專利名稱：緩解絕經(jīng)期癥狀的組合物的制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種緩解婦女絕經(jīng)期癥狀的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及緩解更年絕經(jīng)期癥狀和絕經(jīng)后癥狀的方法，該方法包括施用有效劑量的一種組合物，這種組合物含有褪黑激素和至少一種雌激素和/或至少一種雄激素。
卵泡停止周期性發(fā)育和成熟是與女性人體的絕經(jīng)有關(guān)的基本生理變化和激素變化。絕經(jīng)的婦女將不再排卵，并將不再有與此相關(guān)的排經(jīng)現(xiàn)象，因為在正常情況下，排經(jīng)是伴隨排卵周期而出現(xiàn)的現(xiàn)象。從生理學上說，絕經(jīng)期是婦女生活史的一部分，它的開始表明婦女生殖周期的結(jié)束。婦女還可能由于手術(shù)摘除卵巢或者作為卵巢病理變化的一部分而開始絕經(jīng)。
在絕經(jīng)期，婦女卵巢雌二醇的合成和分泌逐漸停止。結(jié)果，大約百分之六十的天然雌激素不再產(chǎn)生;而其余的百分之四十則以雌酮的形式依靠周圍組織的雄烯二酮的芳香化作用來維持，雄烯二酮產(chǎn)生于卵巢和腎上腺皮質(zhì)。但是，許多婦女在絕經(jīng)期中所產(chǎn)生的雌酮數(shù)量不能滿足依賴雌激素的靶器官(如下丘腦、垂體、乳房、泌尿生殖道)及骨代謝對雌激素的需要。
雌激素相對不足造成上皮萎縮和對雌激素靶器官的供血顯著下降。這一現(xiàn)象的直接后果是，絕經(jīng)期婦女出現(xiàn)下丘腦溫度調(diào)節(jié)中樞不穩(wěn)定的癥狀，許多婦女還患有復發(fā)性“熱潮紅”的癥狀?；肌盁岢奔t”的婦女會出現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)、失眠、疲勞、和/或抑郁。周圍的雌激素靶器官還受到血漿雌二醇下降的影響，常見的癥狀有陰道刺激、交媾困難、排尿困難、陰道感染及搔癢。
雌激素缺乏也明顯影響到骨基質(zhì)的礦化，從而導致稱為骨質(zhì)疏松癥的疾病。該病有很高的發(fā)病率和死亡率，主要是髖部骨折，但其它骨折也很常見。
醫(yī)學界普遍認為，如果能應用雌激素而不造成危險，那么所有處于生活史中的絕經(jīng)期婦女都應接受雌激素治療，以抵銷和消除由于雌激素缺乏所造成的對健康的明顯危害。然而迄今為止施用雌激素仍有很高的危險性，只能建議定期而謹慎地用雌激素治療。
當前，用雌激素進行治療的方法一般是利用乙炔基雌二醇或其甲基醚和/或結(jié)合雌激素。其劑量要根據(jù)實際情況盡可能低，以便既達到某種效果，又使危險性降低到最低限度。典型劑量為每日約0.2毫克至1毫克。
如前面所指出的，應用雌激素已經(jīng)帶來許多危險，從而阻礙了雌激素更普遍、更廣泛的應用。其潛在危險性包括危險性較高的子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、良性乳房腫瘤和肝腫瘤。膽囊疾病在服用雌激素的婦女中間也較為普遍，其它全身性疾患像高血壓和尿潴留也很常見。
為減少產(chǎn)生這些疾患的危險，通常建議以周期性的方式施用雌激素，并與黃體酮配伍施用，后者被認為能減輕長期使用雌激素造成的危險。
此外還發(fā)現(xiàn)，添加雌激素并不能緩解某些婦女的絕經(jīng)期癥狀，除非給予很高的劑量。在某些情況下，給予這些婦女若干次劑量的雄激素(如甲基睪酮)作為緩解其癥狀的手段以代替添加雌激素。但這類療法也有產(chǎn)生明顯的不良副作用(包括子宮內(nèi)膜異位和增生)的危險。
考慮到常規(guī)的雌激素添加法和雌雄激素療法的缺點和不良副作用，人們正在尋求緩解絕經(jīng)期癥狀和絕經(jīng)后癥狀的新方法。因此，本發(fā)明的目的就是提供一種緩解絕經(jīng)期癥狀的方法，該方法療效高，優(yōu)點多，并能避免雌激素常規(guī)療法所帶來的不利作用。
本發(fā)明公開了一種緩解或預防婦女絕經(jīng)期癥狀和絕經(jīng)后癥狀的方法，不管這些婦女是已患或易患此類癥狀，該方法包括，使用有效劑量的褪黑激素并配以一種或多種雌激素和/或一種或多種雄激素。這里所指的“絕經(jīng)期癥狀和絕經(jīng)后癥狀”包括例如，萎縮性陰道炎、外陰干皺、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松和血管舒縮癥狀。
褪黑激素(N-乙?；?5-甲氧基色胺)是一種由松果體合成和分泌的激素。此激素的確切作用尚未確定。研究表明，在嚙齒類動物體內(nèi)，此激素對性腺及其發(fā)育有抑制作用。給敘利亞金黃倉鼠每日注射褪黑激素，對其性腺的發(fā)育、雄性睪丸的重量和雌性的排卵均有抑制作用。每日以一定的次數(shù)注射褪黑激素的雌性大鼠也呈現(xiàn)出排卵抑制現(xiàn)象。已發(fā)表的用褪黑激素注射其它哺乳動物的研究沒有揭示出類似的結(jié)果。有人對給人體施用外源褪黑激素進行了藥物動力學研究，并假設，褪黑激素節(jié)律異常與內(nèi)源性抑郁有關(guān)(Waldhauser，Neuroendocrinology 39307，313，1984)，還同時研究了睡眠-清醒節(jié)律和在乘飛機旅行后由于時區(qū)變化造成的“時差反應”現(xiàn)象。
松果體要經(jīng)歷一個與年齡有直接關(guān)系的鈣化過程。據(jù)報道，在鈣化的同時血清褪黑激素也明顯減少。本發(fā)明是基于如下的發(fā)現(xiàn)結(jié)合添加雌激素而給絕經(jīng)期婦女施用藥理劑量的褪黑激素可以緩解絕經(jīng)期癥狀，同時又能最大限度地降低常規(guī)的雌激素療法所帶來的危險性。施用褪黑激素能提高對大劑量雌激素的耐受水平。
這里所指的褪黑激素也包括褪黑激素的類似物，當這些類似物與雌激素配伍給絕經(jīng)期婦女服用時，能提高婦女對雌激素的耐受能力。這些褪黑激素類似物可具有如下通式
其中R1、R3和R4各為氫或含有1至約4個碳原子的烷基，R2選自氫、羥基或含有1至約4個碳原子的烷氧基，A為-OH或
，其中R5為氫或含有1至約4個碳原子的烷基，條件是如果A為
，且R1和R5均為甲基，R2為氫，則R3和R4不都為氫。優(yōu)選的化合物是R2為氫或甲氧基的化合物，R2為氫的化合物最為優(yōu)選。此定義內(nèi)所包括的褪黑激素類似物包括N-乙酰基-5-羥色胺、N-乙?；?5-羥基-6-甲氧基色胺、6-羥基褪黑激素、5-羥基色醇、5-甲氧基色醇，其中優(yōu)選的是N-乙?；?5-羥色胺。
褪黑激素(或褪黑激素類似物)的使用劑量最好是能使患者的褪黑激素水平恢復到絕經(jīng)期前的水平或者更高。
此處所用的雌激素一詞，既指直接由天然來源得到的結(jié)合雌激素，也指合成雌激素。結(jié)合雌激素包括雌酮、馬烯雌酮、17-α-二氫馬烯雌酮、17-α-雌二醇、馬萘雌酮和17-α-二氫馬萘雌酮。這些產(chǎn)物一般是以其硫酸酯的鹽類使用的。優(yōu)選的合成雌激素包括乙炔基雌二醇(即17α-乙炔基-3，17β-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯)和炔雌醇甲醚(17α-乙炔基-17β-羥基-3-甲氧基雌-1，3，5(10)-三烯)。其它可用的合成雌激素包括雌二醇(3，17β-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯)、雌三醇(3，16，17β-三羥基雌-1，3，5(10)-三烯)、雌酮(3-羥基雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮、二乙基乙烯雌酚、喹雌二醇(3-環(huán)戊氧基-16α，17β-二羥基雌-1，3，5(10)-三烯)和雌酮硫酸酯。
本發(fā)明的一個具體方案涉及含有褪黑激素和至少一種雌激素的組合物。根據(jù)所要緩解或預防的特定癥狀，給婦女施用褪黑激素和雌激素時，可以口服、腸胃外服用、作為植入物植入或以陰道乳膏或洗液施用。這些激素以口服劑型施用最為方便，例如膠囊、片劑、懸浮液或溶液。以膠囊或片劑為優(yōu)選。制備膠囊時可將化合物與藥用賦形劑混合，然后按常規(guī)方法將該混合物填入明膠膠囊。也可將這些激素與一種或多種潤滑劑(如硬脂酸或硬脂酸鎂)、矯味劑、崩解劑(包括馬鈴薯淀粉、三堿價磷酸鈣和藻酸)、粘合劑(如明膠、巴西棕櫚蠟和玉米淀粉)和/或片劑基料(包括乳糖、玉米淀粉、滑石和蔗糖)混合，然后壓制成片劑。
作為替代口服的方法，褪黑激素和雌激素也可以腸胃外施用或以固體植入物的形式施用。腸胃外施用時，可將褪黑激素和雌激素制成注射用劑量的激素溶液或懸浮液，該激素要稀釋于有藥用載體的、生理上可接受的稀釋劑中。該載體可含有水或油，還可或有或無地含有一種表面活性劑或其他藥用助劑。動物油、植物油、石油或合成油均是適當?shù)挠皖?，包括花生油、豆油、玉米油、芝麻油、蓖麻油和礦物油。優(yōu)選的液體載體包括水、鹽水、糖的水溶液、以及二元醇類(如丙二醇或聚乙二醇)。
褪黑激素和雌激素還可以以植入物的形式施用，該植入物在配制時要使激素能隨時間持續(xù)釋放。為制備此植入物，可將激素壓制成小圓柱狀，然后按常規(guī)植入技術(shù)置于生理上可接受的外殼材料(如生物可降解的或多孔的聚合物)內(nèi)。
此外，也可將雌激素和褪黑激素制成乳膏或洗液的形式。乳膏或洗液可以按本領域公知的步驟使用常規(guī)基料制備，例如使用甘油單硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、硬脂酸甲酯、苯乙醇、月桂基硫酸鈉、甘油和/或礦物油。
有許多方法都適合于將褪黑激素和雌激素配伍使用。選擇什么樣的方法取決于象所要治療的特定癥狀或疾病的多少和嚴重程度及施用方法這樣一些因素。以注射或植入方式施用時所需的激素劑量一般比口服時要低。通常雌激素的用量為每日約0.125至15毫克。褪黑激素的用量應足以提高接受者對雌激素的生理耐受能力和將常規(guī)雌激素療法的不良副作用降至最低水平。褪黑激素的用量通常為每日約1至2000毫克。每個日劑量中所含的雌激素和褪黑激素的實際數(shù)量取決于所選用的特定雌激素、其相對效力和所選擇的施用方法。例如，數(shù)量較少但效力較強的雌激素可以達到與數(shù)量較多但效力較弱的雌激素相同的效果。合成雌激素通常比天然雌激素的效力要強。因此，使用天然雌激素時，雌激素與褪黑激素的比例一般要比使用合成雌激素時高。此外，植入或靜脈注射或肌肉注射所需的劑量通常比口服時低。正如下面所提出的某些方法中所說明的那樣，這些激素可以連續(xù)地或周期性地使用(即使用一種或兩種激素若干天，再停用若干天)。
在一個使用可行方法的實例中，每日給患有諸如萎縮性陰道炎、外陰干燥或性腺機能減退的婦女口服褪黑激素和雌激素，共服用約21天，在隨后的大約7天中，要么只服用褪黑激素而不服用雌激素，要么兩種激素都停用。無論哪一種方法都可以按需要反復使用。這兩種方法所使用的雌激素劑量一般約為每日1至8毫克，褪黑激素約為每日3至2000毫克，優(yōu)選為每日約30至300毫克。
另一種方法是口服雌激素和褪黑激素約60-90天，然后兩種激素都停用直至癥狀再現(xiàn)。使用此種方法時，若給定連續(xù)服用雌激素的時間長度，則服用雌激素的劑量一般比上述方法要低。通常，雌激素的服用劑量約為每日0.3至1.25毫克，褪黑激素約為每日30至300毫克。
為緩解骨質(zhì)疏松或血管舒縮癥狀，可長期每日配伍口服褪黑激素和雌激素，其劑量通常約為每日0.125至2.5毫克的雌激素和每日3至2000毫克(最好是30至300毫克)的褪黑激素，也可以服用同等的通常劑量的雌激素(與褪黑激素配伍使用)約21天，再停用雌激素約7天。在這7天內(nèi)可以停用褪黑激素，也可以繼續(xù)服用。
如果要通過靜脈注射或肌肉注射使用褪黑激素和雌激素，則可以很容易地將這兩種激素制成冰凍干燥塊，然后再置于溶液中進行注射。例如，為制備冰凍干燥塊，可將約5至150毫克(最好是約20至30毫克)的雌激素和約1至10克(最好是約3至7克)的褪黑激素與常規(guī)的基料或賦形劑(如乳糖或檸檬酸鈉)混合，進行冰凍干燥。然后再將冰凍干燥塊溶于無菌稀釋劑(如無菌水或苯甲醇)中以取得所要求的激素終濃度，如果需要，可以用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH，以確保該溶液在生理上是可接受的。以后可由此主貯液得到每日劑量。
如果把雌激素和褪黑激素制成上述的乳膏或洗液，則每克乳膏或洗液應含有約0.2至2.5毫克的雌激素和約0.1至3毫克的褪黑激素，最好是約0.6毫克的雌激素和約0.5至3毫克的褪黑激素。以這種方式施用這些激素對緩解干皺和萎縮性陰道炎癥狀特別有益。每天局部使用乳膏或洗液一至大約十次，需要用多少天就用多少天。最好是用藥大約21天，每天4次，然后停藥約7天，可按需要重復此周期。
如需要，在前述的任一個具體方案中都可將褪黑激素和雌激素與孕激素配伍使用。孕激素一直與常規(guī)的雌激素療法配伍使用以減少由于施用雌激素帶來的子宮內(nèi)膜增生的危險，因而可以加在本發(fā)明的組合物中以達到同樣的效果。任何具有促孕活性的化合物都適于作為孕激素組分而用于本發(fā)明。合適的孕激素包括孕酮及其衍生物。目前優(yōu)選的孕激素是炔諾酮(即19-去甲-17α-乙炔基-17β-羥基-4-雄烯-3-酮)和甲基炔諾酮(13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羥基甾-4-烯-3-酮)。其它孕激素包括氯地孕酮(6-氯-17-羥基孕-4，6-二烯-3，20-二酮乙酸酯)、異炔諾酮(17α-乙炔基-17-羥基雌-5(10)-烯)、6α-甲-17-羥孕酮乙酸酯(17α-乙酰氧基-6α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮)、甲地羥孕酮乙酸酯(17α-乙酰氧基-6-甲基孕-4，6-二烯-3，20-二酮)、炔雌烯醇(17α-乙炔基-17β-羥基雌-4-烯-3-酮)、孕醚(3-環(huán)戊氧基孕-3，5-二烯-20-酮)、炔諾酮乙酸酯(17β-乙酰氧基-17α-乙炔基雌-4-烯-3-酮)、炔諾醇乙酸酯(3β，17β-二乙酰氧基-17α-乙炔基雌-4-酮)、二甲炔睪酮〔17β-羥基-6α-甲基-17-(1-丙炔基)雄-4-烯-3-酮〕、和左旋18-甲基炔諾酮。
在上述方法中，孕激素可以與雌激素和褪黑激素配伍使用，也可以在停用雌激素后立即使用孕激素一段必要的時間。例如，如果口服雌激素和褪黑激素大約60-90天，則孕激素可以與其它激素在同一時間內(nèi)配伍服用，也可以在進行雌激素-褪黑激素治療后服用約7-14天。服用孕激素的量取決于所選的特定孕激素的強度、服用方法和服用時間的長短。服用孕激素的日劑量一般約為7.5至2500微克，最好是約7.5至600微克。
在本發(fā)明的另一個可供選擇的具體方案中，褪黑激素與雄激素而不是雌激素配伍，或者同時與雄激素和雌激素配伍。優(yōu)選的雄激素包括甲基睪酮和氟羥甲睪酮。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些絕經(jīng)期癥狀，如雌激素不足的血管舒縮癥狀，如果在治療方案中加入雄激素進行治療其療效要比僅用雌激素或把雌激素與褪黑激素配伍更好。雄激素的劑量通常約為0.2至15毫克，最好是約0.5至2.5毫克，褪黑激素和雌激素的劑量為上述的常用量。這些激素的配伍使用可以是非周期性的(已如前述)，也可以按需要連續(xù)使用。
在前面所提出的任何一種方法中，在同時施用褪黑激素和一種或多種其它激素的時候，可以很容易地將它們混合起來一起服用，不過，它們也可以分別服用。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選具體方案中，激素組合物是以口服劑型使用的，尤以丸劑或膠囊更佳。丸劑或膠囊可以用各種方法包裝，便于投放和使用。如果丸劑是供周期性服用，則最好包裝成盒，或者在包裝中列表說明每日的單位劑量并按相鄰的順序排列，使服用該藥丸的婦女能在任何一天服用適當?shù)膭┝?。適當?shù)乃幒谢虬b包括用于包裝口服避孕藥的常規(guī)泡狀塑料包裝，把藥丸裝在一片柔軟的塑料內(nèi)，包裝內(nèi)有小泡分別裝21丸或28丸(取決于所選擇的方式)。這些泡狀物用一片塑料密封，泡狀物受壓時即可破裂而釋放出藥丸。在服藥的第一天，按順序從槽內(nèi)取出第一丸藥服用。第二天服用該順序中的第二丸，依次類推，直至藥盒空了為止。在開始服用第一盒的28天后開始服用新的一盒。如果采用21天的服藥法，則可將只含安慰劑的另外7丸藥放進包裝中，以便在該周期的每天都能服用一丸藥。
本發(fā)明的組合物除了可緩解各種絕經(jīng)期癥狀和絕經(jīng)后癥狀外，還可以用于預防，尤其是預防骨質(zhì)疏松癥。有此危險性的婦女可以連續(xù)每日服用本發(fā)明中的一種含激素劑量較低的組合物。
權(quán)利要求
1.一種制備組合物的方法，該組合物適于緩解或預防女性人體的絕經(jīng)期或絕經(jīng)后癥狀，所述組合物包含褪黑激素與一種或多種雌激素和/或一種或多種雄激素的配伍體，所述方法包括使能有效緩解或預防所述癥狀的所述配伍體與一種適于口服給藥、靜脈給藥或埋植給藥的藥用賦形劑混合。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物包含褪黑激素與至少一種雌激素的配伍體，組合物中的褪黑激素的量足以提高婦女對組合物中的雌激素的生理耐受能力。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物包含日劑量為約0.125mg至15mg的雌激素，以及日劑量為約1mg至2000mg的褪黑激素。
4.權(quán)利要求2的方法，其中雌激素選自雌酮、馬烯雌酮、17-α-二氫馬烯雌酮、17-α-雌二醇、馬萘雌酮和17-α-二氫馬萘雌酮。
5.權(quán)利要求4的方法，其中雌激素為其硫酸酯鹽的形式。
6.權(quán)利要求2的方法，其中雌激素選自乙炔基雌二醇、炔雌醇甲醚、雌二醇、雌三醇、雌酮、二乙基乙烯雌酚、喹雌二醇、雌酮硫酸酯。
7.權(quán)利要求1的方法，其中用能有效緩解絕經(jīng)期癥狀的褪黑激素類似物替代褪黑激素。
8.權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物為口服劑型，雌激素的日劑量約為1mg至8mg，褪黑激素的日劑量約為3mg至2000mg。
9.權(quán)利要求8的方法，其中褪黑激素的日劑量約為30mg至300mg。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物包含約21個日劑量的雌激素與褪黑激素配伍體，以及約7個日劑量的褪黑激素。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物包含約21個日劑量的雌激素與褪黑激素配伍體。
12.權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物包含約60至90個日劑量的雌激素與褪黑激素配伍體。
13.權(quán)利要求3的方法，其中所述組合物為口服劑型，雌激素的日劑量約為0.125mg至2.5mg，褪黑激素的日劑量約為3mg至2000mg。
14.權(quán)利要求13的方法，其中褪黑激素的日劑量約為30mg至300mg。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述組合物包含約21個日劑量的雌激素與褪黑激素配伍體，以及約7個日劑量的褪黑激素。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述組合物包含約21個日劑量的雌激素與褪黑激素配伍體。
17.權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物適于在生理上適用的載體中靜脈注射給藥。
18.權(quán)利要求2的方法，其中所述組合物適于埋植給藥。
19.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物包含有效量的褪黑激素與至少一種雄激素的配伍體。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物包含有效量的褪黑激素、一種雌激素及一種雄激素的配伍體。
21.權(quán)利要求19或20的方法，其中雄激素為甲基睪酮或氟羥甲睪酮。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述組合物包含日劑量約為0.2mg至15mg的雄激素和日劑量約為1至2000mg的褪黑激素。
23.權(quán)利要求20的方法，其中所述組合物包含日劑量約為0.2mg至15mg的雄激素、日劑量約為0.125mg至15mg的雌激素、以及日劑量約為3mg至2000mg的褪黑激素。
24.權(quán)利要求23的方法，其中雄激素的日劑量約為0.5mg至2.5mg，褪黑激素的日劑量約為30mg至300mg。
25.一種制備組合物的方法，該組合物用于給絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女進行雌激素添加，該組合物包含雌激素與褪黑激素的配伍體，所述方法包括將雌激素添加有效劑量的雌激素與褪黑激素的配伍體與適于口服給藥、腸胃外給藥或埋植給藥的藥用賦形劑混合，所述配伍體中褪黑激素的量足以提高婦女對雌激素的生理耐受能力。
26.一種制備組合物的方法，該組合物用于治療或預防骨質(zhì)疏松，該組合物包含褪黑激素與至少一種雌激素和/或至少一種雄激素的配伍體，所述方法包括使能有效預防或治療骨質(zhì)疏松的所述配伍體與適于口服給藥、腸胃外給藥或埋植給藥的藥用賦形劑混合。
27.一種制備組合物的方法，該組合物用于治療萎縮性陰道炎，該組合物包含褪黑激素與至少一種雌激素和/或至少一種雄激素的配伍體，所述方法包括使能有效治療萎縮性陰道炎的所述配伍體與適于口服給藥、腸胃外給藥或埋植給藥的藥用賦形劑混合。
28.一種制備組合物的方法，該組合物用于治療外陰干皺，該組合物包含褪黑激素與至少一種雌激素和/或至少一種雄激素的配伍體，所述方法包括使能有效治療外陰干皺的所述配伍體與適于口服給藥、腸胃外給藥或埋植給藥的藥用賦形劑混合。
29.一種制備組合物的方法，該組合物用于治療雌激素缺乏的血管舒縮癥狀，該組合物包含褪黑激素與至少一種雌激素和/或至少一種雄激素的配伍體，所述方法包括使能有效治療所述癥狀的所述配伍體與適于口服給藥、腸胃外給藥或埋植給藥的藥用賦形劑混合。
30.權(quán)利要求7的方法，其中所述褪黑激素類似物具有如下通式
其中R1、R3和R4各為氫或含有1至約4個碳原子的烷基，R2選自氫、羥基或含有1至約4個碳原子的烷氧基，A為-OH或
，其中R5為氫或含有1至約4個碳原子的烷基，條件是如果A
，且R1和R5均為甲基，R2為氫，則R3和R4不都為氫。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述褪黑激素類似物為N-乙?；?5-羥色胺、N-乙?；?5-羥基-6-甲氧基色胺、6-羥基褪黑激素、5-羥基色醇或5-甲氧基色醇。
全文摘要
緩解女性更年絕經(jīng)期癥狀和絕經(jīng)后癥狀的方法，該方法服用一種有效劑量的組合物，該組合物含有褪黑激素和至少一種雌激素和/或至少一種雄激素。
文檔編號A61K31/56GK1063415SQ91100408
公開日1992年8月12日 申請日期1991年1月24日 優(yōu)先權(quán)日1989年1月17日
發(fā)明者邁克爾·科恩 申請人:應用醫(yī)療研究有限公司