專利名稱:新的聚4-氨基-2-羥基-1-甲基化合物脲基衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及取代吡咯的脲基衍生物的制備方法,以及含有這些化合物的藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的吡咯衍生物可視為遠霉素鹽酸鹽(Distamycin A)衍生物,它是一種具有以下結(jié)構(gòu)的已知化合物
有關(guān)遠霉素鹽酸鹽(Distamycin A)的文獻包括,例如Nature 203,1064(1964)。
本發(fā)明提供了具有通式(Ⅰ)的取代羧基吡咯的脲基衍生物,及其藥用鹽。
其中每個m和n是相同的,為整數(shù)1~3,W是氧或硫。
每個B基團是相同的,它們是a)飽和或不飽和的、被一個或多個酸性基團取代的碳環(huán)或稠合碳環(huán);
b)飽和或不飽和的,含一個或多個雜原子如氮、氧和硫,被一個或多個酸性基團取代的雜原子單環(huán)或雜原子雙環(huán);
c)被一個或多個酸性基團取代的吡喃或呋喃糖基;
d)一個CH2(CHA)rCH2A基團,其中每個A基團可以相同或不同,為一個酸性基團;
若在B基團上存在兩個或多個的酸性基團,如在a),b),和c)中所定義,則這些酸性基團可以相同或不同。例如上述a),b),c)和d)給出的B的定義中的酸性基團可以選自以下幾種磺酸基,硫酸基,胺磺?;瑏喕撬峄?,膦酸基,磷酸基,磷酰胺酸基和羧基即SO3H,SO4H,SO3NH2,SO2H,PO4H2,PO3H2,PO3NH3,和CO2H。
a),b),c)所定義的B基團,最好是被以上所述的1~3個酸性基團所取代。
如果B為上述a)所定義的一個環(huán),則它可是例如苯基或萘基。若B為上述b)所定義的一個環(huán)時,則它可是例如四氫吡喃基或四氫呋喃基。若B為上述c)所定義的一個糖基時,則它可是由葡萄糖或核糖衍生而來的基團。如果B為上述d)所定義基團時,r最好為2。
已經(jīng)提到,本發(fā)明也包括式(Ⅰ)化合物的藥用鹽。
藥用鹽可以是與無機堿,例如,鈉,鉀,鈣和鋁的氫氧化物形成的藥用鹽,也可是與有機堿形成的藥用鹽,所述的有機堿例如有賴氨酸、精氨酸,N-甲基-葡糖胺,三乙胺,三乙醇胺,二芐基胺,甲基芐基胺,二(2-乙基-己基)-胺,哌啶,N-乙基-哌啶,N,N-二乙基氨基乙胺,N-乙基嗎啉,β-苯乙基胺,N-芐基-β-苯乙基胺,N-芐基-N,N-二甲基胺,以及其它可使用的有機胺。
本發(fā)明中的較好化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物或藥用鹽,其中m和n相同,為2;w為氧,每個B基團相同,它是a′)被1-3個酸性基團取代的不飽和碳環(huán)或稠合碳環(huán);b′)被1-3個酸性基團取代的四氫吡喃或四氫呋喃環(huán);c′)被1-3個酸性基團取代的葡糖呋喃糖基;
本發(fā)明中的較好化合物的具體例子是以下化合物及其藥用鹽,尤其是鈉鹽或鉀鹽8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3-萘二磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3,5-萘二磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,5-萘二磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基-(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,4-萘二磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,6-萘二磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,6-萘二磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,6-萘二磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,5-萘二磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸);8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3,5-萘三磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,4,6-萘三磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,4,6-萘三磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3,6-萘三磺酸);
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,3,5-萘三磺酸);
2,2′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-脫氧-D-葡糖-6硫酸鹽);和2,2′(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-脫氧-D-葡糖-6-磷酸鹽);
本發(fā)明的化合物及其鹽,可以利用式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物反應來制備,必要時,鹽化如此得到的式(Ⅰ)化合物;和/或必要時,從該鹽制得游離的式(Ⅰ)化合物。
式中n和B如上所定義。
式中w如上述所定義,每個x基團,可以相同或不同,為一個好的離去基團。
式(Ⅱ)化合物的鹽,可以是與無機堿形成的鹽,例如上述本發(fā)明的藥用鹽,以鈉鹽和鉀鹽為佳。
根據(jù)x的含義,較好的離去基團是鹵素原子,特別是氯原子,或其它容易被置換的基團,如咪唑基,三唑基,對硝基苯酚或三氯苯酚。
式(Ⅱ)化合物或其鹽,與式(Ⅲ)化合物的反應是一個已知反應,可以用眾所周知的方法進行,例如可以按照有機化學中該類反應的條件,亦即脲衍生物的合成條件進行反應。較為理想的是當式(Ⅲ)化合物中x為鹵素,例如氯時,式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物的分子比約為1∶1~1∶4時,反應最好在有機溶劑如二甲基亞礬,六亞甲基磷酰胺,二甲基乙酰胺,或二甲基甲酰胺或它的含水混合物,或水/二噁烷或水/甲苯混合物中,在有機堿如三乙胺或二異丙基乙胺,或在無機堿如碳酸氫鈉或乙酸鈉存在下進行反應。反應溫度范圍為-10~50℃,反應時間1~12小時。
按上述方法制備的式(Ⅰ)化合物可以用常規(guī)方法例如硅膠柱色譜法或氧化鋁色譜法,或者在有機溶劑如低碳脂肪醇或二甲基甲酰胺進行重結(jié)晶的方法來提純。
式(Ⅰ)化合物的鹽化方法,可以按本領(lǐng)域已知方法進行。
式(Ⅱ)化合物可以根據(jù)已知的方法制得。
例如式(Ⅱ)化合物可以按本領(lǐng)域已知方法,通過還原式(Ⅳ)化合物來制備。
其中
n和B如上所定義,式(Ⅳ)化合物可由式B-NH2所示的胺(其中B如上所定義)與式(Ⅴ)化合物反應來制備。
式中n和x如上所定義。
式B-NH2所示的胺與式(Ⅴ)化合物的反應是一個已知反應。
另一方面,式(Ⅳ)化合物(其中n為2或3)可通過多步反應制備,該多步反應包括式(Ⅵ)化合物與式B-NH2所示胺(其中B如上所定義)反應。
該反應以通常的方式進行,得到式(Ⅶ)化合物。
式Ⅶ化合物按通常方法還原后成為式Ⅷ化合物
式中B如上所定義,該化合物接著與式Ⅵ化合物反應,便得到式Ⅳ化合物,其中n為2。若需要n為3的式(Ⅳ)化合物,還需要進一步的還原和?;襟E。
式(Ⅴ)化合物是已知化合物,可根據(jù)Heterocycles Vol 27,№8,1988,P1945-52,所述的方法來制備。
式(Ⅵ)化合物和式B-NH2所示的胺,是已知化合物,也可以按已知的方法容易地制得。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物作為血管生成抑制劑具有活性。
血管生成抑制劑是指能夠抑制新的血管生成的制劑。因此本發(fā)明化合物在治療包括人在內(nèi)的動物的幾種病狀時是有用的,其中新的血管生成是有害的,這些病狀例如包括慢性炎,糖尿病性視網(wǎng)膜病,牛皮癬,風濕病樣的關(guān)節(jié)炎和瘤生長。更具體講,在治療癌癥中,本發(fā)明化合物可以單獨給藥或與抗瘤藥物聯(lián)合給藥,例如,與阿霉素,鬼臼乙叉甙,氟脲嘧啶,mephalan,癌得星,爭光霉素,長春花堿或自力霉素聯(lián)合給藥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),本發(fā)明的化合物在根據(jù)Folkman方法(Nature,297,307(1982))的絨膜尿囊膜試驗中具有活性,從而表明,本發(fā)明化合物具有血管生成抑制活性。
此外,已經(jīng)發(fā)現(xiàn),本發(fā)明化合物具有TNFα-中和活性,因此它們可用于病理和/或治療用途,治療人類其中TNFα起有害作用的疾病。這些疾病包括惡病質(zhì),膿毒性休克,移植物一對一宿主疾病,愛滋病,大腦瘧,風濕性關(guān)節(jié)炎。例如,已經(jīng)證明,本發(fā)明化合物在經(jīng)處理的小鼠LM細胞上有抑制人類TNFα的細胞毒性活性。
本發(fā)明化合物可以按通常途徑給藥,例如通過靜脈注射或輸注而腸胃外給藥,皮下給藥,局部給藥或口服。劑量取決于患者的年令、體重和病情以及給藥途徑。
例如,對于成年人,適當?shù)慕o藥劑量為每劑約0.5至約300mg,一天1-4次。
本發(fā)明的藥物組合物可以含有式(Ⅰ)化合物作為活性物質(zhì),并聯(lián)合有一種或多種藥用賦形劑和/或載體。本發(fā)明的藥物組合物按以下常規(guī)方法制備并以藥學上適當?shù)男问浇o藥。例如,靜脈注射或輸注用液劑可以含有作為載體的例如無菌水,較好的是它們以無菌等張鹽水水溶液形式存在。肌內(nèi)注射用懸浮劑或液劑可以含有活性化合物以及藥用載體,例如無菌水,橄欖油,油酸乙酯,二元醇如丙二醇,必要時,還含有適當量的利度卡因鹽酸鹽。
以局部應用的形式時,例如以乳膏、洗劑或糊劑的形式用于皮膚治療時,活性組分可以與常規(guī)的Oleoginous或乳化賦形劑混合。
固體口服劑如片劑和膠囊劑,可以含有活性化合物以及稀釋劑如乳糖,葡萄糖,纖維素,玉米淀粉和馬鈴薯淀粉;潤滑劑如硅石,滑石,硬脂酸,硬脂酸鈣或鎂和/或聚乙二醇;粘合劑如淀粉,阿拉伯樹膠,明膠,甲基纖維素,羧甲基纖維素,聚乙烯基吡咯烷酮;解聚劑如淀粉,藻酸,藻酸鹽,甘油酸淀粉鈉;泡騰混合物;雜料;甜劑,潤滑劑如卵磷脂,多乙氧基醚,硫酸月桂基酯;以及在藥物配方中使用的非毒性和藥理不活性物質(zhì)。所述的藥物制劑可按已知方法制備,例如通過混合,造粒,壓片,涂糖或涂膜工藝來制備。
此外,本發(fā)明還提供了一種治療其中新的血管生長是有害的藥理疾病,例如,慢性炎,例如,在包括人類在內(nèi)的哺乳動物中慢性炎,糖尿病性視網(wǎng)膜病,牛皮癬,風濕性關(guān)節(jié)炎和腫瘤,該方法包括給所述的哺乳動物服用本發(fā)明組合物。
本發(fā)明的任務還是這樣的產(chǎn)物,該產(chǎn)物含有式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽,生理活性量的不同活性劑,作為聯(lián)合制劑同時、分別或連續(xù)用來治療其中TNFα起有害作用的疾病。
術(shù)語“聯(lián)合”治療方法意指包括分別和基本同時服用含有治療有效量的式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽的組合物,以及含有治療有效量的不同藥物活性劑的藥物組合物。
可以與本發(fā)明化合物配制的活性劑,基于待治療的疾病,可以以聯(lián)合治療方法治行給藥,它們是例γ-球蛋白,免疫球蛋白和單克隆抗體產(chǎn)品,抗菌素和抗微生物劑產(chǎn)品,一般情況下,抗微生物劑含有青霉素以及氨基苷(例如慶大霉素,托普霉素)。但是,也可以采用幾種已知的附加劑如頭孢菌素。
以下實施例用于說明本發(fā)明,但不限制本發(fā)明。
實施例18,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,5-萘二磺酸)四鈉鹽在攪拌下,向8-(氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))(1,5-萘二磺酸)二鈉鹽鹽酸鹽(0.6g,1.02×10-3mol)于水(20ml)中的溶液,加入乙酸鈉(0.328g,4mol)。該溶液在冰鹽浴上冷卻至0℃,然后滴加光氣的甲苯溶液(1mol-4eg)?;旌衔镌?℃攪拌1小時。真空下蒸除溶劑,用甲醇溶解殘余物,并且過濾。蒸發(fā)濾液,殘余物在硅膠柱上進行色譜分離,以二氯甲烷∶甲醇=60∶40作為洗脫劑,得到0.16g標題化合物。
I.R.(KBr)cm-13440b,1660,1640,1585,1180,1030.
N.M.R.(DMSO-d6)δ3.84(3H,s);3.85(3H,s);6.80(1H,d);
7.07(2H,m);7.41(2H,m);7.92(2H,dd);
8.12(1H,s);8.27(1H,dd);9.07(1H,dd);
9.90(1H,bs);12.27(1H,bs).
F.A.B.-M.S.m/z 1209;M++1;1231,M++23;1128,M-80U.V.(H2O)nmλmax(E1%1cm)316(331),229(478)按照類似的方法可以制備以下化合物8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)二鈉鹽。
I.R.(KBr)cm-13430b,1640,1585,1200,1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.84(6H,s);6.86(1H,d);7.05(1H,d);
7.24(1H,d);7.35(1H,d);7.54(2H,m);
7.70(1H,dd);7.90(2H,m);8.15(1H,d);
8.15(1H,d);8.95(1H,bs);9.94(1H,bs);
10.03(1H,bs).
F.A.B.M.S.m/z 1005,M++H;1027,M++NaU.V.(H2O)nmλ max(E1%1cm)304(366),226(1002)8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)二鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5-萘磺酸)二鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3-萘二磺酸)四鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3,5-萘二磺酸)四鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,5-萘二磺酸)四鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,4-萘二磺酸)四鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,6-萘二磺酸)四鈉鹽,8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,6-萘二磺酸)四鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3,6-萘二磺酸)四鈉鹽;
實施例28,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3,5-萘三磺酸)六鈉鹽;
在攪拌下,向8-(氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))(1,3,5-萘三磺酸三鈉鹽)鹽酸鹽(2.19g,3mmol)于水(60ml)和二噁烷(15ml)中的溶液中,加入乙酸鈉(0.984g,12mmol)。該溶液在冰浴上冷卻至8℃,然后,在1小時內(nèi),滴加入被9ml二噁烷稀釋的20%的光氣的甲苯溶液(3ml,6mmol)。
混合物于8℃攪拌2小時。真空下蒸除溶劑,用甲醇溶解殘余物。
濾出鹽以后,蒸發(fā)濾液,殘余物在硅膠柱上進行色譜分離,以二氯甲烷∶甲醇=60∶40為洗脫劑,得到0.82g標題化合物。
I.R.(KBr)cm-13440b,1640,1590,1190,1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.80(3H,s);3.83(3H,s);6.80(1H,d);
7.06(2H,m);7.40(1H,d);7.88(1H,d);
7.99(1H,d);8.02(1H,bs);8.57(1H,d);
9.33(1H,d);9.91(1H,bs);12.29(1H,bs).
F.A.B.-M.Sm/z 1411,M--H;1389,M--NaU.V.(H2O)nmλmax(E1%1cm)311(266),233(551).
按類似方法,可以制備以下化合物。
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,4,6-萘三磺酸)六鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,4,6-萘三磺酸)六鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3,6-萘三磺酸)六鈉鹽;
8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,3,5-萘三磺酸)六鈉鹽;
實施例3.
8-(氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4醒2-吡咯)羰基亞氨基))(1,3,5-萘三磺酸三鈉鹽)鹽酸鹽。
將化合物8-(硝基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))(1,3,5-萘三磺酸三鈉鹽)(2.17g=3mmols)溶解于水(120ml)和1N HCl(3ml)的混合物中,以pd(在碳上含量10%,900mg)為催化劑,在氫壓(50p.s.i.)下還原3小時。
濾出催化劑,濾液在真空下濃縮至干,得到2.1g標題化合物。
I.R.(KBr)cm-13440b,1640,1520,1190,1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.85(3H,s);3.90(3H,S);7.1(3H,m);
7.4(1H,d);7.95(2H,m);8.60(1H,d);
9.35(1H,d);10.1(4H,bs);12.3(1H,bs)實施例48-(硝基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))(1,3,5-萘三磺酸三鈉鹽)在攪拌下,向含有8-(氨基-(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基)(1,3,5-萘三磺酸三鈉鹽)的鹽酸鹽(1.824g,3mmols),水(45ml)和1NNaOH(1ml)的溶液中,加入乙酸鈉(0.492g,6mmols)。
用水浴將溶液冷卻至5℃,然后在1小時內(nèi)滴加含有4-硝基-N-甲基-2-吡咯)羰酰氯(0.567g,3mmols)和二噁烷(30ml)溶液,在5℃攪拌該混合物1小時,用1NHCl調(diào)至PH為4,真空下蒸發(fā)至干,殘余物用乙酸乙酯(30ml)攪拌處理1小時后,過濾,得到標題化合物(2.1g)。
I.R.(KBr)cm-13440b,1650,1520,1305,1195,1030N.M.R.(DMSO-d6;80M.Hz.)δ3.89(3H,s);3.99(3H,s);
7.18(1H,d);7.46(1H,d);7.70(1H,d);
8.02(2H,m);8.2(1H,d);8.63(1H,d);
9.41(1H,d);10.45(1H,b s);12.42(1H,b s).
實施例58-(氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基)(1,3,5-萘三磺酸三鈉鹽)鹽酸鹽。
含有8-(硝基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基)(1,3,5-萘三磺酸三鈉鹽)(1.803g=3mmols),水(120ml)和1NHCl(3ml)溶液,在pd(碳上含量10%,800g)催化劑作用下,在氫壓(50p.s.i)下還原4小時。
濾出催化劑,濾液在真空下濃縮至干,得到標題化合物1。8g。
I.R.(KBr)cm-13440b,1640,1520,1190,1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.9(3H,s);7.11(1H,d);7.29(1H,d);
8.6(1H,d);9.88(1H,d);10.04(3H,b s)12.39(1H,b s).8.04(2H,m);
實施例68-(硝基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基)(1,3,5-萘三磺酸三鈉鹽。
在攪拌下,向含有8-氨基-1,3,5-萘三磺酸三鈉鹽(1.347g=3mmols)及水(45ml)溶液中,加入乙酸鈉(0.492g=6mM),溶液用冰浴冷卻至5℃,然后在1小時內(nèi)滴加含有(4-硝基-N-甲基-2-吡咯)碳酰氨(0.943g=5mmols)及二噁烷(45ml)溶液?;旌衔镌?℃,攪拌3小時,用1NHCl調(diào)至pH為4,在真空下蒸發(fā)至干。
殘留液在乙酸乙酯(300ml)攪拌處理1小時,過濾,得到1.7g標題化合物。
I.R.(KBr)cm-13440b,1650,1530,1305,1200,1030.
N.M.R.(DMSO-d6)δ3.96(3H,s);7.84(1H,d);8.06(2H,m);
8.15(1H,d);8.63(1H,d);9.4(1H,d);
12.55(1H,bs).
實施例77,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3-萘二磺酸)四鉀鹽。
在攪拌下,向含有7-(氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))(1,3-萘二磺酸二鉀鹽)鹽酸鹽(160mg,0.24mmols),水(15ml)及二噁烷(10ml)溶液中,加入乙酸鉀(50mg,0.51mmols),在室溫下,半小時內(nèi),滴加用二噁烷(2ml)稀釋的20%光氣的甲苯溶液(0.5ml=1mmol),該混合物在室溫下攪拌1小時。
在真空下蒸出溶劑,殘余物用硅膠柱進行色譜分離,用二氯甲烷甲醇水為40∶60∶6的溶液,作為洗脫劑,得到90mg標題化合物。
I.R.(KBr)cm-13450(b);1650;1580;1530;1190;1030N.M.R.(DMSO-d6)δ3.84(3H,s);3.87(3H,s);6.80(1H,d);
7.05(1H,d);7.18(1H,d);7.33(1H,d);
7.86(2H,m);8.00(1H,d);8.16(1H,bs);
8.21(1H,d);8.95(1H,bs);9.86(1H,bs)10.21(1H,bs).
U.V.(H2O)mmλmax(E1%1cm)316.8(371),248.95(444)F.A.B.M.J.m/z1273(M++H);1311(M++K)使用類似方法可以得到下列化合物7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1-萘磺酸)二鈉鹽;
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-萘磺酸)二鈉鹽;
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3-萘磺酸)二鈉鹽;
7,7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(4-萘磺酸)二鈉鹽;
7,7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯,羰基亞氨基))雙(2,3-萘二磺酸)四鈉鹽;
7,7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,4-萘二磺酸)四鈉鹽;
7,7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,5-萘二磺酸)四鈉鹽;
7,7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,5-萘二磺酸)四鈉鹽;
7,7′-羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3,5-萘二磺酸)四鈉鹽;
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,6-萘二磺酸)四鈉鹽;
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,6-萘二磺酸)四鈉鹽;
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(3,6-萘二磺酸)四鈉鹽;
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3,5-萘三磺酸)六鈉鹽;
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,4,6-萘三磺酸)六鈉鹽;
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3,6-萘三磺酸)六鈉鹽;
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,4,6-萘三磺酸)六鈉鹽。
7,7′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2,3,5-萘三磺酸)六鈉鹽;
2,2′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-脫氧-D-葡糖-6-硫酸)二鈉鹽;
2,2′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(2-脫氧-D-葡糖-6-磷酸)二鈉鹽;
5,5′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(8-喹啉磺酸)二鈉鹽;
5,5′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(6-喹啉磺酸)二鈉鹽;
5,5′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(5,7-喹啉二磺酸)四鈉鹽;
5,5′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(6,8-喹啉二磺酸)四鈉鹽。
實施例88,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3,5-萘三磺酸);
對含8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3,5-萘三磺酸)六鈉鹽(400mg)水(10ml)的溶液,在Amberlite IR-120(H)柱上進行色譜分離,用水作為洗脫劑。
真空下蒸發(fā)至干,得到0.3g的標題化合物。
實施例9肌下注射劑 40mg/ml一種可注射的藥物制劑的制備方法是將40g8,8′-(羰基-雙(亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯)-羰基-亞氨基(N-甲基-4,2-吡咯)羰基亞氨基))雙(1,3,5-萘三磺酸)六鈉鹽溶于作為注射劑的水(1000ml)中,每1~10ml裝瓶封口。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物及其藥用鹽的方法,
式中每個m和n可以相同,或不同,為1-3的整數(shù),W為氧或硫。每個B基團是相同的,它是a)一個飽和或不飽和的被一個或多個酸性基團取代的單環(huán)或稠環(huán);b)飽和或不飽和,含有一個或多個雜原子如氮,氧和硫,被一個或多個酸性基團取代的雜原子單環(huán)或雜原子雙環(huán);c)被一個或多個酸性基團取代的吡喃糖基或呋喃糖基。d)一個-CH2(CHA)nCH2A基團,其中A可相同或不同,是一個酸性基團,r為0,1,2;該方法包括式(Ⅱ)化合物或其鹽,與式(Ⅲ)化合物反應,必要時,鹽化如此獲得的式(Ⅰ)化合物;和/或必要時,從該鹽中制備游離的式(Ⅰ)化合物。
其中n和B如以上所定義,
其中W如上所定義,每個X基團可相同或不同,是一個好的離去基團。
2.按照權(quán)利要求1所述制備式(Ⅰ)化合物或其藥用鹽的方法,其中m和n是相同的,為2;w為氧;每個B基團是相同的,它是a′)被1-3個酸性基團取代的不飽和碳環(huán)或稠環(huán);b′)被1-3個酸性基團取代的四氫吡喃或四氫呋喃環(huán);c′)被1-3個酸性基團取代的葡糖呋喃基。
3.按照權(quán)利要求1和2的方法,其中每個酸性基團分別為磺酸基,硫酸基,胺磺酰基,亞磺酸基,膦酸基,磷酸基,磷酰胺酸基和羧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及了制備具有式(I)結(jié)構(gòu)的取代吡咯化合物,及其藥用鹽的方法。所述化合物適于用作血管生長抑制劑。式(I)中的取代基含義詳見說明書。
文檔編號A61P43/00GK1053230SQ91100140
公開日1991年7月24日 申請日期1991年1月10日 優(yōu)先權(quán)日1990年1月11日
發(fā)明者尼古拉·莫吉利, 吉瓦尼·比索里, 阿來多·皮諾, 瑪利亞·格蘭迪, 瑪利那·西莫 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責任公司