Hz)；7.38-7.21(4H，m)，3.83(2H，s)；3.59(2H，s)，2.73-2.66(2H，m)，2.57-2.50(2H，m)，和2.10-2.04(4H，m)。C19H19N3OS2的元素分析計算值C 61.76；H 5.18；N 11.37。實測值C 61.64；H 5.14；N 11.36。
實施例883，4-二氫-1′-(苯并呋咱-5-甲基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用相同的方法，用5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱(91mg，0.4mmol)，3，4-二氫螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(130mg，0.6mmol)和二異丙基乙胺(0.35ml，0.26g，2mmol)的DMF(1.5ml)的溶液，經(jīng)快速硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/40％己烷洗脫，并從EtOAc/己烷中結(jié)晶之后，得到苯并吡喃酮，為棒條體(70mg，50％)。m.p.126-127℃。1H NMR(CDCl3)δ7.86(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.78(1H，d，J9.3Hz)，7.70(1H，s)，7.5(2H，m)，7.0(2H，m)，3.62(2H，s)，2.74(2H，s)，2.6(4H，m)，2.1(2H，m)，1.8(2H，m)。C20H18N3O3·0.33H2O的元素分析計算值C 67.59；H 5.58；N 11.82。實測值C 67.45；H 5.40；N 11.82。
實施例893，4-二氫-1′-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮步驟A5-(2-羥乙基)苯并呋噁烷(bensofuroxan)的制備將4-(2-乙酰氧乙基)-2-硝基N-乙酰苯胺(4.16g，15.6mmol)溶在甲醇(25ml)中，并逐滴加入氫氧化鉀的甲醇溶液(20％25ml)。將混合物在室溫攪拌40分鐘，然后在冰中冷卻。逐滴加入次氯酸鈉水溶液(Ca，5％，50ml)超過30分鐘，同時劇烈攪拌。加入水(50ml)，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有機部分，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)，得到苯并呋噁烷，為黃色油狀物(2.76g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.6-6.1(3H，br m)，3.95(2H，t，J＝6.2Hz)，2.91(2H，t J＝6.2Hz)，2.1(1H br s)。步驟B5-(2-羥乙基)苯并呋咱的制備將5-(2-羥乙基)苯并呋噁烷(2.23g，12.4mmol)溶在甲醇(25ml)中，并加入三甲基亞磷酸酯(4.38ml，4.60g，37.1mmol)。將混合物加熱回流3小時，冷卻，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物用快速硅膠柱色譜法純化，用Et2O洗脫，得到苯并呋咱，為黃色油狀物(1.52g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(1H，d，J＝9.2Hz)，7.65(1H，s)，7.34(1H，d，J9.2Hz)，3.98(2H，t J＝6.3Hz)，2.98(2H，t J＝6.3Hz)，1.9(1H，br s)。步驟C5-[2-(甲磺酰氧)乙基]苯并呋咱的制備。
將5-(2-羥乙基)苯并呋咱(1.48g，9mmol)溶在二氯甲烷(45ml)中，并加入三乙胺(1.88ml，1.37g，13.5mmol)。將混合物冷卻至-30℃，并逐滴加入甲磺酰氯(0.84ml，1.24g，10.8mmol)超過5分鐘。將混合物在-30℃攪拌15分鐘，并加入二氯甲烷(100ml)。用水(100ml)洗混合物，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)，得到所述苯并呋咱，為黃色固體(2.10g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ7.83(1H，d，J＝9.5Hz)，7.70(1H，s)，7.32(1H，d，J＝9.5Hz)，4.53(2H，t，J＝6.4Hz)3.19(2H，t，J＝6.4Hz)，2.99(3H，s)。步驟D3，4-二氫-1′-[ 2-(苯并呋咱-5基)乙基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制備將5-[2-(甲磺酰氧)乙基]苯并呋咱(169mg，0.7mmol)的DMF(1ml)溶液加到攪拌的3，4-二氫螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(266mg，1.05mmol)和二異丙基乙胺(0.61ml，0.45g，3.5mmol)在DMF(1ml)中的混合物中。將混合物在室溫攪拌28小時，在50℃攪拌1小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速硅膠柱色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq)(96∶4∶0.4)洗脫。合并合適的部分，濃縮至干，將殘余物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到苯并吡喃酮，為淡黃色微晶(20mg，8％)，m.p.117-119℃。1H NMR(CDCl3)δ7.86(1H，dd，J8.2，2.7Hz)7.76(1H，d，J9.3Hz)，7.61(1H，br s)，7.50(1H，dt，Jt7.8，Jd1.7Hz)，7.30(1H，dd，J9.3，1.2Hz)，7.0(2H，m)，2.92(2H，t，J7.5Hz)，2.73(6H，m)，2.54(2H，m)，2.09(2H，m)，1.79(2H，m)。C21H21N3O3·0.1H2O元素分析計算值C 69.06；H 5.85；N 11.50。實測值C 68.97；H 5.90；N 11.16。
實施例901-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[(5′H)哌啶-4，-6′-(6H)噻吩并[2，3-b]硫代吡喃-4′(5′H)-酮]鹽酸化物將螺(哌啶-4，6′-(6H)噻吩并[2，3-b]硫代吡喃)-4′(5′H)-酮](230mg，0.82mmol)，5-[2-(甲磺酰氧)乙基]苯并呋咱(100mg，0.41mmol)和碳酸氫鈉(72mg，0.86mmol)的DMF(8ml)溶液一起在80℃攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶在二氯甲烷中，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。將殘余物用快速硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/75％己烷洗脫，用乙醇的HCl處理，從EtOH/EtOAc中重結(jié)晶，得到鹽酸化物，為米色固體(17mg，10％)，m.p.255-257℃。C19H21N3O2S2·HCl的元素分析計算值C 54.07；H 4.79；N 9.96。實測值C 53.96；H 4.66；N 9.87。
實施例911′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)鹽酸化物將2，3-二氫螺(苯并呋喃-2，4′-哌啶)鹽酸化物(50mg，0.21mmol)，5-[2-(甲磺酰氧)乙基]苯并呋咱(50mg，0.22mmol)和碳酸氫鈉(40mg，0.48mmol)的乙醇(4ml)溶液在一起回流攪拌過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶在二氯甲烷中，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。將殘余物用快速硅膠柱色譜法純化，用EtOAc/40％己烷洗脫，用乙醇的HCl處理，并用EtOAc研磨，得到鹽酸化物，為米色固體(14mg，17％)，m.p.255-257℃。C20H21N3O2·HCl的元素分析計算值C 63.82；H 6.04；N 11.17。實測值C 64.06；H 6.10；N 11.23。
實施例923，4-二氫-1′-[2-(苯并呋咱-5-氧代)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物步驟A5-(2-溴乙氧基)苯并呋咱的制備將氫氧化鈉(40mg，1mmol)加到5-羥基苯并呋咱(136mg，1mmol)的乙醇(2ml)溶液中，將混合物在室溫攪拌30分鐘。加入1，2-二溴乙烷(0.26ml，0.56g，3mmol)，將混合物加熱回流20小時，冷卻，減壓蒸發(fā)溶劑。加入碳酸氫鈉水溶液(飽和的，10ml)，用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物。合并有機部分，干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。將殘余物用快速硅膠柱色譜法純化，用己烷/10％EtOAc洗脫，得到苯并呋咱，為淡黃色油狀物(99mg，41％)。1H(CDCl3)δ7.74(1H，d，J9.6Hz)，7.16(1H，dd，J9.6，2.0Hz)，6.85(1H，d，J2.0Hz)4.39(2H，t，J6.0Hz)，3.72(2H，t，J6.0Nz)。步驟B3，4-二氫-1′-[2-(苯并呋咱-5-氧代)乙基]-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物的制備將5-(2-溴乙氧基)苯并呋咱(87mg，0.36mmol)，3，4-二氫-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物(125mg，0.36mmol)，碳酸氫鈉(91mg，1.08mmol)和碘化鉀(30mg，0.18mmol)在乙腈(4ml)中加熱回流24小時，冷卻，并加入碳酸氫鈉水溶液(飽和的，10ml)。用二氯甲烷(3×10ml)萃取混合物，合并有機部分，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。將殘余物用快速硅膠柱色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH/NH3(97∶3∶0.3)洗脫，得到黃色泡沫，將其溶在EtOAc(2ml)中。加入乙醇的HCl(Ca.1M，2ml)，將混合物攪拌2小時，收集固體，真空干燥，得到鹽酸化物，為白色固體(114mg，62％)，m.p＞250℃。1H NMR(DMSO)δ11.2-10.8(1H，br m)，9.68(1Hbr s)，8.0-7.1(6H，m)，4.6(2H，br s)，3.6-3.2(6H，m)2.92(3H，s)，2.84(2H，s)，2.1(4H，m)。C22H24N4O5S·HCl·0.25H2O的元素分析計算值C 51.46；H 5.01；N 10.91。實測值C 51.45；H 5.05；N 10.61。
實施例931-[2-(4-硝基苯基)乙基]螺[哌啶-4，2′-(1′，2′，3′，4′-四氫喹唑啉)]-4′-酮鹽酸化物將2-氨基苯甲酰胺(272mg，2mmol)和1-[2-(4-硝基苯基)乙基]-4-哌啶酮(0.51g，2.05mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液加熱回流8小時，冷卻，減壓蒸發(fā)溶劑。加入二氯甲烷(30ml)和氫氧化鈉(2M，30ml)，分離各相。水相用二氯甲烷(2×30ml)萃取，合并有機部分，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。將殘余物用快速硅膠柱色譜法純化，用CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq)(95∶5∶0.5)洗脫，得到淡黃色固體，將其溶在THF(50ml)中，并用乙醇的HCl(Ca.1M，10ml)處理。減壓蒸發(fā)溶劑，用乙醇研磨固體，得到鹽酸化物，為淡黃色固體(0.43g，53％)，m.p.285-290℃。1H NMR(CDCl3)δ10.95-10.35(均為0.5H，br s)，8.36(1H，br s)，8.23(2H，d，J8.6Hz)，7.62(1H，m)，7.60(2H，d，J8.6Hz)7.28(1.5H，m)，7.08(0.5H，br s)6.96，6.78(均為0.5H，d，J8.1Hz)，6.70(1H，m)，3.6-3.2(8H，m)，2.1(4H，m)。C20H22N4O3·HCl的元素分析計算值C 59.62；H 5.75；N 13.91。實測值C 59.23；H 5.51；N 13.79。
實施例943，4-二氫-1′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物步驟A5-(2-溴乙基)苯并呋咱的制備將5-(2-羥乙基)苯并呋咱(1.0g，6.1mmol)和四溴化碳(2.6g，7.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液冷卻至0℃。逐滴加入三苯膦(1.9g，7.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，將反應(yīng)物攪拌5分鐘。蒸發(fā)溶劑，用快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯-己烷，5/95)分離，得到5-(2-溴乙基)苯并呋咱(1.2g，86％)；1H NMR(CDCl3)δ3.32(t，2H)，3.69(t，2H)，7.32(d，1H)，7.69(s，1H)，7.84(d，1H)。步驟B3，4-二氫-1′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物的制備將5-(2-溴乙基)苯并呋咱(0.39g，1.72mmol)，3，4-二氫-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物(0.24g，0.69mmol)和碳酸氫鈉(0.21g，2.55mmol)的乙醇(13.2ml)懸浮液加熱回流24小時。蒸發(fā)溶劑，色譜法(硅膠，氯仿-甲醇-氫氧化銨，97/3/0.3)分離，得到油狀物；轉(zhuǎn)化為鹽酸化物，得到鹽酸化物(0.14g，41％)；mp＞250℃。分析C22H24N4O3·HCl計算值C 53.59；H 5.12；N 11.37。實測值C 53.55；H 5.15；N 11.12。
利用實施例94，步驟B所述基本方法，只是其中所用3，4-二氫-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮被替代，起始原料如表III所示，所產(chǎn)生的N-取代螺-哌啶也在表III中描述。
表III
產(chǎn)品
(1)在反應(yīng)混合物中加入催化量LiI實施例983，4-二氫-6-乙酰氨基-1′-(4-硝基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物將4-硝基芐基溴(0.73g，3.4mmol)，3，4-二氫-6-乙酰氨基螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.94g，3.4mmol)和二異丙基乙胺(0.61ml，3.5mmol)的二甲基甲酰胺(15ml)溶液在室溫攪拌3小時。然后減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘余物用二氯甲烷稀釋，并用飽和碳酸氫鈉水溶液，水，鹽水洗滌。干燥，蒸發(fā)溶劑得到油狀物；快速色譜法(硅膠，甲醇-氯仿2/98)分離，得到3，4-二氫-6-乙酰氨基-1′-(4-硝基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.83g，59％)；將75mg產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為鹽酸化物；mp＞250℃。分析 C22H23N3O5·HCl·1/2H2O計算值C 58.08；H 5.55；N 9.24。實測值C 57.88；H 5.33；N 9.18。
實施例993，4-二氫-6-甲磺酰氨基-1′-(4-甲磺酰氨基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮步驟A3，4-二氫-6-乙酰氨基-1′-(4-氨基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]的制備將氯化鈦(III)(15％(重量)在20-30％(重量)鹽酸中，7ml)逐滴加入3，4-二氫-6-乙酰氨基-1′-(4-硝基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.58g，1.4mmol)的乙酸(6.4ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，冷卻至0℃，并用飽和碳酸氫鈉和20％氫氧化鈉溶液堿化。用乙酸乙酯萃取，干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到油狀物(0.42g)。色譜法(硅膠，氯仿-甲醇-氫氧化銨，95/2/0.5)分離，得到3，4-二氫-6-乙酰氨基-1′-(4-氨基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(136mg，26％)；1H NMR(CDCl3)d1.71(m，2H)，2.04(m，2H)，2.18(S，3H)，2.42(t，2H)，2.62(m，2H)，2.69(s，2H)，3.45(s，2H)，6.66(d，2H，J＝8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，2H，J＝8.3Hz)，7.63((d，1H，J＝2.7Hz)，7.93(dt，1H，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz)。步驟B3，4-二氫-6-氨基-1′-(4-氨基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制備將3，4-二氫-6-乙酰氨基-1′-(4-氨基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶](136mg，0.36mmol)和鹽酸(6N溶液，13.6ml)的甲醇(13.6ml)溶液在回流溫度加熱1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用20％氫氧化鈉溶液堿化。用二氯甲烷萃取，干燥，蒸發(fā)溶劑，得到3，4-二氫-6-氨基-1′-(4-氨基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(107mg，88％)；1H NMR(CDCl3)d1.73(m，2H)，2.01(m，2H)，2.40(m，2H)，2.60(m，2H)，2.66(s，2H)，3.42(s，2H)，3.52(bs，2H)，3.63(bs，2H，)6.65(d，2H，J＝8.4Hz)，6.86(m，2H，)，7.09(d，2H，J＝8.3Hz)，7.13(d，1H，J＝2.7Hz)。步驟C3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-1′-(4-甲磺酰氨基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的制備將3，4-二氫-6-氨基-1′-(4-氨基芐基)螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(107mg，0.32mmol)和甲磺酰氯(78ml，1.0mmol)的吡啶(3ml)溶液在室溫攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，得到泡沫；快速色譜(硅膠，氯仿-甲醇-氫氧化銨，96/4/0.4)分離，用乙醇研磨，得到3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-1′-(4-甲磺酰氨基芐基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(32mg，20％)；mp209-210℃。1H NMR(DMSO)δ1.70(m，2H)，1.88(m，2H)，2.34(t，2H)，2.55(m，2H)，2.81(s，2H)，2.94(s，2H)，2.98(s，3H)，3.46(s，2H，)7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.27(d，2H，J＝8.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝2.7Hz)，7.57(d，1H，J＝2.7Hz)，9.63(s，1H)，9.69(s，1H)。分析.C22H27N3O6S2計算值C 53.52；H 5.52；N 8.51。實測值C 53.25；H 5.50；N 8.41。
實施例1003，4-二氫-6-甲磺酰氨基-1′-(5-甲磺酰氨基苯并呋喃基)-2-甲基-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]步驟A6-乙酰氨基-3，4-二氫-1′-(5-硝基苯并呋喃基-2-甲基)-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]的制備將1.12g(3.6mmoles)-6-乙酰氨基-3，4-二氫-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]，0.83g(6.0mmoles)碳酸鉀，0.61g(4.1mmoles)碘化鈉和1.05g(4.1mmoles)2-溴乙基-5-硝基-苯并呋喃(歐洲專利申請?zhí)?8300962.3，5-2-88)的75ml乙腈混合液加熱回流7小時。真空除去溶劑，殘余物用75ml二氯甲烷和15ml稀碳酸氫鈉溶液分配。分離各相，水相用75ml二氯甲烷萃取。合并萃取液，用15ml水和鹽水洗滌，干燥，真空除去CH2Cl2，得到2.08g粗產(chǎn)品。該化合物用硅膠快速色譜法純化，用甲醇∶氯仿為2.5∶97.5的溶劑洗脫，得到1.12g(69％)的產(chǎn)品為固體泡沫，m.p.99-104℃。1H NMR(CDCl3)δ1.81(m，2H)，2.08(d，2H)，2.17(s，3H)，2.56(m，2H)，2.70(s，2H)，2.72(m，2H)，3.76(s，2H)，6.75(s，1H)，6.97(d，1HO，7.21(s，1H-NH)，7.55(d，1H)，7.63(d，1H)，7.92(d of d，1H)，8.20(d of d 1H)，8.47(d，1H)。步驟B6-乙酰氨基-1′-(5-氨基苯并呋喃基-2-甲基)-二氫-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]的制備在1.08g(2.4mmoles)由步驟A得到的化合物的10ml乙酸溶液中分批滴加7.7ml(8.8mmoles)15％氯化鈦(III)的20-30％鹽酸水溶液1小時以上。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和稀釋在300ml水中的10N氫氧化鈉溶液堿化(pH10)，再用3×300ml乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用60ml水和鹽水洗滌，干燥，真空除去溶劑，得到0.99g(98％)產(chǎn)品。1H NMR(deuteriochloroform)δ1.65(broad s，2H，NH2)，1.80(m，2H)，2.04(d，2H)，2.16(s，3H)，2.51(m，2H)2.68(s，2H)，2.70(m，2H)，3.66(s，2H)，6.44(s，1H)，6.64(d of d 1H)，6.80(d，1H)，6.97(d，1H)，7.26(d，1H)，7.62(d，1H)，7.92(d ofd，1H)。步驟C6-氨基-1′-(5-氨基苯并呋喃基-2-甲基)-3，4-二氫-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]三鹽酸化物的制備將1.01g(2.4mmoles)由步驟B得到的化合物的30ml乙醇溶液和10ml(30mmoles)3N鹽酸溶液加熱回流6小時。冷卻溶液，真空除去溶劑。殘余物在20ml乙醇中攪拌得到固體，將其濾出并干燥，得到0.90g(77％)固體產(chǎn)品，mp277-279℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.18(m，4H)，2.92(m，2H)，3.35(m，6H)，3.68(m，2H)，4.69(s，2H)，7.18(d，2H)，7.34(s，1H)，7.40(d of d，1H)，7.58(d of d，1H)，7.67(d，1H)，7.75(d，1H)，7.77(s，1H)，10.4(寬s，3H)。步驟D3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-1′-(5-甲磺酰氨基苯并呋喃基-2-甲基-4-氧代螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]的制備在0.24g(0.50mmoles)由步驟C得到的化合物和0.21ml(1.5mmoles)三乙胺的2ml吡啶溶液中加入0.081ml(1.05mmoles)甲磺酰氯。得到紅色混合物攪拌5小時。真空除去溶劑，殘余物用5ml飽和碳酸氫鈉溶液和15ml乙酸乙酯分配。分離各相，水相用2×15ml乙酸乙酯萃取。合并萃取液并用3ml水和鹽水洗滌，干燥，真空除去溶劑，得到0.28g(97％)粗產(chǎn)品。用硅膠快速色譜法純化并用5∶95的甲醇∶氯仿(用氨飽和)洗脫，得到0.167g(63％)產(chǎn)品，為泡沫。
在3ml含有上述產(chǎn)品0.167g(0.313mmoles)的乙醇溶液中加入0.058ml(0.34mmoles)5.9N氯化氫的乙醇溶液。將混合物攪拌1小時。濾取所生成的黃色沉淀物，得到0.114g(64％)鹽酸鹽，mp199-202℃。分析計算C24H27N3O7S2·HCl·0.30C2H5OH·0.65H2OC，49.60；H，5.26；N，7.06。實測值C，49.63；H，5.25；N，7.04。
實施例1011，4-二氫-1′-[(6-甲磺酰氨基喹啉-2-基)甲基]-7-甲磺酰氨基-螺-[(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶]二鹽酸化物在100mg(0.3mmole)1，4-二氫-7-甲磺酰氨基-螺-[(3H)-2-苯并吡喃-3，4-哌啶]鹽酸化物和122mg(0.45mmole)2-氯甲基-6-甲磺酰氨基喹啉的10ml乙腈溶液中加入76mg(0.9mmole)碳酸氫鈉?；旌衔镌诘獨庵屑訜峄亓?9小時。反應(yīng)混合物在真空中濃縮至干燥。殘余物用少量水處理，過濾得到粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品用硅膠色譜法(5％甲醇-氯仿)分離。加入乙醇的氯化氫溶液使游離堿轉(zhuǎn)變成二鹽酸鹽，并從乙醇-甲醇-乙醚中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(80mg，44.2％)，m.p.207℃。分析計算 C25H30N4O5S2·2HClC，49.75；H，5.34；N，9.28。實測值 C，49.44；H，5.29；N，9.22。
使用實施例101所述基本方法，只是其中所用的2-苯并吡喃螺哌啶被替代，產(chǎn)生如表IV所示的螺哌啶，且也在表IV中描述了喹啉基甲基螺哌啶。
表IV
產(chǎn)品
使用如實施例83所述的基本方法，只是用3，4-二氫-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(見實施例70，方法2，步驟D)替代其中所用的3，4，-二氫-6-甲磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮和用一個適當(dāng)?shù)挠H電子試劑(其中離去基團是甲磺?；?，溴基或氯基)替代5-(2-溴乙基)苯并呋咱，制備下列表V、VI、VII、VIII、IX和X中的化合物表V
實施例R3鹽mp(℃)注釋104 H- HCl262(分解)105 CH3SO2- ---192-193 a106 NO2- HCl·1/2H2O 258-261107 NH2- 2HCl 204-209 b108 CH3CONH- HCl·1/4H2O 165-167 c109 C2H5OCONH- HCl232-234 d110 CH3SO2NH----128-129 e111 CH3- HCl·0.75H2O 277-278112 F- HCl276-277113 CH3O- HCl·CH3OH 267-269114 Cl- HCl·0.25H2O 272-274115 CF3-HCl 288-289116 CN- HCl 264-266117
HCl·1/2H2O 274-276 f注釋(a)對-甲磺酰苯乙醇用G.M.Bennett和M.M.Hafez，J.Chem.Soc.，1941，652的方法制備；該醇的甲磺酰酯用實施例89，步驟C所述的方法制備。(b)用實施例70，方法2，步驟B所述方法，由相應(yīng)的硝基化合物制備。(c)用乙酰氯處理相應(yīng)的氨基化合物制備。(d)用氯甲酸乙酯處理相應(yīng)的氨基化合物制備。(e)基本用實施例70，方法3，步驟C所述方法，由相應(yīng)的氨基化合物制備。(f)基本用實施例369所述方法，由相應(yīng)的氰基化合物制備。
表VI
實施例R3鹽mp(℃)118 CH3-HCl·1/2H2O 265-296(分解)119 CH3O- HCl 298-300(分解)120 CN- HCl 292-293(分解)121 NO2-HCl·1/4H2O 275-277122 Cl- HCl·1/2H2O 285-287(分解)123 CH3SO2NH- HCl 266-268(分解)表VII
實施例R3鹽mp(℃)注釋124CH3SO2- HCl291-292(分解)a125CH3S- HCl278-279(分解)a126CH3CO-HCl264(分解)127Br-HCl277-278128HOCH2-HCl·CH3OH270129CF3- HCl·0.3H2O 276130Cl-HCl269-270131H2NSO2- HCl·1/2H2O ＞300(分解)132CH3OOC- HCl267-268(分解)133CH3O-N＝CH- ---132-132 b134CH3- HCl·1/2H2O 258-260135CH3O- HCl·1/4H2O 264-266(分解)136C6H5-HCl281-282(分解)137CH3SCH2- HCl260-263138NO2- HCl·1/3CHOH 262(分解)139F- HCl270-272(分解)140CN-HCl284-285(分解)141H- HCl262(分解)注釋(a)對-甲硫醇和對-甲磺酰苯乙醇用G.M.Bennett和M.M.Hafez.J.Chem.Soc.，1941，652的方法制備；該醇的甲磺酰酯用實施例89，步驟C所述的方法制備。(b)由對-氰苯乙醇，用2.0等當(dāng)量二異丁基氫化鋁，通過腈到醛的還原反應(yīng)，接著與甲氧基胺鹽酸鹽反應(yīng)，得到鄰-甲基肟基醚；接著用實施例89，步驟C所述方法將其轉(zhuǎn)化成甲磺酸鹽來制備。
表VIII
實施例R3aR3bR3c鹽mp(℃)142H OCH3OCH3HCl 243143H F FHCl 295-297(分解)144F H FHCl·0.3H2O 265145H Cl Cl HCl 269-270(分解)146H -O-CH2-O- HCl ＞250
表IX
實施例RM鹽MP.(℃)147-(CH2)4CO2CH2CH3·HCl253148-(CH2)3CO2CH2CH3·1/4H2O·HCl 190-192149-(CH2)2CO2CH2CH3·HCl211-213150-(CH2)2O-CH2CH3·HCl·1/4H2O·1/4C2H5OH 134-137151-(CH2)2O(CH2)2OH ·HCl·0.5C2H5OH 94-98152-(CH2)4OH ·HCl·0.5C2H5OH 141.5-144.5153-(CH2)5OH ·HCl·0.5C2H5OH 172-177154-(CH2)6CH ·HCl 175-181155-(CH2)7OH ·HCl·0.2C2H5OH 240-242156
·2HCl·H2O 242-244157-(CH2)8OH ·HCl232-233158-CH2CHOHC6H5·0.25H2O 197-198159-CH2COC6H5·HCl·0.25H2O 265(分解)160-(CH2)2O(CH2)2OCH3·HCl129-134161
·1/3C2H5OH201-202162
-160-161163
·HCl223-225
表IX(續(xù))實施例RM鹽MP.(℃)164
·HCl·0.5H2O 148-151165
·HCl 257-259(分解)166
·HCl·0.75H2O236-237(分解)167-CH2-C6H5(CH2)2OH ·HCl 255-260168-(CH2)2SCH3·HCl 228-229169-(CH2)3CN ·HCl 268-269(分解)170-(CH2)4CN ·HCl 264-265(分解)171-(CH2)5CN ·HCl 267(分解)172-(CH2)6CN ·HCl·0.35H2O·0.15C2H5OH 220-223173-(CH2)2NHSO2CH3·HCl 260-261分解174-(CH2)4NHSO2CH3·HCl 205-215175-(CH2)5NHSO2CH3·HCl0.5C2H5OH0.25H2O 133-135176-(CH2)6NHSO2CH3·HCl 186-191177
·HCl·0.25H2O＞270178-(CH2)3CH3·HCl 270(分解)179-(CH2)4CH3·HCl·0.2C2H5OH215-217180-(CH2)5CH3·HCl·0.25C2H5OH 240-241181-(CH2)6CH3·HCl 244-246182-(CH2)7CH3·HCl 235-237183-(CH2)6CH3·HCl 252-254184-(CH2)2CHC(CH3)2·HCl 221-222
表IX(續(xù))實施例RM鹽mp(℃)185-CH(CH3)(CH2)2CH3·HCl260(分解)0.35C2H5OH186-(CH2)3CH(CH3)2·HCl258-260(分解)0.5C2H5OH187-CH2CH(CH2CH3)2·HCl220-262(分解)188
·HCl258-260(d)189
·HCl279-280(d)0.30H2O190
·HCl 276-278(d)191
·maleate 105(d)·0.3H2O192
·HCl 239-241193
·HCl 273-274(d)194
·HCl 185-187·0.1IPA
表IX(續(xù))實施例RM鹽mp(℃)195
·2HCl 200(d)·2.5H2O·0.35IPA196
·HCl ＞285197
·HCl ＞250198
·HCl ＞2850.5EtOH199
·HCl 270-272(分解)·0.5H2O200
·HCl 263-265(分解)·0.5H2O201
·HCl 278-280(分解)202
·HCl 251-253(分解)203
·HCl 265-267(分解)·0.33H2O
表IX(續(xù))實施例RM鹽mp(℃)204
·HCl 238-241205
·HCl ＞285206
·HCl ＞285207-(CH2)5C(CH3)2OH ·HCl 230-232208-(CH2)5CH(CH3)OH ·HCl 201-203209
·HCl 260-262210
- 195-196
表IX(續(xù))實施例RM鹽mp(℃)211
·HCl279-281·0.25H2O212-CH[(CH2)2CH3]2·HCl 231-233·0.1H2O213-(CH2)2CH(CH3)2·HCl 246-248·0.75H2O214-CH(C2H5)(CH2)4CH3·HCl220-221(分解)·0.25H2O215-(CH2)4OCH3·HCl192-194·0.35H2O216-(CH2)3OCH2CH3·HCl 195-196217
·HCl255(分解)·0.5H2O218
·HCl183-184(分解)·0.5H2O·0.5EtOH
表X
實施例RMR15鹽mp(℃)219 -(CH3)2CN -(CH3)2CN ·HCl216-218(分解)實施例2206-甲磺酰氨基-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-3-甲基鹽酸化物的制備步驟A將2-羥苯基·乙基酮(15g，0.1mol)，1-乙?；?4-哌啶酮(14.2g，0.1mol)和吡咯烷(7.1g，0.1mol)的CH3OH(150ml)溶液加熱回流6天。冷卻至室溫后將反應(yīng)物濃縮至干燥。殘余物用Still柱(90mm)在硅膠上進行色譜分離，混合物用30％EtOAc-己烷洗脫產(chǎn)生9.5g起始原料，然后用60％EtoAc-己烷洗脫產(chǎn)生10g(37％)1′-乙酰氨基-3，4-二氫-3-甲基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮。步驟B將步驟A得到的產(chǎn)品(5g，0.018mol)加到濃H2SO4(18mol)溶液中，在室溫下攪拌。0.5小時后，將混合物冷卻到-10℃，并通過注射器加入硝酸(0.9ml，1.2g，0.019mol，在1.8ml濃H2SO4中)。在0-4℃下攪拌0.5小時后，將混合液小心加到NaHCO3(76g)中，并加入EtOAc。分離后，水相用EtOAc(2X)進一步萃取。合并有機相，干燥，過濾，濃縮至干，產(chǎn)生5.8g(88％)1′-乙酰氨基-3，4-二氫-3-甲基-6-硝基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮。步驟C在N2氣氛下，在步驟B得到的產(chǎn)品(5.1g，0.016mol)的AcOH(50ml)溶液中加入Ra-Ni(含水的兩勺)，放入Parr振動器，在12Psi下氫化。8小時后，理論量H2被吸收，然后在N2包圍下通過硅藻土助濾劑過濾反應(yīng)物，并將濾液濃縮至干。將殘余物溶解在CH2Cl2(275ml)和哌啶(13.6ml，13.2g，0.17mol)中，然后在室溫在加入甲磺酰氯(2.2g，0.017mol)。15小時后，用H2O，冷的1.5N HCl，飽和的NaHCO3洗滌，干燥，過濾，濃縮至干，產(chǎn)生5.2g(89％)1′-乙酰氨基-3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2-4′-哌啶]-4-酮。步驟D將步驟C得到的產(chǎn)品(5.2g，0.014mol)在CH3OH(80ml)和6N HCl(80ml)中加熱回流。7小時后，將反應(yīng)物濃縮至干，殘余物用EtOH(4X)沖洗，然后用甲苯?jīng)_洗，產(chǎn)生5.0g(98％)標(biāo)題化合物。
基本使用如實施例83所述的方法，只是用6-甲磺酰氨基-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-3-甲基鹽酸化物替代在其中使用的3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮鹽酸化物，并用一個適當(dāng)?shù)挠H電子試劑替代5-(2-溴乙基)苯并呋咱，制備下面表XI中的化合物表XI
實施例R3鹽mp(℃)2212-CN HCl·1/4H2O 191-1932222-CH3HCl·1/2CH3OH 267-2692234-Cl HCl238-240(分解)2244-CN HCl·1/4H2O 300(分解)
實施例225R43，4-二氫-6-甲磺酰氨基-3-甲基-1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮標(biāo)題化合物用類似實施例52，步驟C所述方法，由3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物制備，mp.210-211℃。分析計算 C22H27N3O4S·2HCl·1/2H2OC，51.72；H，5.79；N，8.22。實測值 C，51.66；H，5.91；N，8.22。
實施例225A3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-3-甲基-1′-己基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮標(biāo)題化合物用類似實施例83所述方法，由3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-3-甲基-螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物和己基溴化物制備，mp＝261-264℃。
實施例2263，4-二氫-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物標(biāo)題化合物用類似實施例83所述方法，由3，4-二氫-3-甲基-6-甲磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物(實施例220)和5-(2-溴乙基)苯并呋咱制備，mp240-243℃。分析計算 C23H26N4O5S·HClC，54.48；H，5.37；N，11.05。實測值 C，54.14；H，5.36；N，11.01。
實施例2273，4-二氯-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-醇半水合物用類似實施例429所述方法，用氫硼化鈉還原3，4-二氫-3-甲基-6-甲磺酰氨基-1′-「2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，得到標(biāo)題化合物為非立體異構(gòu)體混合物。分析計算 C23H28N4O5S·1/2H2OC，57.36；H，6.07；N，11.64。實測值 C，57.17；H，5.75；N，11.42。
實施例2281-(羥甲基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯將1M LAH/THF(10.4ml)溶液，在-15℃下，加到4-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(制備如美國專利4,804,662所述)(1.5g)的THF(25ml)混合液中，攪拌1/2小時，然后允許變熱至室溫。加水(0.5ml)使反應(yīng)物驟冷，然后用甲醇(50ml)稀釋并過濾。濃縮溶液后得到1.2g(98％)1-(羥甲基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.75(s，3H)，7.15(s，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，2H，J＝12Hz)，7.48(d，2H，J＝12Hz)，7.75(s，1H)。
實施例2296-甲磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-甲亞磺酰基乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮將15ml高碘酸鈉(0.17g，0.78mmol)水溶液滴加到6-甲磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-甲硫基乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.30g，0.78mmol)的15ml甲醇溶液中，在25℃下攪拌3小時。然后倒進25ml水中，用總共100ml乙酸乙酯萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾并在真空中濃縮，得到的產(chǎn)品為淺黃色泡沫。將泡沫溶解在30ml無水乙醇中，然后用過量的4.8N乙醇HCl處理。收集所得固體產(chǎn)物并在100℃下，真空中干燥4小時，得到0.083g(24％)產(chǎn)品，mp181-183℃。分析計算 C17H25ClN2O5S2C，46.72；H，5.77；N，6.41。實測值 C，46.60；H，5.69；N，6.42。
實施例2306-甲磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-甲磺酰乙基)螺[(2H)-1-苯并吡縮-2，4′-哌啶]-4-酮將15ml 0xone(0.803g，1.31mmol)水溶液滴加到6-甲磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-甲硫基乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-噘啶]-4-酮(0.335g，0.871mmol)的15ml甲醇溶液，25℃下攪拌所得混合物2小時。然后將反應(yīng)混合物倒到50ml飽和NaHCO3水溶液中，用總共100ml乙酸乙酯萃取。將有機相干燥(MgSO4)，過濾，并在真空中濃縮成淡黃色油。用色層分析表明它是一種混合物。用含5％甲醇的二氯甲烷作洗脫劑，對混合物進行硅膠色譜分離。將純油溶解在20ml無水乙醇中，然后用過量的4.8N乙醇HCl處理。收集固體，用二乙醚洗滌，在100℃下，真空中干燥4小時，得到0.176g(44.6％)產(chǎn)品，mp250-251℃。分析計算 C17H25ClN2O5S2C，45.07；H，5.56；N，6.19。實測值 C，45.26；H，5.65；N，6.21。
實施例2313，4-二氫-6-甲氧基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物根據(jù)實施例67，步驟A所述方法制備標(biāo)題化合物，只是其中用5-甲氧基-2-羥苯乙酮替代2-乙?；?酚，mp235-237℃。分析計算 C14H18NO2·HCl
C，159.25；H，6.39；N，4.93。實測值 C，59.00； H，6.20；N，4.84。
實施例2326-甲氧基-3，4-二氫-1′-(2-(4-甲磺酰氨基-苯基)乙基)螺[(2H)-2-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮將3，4-二氫-5-甲氧基-螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物(1g，3.52mmol)和2-[4-(甲磺酰氨基)苯基乙基甲磺酰酯(1.5g，5.1mmol)，碳酸氫鈉(過量)和LiI(680mg，5.1mmol)的混合物在30ml乙腈中加熱回流8小時，然后冷卻至室溫，并將反應(yīng)物倒入200ml飽和碳酸氫鈉中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用MgSO4干燥，過濾，并在真空中濃縮。用2％至5％的MeOH/CHCl3作洗脫劑，用硅膠色譜法分離殘余物，得到1.2g產(chǎn)品。將固體溶解在乙醇中并用過量乙醇HCl處理。收集固體并在真空中干燥，得到0.900g產(chǎn)品，mp255℃。分析計算 C23H28N2O5·HClC，56.95；H，6.02；N，5.77。實測值 C，56.81；H，5.91；N，5.76。
基本使用如實施例232所述的方法，只是替代其中的2-[4-(甲磺酰氨基)苯基]乙基甲磺酰酯，加適當(dāng)?shù)挠H電子試劑可產(chǎn)生表XII所列化合物。
表XII
實施例RM鹽mp(℃)
·O.25H20146-148
·HCl 281-283
·HCl 261-263
·HCl 264-266
-155-156
-184-185
·HCl 200·C2H5OH
表XII(續(xù))實施例RM鹽mp(℃)
·HCl245(分解)
·2HCl 213·0.75 H2O
·HCl229-231
·HCl191-193.5·1/4H2O
·HCl248-250.5 a·1/4H2O
- 101-104 b
·HCl254-256
表XII(續(xù))實施例RM鹽mp(℃)
·HCl 256-258(分解)
- 136-138 b
HCl247-249(分解)·2/10H2O
·HCl 275
·HCl 197-199(分解)a
- 162-163
·HCl·0.35H2O 132-134注釋(a)用實施例369所述方法，由相應(yīng)的氰基化合物制備。
(b)對-甲硫醇和對-甲磺酰苯乙醇用G.M.Bennett和M.M.
Hafez，J.Chem.，Soc.，1941，652的方法制備；該醇的甲磺酰酯用實施例89，步驟C所述方法制備。
實施例2546-甲氧基-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮鹽酸化物使用類似實施例52，步驟A和B所述方法，只是用5-甲氧基-2-羥苯乙酮替代其中的鄰羥基苯乙酮，得到6-甲氧基-3，4-二氫-螺(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮鹽酸化物，mp276-278℃(分解)。
基本使用如實施例53所述的方法，只是用6-甲氧基-3，4-二氫-螺(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮替代其中的3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶]-4-酮，用適當(dāng)?shù)挠H電子試劑替代其中的甲磺酸2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基酯，得到下表所列的螺哌啶。
表XIII
實施例RM鹽mp(℃)
·HCl 207-209·0.25C2H5·0.15H2O
·HCl 251-253·0.75C2H5·0.35H2O
·HCl 275·0.1EtOH·0.1H2O使用如實施例52，步驟C所述的基本方法，只是用6-甲磺酰氨基-3，4-二氫螺-2H-1-苯并吡喃-2，3′-哌啶-4-酮和適當(dāng)?shù)囊蚁┗拎ぷ髌鹗荚?，得到下列化合物?br> 表XIV
實施例RM鹽mp(℃)
·2HCl285(分解)
·2HCl192·0.5H2O使用如實施例83所述的基本方法，只是用適當(dāng)?shù)挠H電子試劑替代其中的5-(2-溴乙基)苯并呋咱，產(chǎn)生下列化合物。
表XV
實施例RM鹽mp(℃)
·HCl173·0.5H2O·0.25C2H5OH
·HCl·0.25H2O 240-242
·HCl·0.5H2O235-236262 -(CH2)5CN·HCl173-175·0.5H2O263 -(CH2)6CH3·HCl164-166
實施例2646-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-氨基-苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用實施例25中所述的類似方法由6-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-硝基-苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮制得標(biāo)題化合物，mp271℃(分解)。
基本上用實施例28中所述的方法，但用6-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-氨基苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮代替其中所用的1-(2-(4-氨基苯基)乙基)螺(哌啶-4，6′-噻吩并[2，3-b]噻喃)-4′5(H)-酮和合適的烷基或芳基磺酰氯，制得下述化合物。
表XVI
實施例R16鹽MP(℃)265 -CH2CH3·HCl 250(分解)266 -CH2CH2CH3·HCl 257(分解)267 -CH(CH3)2·HCl 272(分解)268 -CE2CH2CH2CH3·HCl 205-207269 -C6H4CH3·HCl 204-205·H2O實施例2706-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-乙酰氨基-苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮將6-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-氨基苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.50g，1.2mmol)和吡啶(0.09ml，1.2mmol)的25ml二氯甲烷的懸浮液，用冰浴冷卻，滴加乙酰氯(0.09ml，1.2mmol)進行處理。將混合物在0℃下攪拌2小時，然后過濾。褐色固體用二氯甲烷洗滌，空氣中干燥。經(jīng)薄層分析，發(fā)現(xiàn)固體是混合物，經(jīng)硅膠色譜純化，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。將純油液溶于20ml無水乙醇中，用過量的4.8N HCl的乙醇溶液處理。然后濃縮溶液至10ml。收集所得象牙色固體，用乙醚洗滌，在100℃下真空干燥3小時得到0.10g(18％)產(chǎn)物，mp294℃(分解)。計算值C24H30ClN3O5S
C，56.74；H，5.95；N，8.27。實測值C，56.70；H，5.90；N，8.08。
實施例2716-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-(甲基-磺?；谆?苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(A)和6-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-(甲基亞磺酰甲基)苯基)-乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(B)6-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-(甲硫基甲基)苯基)乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(450mg，0.88mmol)的10毫升甲醇溶液，用Oxone(45mg，0.71mmol)的10ml水溶液處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后將其傾入1000ml飽和碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用2％的MeOH/CHCl3洗脫，依次得到218.8mg的(A)游離堿和170mg的(B)游離堿。將其各自溶于乙醇中，以過量的HCl乙醇溶液處理，收集固體，真空干燥得180mg(A)·HCl·0.3H2O，mp285℃。計算值C24H30N2O6S2·HCl·0.3H2OC，52.55；H，5.81；N，5.11。實測值C，52.54；H，5.75；N，4.96。試樣B用同樣方法處理得140mg(B)·HCl·0.35H2O，mp274℃。計算值C24H30N2O5S2·HCl·0.35H2OC，54.04；H，5.99；N，5.25。實測值C，54.08；H，5.78；N，5.23。
實施例2726-甲基磺酸氨基-3，4-二氫-1′-(2-(4-吡啶基)-乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮6-甲基磺酰氨基-3，4-二氫螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4-哌啶]-4-酮(920mg，2.65mmol)和4-乙烯基吡啶(1g)的15ml甲醇和15ml水的溶液，用NaOAc(200mg)處理，并加熱回流16小時。反應(yīng)冷至室溫，傾入約100ml的1N NaOH中?；旌衔镆砸宜嵋阴ポ腿?。除去乙酸乙酯萃取液，水相調(diào)至pH值約8-9，并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，產(chǎn)物從乙酸乙酯中結(jié)晶得到470mg產(chǎn)物，mp202-204℃。計算值C21H25N3O4SC，60.70；H，6.06；N，9.67。實測值C，60.71；H，6.04；N，9.89。
用實施例58中所述的方法，但用合適的烷基或芳基磺 酰氯代替其中使用的甲磺酰氯，得到下述化合物。
表XVII
實施例R17鹽MP(℃)273 -CH2CH3---- 64-66274 -(CH2)2CH3·0.5H2O 67-70275 -C6H4CH3·2HCl193-195·H2O實施例2766-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-[2-(2-氯-吡啶-5-基)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用實施例92步驟B描述的類似方法，由3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物和2-氯-5-氯乙基吡啶鹽酸化物制得標(biāo)題化合物[反應(yīng)中所用的2-氯-5-氯乙基吡啶鹽酸化物是用甲硼烷-四氫呋喃配合物處理6-氯吡啶-3-基乙酸(L.A.Carlson，Acta，Pharm.Suecica，9，411(1972))，接著與亞硫酰氯反應(yīng)而制得的。]，mp213-215℃。計算值C21H24ClN3O4SC，56.05；H，5.38；N，9.34。實測值C，55.93；H，5.41；N，9.20。
實施例2776-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-[2-(2-氯-1-氧代吡啶-5-基)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮實施例276產(chǎn)物的N-氧化物的制備是將6-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-[2-(2-氯-吡啶-5-基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.170g，0.000378mol)的120ml的氯仿溶液用0.276g(0.0008mol)的間氯過苯甲酸處理，在室溫下過夜，加入氫氧化鈣(0.12g，0.0016mol)，將混合物室溫下攪拌1小時，過濾，真空濃縮，經(jīng)快速硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶甲醇∶濃氨水(90∶10∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物。mp170-171℃。計算值C21H24ClN3O5SC，54.13；H，5.19；N，9.02。實測值C，54.11；H，5.29；N，8.94。
實施例2786-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(2-[2-(1H)-吡啶酮-1-基]乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物將0.752g的6-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物，0.912g碳酸氫鈉，0.463g 1-(β-氯乙基)-2-(1H)-吡啶酮鹽酸化物(E.Wilson和M.Tishler.J.Am.Chem.Soc.，73，3635(1951))，少量的碘化鉀晶體和25ml的無水乙腈的混合物攪拌回流過夜，真空除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水間分配。分離有機相，用水再洗五次，干燥有機相(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)，殘余的油液轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，從甲醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp258-260℃(分解)計算值C21H25N3O5S·HClC，53.90；H，5.60；N，8.98。實測值C，53.62；H，5.61；N，8.91。
表XVIII的化合物的制備是通過加熱6-甲基磺酰氨基-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(實施例70，方法2，步驟D)或6-甲氧基。-3，4-二氫螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和等摩爾量的2-(四唑并[1，5-a]吡啶-6-基]環(huán)氧乙烷(美國專利-4,358,455)的乙醇溶液回流1.5小時，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘余物用小量的乙酸乙酯首次結(jié)晶，從乙醇中重結(jié)晶得到預(yù)想的四唑并吡啶(基本上同美國專利4,358,455，實施例4，步驟D中所描述的)。
表XVIII
實施例R1鹽mp(℃)279 CH3SO2NH- HCl·0.4H2O·0.3C3H8O* 164280 CH3O--- 173-175*異丙醇表XIX中的化合物的制備是通過加熱35.4mmol的表XVIII中對應(yīng)的化合物和24g(106mmol)二水合氯化亞錫的60ml 12N HCl的溶液，回流2小時，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，將殘余物懸浮在150ml的甲醇中，以濃氨水堿化，過濾除去沉淀鹽，過濾產(chǎn)物，經(jīng)過6000g的硅膠色譜純化，用CH2Cl2∶CH3OH∶濃NH4OH(15∶5∶4)的混合物洗脫，蒸發(fā)洗脫液后得到預(yù)想的氨基吡啶化合物(基本上同美國專利4,358,455實施例4，步驟E中所描述的)。
表XIX
實施例R1鹽mp(℃)281CH3SO2NH--- 186-188282CH3O- -- 207-209表XX化合物是由表XIX中對應(yīng)的化合物，基本上以J.Org.Chem.，26，122(1961)中描述的轉(zhuǎn)變2-氨基-5-甲基吡啶為2-羥基-5-甲基吡啶的方法制備的。
表XX
實施例R1鹽mp(℃)283 CH3SO2NH- -- 222-223284 CH3O-0.5H2O224(分解)實施例2851′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[1-甲基-2-氧代-二氫吲哚-3，4′-哌啶]二鹽酸化物水合物將0.108g(0.0005mol)的螺[1-甲基-2-氧代-二氫吲哚-3，4′-哌啶(根據(jù)US-4,233,307制備)，0.21g(0.002mol)2-乙烯基吡啶，0.068g(0.0005mol)三水乙酸鈉，2ml的乙醇，3滴冰醋酸的混合物回流18小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物溶于CH2Cl2中。以碳酸氫鈉溶液洗滌后，將二氯甲烷相干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，用4％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫，均相游離堿轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽得到標(biāo)題化合物，mp193-195℃。計算值C20H23N3O·HCl·H2OC，58.23；H，6.60；N，10.19。實測值C，58.43；H，6.52；N，10.12。
實施例2861′-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]螺[1-甲基-2-氧代-二氫吲哚-3，4′-哌啶]鹽酸化物·0.4H2O
將0.108g(0.0005mol)的螺[1-甲基-2-氧代-二氫吲哚-3，4′-哌啶(按美國專利4,233,307中所述方法制得)，0.338g(0.0015mol)5-(2-溴乙基)苯并呋咱，0.083g(0.0005mol)碘化鉀，0.168g(0.002mol)的碳酸氫鈉和10ml乙酸的混臺物回流24小時。冷卻后，混合物濃縮至干，殘余物再溶于氯仿。過濾混合物，濾液真空濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，使用2％CH3OH的CH2Cl2溶液洗脫。色譜法純化后得到的均相游離堿用HCl乙醇溶液轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽而得標(biāo)題化合物，mp＞275℃。計算值C21H22N4O2·HCl·0.4H2OC，62.11；H，5.91；N，13.80。實測值C，62.15；H，5.87；N，13.61。
實施例2871′-[2-(2-苯并呋咱-5-基)乙基]螺[5-甲基磺酰氨基異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]鹽酸化物。
依W.E.Parham.等，J.Org.Chem.，41(15)，2628(1976)的方法制得1′-甲基-螺[異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-3-酮。此化合物用實施例60，步驟A的方法硝化得到相應(yīng)的硝基化臺物，再用實施例70中方法2，步驟B的方法將其還原。甲基磺酰胺衍生物用實施例70中方法2，步驟C的方法制得。用此化合物以實施例60中步驟C和D所述的方法制得螺[5-甲基磺酰氨基異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]鹽酸化物。基本上由實施例94中步驟B所述的方法，但用螺[5-甲基磺酰氨基異苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]鹽酸化物代替其中所用的3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，得到標(biāo)題化合物。mp272-274℃(分解)。計算值C21H24N4O4S·HClC，54.24；H，5.42；N，12.05。實測值C，54.02；H，5.34 N，11.96。
實施例2883，4-二氫-6-甲氧基-1′-(2-[2-苯并咪唑酮-1-基]-乙基)螺[(2H)-1-苯并呋喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物步驟1.1-異丙烯基苯并咪唑酮(J.Davol，J.Chem.Soc.，1960，308)用氫化鈉的DMF溶液，用1，2-二溴乙烷烷基化。用色譜法純化產(chǎn)物，并自環(huán)己烷中重結(jié)晶得到1-異丙烯基-3-(2-溴乙基)苯并咪唑酮。計算值C12H13BrN2OC，51.46；H，4.66；N，9.97。實測值C，51.44；H，4.67 N，9.98。步驟2用制備6-甲氧基-3，4-二氫-1′-(2-(2-甲基磺酰氨基苯基)乙基)螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的方法，但以1-異丙烯基-3-(2-溴乙基)苯并咪唑酮代替其中所用的2-[4-甲基磺酰氨基苯基]乙基甲磺酸酯，得到標(biāo)題化合物的異丙烯基衍生物。異丙烯基保護基通過在室溫下攪拌含有濃鹽酸的此化合物的乙醇溶液而除掉。標(biāo)題化合物從反應(yīng)混合物中結(jié)晶，于乙醇中重結(jié)晶純化。mp267-269℃(分解)。計算值C23H25N3O4·HClC，62.23；H，5.90；N，9.47。實測值C，62.34；H，5.82；N，9.34。
實施例2893，4-二氫-6-甲氧基-1′-[2-(4-N-氰基-N′-芐基-S-甲基硫脲)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物步驟A4-(2-羥乙基)芐胺的制備0.74g(0.005mol)對氰基苯乙醇的50ml含有10ml濃鹽酸的乙醇溶液用0.1克5％的Pd/c在30psi下氫化72小時。過濾除去催化劑，減壓除去溶劑。步驟BN-氰基-N′-[4-(2-羥乙基)芐基]-S-甲基異硫脲的制備將氫化反應(yīng)所得殘余物(0.88g，0.007mol)溶于20ml乙腈中，加入0.4克(0.0047mol)碳酸氫鈉和0.687克(0.0047mol)的二甲基氰基二硫代亞氨碳酸酯?；旌衔锘亓鬟^夜。冷卻后，過濾除去白色固體，干燥得到0.93克N-氰基-N′-[4-(2-羥乙基)芐基]-S-甲基異硫脲，mp164-165℃。計算值C12H15N3OS
C，57,80；H，6.06；N，16.86。實測值C，57.58；H，5.88 N，16.80。步驟C3，4-二氫-6-甲氧基-1′-[2-(4-N-氰基-N′-芐基-S-甲基硫脲)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物的制備將N-氰基-N′-[4-(2-羥乙基)芐基]-S-甲基異硫脲(0.47克，0.00189mol)和三乙胺(0.48克，0.0047mol)溶于二氯甲烷中，加入甲磺酰氯(0.43克，0.00378mol)，混合物攪拌回流過夜。冷卻的反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機相，干燥(Na2SO4)過濾并蒸發(fā)。向殘余物中加入0.4克(0.00475mol)碳酸氫鈉和0.426克(0.0015mol)的3，4-二氫-6-甲氧基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物和20ml乙腈?；旌衔锛訜峄亓?0小時。冷卻的混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取，有機相用MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，殘余物經(jīng)過快速硅膠柱色譜純化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脫。將純化的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。從甲醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，mp263-264℃。計算值C26H30N4O3S·HClC，60.63；H，6.07；N，10.88。實測值C，60.56；H，5.98；N，10.84。
實施例2903，4-二氫-6-甲氧基-1′-[2-(4-N-氰基-N′-甲基-N"-胍基芐基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物步驟AN-氰基-N′-甲基-N″-[4-(2-羥乙基)芐基]胍的制備將0.42克(0.00168mol)的N-氰基-N′-[4-(2-羥乙基)芐基]-S-甲基異硫脲的50ml甲醇和10克甲胺的溶液室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化臺物。步驟B3，4-二氫-6-甲氧基-1′-[2-(4-N-氰基-N′-甲基-N″-胍基芐基)-乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物的制備向N-氰基-N′-甲基-N″-[4-(2-羥乙基)芐基]胍的10ml吡啶溶液中加入0.25克(0.00218mol)的甲磺酰氯，混合物在室溫下攪拌5小時，減壓除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離有機相，干燥(MgSO4)，過濾蒸發(fā)。殘余物中加入0.426克(0.0015mol)3，4-二氫-6-甲氧基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物，0.315克(0.00375mol)碳酸氫鈉，和25ml的乙腈?；旌衔锛訜峄亓?4小時。蒸發(fā)溶劑后，殘余物抽提入二氯甲烷中。有機相用水洗，干燥(Na2SO4)，過濾蒸發(fā)至干。殘余物通過快速硅膠柱色譜純化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。將純化的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，從異丙醇/甲醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化臺物，mp約204℃(分解)。計算值C25H31N5O·HCl·0.5H2O
C，61.59；H，6.56；N，13.81。實測值C，61.59；H，6.57 N，13.62。
實施例2911′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]二鹽酸化物步驟A1′-乙氧羰基-螺[1-甲基-2-氧代二氫吲哚-3，4′-哌啶)的制備將9.09克(0.03mol)2-溴-N-(2-溴乙基)-N-乙酯基乙胺(S.Huybrechts和G.J.Hoornaert.Syn.Comm.，11(1)，17-23(1981))和2.94克(0.02mol)1-甲基-2-氧代-二氫吲哚的10ml的DMF混合物在油浴中加熱至50℃。將氫化鈉(2.0克，60％，0.05mol)分小批加入，待完全加入后，混合物在50℃加熱12小時，減壓除去DMF，殘余物用己烷研制，將殘余物結(jié)晶過濾洗滌得到2.7克1′-乙氧基羰基-螺[1-甲基-2-氧代二氫吲哚-3，4′-哌啶]。步驟B螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]鹽酸化物的制備0.144克(0.0005mol)步驟A產(chǎn)物的1.5ml二氯甲烷和0.142ml乙酐的溶液在0℃下用0.105克(0.0015mol)90％的發(fā)煙硝酸處理，加料完畢，將溶液在室溫下攪拌3小時。然后將溶液冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液直到混合物呈堿性，用二氯甲烷萃取混合物，干燥(Na2SO4)后，將混合物過濾，蒸去溶劑。殘余物在乙醇中用催化劑蘭尼鎳在10psi下氫化過夜。過濾混合物，減壓除去乙醇，殘余物溶入25ml二氯甲烷和0.84克(0.0083mol)三乙胺的混合物中，然后用0.70克(0.0069mol)的甲磺酰氯處理?；炫_物在室溫下攪拌過夜。以碳酸氫鈉溶液洗滌反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用3％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫。純化的產(chǎn)物和6N鹽酸回流3.5小時，蒸發(fā)溶劑得到螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]鹽酸化物。步驟C1′-[2-(2-吡啶基)乙基]-螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]二鹽酸化物的制備。
將0.16克(0.000524mol)步驟B所得原料，0.22克(0.0021mol)乙烯基吡啶，0.143克(0.00105mol)三水乙酸鈉和6ml乙醇水溶液(1∶1)的混合物回流12小時。減壓除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氫鈉洗滌。有機相干燥(Na2SO4)，過濾，并蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜純化用5％甲醇的氯仿溶液洗脫，純化后的產(chǎn)物用HCl乙醇溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}酸鹽，并從乙醇中重結(jié)晶，mp214℃。計算值C21H26N4O3S·2HCl·0.2C2H5OH·0.5H2OC，50.83；H，5.97；N，11.08。實測值C，50.84；H，5.97；N，11.08。
實施例2921′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]三鹽酸化物。步驟A螺[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]的制備向0.5克(0.001616mol)的螺[1-甲基-2-氧代-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]的30ml無水四氫呋喃的懸浮液中滴加4ml(0.04mol)1.0M的氫化鋁鋰的四氫呋喃溶液?；旌衔飻嚢杌亓?小時。滴加飽和氯化銨溶液到冷卻的反應(yīng)混合物中直至呈現(xiàn)清晰的，無色的有機相，在燒瓶的底部沉積半固狀的無機相。將THF相潷去，無機相用氯仿洗滌。合并的有機相經(jīng)干燥(Na2SO4)，過濾，并蒸發(fā)得到0.36克的螺[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶。步驟B1′-[2-(2-吡啶基)乙基]螺-[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]三鹽酸化物的制備將0.15克(0.000537mol)步驟A得到的螺[1-甲基-5-甲基磺酰氨基二氫吲哚-3，4′-哌啶]，0.22克(0.00215mol)的2-乙烯基吡啶，0.073克(0.000537mol)的三水乙酸鈉，和6ml丙酮水溶液(1∶1)的混合物攪拌，加熱回流12小時。另外加入0.06克(0.000537mol)2-乙烯基吡啶，溶液回流5小時。減壓除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷；用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，并蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜純化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脫。純化后的產(chǎn)物在異丙醇中轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}酸鹽，mp183-189℃。計算值C21H28N4O2S·3HCl·H2OC，47.77；H，6.30；N，10.61。實測值C，47.99；H，6.34；N，10.46。
實施例2933，4-二氫-6-甲氧基-1′-[1，3-二甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮-6-基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮將3，4-二氫-6-甲氧基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物(0.568g，2mmol)，6-氯-1，3-二甲基嘧啶-2，4-(1H，3H)-二酮(0.349g，2mmol)和碳酸氫鈉(0.42g，5mmol)的乙腈溶液加熱回流42小時。冷卻后，反應(yīng)混合物真空濃縮至干。殘余物在氯仿和水中分配。氯仿溶液用水洗滌兩次，用飽和鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。固體殘余物在甲醇/乙醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.47克，61％產(chǎn)率)mp202-203℃。計算值C20H23N3O5C，62.33；H，6.02；N，10.90。實測值C，62.46；H，6.08；N，10.87。
實施例2943，4-二氫-6-甲基磺酰氨基-1′-[1，3-二甲基-嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮-6-基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用實施例293的方法，制得標(biāo)題化合物，mp259.5-262℃計算值C20H24N4O6SC，53.56；H，5.39；N，12.49。實測值C，53.16；H，5.47；N，12.24。
實施例2953，4-二氫-6-甲氧基-1′-[2-(1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)二酮-6-基)乙基巰基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮將6-氯-1，3-二甲基尿嘧啶(0.87g，5mmol)，2-巰基乙醇(0.39g，5mmol)和碳酸氫鈉(0.63g，7.5mmol)的乙腈(15ml)溶液加熱回流24小時。冷卻后，反應(yīng)混合物真空濃縮至干。殘余物于氯仿和水中分配。合并的氯仿溶液用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至干。殘余物用乙醚研制，并過濾。
上述殘余物(0.83g，3.8mmol)，三乙胺(0.5g，5.7mmol)和甲磺酰氯(0.48g，4.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液在冰浴上攪拌3小時。所得的反應(yīng)產(chǎn)物用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。殘余物用乙醚研制，并將固體甲磺酸酯過濾。
將上述甲磺酸酯(0.44g，1.5mmol)，3，4-二氫-6-甲氧基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.425g，1.5mmol)和碳酸氫鈉(0.315g，3.75mmol)的乙腈(15ml)溶液加熱回流23小時。冷卻后反應(yīng)混合物真空濃縮至干。殘余物于氯仿和水中分配，氯仿溶液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空濃縮至干。殘余物用熱的乙醇/甲醇研制，過濾得標(biāo)題化合物，mp191-193.5℃(0.31g，46.4％)計算值C22H27N3O5SC，59.31；H，6.11；N，9.43。實測值C，59.07；H，6.08；N，9.38。
實施例2963，4-二氫-6-甲基磺酰氨基-1′-[2-(1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)二酮-6-基)乙基巰基]螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮用實施例295的方法制得標(biāo)題化合物，mp198-201℃計算值C22H28N4O6SC，51.95；H，5.55；N，11.02。實測值C，51.62H，5.42；N，10.99。
實施例2973，4-二氫-6-甲基磺酰氨基-1′-[2-(1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮-6-基)乙基氨基]螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮將1，3-二甲基-6-[2-(甲基磺酰氧基)乙基-氨基]-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(用EPO公開號0,369,627中所述方法制得)(0.4g，2mmol)懸浮于吡啶(2ml)中，冷至0℃，在小于5℃下加入甲磺酰氯(0.286g，2.5mmol)。反應(yīng)混合物在冰溶上攪拌3小時。真空濃縮至干。殘余物于氯仿和飽和碳酸氫鈉中分配。氯仿層用硫酸鈉干燥，過濾，并濃縮得到甲磺酸酯。
上述甲磺酸酯(0.26g，0.94mmol)，3，4-二氫-6-磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.347g，1mmol)和碳酸氫鈉(0.25g，2.5mmol)的乙腈(30ml)溶液加熱回流2小時。冷卻后，反應(yīng)混合物真空濃縮至干。殘余物于氯仿和甲醇中攪拌并過濾固體，此固體用熱的乙醇加熱，冷卻后，過濾得到標(biāo)題化合物。計算值C22H29N5O6SC，53.76；H，5.95；N，14.25。實測值C，53.50；H，5.94；N，14.13。
實施例2983，4-二氫-6-甲氧基-1′-[2-(1，3-二甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮-6-基)乙氨基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮將3.4-二氫-6-甲氧基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.284g，1mmol)和碳酸氫鈉(0.42g，5mmol)的乙腈懸浮液加熱回流1小時，加入2-氯乙胺鹽酸化物(0.116g，1mmol)，溶液加熱回流17小時，加入6-氯-1，3-二甲基尿嘧啶(0.175g，1mmol)和碳酸氫鈉(0.16g，2mmol)，繼續(xù)回流28小時。冷卻后，反應(yīng)混合物真空濃縮至干。殘余物于氯仿和水中分配。氯仿溶液用水洗滌，用硫酸鈉干燥。所得殘余物通過加壓硅膠柱，用色譜法純化，用5％甲醇/氯仿洗脫，得到標(biāo)題化合物(45mg，10.5％產(chǎn)率)，mp.235-238℃(分解)計算值C22H27N4O5C，61.67；H，6.59；N，13.08 。實測值C，61.40；H，6.69；N，12.68。
實施例2991′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-(1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和其二鹽酸化物步驟15.24克(15.0mmol)的1-(8-[2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氨雜螺[4.5]癸烷的30ml 2N鹽酸懸浮液加熱回流1.5小時。冷卻的混合物以飽和碳酸鈉溶液和10N氫氧化鈉堿化(pH9～10)，用100ml水稀釋，二氯甲烷(3×150ml)萃取。萃取液用50毫升水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。真空濃縮濾液得3.95克(100％)油狀的1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙基]-4-哌啶酮。1H NMR CDCl3δ7.98(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.01(寬s，2H)，2.82(t，4H)，2.76(m，2H)，2.70(m，2H)，2.48(t，4H)。步驟23.44g(15.0mmol)5-甲基磺酰氨基-2-羥基-苯乙酮，0.53g(7.5mmol)吡咯烷，和3.95g(15.0mmol)1-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙基]哌啶-4-酮的30ml甲醇溶液加熱回流30小時。真空除去溶劑，殘余物在50ml乙酸乙酯和25m1 1N鹽酸中分配。分離各層，乙酸乙酯層用1N鹽酸(2×25ml)萃取。合并的水溶液萃取液用10N的氫氧化鈉堿化至pH為10，然后用二氯甲烷(3×175ml)萃取。萃取液以50ml水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并過濾，真空濃縮濾液得殘余物，經(jīng)快速硅膠色譜純化，用2.5∶97.5的甲醇氨飽和的氯仿洗脫，得到3.72g(52％)1′-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，為橙色固體。m.p.69-78℃。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，1H)，7.64(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.24(dd，1H)，7.03(d，1H)，6.76(d，1H)，5.99(寬s，2H)，3.01(s，1H)，2.73(s，2H)，2.72(m，4H)，2.62(m，2H)，2.50(t，2H)，2.08(d，2H)，1.78(m，2H)。步驟3向3.56g(7.5mmol)1′-[2-(4-氨基-3-硝基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-(1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的30ml乙酸溶液中滴加22.7ml(26.3mmol)三氯化鈦(15％)的20-30％鹽酸溶液，歷時50分鐘。攪拌溶液20分鐘，用飽和碳酸鈉溶液和10N氫氧化鈉堿化(pH9-10)，用200ml水稀釋，二氯甲烷(3×300ml)萃取。合并萃取液，用50ml水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。真空濃縮濾液，得到的粗品從二氯甲烷∶乙醚(1∶2)中重結(jié)晶得2.16g(65％)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮，為黃色固體，mp.109-112℃。步驟4向0.222g(0.50mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的5ml乙醇溶液中加入0.27ml(1.6mmol)5.9N氯化氫乙醇液。所形成的沉淀經(jīng)過濾、真空干燥得0.226g(87％)含0.65個水的1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二鹽酸鹽，為溶劑化物。白色固體，mp.255-256℃。計算值C22H28N4O4·HCl·0.65H2OC，49.93；H，5.96；N，10.59。實測值C，49.91；H，5.86；N，10.48。
實施例3001′-[2-(3，4-雙(甲基磺酰氨基)苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)]-4-酮鹽酸化物向0.222g(0.50mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和0.16g(2.0mmol)吡啶的8ml二氯甲烷溶液中加入0.120g(1.05mmol)甲磺酰氯。將所得混合物攪拌1小時，然后用10ml二氯甲烷稀釋混合物用10ml飽和碳酸氫鈉溶液，3ml水，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濾液經(jīng)真空濃縮得-膠狀物經(jīng)硅膠快速色譜純化，用5∶95的甲醇∶被氨飽和的氯仿洗脫得0.125g的游離堿。
向0.12g(0.20mmol)游離堿的10ml乙醇溶液中加入0.037ml(0.22mmol)5.9N氯化氫的乙醇溶液，得到白色沉淀。將沉淀濾出并真空干燥得0.074(24％)鹽酸化物，為0.20乙醇和0.75水的溶劑化物，為米色固體，m.p.178-181℃。計算值C24H32N4O8S3·HCl·0.20C2H5OH·0.75H2OC，44.41；H，5.45；N，8.49。實測值C，44.41；H，5.35；N，8.49。
實施例3011′-[2-(1H-苯并咪唑-5-基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)]-4-酮二鹽酸化物0.36g(0.80mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和1ml(6mmol)原甲酸三乙酯的1ml乙醇溶液加熱回流2小時。真空蒸去溶劑得到殘余物，用硅膠快速色譜純化，用5∶95甲醇∶被氨飽和的氯仿洗脫，得到0.38g游離堿，為泡沫狀物。
向上述游離堿的4ml乙醇溶液中加入0.27ml(1.6mmol)5.9N氯化氫乙醇液，得到膠質(zhì)沉淀，混合物用10ml乙醚稀釋，攪拌兩小時，濾出沉淀并真空干燥得到0.317g(75％)的標(biāo)題化合物，為0.35乙醇和1.35水的溶劑化物，為淡黃色固體，m.p.221-225℃計算值C23H26N4O4S·2HCl·0.35C2H5OH·1.35H2OC，50.12；H，5.82；N，9.87。實測值C，50.08；H，6.00；N，9.96。
實施例3021′-[2-(2，2-二氧代-1H，3H-2，1，3-苯并噻二唑啉-5-基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物-向0.7ml回流的二甘醇二甲醚中滴加0.31g(0.70mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和0.067g(0.70mmol)硫酰胺的1.4ml二甘醇二甲醚溶液，歷時10分鐘?；旌衔锛訜峄亓?小時，二甘醇二甲醚經(jīng)減壓蒸去，留下固體殘余物。殘余物置于5ml乙醇中，混合物加熱回流10分鐘，冷至40℃，過濾出固體。固體用熱的甲醇(4×25ml)萃取，過濾。濾液經(jīng)真空濃縮，得0.042g不純的游離堿。
向上述游離堿的5ml乙醇的懸浮液中加入0.015ml(0.088mol)5.9N的氯化氫乙醇溶液。固體緩慢溶解。真空濃縮溶液至1ml，用2ml乙醚稀釋，得到沉淀，過濾出沉淀，用乙醇重結(jié)晶得0.012g(3％)標(biāo)題化合物，為0.30水的溶劑化物，為褐色固體，mp270-275℃。計算值C22H26N4O6S2·HCl·0.30H2OC，48.17；H，5.07；N，10.20。實測值C，48.14；H，5.36；N，10.02。
實施例3031′-[2-(2，1-3-苯并噻二唑-5-基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物向0.267g(0.60mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和0.30g(3.0mmol)三乙胺的5ml二氯甲烷的混合物中加入0.083g(0.70mmol)亞硫酰氯。所得溶液攪拌90分鐘，加入0.083g(0.70mmol)亞硫酰氯。溶液再攪拌90分鐘用50ml二氯甲烷稀釋，15ml飽和碳酸氫鈉洗滌。水溶液層用25ml二氯甲烷萃取。合并有機層，用15ml水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液經(jīng)真空濃縮得到殘余物，經(jīng)快速硅膠色譜純化用5∶95的甲醇∶氨飽和氯仿洗脫。所得固體用乙酸乙酯重結(jié)晶得0.180g游離堿。
向上述游離堿的5ml乙醇的懸浮液中加入0.064ml(0.38mmol)5.9N氯化氫乙醇溶液，得到黃色沉淀，過濾出沉淀，真空干燥得0.171g(56％)標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp259-260℃。計算值C22H24N4O4S2·HClC，51.91；H，4.95；N，11.01。實測值C，51.61；H，4.86；N，10.95。
實施例3041′-[2-(2，3-二氫-2-氧1H-苯并咪唑-5-基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物向0.266g(0.660mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的4.5ml四氫呋喃混合物中加入0.126g(0.78mmol)羰基二咪唑的2.5ml四氫呋喃溶液。攪拌所得溶液兩小時，將形成的沉淀濾出，得0.181g游離堿。
向0.176g(0.38mmol)游離堿的4ml乙醇的懸浮液中加入0.0046ml(0.38mmol)5.9N氯化氫的乙醇溶液。固體溶解，所形成的沉淀經(jīng)過濾并真空干燥得到0.173g(58％)的標(biāo)題化合物，為0.10乙醇和0.35水的溶劑化物，為白色固體，mp270-272℃。計算值C23H26N4O5S·HCl·0.10C2H5OH·0.35H2OC，53.80；H，5.51；N，10.82。實測值C，53.75H，5.64；N，10.84。
實施例3051′-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二鹽酸化物和1′-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-6-基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺-[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮向0.204g(0.45mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮游離堿和0.093g(0.80mmol)二異丙基乙胺的1.5ml甲醇的混合物中加入0.069g(0.52mmol)硫酸二甲酯?；旌衔锛訜峄亓?小時，加入0.078g(0.60mmol)硫酸二甲酯，溶液加熱回流過夜。真空濃縮溶液，殘余物于5ml飽和碳酸氫鈉溶液和20ml氯仿中分配。分離各層，水溶液層以氯仿(2×10ml)萃取。合并萃取液用5ml水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液經(jīng)真空濃縮，得到的殘余物經(jīng)快速硅膠色譜純化。用5∶95的甲醇∶氨飽和的氯仿洗脫，得到一膠狀體。此物用上述洗脫液經(jīng)制備性薄層色譜進一步純化得0.018g游離堿。
向上述游離堿的0.2ml乙醇溶液中加入0.0136ml(0.080mmol)5.9N氯化氫的乙醇溶液得到一膠質(zhì)沉淀?；旌衔镉?ml乙醚稀釋，攪拌2小時，得到一精細的黃色固體，濾出固體并真空干燥得到0.014g(6％)的標(biāo)題化合物，為0.20乙醇和1.00水的溶劑化物，為淺橙色固體，mp220-232℃計算值C24H28N4O4S·2HCl·0.20C2H5OH·1.00H2OC，51.53；H，5.88；N，9.85。實測值C，51.61；H，5.86；N，9.84。
實施例3061′-[2-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮二鹽酸化物0.355g(0.80mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和1ml(6mmol)原乙酸三乙酯的1ml乙醇溶液加熱回流2小時，真空濃縮溶液得到殘余物，將其溶在5ml氯仿中，加入0.334g(1.76mmol)對甲苯磺酸水臺物，將所得溶液攪拌2小時，溶液經(jīng)真空濃縮，所得殘余物經(jīng)快速硅膠色譜純化，用5∶95的甲醇∶氨飽和的氯仿洗脫，得到0.226g游離堿，為泡沫狀物。
向0.202g(0.43mmol)上述游離堿的2ml乙醇溶液中加入0.152ml(0.90mmol)5.9N氯化氫的乙醇溶液，所得溶液攪拌30分鐘，以5ml乙醚稀釋，攪拌3小時得到白色沉淀，過濾沉淀，真空干燥得0.181g(47％)的標(biāo)題化合物，它為0.20乙醇的溶劑化物，為白色固體。m.p.224-227℃。計算值C24H28N4O4S·2HCl·0.20C2H5OHC，53.21；H，5.71；N，10.12。實測值C，52.85；H，5.64；N，10.16。
實施例3073，4-二氫-6-甲基磺酰氨基-1′-[2-(6-喹噁啉基)乙基]螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物向0.356g(0.80mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮的1.3ml加熱至70℃的水的混臺物中加入0.250g(0.88mmol)-水合乙二醛亞硫酸氫鈉加合物(Aldrich Chemical Co.)的1ml水的熱溶液和0.083g(0.80mmol)亞硫酸氫鈉?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時，冷卻至室溫，用5ml水稀釋，用氯仿(3×25ml)萃取。萃取液以5ml水和鹽水洗滌硫酸鈉干燥，過濾。真空濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)快速色譜純化，用5∶95的甲醇氨飽和的氯仿洗脫得到0.174g游離堿。
向上述游離堿的2ml乙醇溶液中加入0.127ml(0.75mmol)5.9N氯化氫的乙醇溶液得到沉淀，將沉淀濾出并真空干燥得到0.133g(33％)的標(biāo)題化合物，它為0.40水的溶劑化物，為白色固體，mp262-264℃。計算值C24H26N4O4S·HCl·0.40H2OC，56.49；H，5.49；N，10.98。實測值C，56.51；H，5.53；N，11.19。
實施例3083，4-二氫-1′-[2-(2，3-二羥基-6-喹噁啉基)乙基]-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物0.31克(0.70mmol)1′-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮和0.083g(0.74mmol)二水合草酸的1.5ml 4N鹽酸溶液加熱回流1小時，得到沉淀，混合物用1ml水稀釋，加熱回流30分鐘，冷卻至室溫。過濾沉淀，以水洗滌，真空干燥得到0.308g(82％)標(biāo)題化臺物，它為0.75水的溶劑化物，為白色固體，mp283-285℃。計算值C24H26N4O6S·HCl·0.75H2OC，52.55；H，5.24；N，10.21。實測值C，52.60；H，5.28；N，10.39。
實施例3091′-[2-(2-(5-氰基吡啶基))乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮一鹽酸化物步驟14.13g(35.0mmol)5-氰基-2-甲基吡啶(Fairfield Chemicals)和0.28g(7.0mmol)氫氧化鈉于13.2ml(135mmol)的37％甲醛水溶液中的溶液在一密封的壓力管中于160℃下加熱過夜，冷卻的混合物以6ml飽和碳酸鈉溶液堿化，以二氯甲烷(3×60ml)萃取。萃取液以10ml鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾。真空濃縮濾液，得到的殘余物經(jīng)快速色譜不完全純化，用2∶98的甲醇∶氯仿洗脫得到0.21g固體。固體從乙醚∶己烷(1∶2)中重結(jié)晶得到0.150g(3％)5-氰基-2-(2-羥乙基)-吡啶，mp92-93℃。1H NMR CDCl3δ8.81(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.33(d，1H)，4.06(t，2H)，3.22(寬s，1H)，3.12(t，2H)步驟2∶0.163g(1.1mmol)5-氰基-2-(2-羥乙基)吡啶和0.029g(0.15mmol)對甲苯磺酸水合物于10ml甲苯中的混合物在一裝有迪安-斯達克榻分水器的燒瓶中加熱回流5小時。冷卻后的混合物以5ml飽和碳酸氫鈉溶液中和，用乙醚(3×15ml)萃取。萃取液用3ml鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。將濾液濃縮得到一油液，通過快速硅膠色譜純化，以1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到0.052g(36％)5-氰基-2-乙烯基吡啶，mp29-30℃1H NMR CDCl3δ8.83(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.42(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.40(dd，1H)，5.70(dd，1H)步驟3用實施例70，方法2，步驟E中所述的類似的方法，將3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物(0.121g，0.35mmol)，5-氰基-2-乙烯基吡啶(0.046g，0.35mmol)，三水乙酸鈉(0.095g，0.70mmol)的1∶1甲醇∶水的溶液加熱回流13小時。從乙醇中純化結(jié)晶其鹽酸鹽得到0.067g(40％)標(biāo)題化合物，為白色固體，mp203-204℃。計算值C22H24N4O4S·HCl·0.05C2H5OH·0.3OH2OC，54.76；H，5.39；N，11.56。實測值C，54.72；H，5.10；N，11.51。
實施例3101′-[2-(6-苯并噻唑基)乙基]-3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物步驟1亞硝酸叔丁酯(6.60g，64.0mmol)的60ml二甲基甲酰胺溶液加熱至65℃并加入2-氨基-6-苯并噻唑乙酸(Indian J.Chem.，16B，605(1978))(8.95g，43.0mmol)的140ml二甲基甲酰胺溶液?；旌衔镉?5℃攪拌15分鐘，冷卻至室溫，以600ml 6N鹽酸稀釋，以1∶99甲醇∶氯仿(3×600ml)萃取。以30ml水和鹽水洗滌萃取液，硫酸鈉干燥，過濾。濾液濃縮得到粗品，通過快速色譜純化，以1∶2∶97的乙酸∶甲醇∶氯仿洗脫，得到1.1g物料，將其于20ml乙醚中攪拌，得到固體，過濾得到0.42克(5％)的6-苯并噻唑乙酸，mp147-149℃。1H NMR DMSO-d6δ9.35(s，1H)，8.04(m，2H)，7.44(d，1H)，3.75(s，2H).步驟2向在冰浴上冷卻的6-苯并噻唑乙酸(0.39g，2.0mmol)的10ml無水四氫呋喃溶液中加入4.0ml(4.0mmol)1.0M甲硼烷/四氫呋喃溶液，溶液冷卻下攪拌2小時。反應(yīng)混合物以4ml 1∶1的四氫呋喃∶水，2ml水，以及5ml飽和酒石酸鈉鉀溶液驟冷。真空下不完全濃縮混合物，殘留溶液以3×15ml的二氯甲烷萃取。萃取液以3ml飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濃縮濾液得到的殘余物經(jīng)快速色譜不完全純化，以1∶99甲醇∶氯仿洗脫，得到0.18g膠狀物。將膠狀物的5ml四氫呋喃和3ml 6N鹽酸溶液在60℃攪拌2小時，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，以二氯甲烷(3×20ml)萃取。真空濃縮萃取液，所得殘余物再次經(jīng)色譜純化得到0.100g(28％)油狀6-苯并噻唑乙醇。1H NMR CDCl3δ8.85(s，1H)，7.96(d，1H)，7.74(s，1H)，7.30(dd，1H)，3.85(t，2H)，2.94(t，2H)，2.1(寬s，1H)。步驟3向6-苯并噻唑基乙醇(0.099g，0.55mmol)和三乙基胺(0.121g，1.20mmol)的2ml二氯甲烷的溶液中于冰浴上冷卻下滴加入甲磺酰氯(0.086g，0.75mmol)的0.5ml二氯甲烷溶液?；旌衔飻嚢?小時，以10ml二氯甲烷稀釋，3ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，水溶液層以5ml二氯甲烷萃取，合并萃取液以2ml水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。真空濃縮濾液，所得粗品經(jīng)快速硅膠色譜純化，以1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到0.118g(83％)6-苯并噻唑基乙基甲磺酸酯，為油狀物。1H NMR CDCl3δ8.99(s，1H)，8.10(d，1H)，7.85(d，1H)，7.40(dd，1H)，4.49(t，2H)，3.22(t，2H)，2.89(s，3H)。步驟4用實施例92，步驟B描述的類似方法，將3，4-二氫-6-甲基磺酰氨基-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物(0.146g，0.42mmol)，碳酸氫鈉(0.143g，1.70mmol)，6-苯并噻唑基乙基甲磺酸酯(0.108g，0.42mmol)，碘化鉀(0.070g，0.42mmol)和乙腈(5ml)的混合物加熱回流6.5小時。經(jīng)乙醇純化結(jié)晶得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽0.102g(48％)，為白色固體，mp214-215℃計算值C23H25N3O4S2·HCl·0.25H2OC，53.89；H，5.21；N，8.20。實測值C，53.94；H，5.06；N，8.21。
實施例3115′-(取代的甲基)-2′-羥基-苯乙酮的制備5′-[(二甲基氨基)甲基]-2′-羥基苯乙酮參考A.Warshawsky，R.Kalir，A.Patchornik，Ger.Offen.
2,733,251(1978)2′-羥基-5′-(甲硫基甲基)苯乙酮向5′-(氯甲基)-2′-羥基苯乙酮(根據(jù)Acta Pharm.Suec.，15，13(1978)方法制備)(5.54g，30.0mmol)的90ml二甲基甲酰胺溶液中加入硫代甲醇鈉(2.31g，33.0mmol)。混合物攪拌1小時，分批加入固體碘直到保持紅紫色，以氧化殘余的甲硫醇?；旌衔镆?00ml飽和氯化銨溶液和2ml3N鹽酸稀釋，用乙醚(3×300ml)萃取。萃取液用水(2×60ml)和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濾液經(jīng)真空濃縮，干燥后得到5.89g(100％)油狀產(chǎn)物。1H NMR CDCl3δ12.20(s，1H)，7.66(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.95(d，1H)，3.65(s，2H)，2.65(s，3H)，2.02(s，3H)。2′-羥基-5′-(甲基亞硫酰甲基)苯乙酮向在冰浴上冷卻下的2′-羥基-5′-(甲硫基甲基)苯乙酮(2.20g，11.0mmol)的70ml MeOH溶液中加入偏高碘酸鈉(2.49g，12.1mmol)的115ml的水溶液。所得的混濁混合物在冷卻下攪拌兩小時后，真空下不完全濃縮除去甲醇。殘留的混合物水溶液用氯仿萃取(3×125ml)。萃取液以50ml水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。將濾液真空濃縮，所得粗產(chǎn)物用正丁基氯重結(jié)晶得到1.39g(60％)產(chǎn)物，為淡黃色固體，mp95-97℃。1H NMR CDCl3δ12.30(s，1H)，7.70(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.02(d，1H)，3.92(dd，2H)，2.66(s，3H)，2.50(s，3H)。2′-羥基-5′-(甲基磺酰甲基)苯乙酮冰浴冷卻下，向2′-羥基-5′-(甲硫基甲基)苯乙酮(2.20g，11.0mmol)的8.8ml甲醇溶液中加入OXONE(商品過一硫酸鉀混合物，Aldrich Chemical Co.)(20.28g，33.0mmol)的88ml水溶液。冷卻下將混合物攪拌兩小時，真空不完全濃縮，用前實施例中相同的方法分離產(chǎn)物，從正丁基氯中重結(jié)晶后，得到1.70g(68％)白色固體產(chǎn)物，mp142-144℃1H NMR CDCl3δ12.35(s，1H)，7.82(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.22(s，2H)，2.82(s，3H)，2.67(s，3H)2′-羥基-5′-(甲基磺酰氨基甲基)苯乙酮在氬氣氛下，向氫化鈉(60％分散于礦油中，1.60g，40.0mmol)的25ml DMSO混合物中滴加入甲基磺酰胺(3.80g，40.0mmol)的10ml DMSO溶液。將所得混合物攪拌30分鐘，加入5′-(氯甲基)-2′-羥基-苯乙酮(3.69g，20.0mmol)的10ml DMSO溶液。攪拌所得混合物3小時，傾入150ml的冰水中，以14ml 3N鹽酸酸化，用二氯甲烷(2×200ml)萃取混合物，萃取液以水(50ml)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。將濾液真空濃縮，得一油狀物，經(jīng)快速色譜不完全純化，用3∶97的甲醇∶氯仿洗脫得到一膠狀物。在25ml水中將其攪拌以除去殘留的DMSO。將上層水溶液潷去，殘余物真空干燥。將所得產(chǎn)物用乙酸乙酯結(jié)晶以除去0.67g的被確定為N，N-雙[(3-乙?；?4-羥基苯基)甲基]甲基磺酰胺的付產(chǎn)物。母液被真空濃縮得到殘余物，再次用色譜法純化得到一固體，此固體用正丁基氯重結(jié)晶得到0.60g(12％)白色固體產(chǎn)物，mp85-86.5℃。1H NMR CDCl3δ12.38(s，1H)，7.73(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.00(d，1H)，4.60(寬t，1H，NH)，4.29(d，2H)，2.92(s，3H)，2.66(s，3H)。2′-羥基-5′-[(N-甲基-N-乙?；?氨基甲基]-苯乙酮.
在氬氣氛下，向氫化鈉(60％分散于礦物油中，1.60g，40.0mmol)的25ml DMSO混合物中，滴加N-甲基乙酰胺(2.92g，40.0mmol)的10ml DMSO溶液。所得的混合物攪拌30分鐘，加入5′-(氯甲基)-2′-羥基苯乙酮(3.69g，20.0mmol)的10ml DMSO溶液。將所得的混合物攪拌3小時，傾入150ml冰水中，以14ml 3N鹽酸酸化，混合物用二氯甲烷(3×200ml)萃取。萃取液用水(50ml)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。將濾液真空濃縮，得到的油液經(jīng)快速色譜法不完全純化，以3∶97的甲醇∶氯仿洗脫得-油液，上述油液于25ml水中攪拌以除去殘存的DMSO，潷去上層清液，將所得的膠狀物真空干燥，膠狀物在50ml的乙醚中攪拌，過濾。真空濃縮濾液，所得殘余物再次用色譜法純化，用3∶93的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到0.93g(21％)油狀產(chǎn)物，放置結(jié)晶，mp60-65℃。1H NMR CDCl3主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ12.22(s，1H)，7.66(d，1H)，7.38(dd，1H)，6.95(d，1H)，4.52(s，2H)，2.95(s，3H)，2.64(s，3H)，2.16(s，3H)；少量旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體δ12.25(s，1H)，7.50(d，1H)，7.31(dd，1H)；7.02(d，1H)，4.49(s，2H)，2.94(s，3H)，2.64(s，3H)，2.19(s，3H)。1-[(3-乙酰基-4-羥基苯基)甲基]咪唑向5′-(氯甲基)-2′-羥基苯乙酮(1.85g，10.0mmol)，碳酸氫鈉(1.68g，20.0mmol)和20ml二甲基甲酰胺的混合物中加入咪唑(0.75g，11.0mmol)。將混合物攪拌4小時，真空濃縮。殘余物于50ml乙醇中攪拌，過濾，濾液經(jīng)真空濃縮，得到殘余物，將殘余物于30ml氯仿中攪拌，過濾，將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，用5∶95的甲醇∶氯仿洗脫，得到固體。固體用正丁基氯重結(jié)晶得到0.71g(33％)黃色結(jié)晶固體，mp106-107℃1H NMR CDCl3δ12.3(寬s，1H)，8.03(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，1H)，6.94(d，1H)，5.17(s，2H)，2.62(s，3H).2′-羥基-5′-(甲氧基甲基)苯乙酮參考P.Briet，J.J.Berthelon，J.C.Depin，E.Boschetti，Ger.Offen.2,549,745(1976)。2′-羥基-5′-羥甲基苯乙酮參考S.J.Buckman，J.D.Pera，G.D.Mercer，Ger.Offen.2,051,921(1971).
(這是下面反應(yīng)的副產(chǎn)物)2′-羥基-5′-([2-(甲氧基)乙氧基]甲基)苯乙酮將5′-(氯甲基)-2′-羥基-苯乙酮(1.85g，10.0mmol)，碳酸鉀(1.38g，10.0mmol)，2-甲氧基乙醇(0.91g，12.0mmol)和10ml氯仿的混合物攪拌24小時，過濾，濾液真空濃縮，得到殘余物，經(jīng)快速色譜純化，用30∶70乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到0.40g(18％)油狀產(chǎn)物。1H NMR CDCl3δ12.23(s，1H)，7.74(d，1H)，7.46(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.52(s，2H)，3.63(m，2H)，3.58(m，2H)，3.40(s，3H)，2.64(s，3H).
進一步用50∶50乙酸乙酯∶己烷洗脫得0.41g(25％)油狀的2′-羥基-5′-(羥甲基)苯乙酮。1-[(3-乙?；?4-羥基苯基)甲基]-2-吡咯烷酮。
在氬氣氛下，向氫化鈉(60％分散于礦物油中，0.80g，20.0mmol)的15ml無水二甲基甲酰胺的懸浮液中在冰浴冷卻下滴加2-吡咯烷酮(1.70g，20.0mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液。移去冰浴，混合物攪拌30分鐘，滴加5′-氯甲基-2′-羥基苯乙酮(1.85g，10.0mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液?；旌衔飻嚢?小時，傾入75ml冰水中，以7ml 3N鹽酸酸化，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。萃取液以水(25ml)和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾。濾液真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠色譜純化，用2∶98的甲醇∶氯仿洗脫得到1.92g(82％)的粘性油狀產(chǎn)物。1H NMR CDCl3δ12.22(s，1H)，7.64(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.95(d，1H)，4.40(s，2H)，3.28(t，2H)，2.64(s，3H)，2.45(t，2H)，2.01(m，2H)1-[(3-乙?；?4-羥基苯基)甲基]-2-咪唑酮在氬氣氛下，冰浴冷卻下，向氫化鈉(60％分散于礦物油中，0.80g，20.0mmol)的15ml二甲基甲酰胺的懸浮液中滴加2-咪唑酮(1.72g，20.0mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液。移去冰浴，混合物攪拌30分鐘，滴加5′-氯甲基-2′-羥基苯乙酮(1.85g，10.0mmol)的5ml二甲基甲酰胺溶液?；旌衔飻嚢?小時，以前實施例相同的方法分離產(chǎn)物得到固體，將其于20ml正丁基氯中攪拌，過濾，真空干燥得到1.01g(43％)白色固體產(chǎn)物。mp131-133℃。1H NMR CDCl3δ12.22(s，1H)，7.66(d，1H)，7.41(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.62(寬s，1H，NH)，4.32(s，2H)，3.42(m，2H)，3.32(m，2H)，2.64(s，3H)。
基本上使用下述的實施例339，步驟8中所述的方法，但用實施例311中適當(dāng)?shù)娜〈?′-羥基苯乙酮代替其中使用的5-甲基磺酰氨基-2-羥基-苯乙酮制得表XXI中所述的螺哌啶。
表XXI
表XXI續(xù)實施例 R18R3鹽 mp(℃)產(chǎn)率(％)312 (CH3)2N- -H ·2HCl 273-274 21·0.25H2O313 (CH3)2N- -CN ·2HCl 278-280 52·1.2H2O314 CH3S- -H ·HCl 241-242 40·1.2H2O315 CH3S- -CN ·HCl 241-242 71·0.35C2C5OH316 CH3SO--H ·HCl 254-255 68·0.25C2H5OH317 CH3SO--CN ·HCl 251-252 67·0.5H2O318 CH3SO2- -H ·HCl 249-250 72319 CH3SO2- -CN ·HCl 258-260 76320 CH3SO2NH--H ·HCl 250-251 74·0.25H2O321 CH3SO2NH--CN ·HCl 203-205 49322 CH3CO(CH3)N -H ·HCL 243-244 62
表XXI續(xù)實施例R18R3鹽MP(℃)產(chǎn)率(％)
-H ·2HCl 180-195 610.05 EtOH1.45 H2O
-CN ·2HCl 185-199 75·0.5 EtOH·0.5 H2O325CH3O- -H ·HCl 241-243 64326CH3O- -CN ·HCl 234-235 68·0.25 EtOH327CH3OCH2CH2O- -H ·HCl 229-230 51328CH3OCH2CH2O- -CN ·HCl 190-191 64
表XXI續(xù)實施例R18R3鹽MP(℃)產(chǎn)率(％)329 HO- -H ·HCl 213-214 38·0.05 EtOH·0.2 H2O330 HO- -CN ·HCl 168-170 46·0.25 H2O
-H ·HCl 236-237 29·0.6 H2O
-CN ·HCl 242-244 52·0.15 EtOH·0.25 H2O
-H ·HCl 236-237 45·0.30 EtOH·0.2 H2O
-CN ·HCl 162-174 68·0.35 EtOH·0.2 H2O
實施例3353，4-二氫-6-(甲基氨基甲基)-1′-(2-苯基乙基)-螺[2H-(1-苯并吡喃-2，4′-哌啶)]-4-酮二鹽酸化物將3，4-二氫-6-[N-乙?；?甲基氨基甲基-1′-2-(苯乙基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.22g，0.50mmol)，6N鹽酸(0.67ml，4.0mmol)和2.0ml乙醇的溶液加熱回流18小時。加入另外的6N鹽酸(0.20ml，1.2mmol)，溶液攪拌回流4小時后，真空濃縮。殘余物置于5ml乙醇中，真空濃縮得到固體。固體于2ml乙醇中攪拌1小時，過濾，真空干燥得到0.143g標(biāo)題化合物，它為0.50水的溶劑化物，白色固體，mp247--248℃。計算值C23H28N2O2·2HCl·0.50H2OC，61.88；H，7.00；N，6.28。實測值C，61.86；H，6.84；N，6.21。
實施例3363，4-二氫-6-[(N-甲基)甲基磺酰氨基甲基]-1′-(2-苯基乙基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-鹽酸化物向3，4-二氫-6-(甲基氨基甲基)-1′-(2-苯基乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物(0.162g，0.37mmol)，三乙胺(0.076g，0.75mmol)和吡啶(2ml)的混合物中加入甲磺酰氯(0.061g，0.53mmol)，將所得的混合物攪拌18小時。真空濃縮混合物，殘余物于5ml稀的碳酸氫鈉溶液和15ml二氯甲烷中分配，分離各層，水溶液層以二氯甲烷(2×15ml)萃取。合并萃取液，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液經(jīng)真空濃縮得到粗產(chǎn)物，經(jīng)快速硅膠色譜法純化，以5∶95的甲醇∶氯仿洗脫，得到0.100g的油狀游離堿。
向上述游離堿的1ml乙醇溶液中加入0.042ml(0.25mmol)5.9N氯化氫的乙醇溶液得到沉淀，將沉淀過濾并真空干燥得到0.078g(44％)標(biāo)題化合物，它為0.20水合物和0.10乙醇的溶劑化物，米色固體，mp251-253℃。計算值C24H30N2O4S·HCl·0.20H2O·0.10C2H5OHC，59.95；H，6.62；N，5.75實測值C，59.65；H，6.45；N，5.65。
實施例337N-甲基[(3，4-二氫-1′-(2-苯基乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺鹽酸化物步驟1(3-乙酰基-4-羥基)苯基甲基磺酸鈉將5′-(氯甲基)-2′-羥基苯乙酮(1.85g，10.0mmol)和亞硫酸鈉(1.32g，10.5mmol)的水(10ml)溶液加熱回流3小時，冷卻后的溶液用乙醚(2×10ml)洗滌，真空濃縮得到固體，真空干燥得到2.87g含有氯化鈉和水的粗產(chǎn)物1H NMR(DMSO-d6)δ11.73(s，1H)，7.77(d，1H)，7.49(dd，1H)，6.87(d，1H)，3.68(s，2H)，2.61(s，3H)。步驟21′-乙酰基-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-4-酮]-6-基甲磺酸將3-乙酰基-4-羥基苯基甲磺酸鈉(2.57g，9mmol)和吡咯烷(0.64g，9.0mmol)的甲醇(18ml)的混合物于60℃下加熱15分鐘。將N-乙?；?4-哌啶酮(1.27g，9.0mmol)的甲醇(9ml)溶液加入其中，混臺物于60℃攪拌4小時，將混合物真空濃縮。得到的殘余物溶于水(10ml)中，以3N鹽酸酸化，真空再濃縮。所得殘余物用二氯甲烷(3×50ml)萃取。萃取液用Na2SO4干燥，過濾，將濾液濃縮得泡沫狀物。將其溶于水(25ml)中，用20％氫氧化鈉溶液堿化到pH10，溶液用乙醚(2×20ml)洗滌以除去殘存的吡咯烷。水溶液用3N鹽酸酸化，真空濃縮得一固體。此固體用熱的乙腈(4×50ml)萃取留下不溶性固體產(chǎn)物(1.21g，38％)，mp233-235℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.64(d，1H)，7.51(dd，1H)，6.98(d，1H)，4.21(d，1H)，3.67(s，2H)，3.65(d，1H)，3.38(m，1H)，2.97(m，1H)，2.80(s，2H)，2.00(s，3H)，1.92(m，2H)，1.72(m，1H)，1.56(m，1H)。步驟3N-甲基[(3，4-二氫-1′-乙酰基螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-6-基]甲基磺酰胺向(1′-乙酰基-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-4-酮]-6-基)甲磺酸(1.20g，2.9mmol)和二甲基甲酰胺(1ml)的二氯甲烷(20ml)的混合物中加入亞硫酰氯(0.26ml，0.42g，3.5mmol)，混合物攪拌3小時，然后真空濃縮得到磺酰氯。在冰浴冷卻下向磺酰氯的二氯甲烷(20ml)溶液中加入冷的甲胺(0.20g，6.4mmol)的5ml二氯甲烷溶液。將所得的混合物冷卻下攪拌3小時，用二氯甲烷(60ml)稀釋，1N鹽酸(10ml)，水(50ml)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，將濾液真空濃縮，得膠狀物，經(jīng)快速硅膠色譜法純化，以3∶97的甲醇∶氯仿洗脫，得到0.36g(34％)泡沫狀產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ7.83(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.04(d，1H)，4.42(寬s，1H，-NH)，4.39(d，1H)，4.20(s，2H)，3.65(d，1H)，3.51(m，1H)，3.08(m，1H)，2.78(d，3H)，2.73(s，2H)，2.11(s，3H)，2.09(m，2H)，1.64(m，2H)。步驟4N-甲基[(3，4-二氫螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺將N-甲基[(3，4-二氫-1′-乙?；輀(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-6-基]甲基磺酰胺(0.348g，0.95mmol)，6N鹽酸(1.25ml，7.5mmol)，3.75ml乙醇的溶液加熱回流18小時，真空濃縮該溶液，殘余物置于乙醇(10ml)中，再次真空濃縮，加入1∶1乙醇∶甲苯(10ml)，再真空濃縮，加入四氯化碳(10ml)，再濃縮，真空干燥得到吸濕性泡沫狀物。將其置于乙醚(10ml)中攪拌1小時，過濾，真空干燥得其鹽酸化物，為白色固體，mp140-165℃。1H NMR(DMSO-d6)δ9.1(寬s，1H)，8.9(寬s，1H)，7.77(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.15(d，1H)，6.94(q，1H，NHSO2)，4.35(s，2H)，3.25-3.02(m，4H)，2.93(s，3H)，2.58(d，3H)，2.11(m，2H)，1.92(m，2H)。步驟5N-甲基[(3，4-二氫-1′-(2-苯基乙基)-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺鹽酸化物將N-甲基[(3，4-二氫螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺鹽酸化物(0.144g，0.40mmol)，碳酸氫鈉(0.134g，1.50mmol)，2-溴乙基苯(0.113ml，0.148g，0.80mmol)，碘化鉀(0.066g，0.40mmol)和乙腈(5ml)的混合物加熱回流4小時，混合物真空濃縮，殘余物以飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)和水(2ml)稀釋。二氯甲烷(3×15ml)萃取。萃取液以水(3ml)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液真空濃縮得到殘余物，經(jīng)快速色譜法純化得到0.101g游離堿。
向游離堿的乙醇(3ml)懸 中加入5.9N氯化氫的乙醇溶液(0.046ml，0.27mmol)得沉淀，過濾沉淀，真空干燥得米色固體標(biāo)題化合物(0.085g，45％)，mp142-145℃計算值C23H28N2O4S·HCl·0.65H2OC，57.94；H，6.41；N，5.88。實測值C，58.00；H，6.68；N，5.85。
實施例338N-甲基[(3，4-二氫-1′-[2-(4-氰基苯基)乙基]-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-甲基磺酰胺鹽酸化物將N-甲基[(3，4-二氫螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-6-基-甲基磺酰胺鹽酸化物(0.144g，0.40mmol)，碳酸氫鈉(0.134g，1.60mmol)，2-(4-氰基苯基)乙基甲磺酸酯(0.180g，0.80mmol)，碘化鉀(0.066g，0.40mmol)，和乙腈(5ml)的混合物加熱回流4小時，用與實施例337[p27]相同的方法，從乙醇中純化并重結(jié)晶，得到橙色固體標(biāo)題化合物(0.065g，33％)，mp.146-158℃。計算值C24H27N3O4·HCl·0.25C2H5OHC，58.67；H，5.93；N，8.38。實測值C，58.96；H，5.64；N，8.29。
實施例339N-[(1′-[2-(5-苯并呋咱基)乙基]-3，4-二氫螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基]-甲基磺酰胺一鹽酸化物步驟15-氨基-2-羥基苯乙酮鹽酸化物的制備將5-乙酰氨基-2-羥基苯乙酮(19.03g，98.5mmol)(根據(jù)C.T.Chang，F(xiàn).C.CHen，K.K.Hsu，T.Ueng，和M.Hung，J.Chem.Soc.3414(1961)所述方法制得)溶于300ml的乙醇和100ml 6N鹽酸中，加熱回流8小時，真空濃縮溶液，殘余物以乙醇洗滌，真空干燥得到18.3g(99％)的5-氨基-2-羥基苯乙酮鹽酸化物，為黑色固體。步驟25-甲基磺酰氨基-2-羥基苯乙酮的制備5-氨基-2-羥基苯乙酮鹽酸化物(18.39g，98mmol)的200ml二氯甲烷的懸浮液冷至0℃，用19.4ml(240mmol)吡啶處理。將7.74ml(100mmol)的甲磺酰氯滴加入其中?；旌衔?℃下再攪拌30分鐘。然后升至室溫1小時?；旌衔镆?00ml二氯甲烷稀釋，50ml 1N HCl水溶液洗滌。濃縮有機層，用二氯甲烷研制得到固體，用二氯甲烷重結(jié)晶得到15.45g(69％)5-甲基磺酰氨基-2-羥基苯乙酮，為白色固體(mp121-122℃)步驟3N-(2-(4-氨基苯基)乙基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷的制備1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷(18.62g，130mmol)的50ml的乙腈溶液在氬氣氛下攪拌，用無水碳酸鉀(27.60g，200mmol)處理。混合物冷至0℃，一次加入2-(4-硝基苯基)乙基溴(23.01g，100mmol)。10分鐘后，移去冰浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時。混合物以220ml乙酸乙酯和200ml水稀釋。分離水相，有機相以水(3×100ml)，鹽水(2×50ml)洗滌。有機相干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮得到28.60g(98％)的N(2-(4-硝基苯基)乙基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷，為黃色固體粗品N(2-(4-硝基苯基)乙基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷(28.6g)溶于170ml的四氫呋喃和550ml的無水乙醇中，用4.0g阮內(nèi)鎳處理，在55psig的氫壓下振蕩48小時。經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮得到25.70g N-(2-(4-氨基苯基)乙基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷(mp96.5～99℃)，米色固體(以2-(4-硝基苯基)乙基溴計產(chǎn)率98％)，步驟4N(2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷乙酸鹽的制備N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷的二氯甲烷(400ml)溶液冷至-5℃，在氬氣氛中，機械攪拌下滴加乙酐(58.8ml，62.2mmol)。反應(yīng)可在室溫下進行，攪拌18小時，加入另外29.5ml(312mmol)乙酐，反應(yīng)冷至-5℃，滴加硝酸(d＝1.49，22.0ml，468mmol)的二氯甲烷溶液(1∶1體積)。反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌4小時?；旌衔镉诒≈欣鋮s，加入100ml飽和鹽水。分離各層，水相以二氯甲烷萃取。合并的有機相干燥(Na2SO4)，濃縮，用甲苯(3×200ml)洗滌。粗產(chǎn)物在濃縮中結(jié)晶，過濾，用乙酸乙酯(550ml)研制。得56.7g(89％)N(2-(4-乙酰氨基-3-硝基苯基)乙基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷乙酸鹽。TLC Rf＝0.80(硅膠，5％甲醇的氨飽和的二氯甲烷溶液)步驟58-[2-(苯并呋喃噁烷(furoxan)-5-基)-乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷的制備將4.09g(10.0mmol)N(2-(4-乙酰氨基-3-硝基-苯基)乙基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷乙酸鹽的60ml的甲醇懸浮液0℃下攪拌，滴加86％氫氧化鉀(5.22g，80mmol)的20ml甲醇溶液處理，歷時5分鐘，使溫度升至25℃，攪拌混合物2小時，加入固體二乙酸碘苯酯(3.86g，12mmol)，混合物攪拌30分鐘，加入另外的二乙酸碘苯酯(0.32g，1.0mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘。將混合物真空濃縮，所得殘余物在150ml乙酸乙酯和75ml水之間分配，各層分離，水層以乙酸乙酯(2×100ml)再萃取。合并有機部分以水(25ml)及飽和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到固體橙色殘余物，該固體用己烷研制，真空干燥得到2.78g(91％)8-[2-(苯并呋喃噁烷(furoxan)-5-基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(mp117-119℃)步驟68-[2-(苯并呋咱-5-基)-乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷的制備8-[2-(苯并呋喃噁烷(furoxon)-5-基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(24.0g，78.6mmol)的乙醇(240ml)溶液用亞磷酸三乙酯(27.5ml，157mmol)處理，加熱回流2.5小時?；旌衔餄饪s，用己烷(2×200ml)沖洗，然后用400ml己烷稀釋，過濾收集固體，得19.3g(82％)的8-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氧雜螺[4，5]癸烷。母液經(jīng)硅膠色譜可再獲得2.25g(13％)產(chǎn)物(2％甲醇的二氯甲烷溶液作為洗脫液)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75(bt，4H)；2.65(bt，4H)，2.70(t，J＝7Hz，2H)；2.90(t，J＝7Hz，2H)；3.95(s，4H)；7.30(d，J＝9Hz，1H)；7.60(s，1H)；7.75(d，J＝9Hz，1H)。步驟71-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]哌啶-4-酮的制備將8-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(20.0g，69.1mmol)的1NHCl水溶液(200ml，200mmol)的溶液加熱回流1.5小時，冷卻后的溶液以40％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8.5，用乙酸乙酯(250ml然后100ml)萃取，合并萃取液，以1N HCl水溶液(共200ml)洗兩次。酸層加熱回流1小時，然后冷卻。進行上述堿化，乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)濃縮，用己烷研制得到1-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基]哌啶-4-酮固體14.9g(88％)。HPLCRt＝3.0min，90∶10(0.1％H3PO4于水中∶乙腈)流量＝2.0ml/min，Waters C18micro bondapak 25cmL.。步驟8N-[(1′-[2-(5-苯并呋咱基)-乙基]-3，4-二氫-螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶-4-酮)-6-基]甲基磺酰胺的制備將5-甲基磺酰氨基-2-羥基苯乙酮(5.58g，24.3mmol)和吡咯烷(2.05ml，24.3mmol)的甲醇(30ml)溶液加熱至60℃，以1-[2-(苯并呋咱-5-基)乙基哌啶-4-酮(6.0g，24.3mmol)處理。反應(yīng)混合物于60℃下攪拌1小時。冷至室溫，真空濃縮得一油液。該殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化，先以乙酸乙酯再以3％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。濃縮適宜的部分，從乙酸異丙酯中重結(jié)晶，得到8.2g(74％)的甲基磺酰胺，N-[1′-[2-(5-苯并呋咱基)乙基]-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]。將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸化物，mp285-287℃，即通過將游離堿在90℃下溶于稀的HCl水溶液中(2當(dāng)量HCl，10g于1.5L中)，冷卻后析出沉淀，過濾，真空干燥后得到。
實施例3403，4-二氫-1′-[2-苯乙基-6-氰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮鹽酸化物·1/2 H2O 1/3乙醇將5-氰基-2-羥基苯乙酮(806mg，5mmol)(根據(jù)N.C.P.Ellis，D.Shaw，J.Chem.Soc.Perkin I779-783(1972)所述方法制備)和吡咯烷(0.42ml，5mmol)的甲醇(6ml)溶液加熱至60℃，用1-[2-苯基乙基]哌啶-4-酮(1.102g，5mmol)處理。反應(yīng)混合物于60℃攪拌1小時，冷至室溫，真空濃縮得到一油液，該殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到500mg游離堿，其中250mg于0℃在乙醇中轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}酸鹽，經(jīng)過濾，真空干燥后得到270mg固體。mp＝253-255℃(分解)·HCl·1/2H2O·1/3C2H6O
實施例341螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-磺?；?1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-N-甲基-4-氧代，一鹽酸化物步驟13-乙酰基-4-羥基-苯磺酰氯的制備將3-乙?；?4-羥基-苯磺酸(3.0g)(根據(jù)T.Pfliegel等，Acta Chim.Acad.Sci.Hung.，98(2)231-240(1978)制備)于環(huán)丁砜(6ml)和乙腈(6ml)中的混合物，在氬氣氛中，用三乙胺(1.94ml)和N，N-二甲基乙酰胺(0.32ml)處理。攪拌30分鐘后，滴加POCl3保持溫度小于25℃。攪拌反應(yīng)混合物24小時，冷至10℃以水(15ml)驟冷。加熱混合物至60℃，攪拌1小時，此時沉淀形成，過濾，干燥得到2.34g(72％)的3-乙?；?4-羥基苯磺酰氯1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.80(s，3H)；7.25(d，J＝12Hz，1H)；8.05(dd，J＝3，12Hz，1H)；8.4(d，J＝3Hz，1H)；1H)；12.75(s，1H)。步驟2N-甲基-3-乙酰基-4-羥基-苯磺酰胺的制備將-甲胺的乙腈飽和溶液冷至0℃，用3-乙酰基-4-羥基-苯磺酰氯處理?；旌衔飻嚢?分鐘，真空濃縮得到油液，溶于乙酸乙酯中，以1N HCl水溶液處理。分離有機部分，濃縮，經(jīng)硅膠(乙酸乙酯洗脫)過濾后濃縮得到N-甲基-3-乙酰基-4-羥基-苯磺酰胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.70(s，3H)；2.71(s，3H)；4.4(bs，1H)；7.10(d，J＝12Hz，1H)；7.95(dd，J＝3，12Hz，1H)；8.30(d，J＝3Hz，1H)；12.75(s，1H)。步驟3螺[2H-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基磺?；?1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-N-甲基-4-氧代，一鹽酸化物的制備用類似于實施例339步驟8制備N-[1′-[2-(5-苯并呋咱)乙基]-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-甲磺酰胺-鹽酸化物的方法，以N-甲基-3-乙?；?4-羥基苯磺酰胺代替5-甲基磺酰氨基-2-羥基苯乙酮，1-苯乙基-哌啶-4-酮代替1-[2-(苯并呋咱-5-基乙基]哌啶-4-酮得到螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-磺?；?1′-[2-苯乙基]-3，4-二氫-N-甲基-4-氧代，-鹽酸化物·0.3H2O，mp＝232-233℃(分解)。
實施例342螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-磺酰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，-鹽酸化物步驟13-乙?；?4-羥基-苯磺酰胺的制備標(biāo)題化合物以制備N-甲基-3-乙?；?4-羥基-苯磺酰胺相似的方法制備，只是用氨代替-甲胺。步驟2螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基磺酰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，一鹽酸化物的制備用制備螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基磺酰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-N-甲基-4-氧代，-鹽酸化物相似的方法，但用3-乙酰基-4-羥基-苯磺酰胺代替5-甲基磺酰氨基-2-羥基苯乙酮得到螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-磺?；?1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，一鹽酸化物，mp＝265-266℃。
用實施例340，341，和342中所述方法，但用合適的2-羥基-5-取代的苯乙酮和合適的1-取代-4-哌啶酮，得到表XXII中的化合物。
表XXII
實施例R1RM鹽MP(℃)343NC-3-CH2CH2Ph ·HCl 253-55(分解)·1/2H2O
·1/3CH3CH2OH-CH2CH2Ph ·HCl 228-230(分解)345 CH35O2-c-CH2CH2Ph ·HCl 253-255(分解)
·HCl 214-220(分解)
表XXII續(xù)
表XXII續(xù)
a)羥基苯乙酮根據(jù)G.P.Ellis，D，Shaw，J.Chem.Soc.Perkin I 779-783(1972)制備b)羥基苯乙酮根據(jù)N.K.Sangwan，B.S.Verma，K.S.DhindsaInd.J.Chem.，25B 672-674(1986)制備。c)羥基苯乙酮根據(jù)K.Burdeska，Synthesis(11)940-942(1982)方法制備實施例369螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，一鹽酸化物將3，4-二氫-1′-[2-苯基乙基氰基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′--哌啶]-4-酮(0.30g，0.87mmol)的四氫呋喃(10ml)和甲醇(3ml)溶液于0℃下攪拌。滴加KOH水溶液(1N，6ml)和過氧化氫(0.6ml)，反應(yīng)混合物攪拌2.5小時。反應(yīng)以10％的亞硫酸氫鈉驟冷，產(chǎn)物以乙酸乙酯萃取。有機部分以10％碳酸鈉水溶液，水和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)；濃縮，色譜法(硅膠，5％甲醇的二氯甲烷溶液)純化，得到螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，一鹽酸化物(140mg)(在乙醇中轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}后)mp261-263.5℃(分解)實施例370螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，一鹽酸化物將3，4-二氫-1′-[2-苯基乙基-6-氰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(500mg)的30ml 4N HCl水溶液的混合物回流18小時?；旌衔镆援惐枷♂?，濃縮。再以異丙醇稀釋，冷至0℃，所得的固體過濾分離，真空干燥得0.51g(98％)的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，一鹽酸化物·0.3H2O，mp＝264-265℃(分解)。
實施例371螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-[2-[4，5-二氫-1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代二鹽酸化物將3，4-二氫-1′-[2-苯基乙基-6-氰基-螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮(0.30g，0.87mmol)的甲醇(30ml)溶液冷至0℃，通入HCl氣直到溶液飽和。升溫至室溫，攪拌18小時，混合物真空濃縮得到油液，再溶于甲醇(30ml)中，以1，2-二氨基乙烷(0.26ml)處理，室溫攪拌。混合物真空濃縮，經(jīng)色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨水(90∶10∶2)純化，濃縮適宜的流分，在乙酸乙酯中用HCl處理轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}酸鹽120mg，即螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-[2-[4，5-二氫-1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，二鹽酸化物0.5H2O，mp＝269-271℃。
實施例372螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-[2-[1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，二鹽酸化物將螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-[2-[4，5-二氫-1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，二鹽酸化物(0.218g)的二氯甲烷(50ml)溶液于氬氣氛下用BaMnO4(2.20g)處理，混合物攪拌回流48小時。將混合物過濾除去固體，濾餅用甲醇(100ml)洗滌，濾液濃縮，經(jīng)快速色譜(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨水(90∶10∶2)純化，濃縮適宜的流分，用HCl轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到65mg，螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-[2-[4，5-二氫-1H-咪唑基]]-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，二鹽酸化物·0.2H2O，mp＝262-264℃(分解)實施例373螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-N-甲基-4-氧代，一鹽酸化物將螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-羧基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-4-氧代，一鹽酸化物(100g)的二氯甲烷(10ml)懸浮液以無水二甲基甲酰胺(0.005ml)和草酰氯(0.033ml)處理。室溫攪拌18小時后，濃縮得一油液，溶其于二氯甲烷中，將其加入到攪拌下的一甲胺(76mg)的二氯甲烷冷溶液(0℃)中。5分鐘后，濃縮混合物，并溶于二氯甲烷中，用水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得一油液，形成鹽酸化物后，從乙醇中結(jié)晶，得102mg的螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-N-甲基-4-氧代一鹽酸化物0·3H2O，mp＝246～248℃。
實施例374螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-N，N-二甲基-4-氧代，一鹽酸化物以制備螺[2H-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基-羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-N-甲基-4-氧代，-鹽酸化物的同樣方法，但用二甲胺代替一甲胺制備了螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-氨基羰基-1′-[2-苯基乙基]-3，4-二氫-N，N-二甲基-4-氧代，一鹽酸化物，mp＝259-261℃。
實施例375反-(+-)-N-[(1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-1-羥基-2-萘基)-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮-6-基-甲基磺酰胺，一鹽酸化物步驟11，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′-氧雜-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的制備將6-氰基-1，2，3，4-四氫化萘-1-酮(1.712g，10mmol)(用N.L.Allinger和E.S.Jones，J.Org.Chem.，27，70-76(1962)中所述方法制備)的25ml無水四氫呋喃(THF)溶液冷卻至-10℃，在氬氣氛下，于1小時內(nèi)滴加苯基三甲基三溴化銨(3.76g，10mmol)的THF(25ml)溶液處理。反應(yīng)混合物用10％的硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷?；旌衔镆砸宜嵋阴?3×75ml)萃取，有機部分以水(3×50ml)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)濃縮得2.50g橙色固體(100％)。粗產(chǎn)物溶于25ml無水二甲基甲酰胺(DMF)中，15分鐘內(nèi)加到冷卻至-15℃的5.73g(40mmol)1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷的25ml DMF溶液中。反應(yīng)再攪拌2小時，同時使溫度升至-5℃?；旌衔镆砸宜嵋阴?200ml)稀釋，用水(3×150ml)洗滌，再用1N HCl水溶液(2×40ml)洗滌。洗滌酸液合并，用乙酸乙酯(50ml)洗滌，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯(300ml)萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得2.2g(67％)的1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′-氧雜-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷。步驟2反-1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′-羥基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的制備氫化鋰鋁(19.2ml，0.5M的二甘醇二甲醚溶液)溶液，在氬氣氛下冷至-20℃，25分鐘內(nèi)滴加2.0g的1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′-氧雜-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷(6.40mmol)的50ml二甘醇二甲醚溶液。反應(yīng)以飽和的酒石酸鈉鉀水溶液(25ml)驟冷，乙酸乙酯萃取。有機部分用水洗滌，產(chǎn)物用1NHCl萃取，酸的萃取液用乙醚(10×100ml)洗滌，飽和碳酸氫鈉堿化，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得粗產(chǎn)物1.51g。經(jīng)快速色譜(硅膠，75％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到600mg，純度為99.6％(HPLC)；300mg，純度為98％和100mg，純度90％的反-1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′-羥基-1，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷。(其中少量組分為順式立體異構(gòu)體)1H NMR(300Mz，CDCl3)δ1.55-1.90(m，5H)；2.04-2.15(m，1H)；2.55(m，2H)；2.66(m，1H)；2.80-3.03(m，4H)；3.97(s，4H)；4.58(d，J＝10Hz，1H)；7.36(s，1H)；8.49(d，J＝8Hz，1H)；7.70(d，J＝8Hz，1H).步驟3反-(+-)-N-[(1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-1-羥基-2-萘基)-3，4-二氫-螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮)-6-基-甲基磺酰胺，一鹽酸化物的制備將600mg(1.91mmol)的反-1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′-羥基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的25ml 1N HCl溶液加熱至100℃ 1.5小時，冷至室溫?；旌衔镆燥柡蚇a2CO3中和，二氯甲烷(3×30ml)萃取，干燥(Na2SO4)有機部分，真空濃縮得到520mg(100％)的反-N-(6′-氰基-1′-羥基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-4-哌啶酮。將此物懸浮于10ml甲醇中，加熱至60℃，在氬氣氛下攪拌。在一分液瓶中，5-磺酰氨基-2-羥基苯乙酮(0.876g，3.82mmol)和吡咯烷(0.319ml，3.82mmol)的甲醇(2.0ml)溶液加熱到60℃，10分鐘，將此溶液轉(zhuǎn)移至反-N-(6′-氰基-1′-羥基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-4-哌啶酮中，所得混臺物于60℃攪拌1.5小時。真空濃縮，經(jīng)色譜(硅膠，1％甲醇的二氯甲烷至2.5％甲醇的二氯甲烷)純化，濃縮適宜的流分后，從乙醇中重結(jié)晶，得到游離堿(450mg)反-(+-)-甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-1-羥基-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，淡黃色固體。將其懸浮于含10％甲醇的乙醇中，用1.3 NHCl的異丙醇處理，得到鹽酸鹽，濃縮，用乙醇研制后，真空干燥得到470mg，反-(+-)-甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-1-羥基-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基，一鹽酸化物(MP＝193-196℃)，通過NMR證實其中含有0.3摩爾當(dāng)量的乙醇，由微量分析知其中還含有0.35摩爾當(dāng)量的水?；旧鲜褂脤嵤├?75所述的方法，得到表XXIII的化合物。
表XXIII
實施例379反(+-)-甲基磺酰胺，N-[3，4-二氫-4-氧代-1′-(1，2，3，4-四氫-3-羥基-2-萘基)螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，一鹽酸化物步驟1反-1，4-二氧雜-8-(2′-羥基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-3′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的制備。
攪拌的1，4-二氫萘(1.0g，7.7mmol)的20m1二氯甲烷溶液用飽和碳酸氫鈉(8ml)水溶液和間氯過苯甲酸(1.72g，純度80％，8mmol)處理，室溫下反應(yīng)20小時后，混合物用二氯甲烷(200ml)稀釋，飽和碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌。將有機部分干燥(Na2SO4)，濃縮得一油液，將其溶于乙醇(15ml)中。加入1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷(0.99ml，7.7mmol)，混合物回流20小時，真空除去溶劑，殘余物于乙醚和水中分配。用1N鹽酸萃取，水層用乙醚(3×50ml)洗滌，水層以40％的NaOH堿化，然后用乙醚(4×50ml)萃取。將有機部分干燥(Na2SO4)，濃縮得到膠質(zhì)狀固體，從乙醚中結(jié)晶得0.95g(43％)反-1，4-二氧雜-8-(2′-羥基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-3′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.81(m，4H)；2.61(m，2H)；2.75-2.90(m，6H)；3.31(dd，1H)；3.85(m，1H)；3.98(s，4H)；4.37(s，1H)；7.10(m，4H)。
步驟2和步驟3以制備甲基磺酰胺，N-[1′-[2-(5-苯并呋咱基)乙基]-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一鹽酸化物中的步驟7和步驟8的方法進行，只是使用反-1，4-二氧雜-8-(2′-羥基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-3′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷得到反(+-)-甲基磺酰胺，N-[3，4-二氫-4-氧代-1′-(1，2，3，4-四氫-3-羥基-2-萘基)螺[2H-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，一鹽酸化物，產(chǎn)率40％，mp＝276-277℃(分解)實施例380反(±)-甲基磺酰胺，N-[3，4-二氫-4-氧代-1′-[1，2，3，4-四氫-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，一鹽酸化物步驟1反-1，4-二氧雜-8-(2′-(2″-甲氧基乙氧基)-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-3′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的制備反-1，4-二氧雜-8-(2′-羥基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-3′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷(289.4mg，1.0mmol)的二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液用氫化鈉(50％于油中(按重量計)，225mg，4.7mmol)處理，攪拌30分鐘。用2-溴乙基甲基醚(0.48g，3.42mmol)處理，室溫攪拌20小時。以水驟冷，乙醚(3×50ml)萃取。產(chǎn)物用1N的HCl水溶液萃取，水層堿化后，用乙醚萃取。干燥有機部分(Na2SO4)，濃縮得到反-1，4-二氧雜-8-(2′-(2″-甲氧基乙氧基)-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-3′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷，為油狀物(260mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(t，4H)；2.74(t，4H)；2.80-3.20(m，5H)；3.40(s，3H)；3.58(m，1H)；3.65-3.90(m，3H)；3.97(s，4H)；7.10(m，4H).步驟2和步驟3以制備甲基磺酰胺，N-[1′-[2-(5-苯并呋咱基)乙基]-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-[1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基]-，-鹽酸化物，的步驟7和步驟8的方法進行，但使用反-1，4-二氧雜-8-(2′-(2″-甲氧基乙氧基)-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-3′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷制得反(+-)-甲基磺酰胺，N-[3，4-二氫-4-氧代-1′-[1，2，3，4-四氫-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-萘基]螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基-，一鹽酸化物，mp＝254-256℃(分解)。
實施例381甲基磺酰胺，N-[1′-(6′-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一鹽酸化物和分離其對映體。步驟16-氰基-2-四氫萘酮的制備在經(jīng)火焰干燥的帶有氬氣入口管，數(shù)字溫度計，磁性攪拌棒的1升園底燒瓶中，加入68％NaCN/礬土混合物(21.22g，433mmol)(按Dalton等，J.Org.Chem.，44(24)4443(1979)的方法，將NaCN和礬土用研缽和研杵研磨在一起)，和四(三苯膦)鈀(0)(10.0g，8.65mmol)。將燒瓶用氬氣真空清洗三次，加入6-溴-2-四氫萘酮(19.46g，86.5mmol)的脫氣甲苯(400ml)溶液。混合物加熱至80℃，在此溫度下攪拌64小時。HLPC分析表明有89％的轉(zhuǎn)化(HPLC條件柱Waters C18 Bondapak，洗脫液80∶20(0.1％H3PO4的H2O∶CH3CN)，流速2ml/分，波長220nm，Rt溴四氫萘酮＝9.65分鐘，氰基四氫萘酮＝3.46分鐘〕，將反應(yīng)冷卻，混合物經(jīng)過硅膠(以60％乙酸乙酯的己烷洗脫)過濾，濃縮適宜的流分，得到9.4g(68％)的6-氰基-2-四氫萘酮(98.7％，HPLC)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.56(t，J＝7Hz，2H)；3.12(t，J＝7HZ，2H)；3.65(s，2H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)；7.52(d，J＝9Hz，1H)；7.57(s，1H)步驟21，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷鹽酸化物的制備在配有氬氣入口管，迪安-斯達克裝置的500ml園底燒瓶中加入6-氰基-2-四氫萘酮(8.4g，49.0mmol)的甲苯(150ml)溶液，對甲苯磺酸(0.40g，2mmol)和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷(7.90g，54.0mmo1)，將攪拌下的混合物加熱回流，分出水(4.5小時)。冷卻混合物，真空濃縮得-油液，將此油液溶于無水四氫呋喃(400ml)中，在氬氣氛中冷至0℃，導(dǎo)入(＜10℃)無水HCl氣體，固體沉淀析出，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將混合物濃縮至大約50ml。加入無水四氫呋喃(250ml)，混合物攪拌，并冷卻至0℃。將氰基硼氫化鈉(4.2g，63mmol)分兩次加入。反應(yīng)逐漸升至室溫，攪拌16小時。用1N氫氧化鈉水溶液(160ml)驟冷。攪拌0.5小時(pH＝13.5)。分離各層，水層以乙醚(2×200ml)洗滌。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將合并的有機層濃縮至一油液，將其溶于二氯甲烷(200ml)中，以飽和NaCl水溶液洗滌，用1N HCl(100ml)攪拌15分鐘。分離各層，水溶液用二氯甲烷(2×100ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，在蒸餾過程中加入乙酸乙酯(200ml)，進行結(jié)晶。將所得的漿料在3小時內(nèi)冷至0℃，過濾收集1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷鹽酸化物(8.70g，53％)。母液經(jīng)濃縮并用乙醚稀釋可再得產(chǎn)物(3.6g，22％)，合并固體由HPLC知其純度為98％。步驟31，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的拆分5.00g(0.0168mol)的外消旋1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的500ml無水乙醇的沸騰溶液中加入6.47g(0.01676mol)雙-對甲苯酰-D-酒石酸，通過沸騰使溶液濃縮至450ml，室溫保持過夜。過濾移去得到的結(jié)晶的產(chǎn)物，用乙醇洗滌得到4.45g鹽，A。濾液和洗滌液合并并蒸發(fā)得到B。
固體A于無水乙醇中重結(jié)晶三次得到2.82g[α]589＝+106.1°(C＝1.151，吡啶)的鹽，用碳酸氫鈉溶液將將此鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x堿，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到1.15g的標(biāo)題化合物的(+)-對映體，mp＝124-126℃；[α]589＝+55.4°(C＝1.605；CHCl3)。
固體B用上述方法轉(zhuǎn)變?yōu)槠溆坞x堿，得到2.84g物質(zhì)，將此固體(0.00938mol)溶于275ml的沸騰的乙醇中，用3.794g(0.00938mol)的雙-對甲苯酰-L-酒石酸-水合物處理，過濾收集冷卻所結(jié)晶出的鹽，用乙醇洗滌得到4.47g[α]589＝-102.6°(C＝1.131；吡啶)的物質(zhì)，用乙醇重結(jié)晶此物質(zhì)得到3.71g鹽，[α]589＝-106.1°(C＝0.985，吡啶)，從乙醇中進一步重結(jié)晶得到3.24g旋光度基本上無變化的鹽，[α]589＝-10 5.9°(C＝1.472，吡啶)，用上述方法將此鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槠溆坞x堿，得到1.34g標(biāo)題化合物的(-)-對映體mp＝124-126℃；[α]589＝-54.5°(C＝1.954；CHCl3)。步驟4N-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)哌啶-4-酮的制備將1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷鹽酸化物(10.0g，30.0mmol)或其可溶的游離堿的溶液溶于1N HCl(100ml)中，在氬氣氛下攪拌，并加熱至100℃1.5小時。溶液在冰浴上冷卻到25℃，加入二氯甲烷(200ml)?；旌衔飻嚢瑁蔑柡吞妓徕c水溶液堿化至pH9.0，分離有機層，水層用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并有機萃取液，干燥(Na2SO4)，濃縮得到-泡沫狀物，得到7.5g(99％)的N′-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)哌啶-4-酮(98％HPLC，HPLC條件，柱Waters C18 Bondapak，洗脫液85∶15(0.1％H3PO4的H2O∶CH3CN)，流速2ml/min，波長220nm，Rt縮酮＝6.20min，酮＝2.1min)。步驟5甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一鹽酸化物的制備將2-羥基-5-甲基磺酰氨基苯乙酮(5.58g，24.3mmol)，和吡咯烷(2.05ml，24.3mmol)的甲醇(30ml)溶液于60℃攪拌10分鐘。N′-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)哌啶-4-酮(3.09g，12.2mmol)一次加入，混合物于60℃攪拌1.5小時。真空濃縮反應(yīng)混合物得-油液，經(jīng)快速色譜(硅膠，乙酸乙酯)得到產(chǎn)物的適宜流分，將其合并，濃縮至350ml，用1.3NHCl的異丙醇溶液處理，沉淀攪拌2小時，過濾，真空干燥(60℃，0.1乇)得3.91g(64％)甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一鹽酸化物mp＝250-252℃。
用原料(+)-1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷，制得甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一鹽酸化物的(+)對映體。[α]D＝+40.7°(C＝0.17，MeOH)；mp＝262-264℃(分解)。
用原料(-)1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷制得甲基磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一鹽酸化物的(-)對映體。[α]D＝-41.36°(C＝0.191MeOH)；mp＝263-265℃(分解)實施例382(+)甲磺酰胺，N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]-，一鹽酸化物[另一方法]步驟16-溴-2-四氫萘酮的制備在氬氣氛下，向單頸的3升園底燒瓶中加入4-溴-苯基乙酸(250.0g，1.15m)，二氯甲烷(1.5L)和二甲基甲酰胺(0.5ml)。將此磁性攪拌的溶液冷卻至0℃，滴加草酰氯(156ml，1.74m)。反應(yīng)升至室溫，攪拌16小時，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮反應(yīng)混合物至約1升體積。在氬氣氛下，在配有導(dǎo)氣管，懸空攪拌器及數(shù)字溫度計的隔離干燥的5升3頸園底瓶中，加入二氯甲烷(1.5升)和AlCl3(312.0g，2.34m)。將此懸浮液冷至0℃并攪拌，同時，通過套管慢慢加入上述酰氯溶液。加料完畢后，在1-2小時內(nèi)通入乙烯氣體于劇烈攪拌的懸浮液中，同時保持內(nèi)部溫度為15℃。用HPLC檢測完成后，反應(yīng)升至室溫，攪拌0.5小時?；旌衔镌倮渲?℃，小心緩慢地用水(1.5升)驟冷。分離各層，水層用500ml二氯甲烷洗滌。有機部分用2NHCl水溶液(2×800ml)，鹽水(400ml)，飽和碳酸氫鈉水溶液(2×800ml)洗滌，各水溶液萃取液都用上述同樣的500ml二氯甲烷萃取液洗滌。合并二氯甲烷萃取液干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至約500ml體積，然后將其加到5.0升的熱到50℃的己烷中。蒸去二氯甲烷，從不溶的棕色焦油中潷去熱溶液。溶液冷至25℃置于冷藏柜中過夜，收集沉淀，以己烷(200ml)洗滌，真空干燥得229.0g的淡黃色固體化合物(88％)步驟2(±)1，4-二氧雜-8-(6′-溴-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的制備在配有氬氣導(dǎo)管，迪安-斯達克裝置的3升園底燒瓶中加入6-溴-2-四氫萘酮(100.0g，445mmol)的甲苯(2升)溶液。加入對甲苯磺酸(0.50g)和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]-癸烷(81.5g，489mmol)，攪拌的混合物加熱回流，除去水(4.5小時)。冷卻混合物，真空濃縮至-油液。在氬氣氛下，將此油液溶于無水四氫呋喃(1.5升)中，并冷卻至0℃。通入無水的HCl氣體(5℃以下)，固體沉淀形成。將氰基硼氫化鈉(36.3g，578mmol)分四份加入。反應(yīng)逐漸升至室溫，攪拌16小時。以1N氫氧化鈉水溶液(500ml)驟冷攪拌0.5小時(pH＝13.5)。混合物于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮除去THF，用1N NaOH(1.1升)和乙醚(1.5升)稀釋?；旌衔飻嚢?5分鐘，分離各層，水層用乙醚(2×200ml)洗滌。合并有機層，用水(2×500ml)和飽和食鹽水(2×250ml)，然后用1N HCl(1×1.0升，2×500毫升)洗滌。合并酸萃取液，和二氯甲烷(1.0升)一起攪拌，用40％的NaOH水溶液堿化(pH＝10)。分離各層，水層用二氯甲烷(500ml)萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)，濃縮得一油液。油液用甲苯(2×400ml)洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物，放置后為固體(128.8g，87％)，經(jīng)HPLC檢測純度大于98％，不必純化用于下步反應(yīng)。注過量的HCl氣體的存在(pH＝3-4，THF懸浮液于濕的pH試紙上)嚴重影響游離胺的產(chǎn)率。額外的HCl可在引入氰基氫化硼時加入。其間pH值調(diào)整不恰當(dāng)，產(chǎn)率將會減低到50％。余量是可從醚層中分離的甲硼烷配合物。甲硼烷配合物可定量轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x胺，即將其于40％的NaOH水溶液/乙二醇(1∶1)中在100℃下加熱。步驟3(a)氰酸苯酯的制備標(biāo)題化合物的制備是根據(jù)“有機合成”(Organic Syntheses)61，35(1983)所述方法改進法制備。配有500ml恒壓滴液漏斗，機械攪拌器和溫度計的3頸2升的R.B.燒瓶中加入水，在冰鹽浴中冷卻。加入溴化氰(189.1g，1.78mol)，混合物攪拌5分鐘。將苯酚(160.0g，1.7mol)的四氯化碳(535ml)溶液一次加入。劇烈攪拌下，向混合物中滴加三乙胺(236.9ml，172.0g，1.7mol)滴加速率以使反應(yīng)溫度不超過5℃(總的滴加時間＝45min.)?；旌衔镌贁嚢?5分鐘，然后轉(zhuǎn)移到2L的分液漏斗中。分離有機層，水層用四氯化碳(2×90ml)萃取。合并有機層，用水(3×90ml)洗滌后，用五氯化二磷(10g)攪拌干燥15分鐘?；旌衔镞^濾。20℃下減壓(水吸氣管)蒸去溶劑，得一黃色油狀物。加入聚磷酸酯(Y.Kanaoka，等.，Chem.Parm.Bull.，13，1065-1072)(1965))(0.2ml)，混合物用15cm的維格羅分餾柱減壓蒸餾，得到氰酸苯酯(165.8g，82％)，無色油液，b.p.79-82℃(16mmHg)，產(chǎn)物于-10℃(冷凍)氮氣下貯存。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.30(5H，m)。步驟3(b)(±)1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′， 3′，4′-四氫化萘-2-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的制備在氮氣氛下，于1升的R.B.燒瓶中，將(±)1，4-二氧雜-8-(6′-溴-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷(70.4g，0.2mol)溶于無水THF(600ml，從Na/二苯酮中蒸出)中，冷到-75℃。在氮氣氛下，在裝有數(shù)字溫度計的2升R.B.燒瓶中，將氰酸苯酯(26.06ml，28.5g，0.24mol)溶于無水THF(400ml)中，冷至-75℃。5分鐘內(nèi)將正-丁基鋰(1.6M己烷溶液，137.5ml，0.22mmol)加到上述溴化物溶液中。另一份正-丁基鋰(12.5ml，0.02mmol)加到氰酸苯酯溶液中。5分鐘后，鋰鹽的溴化物溶液5分鐘內(nèi)通過套管加到氰酸苯酯溶液中(反應(yīng)溫度升至-35℃)。將混合物攪拌，冷到-75℃30分鐘。然后撤去冷浴，劇烈攪拌下加入HCl-H2O(1M，200ml)?；旌衔锛訜嶂潦覝兀訦Cl-H2O(1M，1800ml)稀釋，用乙醚(2×1000ml)洗滌。加入二氯甲烷(1000ml)，攪拌混合物，冰中冷卻下加入氫氧化鈉水溶液(10M，180ml)，分離各層，水層用二氯甲烷(500ml)萃取，合并有機層，干燥(Na2SO4)，減壓蒸去溶劑，得粗品(±)1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷，為褐色固體(56.2g)。粗品(±)1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷分三份(56.4g，56.2g，27.7g，共140.3g)各自溶于回流的甲基環(huán)己烷(每份1000ml)-中，潷入5升的配有機械攪拌，溫度計，回流冷凝管和一塞子的四頸燒瓶中合并?；旌衔锛訜峄亓?到澄清的溶液形成)，攪拌下冷到室溫，然后到5℃?；旌衔镌?15℃下保存15小時。過濾收集固體，以冷的甲基環(huán)己烷(2×150ml)洗滌，室溫真空干燥得到螺癸烷，為淡黃色固體(121.3g)，m.p.136-138℃。純度＝99.3％。步驟41，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷的拆分在配有回流冷凝管，數(shù)字溫度計，懸空攪拌器的12升圓底燒瓶中裝入無水乙醇(10.6升)和1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷(120.0g，402mmol)，混合物加熱至65℃得一清晰溶液，加入97％的雙-對甲苯酰-L-酒石酸-水合物(167.7g，402mmol)。用此鹽作晶種加入所得的清晰溶液中，冷至室溫攪拌過夜。過濾，收集沉淀，用無水乙醇(600ml)洗滌。將固體真空干燥得到一固體，將其溶于乙酸乙酯(2.0升)和飽和NaHCO3水溶液(3.0升)的混合物中攪拌，轉(zhuǎn)化為其游離堿。分離各層，水層用乙酸乙酯(2×500ml)洗滌。臺并有機層，用鹽水(2×200ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得69.4g的固體(59％產(chǎn)率)。將固體游離堿(69.4g，233mmol)于60℃溶于無水乙醇(4.25升)中，加入97％雙-對甲苯酰-D-酒石酸(92.64g，233mmol)，所得清晰溶液加入樣品鹽做晶種，冷至室溫過夜。收集形成的沉淀，用無水乙醇(800ml)洗滌，40℃真空干燥，得122.5g(44.5％)。此十D鹽回流下完全溶于無水乙醇(8.0L)中，1大氣壓下，蒸餾濃縮至體積約7.0升。溶液下晶種，冷至室溫過夜，收集固體，用無水乙醇(800ml)洗滌，真空干燥得100.9g[α]D＝+104.7°(C＝1.0吡啶)(36.7％)。此鹽溶于熱的無水乙醇(8.3升)中，1大氣壓下濃縮到總體積為3.1升，下晶種，冷至室溫過夜。收集固體，用無水乙醇(900ml)洗滌，真空干燥得89.7g[α]D＝105.4°(C＝1.0吡啶)(32.6％)。用7.0升熱的乙醇濃縮到2.9升體積進一步結(jié)晶得到74.3g，([α]D＝+105.4°(C＝1.0吡啶))(32.6％)，用7.0L熱乙醇濃縮到2.9L體積進一步重結(jié)晶得到74.3g[α]D＝104.9°(C＝1.0吡啶))(27％產(chǎn)率)。用1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫化萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷雙對甲苯酰-D-酒石酸鹽(10.0g，33.5mmol)處理攪拌著的飽和碳酸氫鈉水溶液(250ml)和二氯甲烷(250ml)的混合物。15分鐘后，分離各層，水層用二氯甲烷(100ml)洗滌，合并有機相，用飽和NaHCO3水溶液(100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮得到4.30g(99％)的固體。游離堿樣品經(jīng)手性位移試劑質(zhì)子NMR分析知其(+)對映體純度為99.8％。
步驟5制備N-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫萘-2′-基)哌啶-4-酮將(+)1，4-二氧雜-8-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫萘-2′-基)-8-氮雜螺[4，5]癸烷(10.0g，33.5mmol)溶液溶解在1N HCl(100ml)中，并在氮氣氣氛中，加熱至100℃，攪拌1.5小時。溶液用冰浴冷卻至25℃，并加入二氯甲烷(200ml)。攪拌混合物并用飽和碳酸鈉溶液堿化至pH＝9.0。分離有機層，水相部分用二氯甲烷萃取(2×50ml)。將合并后的有機提取液干燥(Na2SO4)，濃縮成泡沫體，得到7.5g(99％)N-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫萘-2′-基)哌啶-4-酮(經(jīng)HPLC分析，純度，98％)。
步驟6N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2′，4′-哌啶]-6-基]甲磺酰胺，鹽酸化物將2-羥基-5-甲磺酰氨基苯乙酮(26.98g，117.7mmol)，吡咯烷(9.8ml，117.7mmol)的甲醇(480ml)溶液在25℃攪拌10分鐘，一次(in one portion)加入(+)-N-(6′-氰基-1′，2′，3′，4′-四氫萘-2′-基)-哌啶-4-酮(20.0g，78.4mmol)，將混合物在25℃攪拌24小時。真空濃縮反應(yīng)物，得到一油狀體，用快速色譜(硅膠，乙酸乙酯)純化，收集所要部分并濃縮，得到泡沫體產(chǎn)物。產(chǎn)物用異丙醇(525ml)結(jié)晶，過濾收集，用IPA(50ml)洗滌，真空干燥得到一固體(30.8g)。將固體溶于乙酸乙酯(1.5L)中，用1.3N HCl的IPA溶液(55ml)處理。將沉淀攪拌20小時，過濾并真空干燥(60℃，0.1torr)，得到32.3g(84％)(+)-N-[1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-6-基]甲磺酰胺，[α]D＝+40.7(C＝0.17，MeOH)。
實施例383拆分6-甲磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(1，2，3，4-四氫化萘-2-基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮向熱的2.112g(0.00479mole)6-甲磺酰氨基-3，4-二氫-1′-(1，2，3，4-四氫化萘-2-基)螺[(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶]-4-酮外消旋體的50ml丙酮溶液中加入1.852g二-對-甲苯酰-D-酒石酸(0.00479mol)的20ml丙酮溶液。室溫放置48小時后，沉淀出堅硬固體A。傾出溶劑，用丙酮洗滌固體四次。將原先傾出的溶劑和洗滌液合并，蒸發(fā)得到B。
固體A用無水甲醇重結(jié)晶四次，得到0.636g鹽，mp＝203-204°(分解)，[α]58925°＝+85.8°(C＝0.975，吡啶)。鹽用碳酸氫鈉溶液處理，轉(zhuǎn)變成游離堿，制備該胺的鹽酸鹽，并用異丙醇結(jié)晶，得到0.303g標(biāo)題化合物的(+)對映體；mp＝283-285℃(分解)；[α]589＝+36.9°(C＝0.449；DMF)。元素分析(C24H28N2O4S·HCl)計算值C，60.43；H，6.13；N，5.87。實測值C，60.03；H，6.25；N，5.61。
固體B用飽和碳酸氫鈉溶液處理，然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮得到1.112g固體。將該固體(0.00252mol)溶在10ml熱丙酮中，并用1.019g(0.00252mol)二-對-甲苯酰-L-酒石酸的15ml丙酮溶液處理。放置過夜，將生成的沉淀過濾出來，并用丙酮洗滌，用甲醇兩次重結(jié)晶，得到0.803g鹽，mp＝203-204°(分解)，[α]589＝-85.4°(C＝0.830；吡啶)。鹽經(jīng)碳酸氫鈉溶液處理轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離堿。制備該胺的鹽酸鹽，用異丙醇結(jié)晶，得到0.146g標(biāo)題化合物的(-)對映體；mp＝.284-286℃(分解)；[α]589＝-37.7°(C＝0.779；DMF)。元素分析 C24H28N2O4S8·HCl計算值 C，60.43；H，6.13；N，5.87實測值 C，60.28；H，6.17；N，5.78基本上按照實施例381中所述的方法，用合適的2-四氫萘酮取代6-氰基-2-四氫萘酮，得到表XXIV中所述的螺哌啶酮。
實施例XXIV
實施例RM異構(gòu)體鹽MP.(℃)
(±)·HCl 275(d)
(+) ·HCl 253-285(分解)
(-) ·HCl 284-286(分解)
(±)·HCl 252-255(分解)
(±)·HCl 272-274(分解)實施例RM異構(gòu)體鹽MP.(℃)
(±) ·HCl 253-265(分解)·1/4H2O
·HCl 279-280(分解)·0.9CH3CH2OH·0.5H2O
·HCl 204-208(分解)·1.4H2O
·HCl 275-277(分解)
·HCl 198°(分解)·0.75CH3CH2CH·0.7H2O實施例3941，4-二氫-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)-乙基〕-7-甲磺酰氨基-螺-〔(3H)-2-苯并吡喃-3，3′-哌啶〕鹽酸·0·7H2O·0.35異丙醇步驟A制備1，4-二氫-1′-乙基螺-〔2-苯并吡喃-3，3′-哌啶酮〕將N-甲基甲苯甲酰胺(12.0g)的四氫呋喃溶液冷卻至0℃，用正丁基鋰(103ml 1.6M的己烷溶液)處理，并攪拌溶液1小時。將混合物冷至-78℃，加入N-乙基-3-哌啶酮溶液(15.34g溶在50ml THF中)。0.5小時后，將混合物加熱到0℃，倒入冰中(200g)驟冷。分離有機相，水相用氯仿(200ml)萃取。合并有機提取物，濃縮得到一泡沫體(25.0g)。將泡沫體溶于50％乙酸水溶液(50ml)中，用濃硫酸(15ml)處理。將混合液在110℃攪拌6小時，倒入冰中驟冷，并用40％氫氧化鈉溶液堿化至pH為8.5，用氯仿(3×250ml)萃取，干燥(Na2SO4)，濃縮得到一油狀體。油狀體經(jīng)色譜(硅膠，5％甲醇的二氟甲烷)純化，濃縮適當(dāng)?shù)酿s份液，得到油狀體1，4-二氫-1′-乙基-螺-〔2-苯并吡喃-3，3′-哌啶酮〕(17.2g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(t，3H)；1.57(m，4H)；2.35(m，4H)；2.65(t，2H)；3.2(dd，2H)；7.25(d，1H)；7.38(t，1H)；7.54(dt，1H)，8.1(d，1H)步驟BC、D、E和F按照類似于實施例60制備1，4-二氫-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基〕-7-甲磺酰氨基-螺-〔(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶〕鹽酸化合物中的步驟A、B、C、D和E的方法進行，用1，4-二氫-1′-乙基-螺〔2-苯并吡喃-3，3″-哌啶酮〕取代步驟A中的1，4-二氫-1′-甲基-螺〔2-苯并吡喃-3，4′-哌啶酮〕。這樣得到1，4-二氫-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基〕-7-甲磺酰氨基-螺-〔(3H)-2-苯并吡喃-3，3′-哌啶〕鹽酸化物·0.7H2O·0.35異丙醇，mp＝169-171℃(分解)。
基本上按照實施例394中所述的方法，用合適的親電試劑代替其中所用的2-〔4-(甲磺酰氨基)苯基〕乙基甲磺酸酯，得到表XXV中所述的螺哌啶。
表XXV
實施例RM鹽mp(℃)
·HCl 150-155·0.35H2O·0.15IPA*
·HCl 184-187(分解)·0.5H2O
·HCl 171-173(分解)·11/2H2O·0.25IPA
·HCl 150-150·1.25H2O·0.2IPA
·2HCl158-160
·2H2SO4120-(分解)·0.85IPA(*IPA代表異丙醇)
實施例4011，4-二氫-1，1-二甲基-1′-甲基-7-甲磺酰氨基)-螺(3H-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶)將1，4-二氫-1′-甲基-7-甲磺酰氨基-螺〔(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶-1-酮(由實施例60、步驟B得到)的THF(3.3mmol溶在10ml中)溶液冷卻至-78℃，滴加甲基溴化鎂(10mmol)的THF溶液。將反應(yīng)物加熱至25℃，倒入水(1ml)中驟冷。將混合物用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，并再溶解在85％H3PO4(10ml)中，在100℃加熱1.5小時。將混合物倒入冰中并用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為約8.5。并用CH2Cl2萃取，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，進一步用硅膠色譜純化(50％EtOAc的己烷)。得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率85％，并轉(zhuǎn)換成其相應(yīng)的鹽酸鹽，mp203-205℃。
用1，4-二氫-1，1-二甲基-1′-甲基-7-甲磺酰氨基)-螺-(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶代替實施例60，步驟D中的1，4-二氫-1′-甲基-7-甲磺酰氨基-螺-〔(3H)-2-苯并吡喃-3，4′-哌啶反應(yīng)，得到一中間產(chǎn)物，該產(chǎn)物按照實施例60，步驟E的方法處理，用合適的親電試劑代替實施例60，步驟E中所用的2-〔4-(甲磺酰氨基)苯基〕乙基甲磺酸酯，得到表XXVI中所述的螺哌啶。
表XXVI
實施例RM鹽mp
·HCl·0.55H2O ＞255℃0.2乙酸乙酯
·HCl 243-45℃實施例4046-甲磺酰胺-1′-己基-4-羥基-3，4-二氫-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕將攪拌著的6-甲磺酰氨基-1′-己基-3，4-二氫螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(0.915g，2.32mmol)的50ml無水乙醇溶液冷至0℃，通氮氣保護，用NaBH4(0.878g，23.2mmol)處理。將形成的溶液攪拌18小時，期間溫度逐漸達到25℃。真空濃縮所得到的透明溶液，并將剩余物溶于總量為125ml乙酸乙酯中，先用50ml水洗滌，隨后用25ml飽和食鹽水洗滌，將有機相干燥(MgSO4)，過濾，真空濃縮成透明油狀體，得到0.710g(88.3％)所要產(chǎn)物。其鹽酸鹽是在乙醇中，用1當(dāng)量3.22M乙醇鹽酸反應(yīng)制備，得到致密的晶狀固體，mp＝249-250℃(分解)。
元素分析O20H33ClN2O4S計算值C，55.48；H，7.68；N，6.47實測值C，55.69；H，7.80；N，6.41實施例4056，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-2-(4-硝基芐基)-螺〔1，2，3，4-四氫異喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮將6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔1，2，3，4-四氫異喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮鹽酸化合物(0.33g)，碳酸氫鈉(0.1g)和對一硝基芐溴(0.25g)在乙醇中的混合物回流18小時。將反產(chǎn)物濃縮并用硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇，90∶10)，濃縮并將二鹽酸鹽用異丙醇結(jié)晶，得到60mg，mp＝174-177℃。
實施例4066，7-二甲氧基-螺〔1，2，3，4-四氫異喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮二鹽酸化合物在0℃和氮氣氣氛中，向含有6，7-二甲氧基-1′-甲基-螺〔1，2，3，4-四氫化異喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮(Helv.Chem-.Acta.，58，F(xiàn)aSc。1，Nr.8(1975))(1.0g)和N，N，N′，N′-四甲基-1，8-萘二胺(0.9 g)的二氯乙烷溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(9.5ml)，并將混合物攪拌回流1小時。待反應(yīng)冷卻后，通過硅膠(Silica)色譜，產(chǎn)物部分用10％乙酸乙酯的二氯甲烷淋洗，蒸發(fā)溶劑后，加入甲醇并將混合物回流1小時，然后蒸發(fā)，得到一泡沫體，用乙醇/乙醚結(jié)晶，得到0.6g標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽。1H NMR(300mHz，DMSO)δ11.2(寬單峰s，2H)，9.2(寬單峰s，2H)，7.4(s，1H)，4.5(s，2H)，3.9(s，3H)，3.8(S，3H)3.6(m，2H)，3.3(m，2H)，2.3(m，4H)實施例4076，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基〕-2-(4-硝基芐基)-螺〔1，2，3，4-四氫異喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮二鹽酸化合物將6，7-二甲氧基-1′-(4-硝基苯乙基)-螺〔1，2，3，4-四氫喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮(0.2g)，2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基甲烷磺酸酯(0.185g)，和碳酸氫鈉(0.2g)的混合物回流24小時。將反應(yīng)物濃縮成一油狀體，用硅膠色譜純化，淋洗劑為二氯甲烷/甲醇，濃縮收集液，剩余物在異丙醇中，通過加入無水氯化氫飽和的異丙醇結(jié)晶，得到6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-甲磺酰氨基苯基)乙基〕-2-(4-硝基芐基)-螺〔1，2，3，4-四氫異喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮二鹽酸化合物(0.13 0 g)；mp240-242℃。
按照實施例407所述的方法，使用合適的甲磺酰酯，可以得到表XXVII所述的異喹啉。
表XXVII
實施例RM鹽計算值C51.92
·3HCl H.6.34；N.8.26。
·H2O 實測值C.51.84；H.6.60；N.8.11。
·EtOH mp.＝153-154℃實施例4106，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-2-(4-硝基芐基)螺(1，2，3，4-四氫異喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮二鹽酸化合物向6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔1，2，3，4-四氫喹啉-1，4′-哌啶〕-4-酮的溶液中分兩等份加入NaBH4(0.284g)。將混合物在10℃攪拌15分鐘，然后倒入冰/水混合物中驟冷。將反應(yīng)物濃縮，移去甲醇，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。二氯甲烷萃取液用亞硫酸鈉干燥，濃縮成為油狀體。將油狀體溶于異丙醇中，并加入HCl/異丙醇溶液，過濾所得到的漿狀液并用異丙醇洗滌，干燥得到0.80g標(biāo)題化合物。mp194-196℃(分解)。
元素分析計算值C，55.20；H，6.24；N，8.40實測值C，54.59；H，6.35；N，8.20實施例4116，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔3，4-二氫異喹啉-3，4′-哌啶〕二鹽酸化合物將6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔1，2，3，4-四氫異喹啉-3，4′-哌啶〕-4-醇二鹽酸化合物(0.4g)的多磷酸(20g)混合物在100℃反應(yīng)6小時。將反應(yīng)混合物冷至40℃，倒入冰/水混合物中驟冷，并用40％NaOH調(diào)節(jié)pH到10，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。二氯甲烷萃取液用Na2SO4干燥，濃縮成為一油狀體。油狀體經(jīng)硅膠(Silica)色譜純化，淋洗劑為二氯甲烷/甲醇(98∶2)，產(chǎn)物部分接收液濃縮成為油狀體，其二鹽酸鹽在異丙醇中加異丙醇/HCl結(jié)晶。用乙醚稀釋漿狀物，過濾，干燥得到0.170g標(biāo)題化合物。mp237-230℃(分解)。
實施例4126，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔1，2，3，4-四氫異喹啉-3，4′-哌啶〕二鹽酸化合物在0℃，向6，7-二甲氧基-1′-〔2-(4-硝基苯基)乙基〕-螺〔3，4-二氫異喹啉-3，4′-哌啶〕二鹽酸化合物(100mg)的甲醇(6ml)溶液中加入NaBH4(23.8mg)。將反應(yīng)物攪拌15分鐘，水溶液用二氯甲烷(2×50ml)萃取，二氯甲烷相用Na2SO4干燥，濃縮得到油狀體，并重新溶于乙醇中，加入HCl/乙醚得到固體，將固體過濾，干燥得到0.082g標(biāo)題化合物。mp247-250℃(分解)。
實施例413N-芐基-2-甲基-螺-3，4-二氫喹啉-1-酮-〔3，4〕-哌啶在0℃，向硫酸(50ml)中緩慢加入1-芐基-4-羥基-4-〔2-(甲基氨基甲?；?芐基〕哌啶(J.Med.Chem.，24，194-198(1981)；J.Am.Chem.SOc.，1072323(1985))(11.5g)的二氯乙烷溶液。將反應(yīng)在45℃攪拌5小時，冷卻，然后倒入冰水中驟冷。加入乙醚(200ml)并用40％NaOH調(diào)節(jié)pH值到10。水相用乙醚(200ml)萃取，并將萃取液濃縮得到油狀體。油狀體經(jīng)硅膠(Silica)色譜純化，乙酸乙酯為淋洗劑，濃縮后得到4.5g標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)8.05(d，1H)，7.3(m，7H)，7.1(d，1H)3.58(S，2H)，3.17(S，3H)，2.9(S，2H)2.7(m，2H)，2.45(d of t，2H)，1.8(M，4H)。
N-芐基-2-甲基螺-3，4-二氫喹啉-1-酮-〔3，4′〕哌啶按與實施例60，步驟D和步驟E中的類似方法處理，得到下表XXVIII中所述的化合物。
表XXVIII
實施例RM鹽mp(℃)
·HCl·2.8H2O 177-179·0.15IPA
·HCl 187-188實施例4163，4-二氫-1′-(1-己基)-6-甲磺酰氨基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙酰胺鹽酸化合物在-15℃和氬氣保護下，向(3，4-二氫-1′-(1-己基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇(0.8g)的乙腈(16ml)溶液中加入硫酸(0.6ml)，將反應(yīng)在-15℃反應(yīng)1/2小時，再在1小時內(nèi)逐漸加熱到25℃。將溶液倒入冰/水(50ml)中驟冷，濃縮移去乙腈，加1N NaOH調(diào)節(jié)pH到9.0。用二氯甲烷萃取產(chǎn)物，用硫酸鈉干燥，濃縮，在乙醇中結(jié)晶出其鹽酸鹽，得到0.65標(biāo)題化合物mp＞300℃(分解)。
實施例4173，4-二氫-1′-(1-己基)-6-甲磺酰氨基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙基胺二鹽酸化合物在0℃和氬氣保護下，向3，4-二氫-1′-(1-己基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙酰胺(0.20g)的四氫呋喃溶液中加入1.0M氫化鋁鋰的THF(1.0m1)溶液，將反應(yīng)加熱到50℃并反應(yīng)3小時，然后加入冰/水(20ml)驟冷。加二氯甲烷(50ml)稀釋反應(yīng)物，過濾并移去有機層。將有機層用鹽水(20ml)洗滌，硫酸鈉干燥，濃縮得到油狀體。將油狀體用硅膠(Silica)色譜純化(二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90/10/2)，濃縮后得到130mg泡沫體。泡沫體在乙醇中以其二鹽酸結(jié)晶出來，得到標(biāo)題化合物。mp＝220-222℃。
實施例4183，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙酰胺鹽酸化合物標(biāo)題化合物按類似于3，4-二氫-1′-己基)-6-甲磺酰氨基-螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-N-乙酰胺鹽酸鹽的制備方法進行制備，用實施例479所制備的合適醇代替實施例416中的原料醇，得到標(biāo)題化合物的鹽酸化合物，mp317℃(分解)。
實施例4193，4-二氫-1′-(苯并呋咱-5-甲基)-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮鹽酸化合物根據(jù)實施例86，步驟B中所述的方法，用5-(甲磺酰氧甲基)苯并呋咱將3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮鹽酸化合物烷基化，得到其鹽酸化合物，為白色固體，m·p·＞285℃。
元素分析C21H23ClN4O5S·0.33H2O計算值C，52.01；H，4.92；N，11.55實測值C，52.09；H，4.94；N，11.35實施例420制備醇(±)-1-乙?；?2，3-二氫-α-甲基-1H-吲哚-5-甲醇向回流的乙酰氯(21.33ml，23.55g，0.3mol)和氯化鋁(40.0g，0.3mol)的1，2-二氯乙烷(40ml)混合物中滴加1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚(16.1g，0.1mol)的1，2-二氯乙烷(60ml)溶液，將混合物加熱回流2小時，冷卻，然后倒入碎冰(1Kg)中。用二氯甲烷(3×500ml)萃取混合物，合并有機部分，并干燥(Na2SO4)減壓蒸發(fā)，然后加入乙醇(400ml)，將混合物在水浴中冷卻，加入硼氫化鈉(7.57g，0.2mol)，將混合物攪拌1小時，再加入水(100ml)，然后減壓蒸去乙醇，再加入水(500ml)，混合物用二氯甲烷(3×500ml)萃取，合并有機部分并干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到灰白色(off-White)固體醇(18.43g，90％)1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝8.2Hz)，7.23(1H，s)，7.16(1H，d，J＝8.2Hz)，4.86(1H，br q，J＝6.4Hz)，4.06(2H，t，J 8.4Hz)，3.19(2H，t，J＝8.4Hz)，2.22(3H，s)，1.9(1H，br s)，1.48(3H，d，J＝6.4Hz)1-乙?；?2，3-二氫-5-乙烯基-1H-吲哚將1-乙酰基-2，3-二氫-α-甲基-1H-吲哚-5-甲醇(10.25g，50mmol)和對-甲苯磺酸(單水合物，190mg，1mmol)在甲苯(250ml)中加熱回流共沸除水20分鐘，將混合物冷卻，用乙酸乙酯(1000ml)稀釋，用碳酸氫鈉溶液(飽和，500ml)和鹽水(400ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為乙酸乙酯，得到白色固體吲哚(6.55g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24(2H，m)，6.66(1H，dd，J＝17.6，11.0Hz)，5.65(1H，d，J17.6Hz)，5.15(1H，d，J＝11.0Hz)，4.6(2H，t，J＝8.4Hz)，3.19(2H，t，J＝8.4Hz)，2.22(3H，s)。
1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-乙醇將甲硼烷-四氫呋喃復(fù)合物(溶在THF中，濃度為1.0M，20ml，20mmol)滴加到用冰冷卻的1-乙?；?2，3-二氫-5-乙烯基-1H-吲哚(5.61g，30mmol)的THF(150ml)溶液中，將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌1小時。加入三甲胺N-氧化物二水合物(8.88g，80mmol)，并將混合物加熱回流3小時，冷卻，倒入水(400ml)和HCl水溶液(6N，10ml)中。用二氯甲烷(3×400ml)萃取混合物，合并有機部分，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為乙酸乙酯，得到白色固體醇(3.41g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ8.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.06(2H，H)，4.04(2H，t，J＝8.4Hz)，3.83(2H，t，J＝5.5Ez)，3.18(2H，t，J＝8.4Hz)，2.82(2H，t，J＝6.5Ez)，2.21(3H，s)，1.61(1H，br s).實施例421制備甲磺酸酯下列甲磺酸酯是用相應(yīng)的醇，按照實施例89，步驟C所述的方法合成的〔2-(甲磺酰氧)乙基〕環(huán)己烷1H NMR(CDCl3)δ4.27(2H，t，J＝8Hz)，3.01(3H，s)，and 1.8-0.8(13H，m).
2-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕噻吩1H NMR(CDCl3)δ7.20(1H，d，J＝5.1Hz)，6.97(1H，dd，J＝5.1，3.4Hz)，6.92(1H，d，J＝3.4Hz)，4.42(2H，t，J＝6.7Hz)，3.28(2H，t，J＝6.7Hz)，2.93(3H，s)。
3-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕噻吩1H NMR(CDCl3)δ7.31(1H，dd，J＝4.9，3.0Hz)，7.10(1H，br s)，6.99(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，4.42(2H，t，J＝6.7Hz)，3.10(2H，t，J＝6.7Hz)，2.89(3E，s).
1-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕-2-咪唑啉酮，1H NMR(CDCl3)δ4.8(1H，br s)，4.36(2H，t，J＝5.1Hz)，3.59-3.45(6H，m)，3.05(3H，s).
2-〔2-甲磺酰氧)乙基〕呋喃；1H NMR(CDCl3)δ7.35(1H，d，J＝1.8Hz)，6.32(1H，dd，J＝3.0，1.8Hz)，6.16(1H，d，J＝3.0Hz)，4.46(2H，t，J＝6.6Hz)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(3H，s)。
3-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕呋喃；1H NMR(CDCl3)δ7.39(1H，s)，7.33(1H，s)，6.33(1H，s)，4.32(2H，t，J＝6.7Hz)，2.96(3H，s)，2.90(2H，t，J＝6.7Hz).
2，3-二氫-5-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕苯并呋喃；1H NMR(CDCl3)δ7.06(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.1Hz)，6.72(1H，d，J 8.1Hz)，4.56(2H，t，J＝8.7Hz)，4.36(2H，t，J＝7.0Hz)，3.19(2H，t，J＝8.7Hz)，2.98(2H，t，J＝7.0Hz)，2.88(3H，s)。
1-乙酰基-2，3-二氫-5-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕-吲哚；1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，m)，4.38(2H，t，J 6.8Hz)，4.06(2H，t，J＝8.5Hz)，3.19(2H，t，J＝8.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.8Hz)，2.88(3H，s)，2.22(3H，s)。
4-〔2-(甲磺酰氧)乙基〕苯基氰；1H NMR(CDCl3)δ7.64(2H，d，J＝8.3Hz)，7.37(2H，d，J＝8.3Hz)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，3.13(2H，t，J＝6.6Hz)，2.92(3H，s).
實施例422制備醇1-甲磺酰氧-6-甲基庚烷-6-醇將氯化甲基鎂(2.8M THF溶液，21ml，60mmol)滴加到用冰冷卻的2-Oxepanone(2.22ml，2.8g，20mmol)的THF(20ml)溶液中，攪拌混合物1小時，然后滴加水(100ml)，用水合HCl(3N)調(diào)節(jié)PH為7，混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并有機部分，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。向剩余物中加入二氯甲烷(20ml)和吡啶(3.24ml，3.16g，40mmol)，將混合物用冰冷卻，滴加甲磺酰氯(1.55ml，2.29g，20mmol)，并將混合物在室溫攪拌3小時，再加入二氯甲烷(50ml)，混合物用HCl溶液(2M，50ml)和碳酸氫鈉水溶液(飽和，50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得到淺黃色油狀醇(4.38g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ4.24(2H，t，J 6.6Hz)，3.01(3H，s)，1.85-1.40(9H，m)，1.22(6H，s)。
(+/-)-1-甲磺酰氧庚烷-6-醇將(+/-)-庚烷-1，6-二醇(1.06g，8mmol)和吡啶(1.36ml，1.33g，16.8mmol)溶在二氯甲烷(20ml)中，并將混合物用冰冷卻，滴加甲磺酰氯(0.65ml，0.96g，8.4mmol)，將混合物在室溫攪拌18小時。再加入二氯甲烷(50ml)，混合物用HCl水溶液(1M，50ml)和鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為EtOAc/20％己烷，得到油狀醇(1.01g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ4.24(2H，t，J 6.6Hz)，3.80(1H，m)，3.01(3H，s)，1.77-1.22(9H，m)，1.20(3H，d，J＝1.1Hz).
實施例423制備1-取代-4-哌啶酮下列化合物的合成是先按照8-〔2-(硝基苯基)乙基〕-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4.5〕癸烷(實施例339〔Cl〕，步驟3)的合成方法用合適的甲磺酸酯或溴化物使1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4.5〕癸烷烷基化，隨后按照1-〔2-(苯并呋咱-5-基)-乙基〕-4-哌啶酮的合成(實施例339〔Cl〕，步驟7)所述的方法將縮酮水解。
1-〔2-(噻吩-2-基)乙基〕-4-哌啶酮1H NMR(CDCl3)δ7.15(1H，d，J＝5.1Hz)，6.94(1H，dd，J＝5.1，3.4Hz)，6.85(1H，d，J＝3.4Hz)，3.06(2H，t，J＝7.5Hz)，2.83(6H，m)，2.49(4H，t，J＝6.1Hz)。
1-〔2-(噻吩-3-基)乙基〕-4-哌啶酮1H NMR(CDCl3)δ7.27(1H，m)，7.02(1H，br s)，6.98(1H，d，J＝4.9Hz)，2.91-2.72(8H，m)，2.48(4H，t，J 6.1Hz)。
1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮1H NMR(CDCl3)δ7.60(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，2.92-2.71(8H，m)，2.47(4H，t，J＝6.2Hz)。
1-正己基-4-哌啶酮1H NMR(CDCl3)δ2.74(4H，t，J＝6.0Hz)，2.46(6H，m)，1.70-1.31(8H，m)，0.90(3H，t，J＝6.6Hz)。
1-正庚基-4-哌啶酮1H NMR(CDCl3)δ2.75(4H，t，J＝6.1Hz)，2.47(6H，m)，1.55-1.26(10H，m)，0.89(3H，t，J＝6.7Hz)。
8-〔2-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基〕-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸烷將磺酰氯(3.53ml，5.94g，44mmol)滴加到4-乙酰基芐腈(5.81g，40mmol)的氯仿(40ml)溶液中，并將混合物攪拌24小時，然后加氯仿(40ml)稀釋，用水(40ml)和碳酸氫鈉水溶液(飽和，40ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。剩余物溶于乙腈(40ml)中，加入碳酸鉀(11.06g，80mmol)和1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4.5〕癸烷(5.13ml，5.73g，40mmol)，將混合物攪拌2.5小時，然后加入鹽酸水溶液(2N，120ml)，混合物用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌，加入氫氧化鈉水溶液((20％，80ml)，再將混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有機萃取液并干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)；98∶2∶0.2得到黃色螺癸烷固體(3.24g，28％)1H NMR(CDCl3)δ8.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，3.96(4H，s)，3.80(2H，s)，2.67(4H，t，J＝5.6Hz)，1.79(4H，t，J＝5.6Hz).
1-〔2-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮將8-〔2-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基〕-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4.5〕癸烷(300mg，1.05mmol)溶于鹽酸水溶液(1N，10ml)中，并將混合物加熱回流30分鐘。待反應(yīng)冷卻后，加入氫氧化鈉水溶液(20％，5ml)，并將混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。合并有機部分，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得到黃色哌啶酮固體(157mg，62％)1H NMR(CDCl3) 8.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.80(2H，d，J＝8.3Hz)，3.96(2H，s)，2.93(4H，t，J＝6.1Hz)，2.53(4H，t，J＝6.1Hz).
(+/-)1-〔2-羥基-2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮.
將硼氫化鈉(76mg，2mmol)加到用冰冷卻的8-〔2-氧代-2-(4-氰基苯基)乙基〕-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4.5〕癸烷(300mg，1.05mmol)的乙醇(5ml)溶液中，并將混合物在室溫攪拌16小時，然后減壓蒸去溶劑，再加入水(5ml)和碳酸氫鈉水溶液(飽和，10ml)并將混合物用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并有機部分，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。然后加入鹽酸水溶液(1N，10ml)，將混合物加熱回流30分鐘，待混合物冷卻后，加入氫氧化鈉水溶液(20％，5ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。合并有機部分，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)，得到黃色哌啶酮膠體(153mg，60％)。lH NMR(CDCl3)δ7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，4.83(1H，dd，J＝10.5，3.5Hz)，3.97(1H，br s)，3.06(2H，m)，2.81(2H，m)，2.70(1H，ddJ＝12.6.3.5Hz)，2.54(5H，t，J＝6.1Hz)。
實施例4243，4-二氫-1′-〔2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4，-哌啶〕-4-酮二鹽酸化合物將1′-〔2-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基〕-3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(1.96g，3.9mmol)溶解在乙醇(40ml)和HCl溶液(6N，40ml)中，將混合物加熱回流2小時，冷卻并減壓蒸發(fā)乙醇。然后加水(100ml)并用氫氧化鈉溶液(20％)調(diào)節(jié)pH到8，將混合物用二氯甲烷萃取，將合并的有機成份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得到粗吡喃酮褐色固體(1.85g)。取樣品(200mg)用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(96∶4∶0.4)，得到淺黃色泡沫體，將泡沫體溶于乙醇(5ml)中，用乙醇HCl(6N，0.5ml)處理，將混合物攪拌1小時，冷卻，收集沉淀并真空干燥，得到其二鹽酸化合物白色固體(157mg，70％)，m.p.250-252℃。
元素分析C24H31Cl2N3O4S·0.33H2O
計算值C，53.93；H，5.97；N，7.86實測值C，53.93，H，5.77；N，7.92。
實施例4253，4-二氫-1′-〔2-(2，3-二氫-1-甲磺酰氨基-1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮鹽酸化合物向3，4-二氫-1′-〔2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(粗的，純度84％，217mg，0.4mmol)的吡啶(5ml)懸浮液中加入甲磺酰氯(55mg，0.48mmol)，將混合物攪拌22小時，然后減壓蒸去溶劑。再加入碳酸氫鈉溶液(飽和，20ml)和水(5ml)，混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取。將合并的有機部份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq)(96∶4∶0.4)，得到黃色懸浮在乙醇(5ml)中的玻璃體。用乙醇HCl(6N，0.5ml)處理，將混合物攪拌1小時，冷卻，收集沉淀并真空干燥，得到白色的鹽酸化合物固體(91mg，40％)，m.p.＞285℃。
元素分析C25H32ClN3O5S2計算值C，52.67；H，5.66；N，7.37。
實測值C，53.00；H，5.71；N，7.30。
實施例4263，4-二氫-1′-〔2-(1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮鹽酸化合物將含有DMSO(0.32g，0.36g，4.6mmol)的二氯甲烷(5ml)滴加到草酰氯(0.20ml，0.29g，2.3mmol)的二氯甲烷(5ml)冷卻(-60℃)溶液中。混合物在-60℃攪拌3分鐘，然后加入3，4-二氫-1′-〔2-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(粗原料，純度84％，1.03g，1.9mmol)的DMSO(5ml)。將混合物在-60℃攪拌10分鐘，然后加入三乙胺(5ml)，將混合物升溫至室溫，并倒入碳酸氫鈉溶液(飽和，100ml)中，混合物用二氯甲烷(3×100ml)萃取。將合并的有機部份干燥(Na2SO4)，并減壓蒸發(fā)。剩余物通過重復(fù)快速硅膠柱色譜層析純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(96∶4∶0.4)，得到蘭色泡沫體，將泡沫體溶于乙醇(5ml)中，用乙醇HCl(6N，0.5ml)處理。將混合物攪拌1小時，冷卻并收集沉淀，用熱乙醇洗滌，真空干燥，得到其鹽酸化合物白色固體(232mg，25％)，m.p.260-262℃(分解)。
元素分析C24H28ClN3O4S·0.75H2O計算值C，57.25；H，5.90；N，8.34。
實測值C，57.34；H，5.68；N，8.30。
實施例4273，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-4-(甲氧基亞氨基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕鹽酸化合物將3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮〔制備見實施例94，步驟B中所述〕(0.137g，0.3mmol)溶解在DMF(2ml)和吡啶(1ml)中，加入甲氧基胺鹽酸化合物(28mg，0.33mmol)。將混合物攪拌17小時，然后再加入甲氧基胺鹽酸化合物(112mg)，并將混合物在50℃攪拌3小時。又加入甲氧基胺鹽酸化合物(100mg)，將混合物在50℃攪拌3小時。待混合物冷卻后，減壓蒸去溶劑，加入碳酸氫鈉溶液(飽和，20ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。將合并的有機部份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(98∶2∶0.2)，然后(94∶6∶0.6)，得到無色膠狀體異構(gòu)體肟，先出來部分100mg，68％；后出來部分46mg，32％。將先出來部分溶于乙酸乙酯中，加入乙醇HCl。收集沉淀并真空干燥，得到鹽酸化合物為白色固體(83mg)，m.p.248-250℃。
元素分析C23H28ClN5O5S·0.4H2O計算值C，52.20；H，5.49；N，13.23；實測值C，52.13；H，5.42；N，12.99。
實施例4283，4-二氫-6-甲磺酰氨基-4-(羥基亞氨基)-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕按照實施例427的方法，將3，4-二氫-6-甲烷磺酰氨基-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮用羥胺鹽酸化物處理，經(jīng)色譜純化后，得到固體哌啶，m.p.95-99℃。
元素分析C22H27N3O4S·0.6CHCl3計算值C，54.16；H，5.55；N，8.39實測值C，54.37；H，5.49；N，8.48。
實施例429(+-)-3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇鹽酸化合物向攪拌著的3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮〔制備見實施例94，步驟B中所述〕(45.6mg，0.1mmol)的乙醇(2ml)懸浮液中加入硼氫化鈉(7.5mg，0.2mmol)。將混合物攪拌16小時，然后倒入碳酸氫鈉水溶液(飽和，10ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×10ml)。將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得到淺黃色油狀體。將剩余物溶在乙酸乙酯(2ml)中，加入乙醇HCl(6N，0.5ml)。將混合物冷卻，收集沉淀并真空干燥，得到鹽酸化合物為白色固體(32mg，65％)，m.p.＝242-244℃。
元素分析C22H27ClN4O5S計算值C，53.38；H，5.50；N，11.32。
實測值C，53.05；H，5.51；N，11.09。
實施例4301′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕鹽酸化合物向攪拌著的3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮〔制備見實施例94，步驟B所述〕(137mg，0.3mmol)的乙醇(3ml)懸浮液中加入硼氫化鈉(23mg，0.6mmol)。將混合物攪拌20小時，然后倒入碳酸氫鈉水溶液(飽和，20ml)中，并用二氯甲烷萃取(3×20ml)將合并的有機部份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。然后加入對一甲苯磺酸(一水合物，86mg，0.45mmol)和甲苯，并將混合物加熱回流30分鐘，冷卻，倒入碳酸氫鈉水溶液(飽和，20ml)中?；旌衔镉枚燃淄?3×20ml)萃取，將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得到泡沫體(123mg，93％)。將剩余物溶于乙醇(5ml)中，加入乙醇HCl(6N，0.5ml)。將混合物攪拌1小時，冷卻，收集沉淀并真空干燥，得到鹽酸化合物為白色固體(108mg，75％)，m.p.271-273℃(分解)。
元素分析C22H25ClN4O4S·0.25H2O計算值C，54.88；H，5.34；N，11.64實測值C，54.98；H，5.26；N，11.73。
實施例4316-氨基-3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮將1-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-4-哌啶酮(0.98g，4mmol)，N-(3-乙?；?4-羥基苯基)乙酰胺(0.77g，4mmol)和吡咯烷(0.33ml，0.28g，4mmol)的甲醇(20ml)溶液加熱回流3小時，冷卻并減壓蒸去溶劑。加入水(50ml)和氫氧化鈉水溶液(20％，10ml)，混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得到一黃色固體，再加入乙醇(40ml)和鹽酸溶液(6N，40ml)，將混合物加熱回流2小時。待混合物冷卻后減壓蒸去乙醇，再加入水(40ml)，混合物用乙酸乙酯(50ml)洗滌。在攪拌和冷卻條件下，緩慢加入氫氧化鈉水溶液(20％，60ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)。將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。剩余物用乙酸乙酯-己烷(1∶1，20ml)研磨，收集固體并真空干燥，得到黃色固體(1.17g，77％)。取部分樣品用氯仿-己烷重結(jié)晶，得到黃色吡喃酮固體，m.p.191-193℃。
元素分析C21H22N4O3·0.75H2O計算值C，64.35；H，6.04；N，14.29實測值C，64.35；H，5.75；N，14.29。
實施例432〔(3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)-乙基〕-4-氧代-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基)氨基〕磺酰基乙酸乙酯鹽酸化合物向攪拌的6-氨基-3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)-乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(189mg，0.5mmol)和吡啶(40mg，3mmol)的DMF(5ml)溶液中滴加氯磺?；宜嵋阴?140mg，0.75mmol)，將混合物攪拌4小時，然后再加入氯磺酰基乙酸乙酯(46mg，0.25mmol)?；旌衔飻嚢?小時，然后倒入碳酸氫鈉水溶液(飽和，25ml)，并用二氯甲烷萃取(3×25ml)。將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq·)(97∶3∶0.3)，得到黃色泡沫體，將泡沫體溶于乙酸乙酯(2ml)中，用乙醇HCl(6N，0.5ml)處理。將混合物攪拌1小時，冷卻，收集固體并真空干燥，得到鹽酸化合物為白色固體(171mg，61％)，m.p.250-251℃。
元素分析C25H29ClN4O7S計算值C，53.14；H，5.17N，9.92實測值C，53.00；H，5.39；N，9.86實施例433〔{3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-4-氧代-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基}氨基〕磺?；宜嵯驍嚢柚摹玻?，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-4-氧代-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基｝氨基〕磺?；宜嵋阴?264mg，0.5mmol)的甲醇-水(1∶1，20ml)懸浮液中加入氫氧化鋰水溶液(1M，0.55ml)，將混合物攪拌2小時。再加入氫氧化鋰水溶液(1M，1.45ml)并將混合物攪拌24小時。減壓蒸去溶劑，加入水(10ml)并用HCl溶液(3M)調(diào)節(jié)pH到1.5。將混合物冷卻，收集固體并真空干燥，得到白色固體酸(198mg，79％)，m.p.＝187-189℃。
元素分析C22H24N4O7S·0.6H2O計算值C，54.03；H，4.97；N，10.96實測值C，53.97；H，4.92；N，10.83實施例4341′-苯甲?；?3，4-二氫-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮將吡咯烷(8.35ml，7.11g，0.1mol)加到2′-羥基-5′-甲氧基苯乙酮(16.62g，0.1mol)的甲醇(100ml)懸浮液中，將混合物攪拌10分鐘，然后加入1-苯甲酰基-4-哌啶酮(20.32g，0.1mol)，將混合物加熱回流7小時?；旌衔锢鋮s后.減壓蒸去溶劑。再加入水(400ml)并將混合物用乙酸乙酯萃取(3×400ml)。將合并的有機相部分減壓蒸發(fā)，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得到淺黃色固體酮(29.54g，84％)1H NMR(CDCl3)δ7.41(5H，s)，7.30(1H，d，J＝3.1Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.0，3.1Hz)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，4.5(1H，br s)，3.8(3H，s)，3.7-3.2(3H，m)，2.73(2H，s)，2.3-1.5(4H，m).
實施例4351′-苯甲?；?3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕在5分鐘內(nèi)，將硼氫化鈉(1.13g，30mmol)分批加入攪拌著的，并用冰冷卻的1′-苯甲?；?3，4-二氫-6-甲磺酰氨基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(制備見實施例70，方法2，步驟C所述)(6.21g，15mmol)的乙醇(150ml)懸浮液中?；旌衔镌谑覝財嚢?2小時，然后倒入水中(150ml)，減壓蒸去乙醇?；旌衔镉枚燃淄?4×150ml)萃取，將合并的有機相部分干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，得到白色泡沫體(6.61g)。將樣品(6.41g)和對一甲苯磺酸(一水合物，100mg)溶于甲苯(150ml)中，并加熱回流1小時，冷卻，用二氯甲烷(600ml)稀釋?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液(飽和，150ml)洗滌，干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。剩余物懸浮于乙醇一甲醇(1∶1,200ml)中，加入披鈀碳(5％，1g)，將混合物在氫氣氣氛(1Atm.)中攪拌24小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土過濾，用甲醇洗滌，并將濾液減壓蒸發(fā)。剩余物再溶于二氯甲烷中，通過硅藻土過濾，減壓蒸發(fā)濾液，得到泡沫體哌啶(5.44g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ7.4(5H，s)，6.98(2H，m)，6.83(1H，d，J8.4Hz)，4.5(1H，br m)，3.6-3.2(3H，m)，2.96(3H，s)，2.8(2H，m)，和2.0-1.5(7H，m)。
實施例4361′-苯甲?；?3，4-二氫-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕按照實施例435所述的方法，將1′-苯甲酰基-3，4-二氫-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮用硼氫化鈉還原，用對-甲苯磺酸脫水，并在氫氣(50psi)存在下，用披鈀碳(5％)氫化，得到泡沫體哌啶(54％)。1H NMR(CDCl3)δ7.41(5H，s)，6.77(1H，d)，6.69(1H，dd)，6.61(1H，d)，4.4(1H，br s)，3.75(3H，s)，3.6(1H，br s)，3.40(2H，m)，2.78(2H，m)，1.82(4H，m)，1.60(2H，m).
實施例4373，4-二氫-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H-)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕鹽酸化合物將1′-苯甲?；?3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕(5.44g，13.6mmol)溶于甲醇(70ml中，加入HCl水溶液(6N，105ml)。將混合物加熱回流24小時，然后蒸餾，將混合物體積減少到50ml。加入乙醇(200ml)，將混合物體積再減少到50ml。再加入乙醇(200ml)，并將混合物體積減少到100ml，冷卻混合物。收集沉淀并真空干燥，得到鹽酸化合物為白色固體(3.77g，83％)。取部分樣品用乙醇重結(jié)晶，得到鹽酸化合物白色固體，m.p.＝282-285℃(分解)。1H NMR(DMSO)δ9.35(1H，s)，9.1(2H，br s)，6.95(2H，m)，6.79(1H，d，J9.5Hz)，3.17-2.90(4H，m)，2.88(3H，s)，2.72(2H，m)，and 1.84(6H，m)。
元素分析C14H21ClN2O3S計算值C，50.52；H，6.36，N，8.42實測值C，50.69；H，6.24；N，8.40實施例4383，4-二氫-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕鹽酸化合物將1′-苯甲?；?3，4-二氫-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕(5.23g，15.5mmol)溶于甲醇(80ml)中，加入HCl水溶液(6N，120ml)。將混合物加熱回流24小時，然后蒸餾，將混合物體積減少至50ml。加入乙醇(200ml)，并將混合物體積減少到50ml。再加入乙醇(200ml)，將混合物體積減少到100ml并冷卻混合物。過濾混合物并將濾液減壓蒸發(fā)，剩余物用乙醇-乙醚結(jié)晶兩次(in two Crops)，得到鹽酸化合物為白色固體(1.29g，31％)，m.p.＝240-242℃。
元素分析C14H20ClNO2·0.3H2O計算值C，61.10；H，7.55；N，5.09實測值C，61.04；H，7.22；N，4.91表XXIX中化合物是由3，4-二氫-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕鹽酸化合物，按照實施例92，步驟B的方法，用合適的甲磺酸酯或所指定的溴化物制備的。
表XXIX
實施例
LG鹽mp(℃)
Br ·HCl269-271(分解)·C.5EtOH
Br ·HCl264-266(分解)
MeSO3·HCl269-271(分解)·0.5EtOH
MeSO3·HCl242-244
MeSO3·HCl273-275(分解)
Br ·HCl267-269(分解)
MeSO3·HCl272-274(分解)
MeSO3·HCl281-283(分解)447 -(CH2)3CH3Br ·HCl230-232
表XXX中化合物是用3，4-二氫-6-甲氧基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕鹽酸化合物為原料，按照實施例92，步驟B的方法，與合適的甲磺酸酯或所指定的溴化物反應(yīng)制備的。
表XXX
實施例
LG鹽mp(℃)
Br ·HCl 245-247
·HClBr ·0.25H2O 262-263
Br ·HCl 229-230
·HClMeSO3·0.35H2O 243-245
·HClMeSO3·0.1EtOH 256-258·0.85H2O
·HClMeSO3255-257·0.2H2O
·HClMeSO2·0.05EtOH 253-255·0.2H2O
·HClMeSO3255-257·0.5H2O
實施例456N-(4-乙酰基-5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺和N-(4-乙?；?3-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺將N-(4-乙?；?3-羥基苯基)乙酰胺(9.66g，50mmol)和乙酐(14.2ml，15.3mg，150mmol)的二氯甲烷(150ml)混合液冷卻至5℃，滴加硝酸(90％，d1.49，4.70ml，7.00g，100mmol)?；旌衔镌谑覝財嚢?小時，倒入水中(150ml)，用二氯甲烷萃取(3×150ml)。將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)，剩余物通過重復(fù)快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為己烷/30％乙酸乙酯，然后己烷/50％乙酸乙酯。洗脫出的第一種異構(gòu)體是N-(4-乙?；?5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺黃色固體(3.87g，33％)。1H NMR(CDCl3)δ12.83(1H，s)，10.78(1H，br s)，8.78(1H，s)，8.43(1H，s)，2.68(3H，s)，2.32(3H，s).
洗脫出的第二種異構(gòu)體是N-(4-乙?；?3-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺黃色固體(0.41g，3％)。1H NMR(CDCl3)δ13.74(1H，s)，8.94(1H，br s)，8.09(1H，d，J9.1Hz)，7.88(1H，d，J9.1Hz)，2.66(3H.s)，2.26(3H，s).
實施例4577-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮鹽酸化合物將吡咯烷(108μl，92mg，1.3mmol)加到N-(4-乙?；?5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺(309mg，1.3mmol)的甲醇(2ml)中，攪拌混合物10分鐘，然后加入1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮(296mg，1.3mmol)的甲醇(2ml)溶液，將混合物加熱回流8小時，冷卻，然后倒入碳酸氫鈉水溶液(飽和，25ml)中?；旌衔镉枚燃淄?3×25ml)萃取，將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)減壓蒸發(fā)。剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Ag.)(97∶3∶0.3)，得到黃色固體吡喃酮(300mg，57％)。取樣品(30mg)懸浮在乙醇(1ml)中，用乙醇HCl(6N，0.2ml)處理，滴加乙醚(5ml)，收集沉淀并真空干燥，得到鹽酸化合物黃色固體(17mg)，m.p.174-177℃(分解)。
元素分析C23H23ClN4O4·0.33H2O計算值C，58.86；H，5.31；N，12.48實測值C，58.87；H，5.24；N，12.34實施例4587-氨基-3，4-二氫-8-硝基-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例457的方法，將N-(4-乙?；?3-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺(405mg，1.7mmol)，吡咯烷(142ml，121mg，1.7mmol)和1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮(388mg，1.7mmol)在甲醇(2ml)中反應(yīng)，經(jīng)色譜純化后，得到橙色泡沫狀標(biāo)題化合物(302mg，44％)1H NMR(CDCl3)δ7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，6.38(1H，d，J＝8.8Hz)，5.82(2H，brs)，2.90-2.60(10H，m)，2.13(2H，m)，1.76(2H，m).
實施例459(±)-7-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例457的方法，將N-(4-乙酰基-5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺(643mg，2.7mmol)和(±)-1-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-4-哌啶酮(687mg，2.7mmol)在甲醇(16ml)中反應(yīng)，經(jīng)色譜純化后，得到橙色泡沫狀標(biāo)題化合物(730mg，62％)1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，s)，7.38(2H，m)，7.18(1H，d，J9Hz)，6.42(2H，br s)，6.30(1H，s)，3.42(1H，m)，3.02-2.78(6H，m)，2.72(2H，m)，2.70(2Hs)，2.08(2H，m)，and 1.85-1.60(4H，m).
實施例4607-氨基-3，4-二氫-1′-己基-6-硝基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例457的方法，將N-(4-乙酰基-5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)，吡咯烷(380μl，320mg，4.5mmol)和1-己基-4-哌啶酮(820mg，4.5mmol)在甲醇(15ml)中反應(yīng)，經(jīng)色譜純化后，得到橙色膠狀標(biāo)題化合物(1.07g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ8.78(1H，s)，6.4(2H，br s)，6.28(1H，s)，2.68(2H，s)，2.63(2H，m)，2.35(4H，m)，2.00(2H，m)，1.77(2H，m)，1.50(2H，m)，1.29(6H，m)，0.88(3H，t).
實施例4617-氨基-3，4-二氫-1′-庚基-6-硝基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例457的方法，將N-(4-乙酰基-5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)，吡咯烷(380μl，320mg，4.5mmol)和1-庚基-4-哌啶酮(890mg，4.5mmol)在甲醇(15ml)中反應(yīng)，經(jīng)色譜純化后，得到橙色膠狀標(biāo)題化合物(980mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ8.79(1H，s)，6.4(2m，br s)，6.28(1H，s)，2.68(2H，s)，2.65(2H，s)，2.35(4H，m)，2.01(2H，m)，1.77(2H，m)，1.50(2H，m)，1.28(8H，m)，0.88(3H，t)。
實施例4626，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮二鹽酸化合物將三氯化鈦(15wt％的20-30％HCl水溶液，5ml)滴加到7-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(238mg，0.59mmol)的乙酸(20ml)溶液中。攪拌混合物2小時，然后再加入三氯化鈦(15wt％，2.5ml)。將混合物攪拌2小時，倒入氫氧化鈉水溶液(20％，80ml)中，加入碳酸氫鈉水溶液(飽和，200ml)。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物，將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)減壓蒸發(fā)。剩余物經(jīng)快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(96∶4∶0.4)，得到橙色泡沫狀吡喃酮(152mg，69％)。取樣品(30mg)懸浮在乙醇(1ml)中，用HCl乙醇溶液(6M，0.2ml)處理，將混合物攪拌1小時，冷卻，收集沉淀并真空干燥，得到二鹽酸化合物為淺黃色固體(29mg)，m.p.＞250℃。
元素分析C22H25Cl2N4O2計算值C，58.80；H，5.83；N，12.47實測值C，58.63；H，5.84；N，12.31實施例4637，8-二氨基-3 ，4-二氫-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例462的方法，將7-氨基-3，4-二氫-8-硝基-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(291mg，0.72mmol)還原，經(jīng)色譜純化后，得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化臺物(239mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，6.37(1H，d，J＝8.5Hz)，4.0(2H，br s)，3.31(2H，br s)，2.89-2.42(10H，m)，2.10(2H，m)，1.76(2H，m)。
實施例464(±)-6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例462的方法，將(±)-7-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(690mg，1.6mmol)還原，經(jīng)色譜純化后，得到橙色吡喃酮固體(314mg，49％)，m.p.＝184-185℃。1H NMR(CDCl3)δ7.37(2H，m)，7.22(1H，s)，7.16(1H，d，J9Hz)，6.23(1H，s)，4.18(2H，s)，3.10-2.75(7H，m)，2.71(4H，m)，2.61(2H，s)，2.10(2H，m)，1.23(4H，m)。
實施例4656，7-二氨基-3，4-二氫-1′-己基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例462的方法，將7-氨基-3，4-二氫-1′-己基-6-硝基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(1.05g，2.9mmol)還原，經(jīng)色譜純化后，得到橙色泡沫狀標(biāo)題化合物(640mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ7.21(1H，s)，6.21(1H，s)，4.15(2H，br s)，3.04(2H，br s)，2.62(2H，m)，2.59(2H，s)，2.37(4H，m)，2.03(2H，m)，1.70(2H，m)，1.49(2H，m)，1.29(6H，m)，0.88(3H，t)。
實施例4666，7-二氨基-3，4-二氫-1′-庚基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例462的方法，將7-氨基-3，4-二氫-1′-庚基-6-硝基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4-哌啶〕-4-酮(975mg，2.6mmol)還原，經(jīng)色譜純化后，得到橙色泡沫狀標(biāo)題化合物(560mg，62％)。1H NMR(CDCl3)δ7.21(1H，s)，6.21(1H，s)，4.15(2H，br s)，3.05(2H，br s)，2.62(2H，m)，2.59(2H，s)，2.35(4H，m)，2.03(2H，m)，1.71(2H，m)，1.49(2H，m)，1.28(6H，m)，0.88(3H，t)。
實施例4671-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-7′，8′-二氫-8′-氧代-螺-〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二鹽酸化合物將三乙基原甲酸酯(75ml，67mg，0.45mmol)加到攪拌著的6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(56mg，0.15mmol)和對一甲苯磺酸(一水合物，10mg)的乙酸乙酯(5ml)懸浮液中。將混合物加熱回流1小時，再加入三乙基原甲酸酯(75ml)，并將混合物加熱回流1.5小時。冷卻混合物，加入HCl水溶液(1N，5ml)。攪拌混合物15分鐘，然后倒入碳酸氫鈉水溶液(飽和，25ml)中，用二氯甲烷(3×25ml)萃取。將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。剩余物用硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(95∶5∶0.5)，得到懸浮在乙醇(1ml)中的黃色固體。用HCl乙醇溶液(6M，0.2ml)處理。將混合物攪拌1小時，冷卻，收集沉淀并真空于燥，得到褐色固體標(biāo)題化合物(40mg，55％)，m.p.＞250℃。
元素分析C23H24Cl2N4O2·0.5EtOH計算值C，59.76；H，5.64；N，11.61實測值C，59.62；H，5.63；N，11.88實施例4681-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-6′，7′-二氫-6′-氧代-螺〔哌啶-4，8′(1′H)-吡喃并〔2，3-e〕苯并咪唑〕二鹽酸化合物按照實施例467的方法，用7，8-二氨基-3，4-二氫-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2 ， 4′-哌啶〕-4-酮(113mg，0.3mmol)作為原料反應(yīng)，經(jīng)色譜純化后，成鹽，得到白色固體標(biāo)題化合物(63mg，46％)，m.p.＝226-229℃。
元素分析C23H24Cl2N4O2計算值C，60.14；H，5.27；N，12.20實測值C，60.24；H，5.46；N，12.20。
實施例469(±)-1-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-7′，8′-二氫-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二鹽酸化合物按照實施例467的方法，采用(±)-6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4-哌啶〕-4-酮(161mg，0.4mmol)為原料反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后，成鹽，得到淺褐色固體標(biāo)題化合物(92mg，47％)，m.p.228-230℃。
元素分析C25H25Cl2N4O2·0.5EtOH計算值C，61.41；H，5.75；N，11.02實測值C，61.32；H，5.99；N，10.94。
實施例4707′，8′-二氫-1-己基-8′-氧代螺〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二鹽酸化合物按照實施例467的方法，采用6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-己基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(298mg，0.90mmol)為原料，經(jīng)色譜分離后，成鹽，得到灰白色(off-white)固體標(biāo)題化合物(172mg，46％)，mp234-237℃。
元素分析C20H27N3O2·2HCl計算值C，57.97；H，7.05；N，10.14實測值C，58.31；H，7.21；N，10.19。
實施例4717′，8′-二氫-1-庚基-8′-氧代螺〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f·〕苯并咪唑〕二鹽酸化合物按照實施例467的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-庚基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(275mg，0.80mmol)為原料反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后，成鹽，得到灰白色(off-white)固替標(biāo)題化合物(151mg，44％)，mp248-252℃。
元素分析C21H29N3O2·2HCl·0.75H2O計算值C，57.07；H，7.41；N，9.51實測值C，56.96；H，7.14；N，9.43。
實施例4721-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-2′，3′，7′，8′-四氫-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕鹽酸化合物將碳酰二咪唑(122mg，0.75mmol)加到6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(188mg，0.5mmol)的THF(5ml)溶液中，攪拌混合物3小時。將混合物冷卻，收集固體并用熱乙醇研磨。將固體懸浮在乙醇(2ml)中，用HCl的乙醇溶液(6N，0.5ml)處理。將混合物攪拌1小時，冷卻，收集沉淀并真空干燥，得到白色固體標(biāo)題化合物(119mg，52％)，m·p·＞285℃。
元素分析C23H23ClN4O3·H2O計算值C，60.46；H，5.51；N，12.26實測值C，60.43；H，5.12；N，12.08實施例4731-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-2′，3′，6′，7′-四氫-2′，6′-二氧代-螺〔哌啶-4，8′(1′H)-吡喃并〔2，3-e〕-苯并咪唑〕鹽酸化合物按照實施例472的方法，用7，8-二氨基-3，4-二氫-1′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2 ， 4′-哌啶〕-4-酮(113mg，0.3mmol)反應(yīng)，經(jīng)硅膠柱色譜分離后，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(93∶7∶0.7然后90∶10∶1)，成鹽，得到標(biāo)題化合物為白色固體(78mg，58％)，m.p.＝262-265℃(分解)。
元素分析C23H23ClN4O3·0.75H2O計算值C，61.06；H，5.46；N，12.38實測值C，60.99；H，5.60；N，12.07。
實施例474A(±)-1-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-2′， 3′，7′， 8′-四氫-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4， 6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕鹽酸化合物按照實施例472的方法，用(±)-6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(5，6，7，8-四氫-2-萘腈)-6-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(141mg，0.35mmol)反應(yīng)，經(jīng)硅膠快速柱色譜分離后，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH；95∶5，成鹽，得到灰白色(off-white)標(biāo)題化合物固體(98mg，60％)，m·p·＝248-250℃。
元素分析C25H25ClN4O3·0.25EtOH·0.75H2O計算值C，62.50；H，5.76；N，11.43實測值C，62.47；H，5.67；N，11.43。
實施例474B1-己基-2′，3′，7′，8′-四氫-27，8′-二氧代螺〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕鹽酸化合物按照實施例457的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-己基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(298mg，0.90mmol)反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后，成鹽，得到淺黃色標(biāo)題化合物固體(156mg，45％)，mp＝293-297℃。
元素分析C20H27N3O3·HCl·0.3H2O計算值C，60.15；H，7.22；N，10.52實測值C，60.17；H，6.98；N，10.50。
實施例474C1-庚基-2′，3′，7′，8′-四氫-2′，8′-二氧代螺〔哌啶-4，6′(1H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕鹽酸化合物按照實施例457的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-庚基螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2 ，4′-哌啶〕-4-酮(275mg，0.80mmol〕反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后，成鹽，得到白色標(biāo)題化合物固體(137mg，42％)mp299-301℃。
元素分析C22H29N3O3·HCl·0.3H2O計算值C，61.02；H，7.46；N，10.17實測值C，61.04；H，7.59；N，10.16實施例4751′-(2-苯基乙基)-7，8-二氫-8-氧代螺〔6H-1，3-二氧雜環(huán)戊并(dioxolo)〔4，5-g〕〔1〕苯并吡喃-6，4′-哌啶〕鹽酸化合物將吡咯烷(83ml，71mg，1mmol)加到1-(6-羥基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)乙酮〔其制備見K.Fukui和M.Nakay ama，Bull Chem Soc Jap.1963，37，300〕(180mg，1mmol)的甲醇(1ml)混合物中。攪拌混合物10分鐘，然后加入1-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(203mg，1mmol)的甲醇(1ml)溶液并將混合物加熱回流1.5小時。冷卻混合物，減壓蒸去溶劑，再加入碳酸氫鈉水溶液(飽和，20ml)，用二氯甲烷(3×20ml)萃取混合物，將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。剩余物用硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq)(98∶2∶0.2)，得到懸浮在乙醇(5ml)中的黃色玻璃體，用HCl乙醇溶液(6N，0.5ml)處理，將混合物攪拌1小時，冷卻，收集沉淀并真空干燥，得到白色固體標(biāo)題化合物(153mg，38％)，m.p.＞285℃。
元素分析C22H24ClNO4計算值C，65.75；H，6.02；N，3.48實測值C，65.61；H，6.22；N，3.42實施例4761′-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-7，8-二氫-8-氧代螺〔6H-1，3-二氧雜環(huán)戊并(dioxolo)〔4，5-g〕〔1〕苯并吡喃-6，4′-哌啶〕鹽酸化合物按實施例475的方法，用1-(6-羥基-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊-5-基)乙酮(180mg，1mmol)與1-〔2-(4-氰基苯基)乙基〕-4-哌啶酮(228mg，1mmol)縮合，經(jīng)色譜分離后，成鹽，得到白色固體標(biāo)題化合物(173mg，41％)，m.p.268-270℃(分解)。
元素分析C23H23ClN2O4計算值C，64.71；H，5.43；N，6.56實測值C，64.61；H，5.61；N，6.46實施例4771-(苯并呋噁烷-5-羰基)(Benzofuroxan-5-Carbonyl)螺〔哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并(2，3-b)噻喃-4′(5′H)-酮〕向苯并呋噁烷(benzofuroxan)-5-羧酸(673mg，3.7mmol)的二氯甲烷(13ml)懸浮液中加入DMF(2滴)和草酰氯(0.36ml，0.52g，4.1mmol)。將混合物攪拌3小時，再減壓蒸去溶劑，用二氯甲烷(13ml)沖洗。將剩余物溶在二氯甲烷(13ml)中，將其中一份(3ml)加到用冰冷卻的螺〔哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并(2，3-b)噻喃-4′-(5′H)-酮〕(276mg，1.0mmol)和二異丙基乙基胺(0.52ml，3.0mmol)的二氯甲烷(1.7ml)溶液中，攪拌混合物30分鐘，然后減壓蒸去溶劑，剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為己烷/40％EtOAc。產(chǎn)物用己烷/EtOAc研磨，收集固體并真空干燥，得到白色固體吡喃酮(307mg，90％)，m.p.195-196℃。
元素分析C18H15N3O4S2計算值C，53.84；H，3.77；N，10.47實測值C，53.75；H，3.59；N，10.41實施例4781-(苯并呋咱-5-羰基)螺〔哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并(2，3-b)噻喃-4′(5′H)-酮〕將1-(苯并呋喃并噁烷-5-羰基)螺〔哌啶-4，6′-(6H)-噻吩并(2，3-b)噻喃-4′(5′H)-酮〕(100mg，0.25mmol)和三乙基亞磷酸酯(0.10g，0.62mmol)的THF(3.8ml)溶液加熱回流4小時，然后減壓蒸去溶劑，剩余物用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為己烷/40％EtOAc。產(chǎn)物用己烷/EtOAc研磨，收集固體并真空干燥，得到白色固體吡喃酮(59mg，61％)，m.p.199-201℃。
元素分析C13H15N3O3S2·0.25H2O計算值C，55.43；H，4.02；N，10.78實測值C，55.09；H，3.88；N，10.66。
實施例479(±)-和(+)-3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇鹽酸化合物按照實施例429的方法，將(±)-3，4-二氫-1′-〔6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(651mg，1.4mmol)還原，經(jīng)色譜純化后，得到泡沫狀醇(618mg，95％)。取樣品(200mg)用HCl乙醇溶液處理得到(±)一鹽酸化合物為白色固體(164mg)。m.p.216-218℃。
元素分析C25H30ClN3O4S·0.33H2O計算值C，58.87；H，6.06；N，8.23實測值C，58.95；H，5.95；N，8.18按同樣方法，用(+)-3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后，成鹽，得到(+)-鹽酸化合物，m.p.182-184℃，〔α〕d＝+43.0°(C＝0.128，MeOH)。
實施例480(±)-和(+)-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2.4′-哌啶〕鹽酸化合物將(±)-3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇(350mg，0.75mmol)和對一甲苯磺酸(一水合物，214mg，1.125mmol)在甲苯(15ml)中加熱回流，共沸脫水30分鐘，冷卻，加入碳酸氫鈉水溶液(飽和，40ml)和水(10ml)?；旌衔镉枚燃淄檩腿?3×40ml)，將合并的有機相部份干燥(Na2SO4)減壓蒸發(fā)，得到褐色泡沫體，將泡沫體用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(97∶3∶0.3)得到一泡沫體(289mg，86％)。取樣品(115mg)用HCl乙醇溶液處理，得到(±)一鹽酸化合物為白色固體(104mg)，m.p.272-274℃。按同樣方法，處理(+)-3，4-二氫-1′-〔6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇，經(jīng)色譜分離后，成鹽得到(+)一鹽酸化合物，m.p.276-278℃，〔α〕d＝+48.2°(C＝0.112，MeOH)。
實施例481(+)-3，4-二氫-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕鹽酸化合物將(+)-1′-〔(6-氰基-1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕(359mg，0.8mmol)懸浮在甲醇(17ml)中，加入5％披鈀碳(25mg)，將混合物在氫氣氣氛(1Atm)中攪拌。攪拌7，24和31小時后，再加入5％披鈀碳(每次20mg)。攪拌48小時后，將混合物通過硅藻土過濾，并用甲醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液，得到一泡沫體并用快速硅膠柱色譜純化，淋洗劑為CH2Cl2/MeOH/NH3(Aq.)(96∶4∶0.4)，得到泡沫體(312mg，86％)。取樣品(300mg)用HCl乙醇溶液處理，得到(+)-鹽酸化合物為白色固體(261mg)，m.p.284-286℃，〔α〕d＝+55.6°(C＝0.126，MeOH)。
實施例4827-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例457的方法，將N-(4-乙?；?5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)與1-(2-苯基乙基)-4-哌啶酮(910mg，4.5mmol)在甲醇(15ml)中反應(yīng)，經(jīng)色譜純化后，得到橙色泡沫體吡喃酮(1.23g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，s)，7.28(2H，m)，7.21(3H，m)，6.4(2H，br s)，6.28(1H，s)，2.75-2.60(6H，m)，2.70(2H，s)，2.49(2H，m)，2.02(2H，m)，和1.79(2H，m).
實施例4837-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔(2，3-二氫-1H-茚)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮二鹽酸化合物按照實施例457的方法，將N-(4-乙?；?5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)與1-〔(2，3-二氫-1H-茚)-2-基〕-4-哌啶酮(970mg，4.5mmol)在甲醇(15ml)中反應(yīng)，經(jīng)在乙醇(3ml)和HCl-H2O(6M，1ml)回流條件下水解后，得到二鹽酸化合物為黃色固體(0.87g，41％)。1H NMR(DMSO)δ11.5-11.1(1H，s)，8.47(1H，s)，8.00(2H，br s)，7.24(4H，m)，6.53(1H，s)，4.15(1H，m)，3.47(2H，m)，3.32(6H，m)，2.84(2H，s)，和2.28-2.04(4H，m).
實施例484(±)-7-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔(1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例457的方法，將N-(4-乙酰基-5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.07g，4.5mmol)與(±)-1-〔(1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-4-哌啶酮(1.03g，4.5mmol)在甲醇(9ml)中反應(yīng)，經(jīng)在乙醇(20ml)和HCl-H2O(6M，10Ml)回流條件下酸水解，色譜分離后，得到橙色泡沫體吡喃酮(418mg，23％)。1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，s)，7.11(4H，m)，6.4(2H，br s)，6.30(1H，s)，2.91-2.7l(11H，m)，和2.52-1.60(6H，m)。
實施例4857-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯)-7-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例457的方法，將N-(4-乙酰基-5-羥基-2-硝基苯基)乙酰胺(785mg，3.3mmol)與1-〔(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯)-7-基〕-4-哌啶酮(802mg，3.3mmol)在甲醇(7ml)中反應(yīng)，經(jīng)在乙醇(20ml)和HCl-H2O(6M，10ml)回流條件下酸水解，色譜純化后，得到橙色固體吡喃酮(217mg，16％)。1H NMR(CDCl3)δ8.78(1H，s)，7.12(4H，s)，6.4(2H，br s)，6.26(1H，s)，2.9-2.5(11H，m)，和2.2-1.35(8H，m).
實施例4866，7-二氨基-3，4-二氫-1′-(2-苯基乙基)-螺(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例462的方法，將7-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(1.22g，3.2mmol)還原，經(jīng)色譜純化后，得到黃色泡沫體吡喃酮(790mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.10(6H，m)，6.22(1H，s)，4.16(2H，br s)，3.05(2H，br s)，2.80(2H，m)，2.75-2.53(4H，m)，261(2H，s)，2.48(2H，m)，2.07(2H，m)，和1.73(2H，m).
實施例4876，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(2，3-二氫-1H-茚)-2-基〕-螺(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例462的方法，將7-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔(2，3-二氫-1H-茚)-2-基〕-螺〔(2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮二鹽酸化合物(863mg，1.85mmol)還原，得到橙色固體吡喃酮(301mg，45％)。1H NMR(CDCl3)δ7.16(5H，m)，6.23(1H，s)，4.16(2H，br s)，3.22(1H，m)，3.09(4H，m)，2.90(2H，m)2.72(2H，m)，2.61(2H，s)，2.47(2H，m)，2.08(2H，m)和1.75(2H，m).
實施例488(±)-6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例462的方法，將(±)-7-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔(1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(407mg，1.00mmol)還原，色譜純化后，得到橙色泡沫體吡喃酮(331mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ7.26(1H，s)，7.10(4H，m)，6.25(1H，s)，4.17(2H，br s)，3.05(2H，br s)，3.00-2.78(7H，m)，2.72(4H，m)，2.62(2H，s)，2.10(2H，m)，和1.72(2H，m)。
實施例4896，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯)-7-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮按照實施例462的方法，將7-氨基-3，4-二氫-6-硝基-1′-〔(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯)-7-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(215mg，0.51mmol)還原，色譜純化后，得到橙色泡沫體吡喃酮(146mg，73％)。1H NMR(CDCl3)δ7.20(1H，s)，7.12(4H，s)，6.20(1H，s)，4.14(2H，br s)，3.03(2H，br s)，2.82(2H，m)，2.71(5H，m)，2.58(2H，s)，2.53(2H，m)，2.12(2H，m)，2.02(2H，m)，和1.42(2H，m)。
實施例4901-(2-苯基乙基)-7′，8′-二氫-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二鹽酸化合物按照實施例467的方法，將6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(316mg，0.90mmol)作為原料反應(yīng)，色譜分離后，成鹽，得到二鹽酸化合物淺褐色固體(107mg，27％)，m.p.247-249℃。
元素分析C22H25Cl2N3O2·0.05EtOH.0.30H2O計算值C，60.04；H，5.91；N，9.51實測值C，60.08；H，5.70；N，9.45實施例4911-〔(2，3-二氫-1H-茚)-2-基〕-7′，8′-二氫-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二鹽酸化合物按照實施例467的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(2，3-二氫-1H-茚)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(73mg，49mmol)為原料反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后，成鹽，得到其二鹽酸化合物淺褐色固體(73mg，49％)，m.p.233-236℃。
元素分析C23H25Cl2N3O3·0.30H2O計算值C，61.14；H，5.71；N，9.30實測值C，61.14；H，5.58；N，9.22實施例492(±)-1-〔(1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-7′，8′-二氫-8′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二鹽酸化合物按照實施例467的方法，用(±)-6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(132mg，0.3.5mmol)為原料反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后。成鹽，得到二鹽酸化合物為褐色固體(90mg，55％)，m.p.233-236℃。
元素分析C24H27Cl2N3O2·0.55EtOH計算值C，62.06；H，6.29；N，8.65實測值C，62.08；H，6.66；N，8.75實施例4931-〔(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯)-7-基〕-7′，8′-二氫-8′-氧代螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕二鹽酸化合物按照實施例467的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯)-7-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(29mg，0.075mmol)為原料反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后成鹽，得到二鹽酸化合物為褐色固體(17mg，47％)，m.p.232-235℃。
元素分析C25H29Cl2N3O2計算值C，63.29；H，6.16；N，8.86實測值C，62.91；H，6.44；N，8.55實施例4941-(2-苯基乙基)-2′， 3′，7′，8′-四氫-2′，8′-二氧代螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕鹽酸化合物按照實施例472的方法，用(6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-(2-苯基乙基)-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(316mg，0.90mmol)為原料反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后成鹽，得到鹽酸化合物為淺黃色固體(137mg，36％)，m.p.298-300℃。
元素分析C22H24ClN3O3·0.50H2O計算值C，62.48；H，5.96；N，9.84實測值C，62.49；H，5.69；N，9.89實施例4951-〔(2，3-二氫-1H-茚)-2-基〕-2′，3′，7′，8′-四氫-2′， 8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕鹽酸化合物按照實施例472的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(2，3-二氫-1H-茚)-2-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(180mg，0.5mmol)為原料反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后成鹽，得到鹽酸化合物為淺橙色固體(126mg，58％)，m.p.257-260℃。
元素分析C23H24CIN3O3·0.65EtOH·0.75H2O計算值C，62.18；H，6.31；N，8.95實測值C，62.18，H，6.10；N，8.81實施例496(±)-1-〔(1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕-2′，3′，7′，8′-四氫-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕鹽酸化合物按照實施例472的方法，用(±)-6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(1，2，3，4-四氫萘)-2-基〕螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(170mg，0.45mmol)作為原料反應(yīng)，經(jīng)色譜分離后成鹽，得到鹽酸化合物為黃色固體(89mg，45％)，m.p.254-257℃。
元素分析C24H20CIN3O3·0.05EtOH·1.20H2O計算值C，62.40；H，6.24；N，9.06實測值C，62.42；H，5.97；N，8.94。
實施例4971-〔(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯)-7-基〕-2′，3′，7′，8′-四氫-2′，8′-二氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕鹽酸化合物按照實施例472的方法，用6，7-二氨基-3，4-二氫-1′-〔(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-基〕-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮(98mg，0.25mmol)反應(yīng)，經(jīng)色譜分離，成鹽，得到鹽酸化合物為黃色固體(47mg，41％)，m.p.260-263℃。
元素分析C25H23CIN3O3·1.50H2O計算值C，62.42；H，6.50；N，8.74實測值C，62.32；H，6.35；N，8.59按照實施例339，步驟8的方法，在甲醇中，用吡咯烷使1-(3-羥基吡啶基)乙酮與合適的4-取代哌啶酮縮合，得到下表XXXI中的1′-取代的2，4-二氫-(2H-吡喃并〔3，2-b〕吡啶-2，4′-哌啶)-4-酮。
表XXXI
其中，RM代表 -(CHH2)5CH3，-(CH2)6OH， -(CH2)7OH，-(CH2)6CH3，-CH2CH2C6H5
<p>按照實施例429的方法，在乙醇中，用硼氫化鈉還原適當(dāng)?shù)倪拎?4-酮，得到下列表XXXII中1′-取代的3，4-二氫-6-甲磺?；?螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-醇，1-取代的7′，8′-二氫-8′-羥基-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕和1-取代的2′，3′，7′，8′-四氫-8′-羥基-2′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕表XXXII
其中，-HM代表 -(CH2)5CH3，-(CH2)6OH， -(CH2)6CH3，-(CH2)7OH，
或
按照實施例480的方法，將適當(dāng)?shù)倪拎?4-醇在甲苯中用對-甲磺酸脫水，得到下列表XXXIII中的1′-取代的6-甲磺酰基-螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕，1-取代的螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕-苯并咪唑〕和1-取代的2′，3′-二氫-2′-氧代-螺-〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕。
表XXXIII
其中，-RM代表-(CH2)5CH3，-(CH2)6OH，-(CH2)6CH3，-(CH2)7OH，
<p>按照實施例481的方法，適當(dāng)?shù)倪拎?％披鈀碳氫化，得到下列表XXXIV中的1′-取代的3，4-二氫-6-甲磺?；?螺〔(2H)-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕，1-取代的7′，8′-二氫-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕和1-取代的2′，3′，7′，8′-四氫-2′-氧代-螺〔哌啶-4，6′(1′H)-吡喃并〔2，3-f〕苯并咪唑〕表XXXIV
其中，-RM代表-(CH2)5CH3，-(CH2)6OH，-(CH2)6CH3，-(CH2)7OH，
<p>按照類似于實施例339，步驟8的方法，在甲醇中，用吡咯烷使5-甲磺?；?2-羥基苯基乙基酮與合適的4-取代的哌啶酮縮合得到下列表XXXV中的3，4-二氫-3-甲基-6-甲磺酰基-1′-取代-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮表XXXV
其中，-RM代表-(CH2)5CH3；-(CH2)6OH，-(CH2)6CH3，-(CH2)7OH，
實施例4981-甲基-3-(2′-氟芐基-3-哌啶甲酸乙酯在-78℃，向1-甲基-3-哌啶甲酸乙酯(10.0g，58.4mmol)的干燥四氫呋喃(350ml)溶液中加入二(三甲硅烷基)氨化鋰(80.0ml，80.0mmol)的四氫呋喃溶液濃度為1.0M，將形成的溶液在-78℃攪拌3小時，向溶液中加入2-氟芐基氯(7.0ml，8.5g，59mmol)，將生成的溶液在5小時內(nèi)升溫至室溫。薄層色譜表明反應(yīng)沒進行完全。再加入2-氟芐基氯(20ml，2.4g，17mmol)到反應(yīng)混合物中，將形成的溶液攪拌過夜，約18小時。真空蒸發(fā)除去四氫呋喃，并將橙色剩余物溶解在乙酸乙酯中。橙色溶液用0.5NHCl(4×100ml)萃取，合并酸溶液萃取液，用10NNaOH調(diào)節(jié)至堿性。然后水溶液用乙酸乙酯(5×100ml)萃取，將合并的萃取液用MgSO4干燥，濃縮，得到12.1g(74.4％)橙色油狀體1-甲基-3-(2′-氟)-芐基-3-哌啶甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.15(m，1H)，7.10-6.95(m，3H)，4.14-4.05(m，2H)，3.01(bd，1H，J＝10.3Hz)，2.87(s，2H)，2.58(bd，1H，J＝10.3Hz)，2.24(s，3H)，2.04-1.95(m，3H)，1.69-1.60(m，2H)，1.30-1.22(m，1H)，1.16(t，3H，J＝7.1Hz).
實施例4991-甲基-3-羥基甲基-3-(2′-氟芐基)-哌啶在0℃，0.5小時內(nèi)，向氫化鋁鋰(2.00g，50.0mmol)的乙醚(100ml)混合物中加入1-甲基-3-(2′，-氟)-芐基-3-哌啶甲酸乙酯(121g，43.5mmol)的乙醚(10ml)和四氫呋喃(50ml)，并將所生成的溶液在0℃攪拌0.5小時，然后升溫4小時至室溫。向混合物中加入飽和酒石酸鉀鈉溶液(50ml)，隨后加入碎冰。分層，水相用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液用MgSO4干燥，濃縮。產(chǎn)物用少量己烷結(jié)晶，得到8.77g(85％)1-甲基-3-羥基甲基-3-((2′-氟)芐基-哌啶淺黃色固體mp58-60℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.21-6.98(m，4H)，5.20-4.20(bs，1H)，3.66(d，1H，J＝10.5Hz)，3.57(d，1H，J＝10.5Hz)，2.65-2.55(m，2H)，2.54(s，2H)，2.04(s，3H)，2.01-1.95(m，3H)，1.64-1.54(m，2H)，1.33-1.28(m，1H).
實施例500N-甲基二氫螺苯并吡喃-3，3′-哌啶將1-甲基-3-羥基甲基-3-(2′-氟)芐基-哌啶(400mg，1.68mmol)的DMF(3ml)溶液用NaH(200mg，60％分散體，5mmol)處理，并在120℃加熱3小時。然后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用乙酸乙酯(20ml)稀釋，再倒入20ml飽和碳酸氫鈉溶液中。分層，水相用20ml乙酸乙酯萃取。合并有機相，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，剩余物經(jīng)硅膠色譜純化，淋洗劑為3％MeOH/氯仿，得到266mg(76％)標(biāo)題化合物。在乙醇中用過量HCl乙醇溶液處理生成鹽酸鹽。收集固體并真空干燥，得到150mg，mp＝227℃。1H-NMR(CDCl3)δ7.2-7.0(m，2H)，6.9-6.8(m，2H)，3.95(br s，2H)，2.8(d，J＝Hz，1H)，2.58(d，J＝Hz，1H)，2.39(m，2H)，2.20(m，2H)，2.20(s，3H)，1.65(m，2H)，1.5-12(m，2H).
實際上，按照實施例498、499和500的方法，進行一系列反應(yīng)，可生成下列表XXXVI中的化合物(從適當(dāng)?shù)腘-取代的3-哌啶甲酸乙酯開始)。
表XXXVI
其中RM代表
-(CHH2)6OH或-(CH2)7OH按照實施例498、499和500的系列反應(yīng)，除了用適當(dāng)?shù)腘-取代的3-異哌啶甲酸乙酯(ethyl iso nipeco-tate)和2-氟芐基鹵為原料之外，可以生成表XXXVII中的化合物。
表XXXVII
其中，-RM代表
-(CH2)5CH3，-(CH2)6CH3，-(CH2)6OH，-(CH2)7OH，
按照實施例416的方法，并用適當(dāng)?shù)拇己瓦m當(dāng)?shù)碾嫣鎿Q，可以得到表XXXVIII中的化合物。
表XXXVIII
R1R2R20H CH3SO2NH--CH2CH2OHH CH3SO2NH--CH2CH2OCH3H CH3SO2NH--CH2CH2COOCH3H CH3SO2- -CH3H CH3SO2- -CH2CH2OHH CH3SO2- -CH2CH2OCH3H CH3SO2- -CH2CH2COOCH3-NHCONH- -CH2CH2OH-NHCONH- -CH3-NHCONH- -CH2CE2COOCH3-NHCONH- -CH2CH2OCH3-N＝CH-NH- -CH3CH2OH-N＝CH-NH- -CH3-N＝CH-NH- -CH3CH2OCH3-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3
下列化合物可按前面所述的方法制備
其中，RM代表
-(CH2)6-OH，-(CH2)7OH，-(CH2)6CH3，或
下列化合物按前面所述的方法制備
其中，R1代表CH3SO2NH或CH3SO2，n代表0、1或2，R4代表H或C1-6烷基。
下列化合物按前面所述的方法制備
其中-RM代表
或
基本上按照實施例31(步驟A、B、C和D)的方法，用N-苯甲酰基-乙基3-哌啶甲酸酯和對-甲氧基芐基溴代替其中所用的乙基-1-苯甲?；?4-哌啶羧酸酯和芐溴，并用合適的親電試劑代替步驟E中的親電試劑，生成下列化合物實施例MP(℃)
235-237
212-215
按照類似于實施例92，步驟B的方法，3，4-二氫-6-甲磺酰氨基螺-〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕與適當(dāng)?shù)匿寤锓磻?yīng)，得到表XXXIX中的化合物。
表XXXIX
其中，RM代表-(CH2)5CH2OH，或-(CH2)6CH2OH利用前面所述的方法，可得到表XXXX中的化合物。
表XXXX
R1R2R20RMH CH3SO2NH- -CH3-(CH2)5CH3H CH3SO2NH- -CH3-(CH2)6CH3H CH3SO2NH- -CH3-(CH2)6OHH CH3SO2NH- -CH3-(CH2)7OHH CH3SO2- -CH3-(CH2)5CH3H CH3SO2- -CH3-(CH2)6CH3H CH3SO2- -CH3-(CH2)6OHH CH3SO2- -CH3-(CH2)7OH-NHCONH -CH3-(CH2)5CH3-NHCONH- -CH3-(CH2)6CH3-NHCONH- -CH3-(CH2)6OH-NHCONH- -CH3-(CH2)7OH-N＝CH-NH- -CH3-(CH2)5CH3-N＝CH-NH- -CH3-(CH2)6CH3-N＝CH-NH- -CH3-(CH2)6OH-N＝CH-NH- -CH3-(CH2)7OH
表XXXX(續(xù))R1R2R20RMH CH3SO2NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)5CH3H CH3SO2NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6CH3H CH3SO2NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6OHH CH3SO2NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)7OHH CH3SO2- -CH2CH2COOCH3-(CH2)5CH3H CH3SO2- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6CH3H CH3SO2- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6OHH CH3SO2- -CH2CH2COOCH3-(CH2)7OH-NHCONH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)5CH3-NHCONH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6CH3-NHCONH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6OH-NHCONH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)7OH-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)5CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)6OH-N＝CH-NH- -CH2CH2COOCH3-(CH2)7OHH CH3SO2NH- -CH2CH2OH -(CH2)5CH3H CH3SO2NH- -CH2CH2OH -(CH2)6CH3H CH3SO2NH- -CH2CH2OH -(CH2)6OHH CH3SO2NH- -CH2CH2OH -(CH2)7OHH CH3SO2- -CH2CH2OH -(CH2)5CH3H CH3SO2- -CH2CH2OH -(CH2)6CH3H CH3SO2- -CH2CH2OH -(CH2)6OHH CH3SO2- -CH2CH2OH -(CH2)7OH-NHCONH- -CH2CH2OH -(CH2)5CH3-NHCONH- -CH2CH2OH -(CH2)6CH3-NHCONH- -CH2CH2OH -(CH2)6OH-NHCONH- -CH2CH2OH -(CH2)7OH
表XXXX(續(xù))R1R2R20RM-N＝CH-NH- -CH2CH2OH -(CH2)5CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2OH -(CH2)6CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2OH -(CH2)6OH-N＝CH-NH- -CH2CH2OH -(CH2)7OHH CH3SO2NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)5CH3H CH3SO2NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6CH3H CH3SO2NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6OHH CH3SO2NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)7OHH CH3SO2- -CH2CH2OCH3-(CH2)5CH3H CH3SO2- -CH2CH2OCH3-(CH2)6CH3H CH3SO2- -CH2CH2OCH3-(CH2)6OHH CH3SO2- -CH2CH2OCH3-(CH2)7OH-NHCONH- -CH2CH2OCH3-(CH2)5CH3-NHCONH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6CH3-NHCONH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6OH-NHCONH- -CH2CH2OCH3-(CH2)7OH-N＝CH-NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)5CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6CH3-N＝CH-NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)6OH-N＝CH-NH- -CH2CH2OCH3-(CH2)7OH
表XXXX(續(xù))R1R2R20RMH CH3SO2NH- -CH2CH3-(CH2)5CH3H CH3SO2NH- -CH2CH3-(CH2)6CH3H CH3SO2NH- -CH2CH3-(CH2)6OHH CH3SO2NH- -CH2CH3-(CH2)7OHH CH3SO2--CH2CH3-(CH2)5CH3H CH3SO2--CH2CH3-(CH2)6CH3H CH3SO2--CH2CH3-(CH2)6OHH CH3SO2--CH2CH3-(CH2)7OH-NHCONH- -CH2CH3-(CH2)5CH3-NHCONH- -CH2CH3-(CH2)6CH3-NHCONH- -CH2CH3-(CH2)6OH-NHCONH- -CH2CH3-(CH2)7OH-N＝CH-NH--CH2CH3-(CH2)5CH3-N＝CH-NH--CH2CH3-(CH2)6CH3-N＝CH-NH--CH2CH3-(CH2)6OH-N＝CH-NH--CH2CH3-(CH2)7OH
實施例503III型抗心律不齊活性體外試驗?zāi)康谋倔w外試驗是基于化合物對隔離的乳頭肌的延長有效不應(yīng)期(ERP)的能力，測試化合物對鉀通道阻滯活性。組織制備白鼠由(700至1200g)用0.7ml甲苯噻嗪和鹽酸氯胺酮。比率為1∶7的混合物麻醉。在37℃，將右心室乳頭肌迅速從隔離的心臟上切割出來，置于含有Krebs-Henseleit溶液(pH＝7.2-7.4)的50ml生理浴液(organ baths)中。溶液的組份，以每升毫摩爾計量如下NaCl，118；KCl，4.7；NeHCO3，23；CaCl2·2H2O，2.0；MgSO4·7H2O，1.2；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1。向溶液中加入噻嗎心安來(10-7M)抑制肌肉刺激過程中兒茶酚胺的釋放效應(yīng)。該溶液用95％O2和5％CO2充氣。通過與組織相連接，位于底部接觸點正上方的鉑電極，用1Hz和矩形波激勵器1毫秒脈沖持續(xù)時間及超過閥30％的電壓刺激組織。組織的趨向末端(the tendenous end)通過線與一等力傳感器連接，傳感器導(dǎo)向波動描記器。有效不應(yīng)期(ERP)的測量ERP通過標(biāo)準2脈沖方法測量。兩個脈沖都用1.3×電壓閥刺激。當(dāng)用基頻1Hz刺激組織時，在可變時間延遲后，一單獨額外刺激被傳遞。最短的擴增響應(yīng)延遲結(jié)果
這種導(dǎo)致擴增響應(yīng)的最短延遲時間被稱為ERP。方法1.將組織用0.5gms靜止張力處理.用1Hz刺激，并每間隔15-20分鐘，用洗滌劑平衡組織，平衡2小時。
2.將電壓調(diào)節(jié)到超過閾值的30％，調(diào)節(jié)靜止張力，使產(chǎn)生最大擴增張力。并將組織再平衡5分鐘。
3.用1Hz測量有效不應(yīng)期，憶錄靜止張力和擴展力的變化，(resting tension and developed force)。
4.平衡后30分鐘測量ERP和擴增張力，然后向生理浴液(organ bath)中加入累積增長濃度的試驗化合物，利用四至五種試驗化合物濃度，得到濃度-響應(yīng)曲線。
5.每種化合物測試四種組織。結(jié)果根據(jù)上述方法，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的大多數(shù)化合物需要增大不應(yīng)期，超過基線25％增長量的有效濃度為小于或等于10微摩爾，即EC25≤10μm，而按同樣方法，甲磺胺心定的EC25約為20微摩爾。
實施例504制備靜脈注射液每毫升注射液含0.5mg活性成份的溶液按下述方法制備將0.5mg活性成份混合物溶解在1ml乙酸鹽緩沖液中。用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值約為5.5。
如果需要，靜脈注射液可制成多種劑量，1.0mg甲基-對-羥基苯甲酸酯(對羥基甲酸甲酯)和0.10mg正丙基-對-羥基苯甲酸酯(對羥苯甲酸丙酯)與其它固體，在加水溶解該固體之前混合。在溶液的制備和儲藏時，要采取合適的保護方法，避免受大氣的有害影響。其中一種是在氮氣環(huán)境中制備和儲藏溶液。將生成的溶液高壓滅菌。每毫升溶液中，活性成份相應(yīng)為0.001、0.01和0.1mg的注射液通過用指定量代替上述的10mg量來制備。按照上述方法，很容易制得具有單位劑量一次使用的合適體積的注射液。
實施例505制備片劑活性成份含量相應(yīng)為1.0、2.0、25.0、26.0、50.0和100.0mg的片劑按下述方法制得。
含1-25mg活性化合物劑量的組份表量-mg活性成份 1.02.0 25.0微晶纖維素 49.25 48.75 37.25改良的食用谷物淀粉 49.25 48.75 37.25硬脂酸鎂 0.50 0.50 0.50
含26-100mg活性化合物劑量的組份表活性成份 26.0 50.0100.0微晶纖維素25.0 100.0 200.0改良的食用谷物淀粉2.21 4.258.5硬脂酸鎂 0.39 0.751.5將所有活性成份，纖維素，和部份谷物淀粉與10％谷物淀粉漿料混合，粒化。將得到的顆粒篩分，干燥，并與剩余的谷物淀粉和硬脂酸鎂混合。然后將所得到的顆粒壓成片劑.每片含活性成份為1.0mg、2.0mg、25.0mg、26.0mg、50.0mg和100.0mg。
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)式I的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法
其中由X、Y和Z組成的環(huán)系是5-，6-或7元環(huán)系，其中X、y和Z分別是-O-，C＝O，CHOR5，-NR6-，CHNR7R8，-S(O)n-，C＝NOR9，-(CR4R5)n-，＝CH-，＝N-，或一個鍵其中；R4和R5分別是a)氫，或b)C1-6烷基；R6是a)氫，b)C1-6烷基，c)(CH2)n-C6H4-R10，其中R10是I)-NO2II)C1-3烷基III)-O-C1-3烷基，IV)鹵素，V)-CF3，或VI)氫，d)-CO-C1-6烷基，或e)-CO-C6H4-R10；R7和R8分別為a)氫，b)未取代或用-(CR4R5)n-(CR4R5)g-R11取代的C1-6烷基其中g(shù)是1-5，和R11是I)氫，II)-OH，或II)-OC1-6烷基，c)未取代或用下述基團取代的-CO-C1-6烷基I)-OH，II)-N(R4R5)，III)-OC1-6烷基，或IV)-CO2R5d)-CO-C6H4-R10，或e)R7和R8和它們所連接的氮原子一起代表未取代的或用氧，羥基取代的5或6元飽和雜環(huán)，它們可以含有選自N，S(O)n或O的另一個雜原子，如吡咯烷，嗎啉，哌啶，吡咯烷酮，哌啶酮，哌嗪或N-甲基哌嗪。R9是a)氫，或b)未取代或用-COOR5，取代的C1-6烷基；n是0、1或2；條件是在結(jié)構(gòu)式I中，如果X或Y是雜原子，則二個中的另一個是碳原子；在結(jié)構(gòu)式II中，如果Y是雜原子，則X和Z都是碳原子；如果X是雜原子，則Y不是；如果Z是雜原子，則Y不是；M是1)-H，2)-OH，3)-O(C1-6烷基)，4)-CN，5)-NHSO2C1-6烷基，6)-COOH，7)-COOC1-6烷基，8)-CONR12R13，其中R12和R13分別為a)氫，b)C1-6烷基，或c)R12和R13和它們連接的氮原子一起代表5或6元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)可以含選自N，S(O)n或O的另一個雜原子，如吡咯烷，嗎啉，哌啶，哌嗪或N-甲基哌嗪。9)-NR12R13，10)鹵素，12)C5-8環(huán)鏈烷烴，13)C5-8環(huán)鏈烯烴，或14)
其中S是1-3，R3基可以相同或不同；R是-(CR4R5)m-Q-(CR4R5)q-，其中R4和R5分別是a)氫，或b)C1-6烷基m和q分別是0-5，Q是一個鍵，-O-，C＝O，CHOH，N-R5或-S(O)n-，條件是如果Q是-O-，N-R5或-S(O)n-，則m不是0或1，另一個條件是如果Q是-O-，N-R5或-S(O)n-，并且M是通過雜原子相連的任一個官能基團，則q不是0或1；R1，R2和R3各選自1)氫，2)未取代或者用下述基團取代的C1-6烷基a)-NR4R5，其中R4和R5如上定義，b)-N(R5)COC1-6烷基，c)-NHSO2(C1-6烷基)，d)-CONR12R13，其中R12和R13如上定義，e)-CO(C1-6烷基)，f)-OH，g)-O(C1-6烷基)，h)-O(C1-6烷基)-O-(C1-3烷基)，i)-S(O)n-(C1-6烷基)，j)咪唑，k)2-咪唑啉酮，l)2-吡咯烷酮，m)-NH-C(NHR5)＝N-CN，或n)-NH-C(SR5)＝N-CN，3)-OH，4)未取代或者用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基，5)-N(R5)SO2(C1-6烷基)，6)-N(R5)SO2(CH2)gCO2H，7)-N(R5)SO2(CH2)2CO2C1-6烷基，8)-NO2，9)-N(R5)COC1-6烷基，10)-N(R5)SO2-C6H4-R4，11)-N(R5)CO-C6H4-R4，12)-NR4R5，13)鹵素，14)-CO-C1-6烷基，15)-CONR12R13，16)-CN，17)-CO2R5，18)-C(R5)＝N-OR9，其中R9是a)氫，或b)未取代或用-COOR5取代的C1-6烷基；19)未取代或用C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素，或羥基取代的苯甲酰基；20)-N(R5)COO(C1-6烷基)，21)未取代的或者用C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基或鹵素取代的-N(R5)COO-苯基；22)-N(R5)CONR4R5，23)-S(O)nC1-6烷基，24)-S(O)n-C6H4-R4，25)-OF3，26)未取代或者用C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素或羥基取代的苯基；27)咪唑基，28)-SO2NR12R13，29)-N〔S(O)2C1-6烷基〕〔(CH2)pCN〕，其中p是2-5，30)-N(R5)-C(NR4R5)＝N-CN，31)-N(R5)-C(SR5)＝N-CN，Ar2是單環(huán)或稠合碳環(huán)，或最多含四個雜原子的雜環(huán)體系，如單環(huán)或雙環(huán)，可選自1)苯，2)吡啶，3)苯并呋喃，4)喹啉，5)苯并呋咱，6)苯并呋咱-N-氧化物，7)苯并咪唑，8)吲哚，9)二氫吲哚，10)苯并硫雜呋咱，11)苯并硫雜呋咱-N-氧化物，12)1，3-二氫-2，1，3-苯并硫雜二唑，13)1，3-二氫-2，1，3-苯并硫雜二唑-2，2-二氧化物，14)1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，15)2，1-苯并異噁唑，16)喹喔啉，17)1，2-苯并異噁唑，18)1，2-二氫化茚19)1，2，3，4-四氫化萘，20)苯并環(huán)庚烷，21)苯并二噁烷，22)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯，23)咪唑，24)萘，25)苯并環(huán)丁烷，26)噻吩，27)噻唑，28)苯鄰二甲酰亞胺，29)嘧啶，30)咪唑啉-2-酮，31)呋喃，32)吡啶-N-氧化物，33)吡啶酮，34)二氫吲哚-2-酮，35)四唑并吡啶，36)2，3-二氫苯并呋喃，37)苯并嗎啉，38)異喹啉，39)嘧啶二酮，40)N，N-二(C1-6烷基)嘧啶二酮40)苯并噻吩41)吡嗪和42)噠嗪；條件是如果R1和R2是氫，羥基烷基或烷氧基，那么M不是未取代的苯基或氫；該制備方法由下步驟組成式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，反應(yīng)在低級鏈烷醇溶劑中，在25℃和溶劑迴流溫度之間，在碳酸氫鈉或碳酸氫鉀或碳酸鈉或碳酸鉀，有機胺堿、或適當(dāng)離子交換樹脂存在下進行足夠時間，形成式I化合物
其中X，Y，Z，R1和R2定義如上；LG-R-M IV其中LG是Br，I，CH3SO3-，CF3SO3-或CH3C6H4SO3-；R和M定義如上；
2.結(jié)構(gòu)式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法
其中由X、y和z組成的環(huán)系是5-、6-或7-元環(huán)系，其中X，Y和Z分別是-O-，C＝O，CHOR5，-NR6-，CHNR7R8，-S(O)n-，C＝NOR9，-(CR4R5)n-，＝CH-，＝N-，或一個鍵，其中R4和R5分別是a)氫，或b)C1-6烷基；R6是a)氫，b)C1-6烷基c)(CH2)n-C6H4-R10，其中R10是I)-NO2，II)C1-3烷基，III)-O-C1-3烷基IV)鹵素，V)-CF3，或VI)氫，d)-CO-C1-6烷基，或e)-CO-C6H4-R10；R7和R8分別是a)氫，b)未取代或用-(CR4R5)n-(CR4R5)g-R11取代的C1-6烷基其中g(shù)是1-5，R11是I)氫，II)-OH，或III)-OC1-6烷基，c)未取代或用下述基團取代的-CO-C1-6烷基I)-OH，II)-N(R4R5)，III)-OC1-6烷基，或IV)-CO2R5，d)-CO-C6H4-R10，或e)R7和R8與它們連接的氮原子一起代表未取代的或用氧，羥基取代的5或6元飽和雜環(huán)，它們可以含選自N，S(O)n或O的另一個雜原子。如吡咯烷、嗎啉，哌啶，吡咯烷酮，哌啶酮，哌嗪或N-甲基哌嗪；R9是a)氫，或b)未取代或用-COOR5取代的C1-6烷基，n是0，1或2；條件是在結(jié)構(gòu)式I中，如果X或Y是雜原子，則兩個中的另一個是碳原子；在結(jié)構(gòu)式II中，如果Y是雜原子，則X和Z都是碳原子；如果X是雜原子，則Y不是；如果Z是雜原子，則Y不是；R是-CH2CH2-；R1、R2和R3分別選自1)氫，2)未取代或者用下述基團取代的C1-6烷基a)-NR4R5，其中R4和R5定義如上，b)-N(R5)COC1-6烷基，c)-NHSO2(C1-6烷基)，d)-CONR12R13，其中R12和R13定義如上，e)-CO(C1-6烷基)，f)-OH，g)-O(C1-6烷基)，h)-O(C1-6烷基)-O-(C1-3烷基)，i)-S(O)n(C1-6烷基)，j)咪唑，k)2-咪唑啉酮l)2-吡咯烷酮，m)-NH-C(NHR5)＝N-CN，或n)-NH-C(SR5)＝N-CN，3)-OH，4)未取代或者用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基5)-N(R5)SO2(C1-6烷基)，6)-N(R5)SO2(CH2)gCO2H，7)-N(R5)SO2(CH2)gCO2C1-6烷基，8)-NO2，9)-N(R5)COC1-6烷基，10)-N(R5)SO2-C6H4-R4，11)-N(R5)CO-C6H4-R4，12)-NR4R5，13)鹵素，14)-CO-C1-6烷基，15)-CONR12R13，16)-CN，17)-CO2R5，18)-C(R5)＝N-OR9，其中R9是a)氫，或b)未取代或用-COOR5取代的C1-6烷基；19)未取代或者用C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或羥基取代的苯甲?；?。20)-N(R5)COO(C1-6烷基)，21)未取代或用C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基或鹵素取代的-N(R5)COO-苯基，22)-N(R5)CONR4R5，23)-S(O)nC1-6烷基，24)-S(O)n-C6H4-R4，25)-CF3，26)未取代或者用C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素或羥基取代的苯基；27)咪唑基，28)-SO2NR12R13，29)-N〔S(O)2C1-6烷基〕〔(CH2)pCN〕，其中P是2-5，30)-N(R5)-C(NR4R5)＝N-CN，31)-N(R5)-C(SR5)＝N-CN，Ar2是單環(huán)或稠合碳環(huán)或最多含四個雜原子的雜環(huán)系，如選自下面的單環(huán)或雙環(huán)系1)苯2)吡啶，3)苯并呋喃，4)喹啉，5)苯并呋咱，6)苯并呋咱-N-氧化物，7)苯并咪唑，8)吲哚，9)二氫吲哚，10)苯并硫雜呋咱，11)苯并硫雜呋咱-N-氧化物，12)1，3-二氫-2，1，3-苯并硫雜二唑，13)1，3-二氫-2，1，3-苯并硫雜二唑-2，2二氧化物，14)1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，15)2，1-苯并異噁唑，16)喹喔啉，17)1，2-苯并異噁唑，18)1，2-二氫化茚，19)1，2，3，4-四氫萘，20)苯并環(huán)庚烷，21)苯并二噁烷，22)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯，23)咪唑，24)萘，25)苯并環(huán)丁烷，26)噻吩，27)噻唑，28)苯鄰二甲酰亞胺，29)嘧啶，30)咪唑啉-2-酮，31)呋喃，32)吡啶-N-氧化物，33)吡啶酮34)二氫吲哚-2-酮，35)四唑并吡啶，36)2，3-二氫苯并呋喃，37)苯并嗎啉，38)異喹啉，39)嘧啶二酮，40)N，N-二(C1-6烷基)嘧啶二酮，40)苯并噻吩，41)吡嗪，或42)噠嗪，條件是，如果R1和R2是氫，羥基烷基或烷氧基，則Ar2不是未取代的苯基；該方法包括以下步驟，即使式III化合物和式VI化合物反應(yīng)
其中X，Y，Z，R1和R2定義如上；
其中Ar2，R3和S定義如上；該反應(yīng)在低級鏈烷醇溶劑中，在250℃和溶劑迴流溫度之間，在乙酸鈉或乙酸鉀存在下進行足夠時間以形成式V的化合物。
3.制備結(jié)構(gòu)式VII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法
其中M是1)-H，2)-OH，3)-O(C1-6烷基)，4)-CN，5)-NHSO2C1-6烷基，6)-COOH，7)-COOC1-6烷基，8)-CONR12R13，其中R12，R13分別是a)氫b)C1-6烷基，或c)R12和R13和它們連接的氮原子一起代表5或6元飽和雜環(huán)，它們包括選自N，S(O)n或O的另一雜原子，如吡咯烷，嗎啉哌啶，哌嗪或N-甲基哌嗪。9)-NR12R13，10)鹵素，12)C5-8環(huán)鏈烷烴，13)C5-8環(huán)鏈烯烴，或14)
其中S是1-3，R3基可以相同或不同；R是-(CR4R5)m-Q-(CR4R5)q-，其中R4和R5分別是a)氫，或b)C1-6烷基，m和q分別是0-5，Q是一個鍵，-O-，C＝O，CHOH，N-R5或-S(O)n-，條件是如果Q是-O-，N-R5或-S(O)n-，則m不是0或1，又一個條件是如果Q是-O-，N-R5或-S(O)n-，且M通過雜原子連接的任一個官能基團，則q不是0或1；R1、R2和R3分別選自1)氫，2)未取代或者用下述基團取代的C1-6烷基a)-NR4R5，其中R4和R5定義如上，b)-N(R5)COC1-6烷基，c)-NHSO2(C1-6烷基)，d)-CONR12R13，其中R12和R13定義如上，e)-CO(C1-6烷基)，f)-OH，g)-O(C1-6烷基)，h)-O(C1-6烷基)-O-(C1-3烷基)，i)-S(O)n(C1-6烷基)，j)咪唑，k)2-咪唑啉酮l)2-吡咯烷酮，m)-NH-C(NHR5)＝N-CN，或n)-NH-C(SR5)＝N-CN，3)-OH，4)未取代或用C1-3烷氧基取代的C1-3烷氧基5)-N(R5)SO2(C1-6烷基)，6)-N(R5)SO2(CH2)gCO2H，7)-N(R5)SO2(CH2)gCO2C1-6烷基，8)-NO2，9)-N(R5)COC1-6烷基，10)-N(R5)SO2-C6H4-R4，11)-N(R5)CO-C6H4-R4，12)-NR4R5，13)鹵素，14)-CO-C1-6烷基，15)-CONR12R13，16)-CN，17)-CO2R5，18)-C(R5)＝N-OR9，其中R9是a)氫，或b)未取代或用-COOR5取代的C1-6烷基，19)未取代或者用C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素或羥基取代的苯甲酰基，20)-N(R5)COO(C1-6烷基)，21)未取代或用C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或鹵素取代的-N(R5)COO-苯基，22)-N(R5)CONR4R5，23)-S(O)nC1-6烷基，24)-S(O)n-C6H4-R4，25)-CF3，26)未取代或用C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素或羥基取代的苯基，27)咪唑基，28)-SO2NR12R13，29)-N〔S(O)2C1-6烷基〕〔(CH2)pCN〕，其中p是2-5，30)-N(R5)-C(NR4R5)＝N-CN，31)-N(R5)-C(SR5)＝N-CN，Ar2是單環(huán)或稠合碳環(huán)或最多含四個雜原子的雜環(huán)系；如選自下面的單環(huán)或雙環(huán)系1)苯，2)吡啶，3)苯并呋喃，4)喹啉，5)苯并呋咱，6)苯并呋咱-N-氧化物，7)苯并咪唑，8)吲哚，9)二氫吲哚，10)苯并硫雜呋咱，11)苯并硫雜呋咱-N-氧化物，12)1，3-二氫-2，1，3-苯并硫雜二唑，13)1，3-二氫-2，1，3，-苯并硫雜二唑-2，2-二氧化物，14)1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，15)2，1-苯并異噁唑，16)喹喔啉，17)1，2-苯并異噁唑18)1，2-二氫化茚，19)1，2，3，4-四氫化萘，20)苯并環(huán)庚烷，21)苯并二噁烷22)1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯，23)咪唑，24)萘25)苯并環(huán)丁烷，26)噻吩，27)噻唑，28)苯鄰二甲酰亞胺，29)嘧啶，30)咪唑啉-2-酮，31)呋喃，32)吡啶-N-氧化物，33)吡啶酮，34)二氫吲哚-2-酮，35)四唑并吡啶，36)2，3-二氫苯并呋喃，37)苯并嗎啉，38)異喹啉，39)嘧啶二酮，40)N，N-二(C1-6烷基)嘧啶二酮，40)苯并噻吩，41)吡嗪，和42)噠嗪；條件是如果R1和R2是氫，羥基烷基或烷氧基，則M不是未取代苯基或氫；該方法包括如下步驟式VIII化合物與式IX化合物反應(yīng)，反應(yīng)在低級鏈烷醇溶劑中，在25℃和迴流溫度之間，在有機胺堿存在下進行足夠時間生成式VII化合物
其中R1和R2定義如上；
其中R和M定義如上。
4.權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物是N-〔1′-(6-氰基-1，2，3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺〔2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基〕-甲磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.權(quán)利要求4的方法，其中式I化合物是(+)形式。
6.權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物是3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.權(quán)利要求2的方法，其中式V化合物是3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求3的方法。其中式VII化合物是N-〔1′-(6-氰基-1，2， 3，4-四氫-2-萘基)-3，4-二氫-4-氧代螺〔2H-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-6-基〕-甲磺酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中式VII化合物是(+)形式。
10.權(quán)利要求3的方法，其中式VII化合物是3，4-二氫-1′-〔2-(苯并呋咱-5-基)乙基〕-6-甲磺酰氨基-螺〔(2H)-1-苯并吡喃-2，4′-哌啶〕-4-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
結(jié)構(gòu)通式I或式II的螺環(huán)是III類抗心律不齊劑。
文檔編號A61P3/00GK1053613SQ9011042
公開日1991年8月7日 申請日期1990年12月7日 優(yōu)先權(quán)日1989年12月8日
發(fā)明者約翰·J·鮑德溫, 戴維·A·克拉爾蒙, 賈森·M·埃利奧特, 杰拉爾德·S·龐蒂切洛, 戴維·C·里米, 哈羅德·G·塞爾尼克 申請人:麥克公司