專利名稱：新的β-內(nèi)酰胺抗菌素的結(jié)晶鹽酸鹽及其制備方法
下式β-內(nèi)酰胺抗菌素是一種新的有效口服活性抗菌素
這種抗菌素可參見J.Hashiomto等的美國專利第4，335，211號(hào)，1982年6月15日公告(本文引為參考文獻(xiàn))。上述化合物本文命名為LY163892。
本發(fā)明涉及LY163892的結(jié)晶鹽酸鹽，這種化合物是母體化合物的精致的藥物型。另外，LY163892結(jié)晶鹽酸鹽是一種純化LY163892結(jié)晶-水合物的適宜中間體。LY163892結(jié)晶-水合物是一種母體化合物的精致的藥物型，該母體化合物在很寬的濕度范圍內(nèi)和其它制造條件下均具有極好的穩(wěn)定性和大量操作性能。LY163892結(jié)晶-水合物還可參見C.Pasini的歐洲專利申請(qǐng)第311，366號(hào)，1989年4月12日公開，題目為“新的β-內(nèi)酰胺抗菌素的一水合物”。
本發(fā)明的一個(gè)方面是提供LY163892的結(jié)晶鹽酸鹽，更具體地說，本發(fā)明提供具有下面表1所列X射線粉末衍射圖的LY163892結(jié)晶鹽酸鹽。本發(fā)明的其它方面是提供LY163892結(jié)晶鹽酸鹽的藥物制劑。本發(fā)明的另一方面是提供制備LY163892結(jié)晶鹽酸鹽的方法，該方法包括在氯離子源存在下，于乙腈中酸化LY163892。
本發(fā)明涉及式Ⅰ抗菌素化合物L(fēng)Y163892的結(jié)晶鹽酸鹽
式Ⅰ抗菌素的2′位碳原子存在“R”的絕對(duì)構(gòu)型。此外，式Ⅰ化合物還可以以兩性離子形式、也包括本發(fā)明各個(gè)方面的形式存在。本文將本發(fā)明化合物稱作“LY163892結(jié)晶鹽酸鹽”或更簡單地稱作“結(jié)晶鹽酸鹽”。
結(jié)晶鹽酸鹽是一種白色結(jié)晶固體。本發(fā)明的最佳實(shí)施例是特征為表Ⅰ中X射線粉末衍射圖的晶體鹽酸鹽。表Ⅰ如下表Ⅰ結(jié)晶鹽酸鹽衍射圖d I/I113.57 0.569.30 .078.99 .107.37 .186.89 .375.86 .125.56 .535.26 .104.83 .074.32 .12
4.00 .103.77 .643.68 1.003.60 .583.47 .923.13 .25用波長λ1.5405 的鎳過濾的銅輻射獲得表Ⅰ所列衍射圖。采用掃描范圍為4.0°至35.0°的兩個(gè)θ角，晶面間隔在“d”欄內(nèi)，相對(duì)強(qiáng)度在“Ⅰ/Ⅰ1欄內(nèi)”。
本發(fā)明的另一方面是提供LY163892結(jié)晶鹽酸鹽的藥物制劑。本發(fā)明的最佳實(shí)施例包括含特征為表Ⅰ衍射圖的LY163892結(jié)晶鹽酸鹽的藥物制劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施例是提供制備LY163892結(jié)晶鹽酸鹽的方法。取各種形式母體化合物的任一種置于乙腈中可制得晶體鹽酸鹽，所述母體化合物包括脫水合物、水合物、乙醇溶劑化物、各種二甲基甲酰胺(DMF)溶劑化物或各種DMF溶劑化物-水合物的混合物。結(jié)晶鹽酸鹽的最佳起始原料是脫水合物。
按照本發(fā)明方法，在氯離子源存在下，于乙腈中形成LY163892的酸加成鹽。從該混合物沉淀出LY163892結(jié)晶鹽酸鹽。
在稀懸浮液中，結(jié)晶鹽酸鹽開始沉淀之前，起始原料可完全溶解形成澄清溶液。在濃懸浮液中，雖然明顯地有大量起始原料沒有完全溶解，但局部產(chǎn)生同樣現(xiàn)象。
最好將濃鹽酸加到LY163892的乙腈溶液/懸浮液中，形成結(jié)晶鹽酸鹽。另外將另一種酸(例如硝酸、硫酸或磷酸)加到LY163892乙腈溶液/懸浮液或其溶劑化物中，也可形成LY163892的酸加成鹽，此后加入氯離子源可從酸化混合物形成和沉淀出結(jié)晶鹽酸鹽。該氯離子源，最好是堿金屬氯化物或其它水溶性氯化物或鹽酸鹽，可方便地引入酸化乙腈溶液中，例如水溶液。此外，氯離子源可在加酸之前或與酸同時(shí)加到該混合物中。業(yè)已發(fā)現(xiàn)僅僅溶劑乙腈，更確切地說是含約1至5%水(來自添加的酸)就可產(chǎn)生和沉淀出本發(fā)明的結(jié)晶鹽酸鹽。采用其它水混溶溶劑則不能得到LY163892結(jié)晶鹽酸鹽沉淀。
本發(fā)明的結(jié)晶鹽酸鹽本身，在干燥除去殘留溶劑后也可用于藥物制劑，或可以容易地轉(zhuǎn)化為LY163892的精致的藥用一水合物型。加入堿，使本發(fā)明結(jié)晶鹽酸鹽水溶液的pH緩慢調(diào)至約2至6，最好約為4.8，就可導(dǎo)致所需LY163892一水合物結(jié)晶?？梢允褂萌我环N堿，例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉和氫氧化鉀)、有機(jī)堿(如三乙胺和二異丙胺)或相關(guān)的堿(如氫氧化銨)。采用常規(guī)過濾技術(shù)，例如Büchner漏斗真空過濾，使所得懸浮液過濾分離出產(chǎn)物一水合物，洗滌所收集的晶體，置于常溫空氣中干燥。另外，將溫?zé)岬膒H調(diào)整過的懸浮液(50℃)冷卻至約20℃，攪拌，過濾，將收集的一水合物于30℃干燥24至48小時(shí)。
如上所述，本發(fā)明的另一方面提供了LY163892結(jié)晶鹽酸鹽的藥用組合物。這類藥用組合物可用于控制溫血?jiǎng)游锏母锾m氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌感染，這類組合物包括適宜的賦形劑和治療有效量的本發(fā)明結(jié)晶鹽酸鹽。
就口服組合物如片劑和膠囊而言，術(shù)語“適宜的賦形劑”意指普通的賦形劑，例如粘合劑(如糖漿、金合歡膠、明膠、山利醇、黃蓍膠、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖和淀粉);充填劑和載體，例如玉米淀粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸;崩解劑，例如Croscarmellose sodium、微晶纖維素、玉米淀粉、羥基乙酸淀粉鈉，藻酸;適宜的潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉;潤滑劑，例如硬脂酸鎂和其它金屬硬脂酸鹽、硬脂酸、硅氧烷流體、滑石粉、蠟、油和膠態(tài)二氧化硅。還可采用調(diào)味劑，例如薄荷、冬青油、櫻桃味等。理想的是加入著色劑造成更具美觀效果或用在辨別藥品的劑型。片劑還可通過公知方法包復(fù)。
本發(fā)明的藥用組合物還可呈口服液體制劑形式，它們可以是a)懸浮液、溶液、乳狀液或糖漿，或b)干粉劑，于使用前再與水或其它適宜賦形劑混合。當(dāng)與這種口服液體制劑一起應(yīng)用時(shí)，術(shù)語“適宜的賦形劑”意指常規(guī)添加劑，例如混懸劑如金合歡膠、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、帶有羧甲基纖維素鈉的纖維素(微晶纖維素 )、Xantham膠或淀粉，增甜劑，例如蔗糖、糖漿、葡萄糖、鄰磺酰苯甲酰亞胺、山利醇或糖精;濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉、硅氧烷油、各種普盧蘭尼 表面活性劑或甘油;防腐劑，例如甲基、丙基或?qū)αu基苯甲酸丁酯或山梨酸;染劑、調(diào)味劑和鹽類，例如氯化鈉、檸檬酸、冬青油或檸檬酸鈉;油和酯類，例如杏仁油、分餾椰子油、氫化蓖麻油、卵磷脂、硬脂酸銨等。
局部組合物可用“適宜的賦形劑”配制，例如疏水或親水基質(zhì)。這類基質(zhì)包括軟膏、乳油或洗劑。
含本發(fā)明抗菌素化合物的獸用藥物組合物可以給飼養(yǎng)動(dòng)物進(jìn)食或飲水給藥。另外，該化合物可與“適宜的賦形劑”(例如長效或速釋基質(zhì)配制成乳房內(nèi)用的制劑。
本結(jié)晶鹽酸鹽的“治療有效量”為每劑每公斤體重約為2.5mg至70mg化合物。這有效量對(duì)成人來說每天總量為200mg至7g左右。
用本結(jié)晶鹽酸酸治療期間，該結(jié)晶鹽酸鹽可以每天按單次劑量或多次劑量給藥。治療制度可能要求延長時(shí)間周期給藥，例如幾天或2至3周。每劑給藥量或給藥總量根據(jù)下述因素感染的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者年令和全身健康狀況、患者和微生物或包括在感染中的微生物對(duì)結(jié)晶鹽酸鹽的耐藥力。
下述實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明任何方面的限制。
實(shí)施例1LY163892結(jié)晶鹽酸鹽將400mg LY163892脫水合物懸浮于10ml乙腈中，加入足夠濃的鹽酸，使懸浮的脫水合物轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，通過真空過濾收集沉淀的LY163892結(jié)晶鹽酸鹽。該化合物的X射線粉末衍射參數(shù)和圖形列于上述表1。
實(shí)施例2LY163892結(jié)晶鹽酸鹽將濃鹽酸(1.5ml)加到5.0gLY163892脫水合物的50ml乙腈懸浮液中，真空過濾收集沉淀的晶體，用10ml乙腈洗滌，得到4.7gLY163892結(jié)晶鹽酸鹽，接著空氣干燥過夜。
該結(jié)晶鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成LY163892-水合物如下所述。LY163892結(jié)晶鹽酸鹽(4.7g)與35ml水合并，得到pH1.6的溶液，加入氫氧化銨使該溶液pH升至約4，在該溶液中形成LY163892-水合物基片，通過真空過濾分離，產(chǎn)物經(jīng)空氣干燥，產(chǎn)生的X射線衍射圖與LY163892-水合物的真實(shí)試樣相比，確認(rèn)一水合物的同一性。
實(shí)施例3LY163892結(jié)晶鹽酸鹽將0.25ml濃硝酸加到400mg LY163892DMF溶劑的10ml乙腈混懸浮液，當(dāng)加入0.2ml飽和氯化鈉溶液時(shí)，形成并沉淀出結(jié)晶鹽酸鹽，并通過真空過濾收集。
實(shí)施例4用下述成分制備硬明膠膠囊劑型重量(mg/膠囊)LY163892結(jié)晶鹽酸鹽 200可流動(dòng)淀粉粉末 186含5%硅氧烷的可流動(dòng)淀粉粉末 50硬脂酸鎂 2.5
將上述諸成分混合并充填成重438.5mg的硬明膠膠囊。
實(shí)施例5用下述諸成分制備片劑型重量(mg/片劑)LY163892結(jié)晶鹽酸鹽 200微晶纖維素 200二氧化硅(煅制的) 10硬脂酸 5將上述諸成分混合壓制成每片重415mg的片劑。
實(shí)施例6栓劑(每一栓劑含200mg活性成分)的制備方法如下所述LY163892結(jié)晶鹽酸鹽 200mg飽和脂肪酸甘油脂 加至 2000mg活性成分通過美國60目篩，懸浮于用最少熱需量熔化的前述飽和脂肪酸甘油脂中，然后將該混合物倒進(jìn)標(biāo)稱2g容量的栓劑模中進(jìn)行冷卻。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的結(jié)晶鹽酸鹽的方法
該方法包括在氯離子源存在下，于乙腈中形成該化合物的酸加成鹽。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中通過加入鹽酸形成酸加成鹽。
3.制備藥物制劑的方法，該方法包括將下式化合物的結(jié)晶鹽酸鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或其賦形劑混合
全文摘要
本文介紹抗菌素7β-[2′-(R)-2′-苯基-2′-氨基乙酰氨基]-3-氯-3-(1-carbadethiacephem)-4-羧酸(“LY163892”)的結(jié)晶鹽酸鹽。該結(jié)晶鹽酸鹽本身就是一種真正的抗菌素；也是相應(yīng)的LY163892一水合物型的有價(jià)值中間體。本文還介紹制備LY163892結(jié)晶鹽酸鹽的方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1053611SQ9110051
公開日1991年8月7日 申請(qǐng)日期1991年1月24日 優(yōu)先權(quán)日1990年1月26日
發(fā)明者拉爾夫·R·普法伊弗 申請(qǐng)人:伊萊利利公司