專利名稱：系列透皮診療電子藥貼的制作方法
系列透皮診療電子藥貼，是涉及新的透皮給藥途徑的藥物控釋制劑和低頻脈沖電流刺激作用及藥物離子導(dǎo)入技術(shù)，代表一種新的使藥物釋放更為有效的技術(shù)。本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
本發(fā)明是發(fā)明人在已申請發(fā)明專利、現(xiàn)擬放棄的《電子藥貼》(申請?zhí)?0100560·6)的原理基礎(chǔ)上重新設(shè)計(jì)并研制的更具有新穎性、科學(xué)性和實(shí)用性的系列透皮診療電子藥貼。眾所周知，現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)是一門不斷變革的科學(xué)，藥物控釋制劑是近年來發(fā)達(dá)國家中藥物研究的一個(gè)重要領(lǐng)域?，F(xiàn)正處于發(fā)展階段，扎費(fèi)羅尼(Zaffaroni)提出了治療體系概念，即一種治療體系是一個(gè)含有藥物的制品或劑型，它能在一固定時(shí)間內(nèi)按照預(yù)定的方式，向全身或特定靶器官連續(xù)釋放一種或多種藥物。治療體系這種概念的開發(fā)基礎(chǔ)是一種認(rèn)識的革新，即把重點(diǎn)放在已知藥物新投放技術(shù)的開發(fā)及應(yīng)用，而較少考慮改變藥物分子方面。透皮治療體系(TTS)代表一種新的給藥途徑，通過分子擴(kuò)散過程來發(fā)揮作用，使釋放出的藥物能在一段固定時(shí)間內(nèi)，按預(yù)定的和恒定的速率穿過皮膚到達(dá)皮膚下面的毛細(xì)血管叢，達(dá)到血藥濃度平穩(wěn)，所需總藥量較少，副作用減小，而療效得到全面改善。目前這種透皮治療體系的商品已在美國、德國和瑞士等國市場銷售，受到歡迎。
但是，透皮治療體系的藥物吸收速率決定于貼敷面積大小和皮膚的滲透性，其先決條件是藥物能夠穿透上皮進(jìn)入到真皮組織中，接近毛細(xì)血管，角質(zhì)層是物質(zhì)透過皮膚的主要屏障。也就是造成皮膚滲透性低的主要原因。由于透皮診療藥物按照被動(dòng)擴(kuò)散方式釋放藥物，再加皮膚滲透性低等原因，只有較少數(shù)藥物經(jīng)透皮可以達(dá)到治療需要量，嚴(yán)重阻礙了透皮治療體系的藥物的開發(fā)和應(yīng)用。
本發(fā)明針對透皮治療體系存在的上述缺陷和不足，利用低頻脈沖電流作用于皮膚電阻值低的經(jīng)絡(luò)穴位的變阻點(diǎn)處，改變皮膚低滲的物理化學(xué)現(xiàn)象和擴(kuò)張皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，促進(jìn)藥物透皮進(jìn)入機(jī)體達(dá)到全身或局部治療，產(chǎn)生獨(dú)特的藥物和電刺激協(xié)同作用的系列透皮診療電子藥貼，代表一種新的給藥途徑。
本發(fā)明的目的是，提供一種使藥物釋放更為有效的經(jīng)透皮吸收藥物與低頻脈沖電流電刺激協(xié)同作用于局部或全身新的診療電子藥貼;本發(fā)明的第二個(gè)目的是，根據(jù)經(jīng)絡(luò)穴位的皮膚電阻值低具有良導(dǎo)電的特點(diǎn)，采用低頻脈沖電流作用于經(jīng)絡(luò)穴位的皮膚，克服皮膚滲透性低的缺點(diǎn)和改變皮膚的物化現(xiàn)象，提高藥物滲透和吸收，保持透皮藥物吸收的恒定速率;本發(fā)明的第三個(gè)目的是，提供一種不僅可用于治療，同時(shí)還可用于診斷的電子藥貼，擴(kuò)大其在醫(yī)療保健領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。開發(fā)多種藥物透皮診療電子藥貼，治療多種疾病;本發(fā)明追求的第四個(gè)目的是，使透皮診療電子藥貼可以在不用任何外來電源的情況下，利用壓電陶瓷能將壓力的機(jī)械能轉(zhuǎn)換為電能的特性，在人體活動(dòng)的壓力下壓電陶瓷產(chǎn)生高電壓小電流。使透皮診療電子藥貼組合成為更巧妙、更經(jīng)濟(jì)、更便捷受大眾歡迎的商品。
本發(fā)明的原理是，根據(jù)透皮治療體系概念和壓電陶瓷的壓電效應(yīng)及經(jīng)絡(luò)穴位皮膚存在變阻點(diǎn)的現(xiàn)象，將透皮吸收的藥物和低頻脈沖電流作用組合成電子藥貼，借助經(jīng)絡(luò)穴位皮膚電阻值低導(dǎo)電性好作為物質(zhì)和電進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的大門，使透皮藥物和脈沖電流產(chǎn)生協(xié)同作用，對疾病進(jìn)行治療和診斷。低頻脈沖電流作用于皮膚電阻值低的經(jīng)絡(luò)穴位使皮膚血管擴(kuò)張充血，改變低滲皮膚的物理化學(xué)現(xiàn)象，促進(jìn)透皮藥物的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。使透皮治療釋放出的藥物，以恒定速率穿過皮膚到達(dá)皮膚下面的毛細(xì)血管叢，通過藥物分子擴(kuò)散過程來發(fā)揮作用，達(dá)到血藥濃度平穩(wěn)，所需總藥量減少，副作用減少，與電流刺激產(chǎn)生協(xié)同作用而療效得到全面改善。藥物透皮吸收的過程包括釋放、穿透和吸收進(jìn)入血循環(huán)三個(gè)階段。
釋放系指藥物從基質(zhì)貯囊中釋放出來擴(kuò)散到皮膚或粘膜上。由于透皮診療藥物按照被動(dòng)擴(kuò)散方式釋放藥物，只有較少數(shù)藥物經(jīng)透皮可以達(dá)到治療需要量。必須給這類藥物提供能量使其主動(dòng)釋放和以恒定速度零級來釋放藥物。在一預(yù)定時(shí)間內(nèi)，藥物通過皮膚屏障在血漿和組織中的濃度保持一致。藥物從貯囊釋出，通過親脂性或親水性的合成膜微孔釋出表面到達(dá)皮膚表面。通常應(yīng)用的藥物可分為水溶性及脂溶性兩類。常用水、羊毛脂分別作為混合上述兩類藥物的耦合劑，能更好地促進(jìn)某些藥物的釋出。透皮診療電子藥貼主要包括軟膏劑、膏藥、橡皮膏及類似軟膏的糊劑。藥貼的組成主要是藥物與基質(zhì)貯囊，貯囊不僅是膏劑的賦形劑，同時(shí)它對藥物的釋放與吸收都有重要的影響。理想的基質(zhì)貯囊應(yīng)具備下列要求(1)具有適宜的稠度，粘著性和涂展性，無刺激性。(2)能與藥物的水溶液或油脂溶液互相混合，并能吸收分泌液。(3)能作為藥物的良好載體，有利于藥物的釋放和吸收，不與藥物發(fā)生配伍禁忌，久貯穩(wěn)定。(4)不妨礙皮膚的正常功能與傷口的愈合。(5)易洗除，不污染衣服。膏藥系以停用植物油與黃丹或鉛粉等經(jīng)高溫?zé)捴瞥傻你U硬膏為貯囊，并含有藥物或中藥材提取物的外用制劑。膏藥的種類很多，以油與黃丹為貯囊的為黑膏藥，以油與宮粉為貯囊的為白膏藥，以松香等為貯囊的為松香膏藥。膏藥常用于消腫、撥毒、生肌等外治方面，但它通過外貼，還能起到內(nèi)治作用，如驅(qū)風(fēng)寒、和氣血、消痰痞、通經(jīng)活絡(luò)、祛風(fēng)濕、治跌打損傷等。
穿透系指藥物通過皮膚進(jìn)入皮膚內(nèi)而主要是對局部起作用。透皮給藥的先決條件是藥物能夠穿透皮膚進(jìn)入到真皮組織中，從皮膚表面起，由表皮、真皮、皮下組織三層組成，表皮又分為角質(zhì)層和表皮細(xì)胞層，貫穿于皮膚表面到皮下組織散在著毛囊、脂腺、汗腺等附屬器官。藥物穿透皮膚的途徑有(1)經(jīng)表皮的吸收，通過細(xì)胞間隙和表皮細(xì)胞所吸收;(2)經(jīng)皮膚附屬器官吸收，皮膚表面有很多毛囊、汗腺口、脂腺口等微小開口部，物質(zhì)通過這些開口部穿透皮膚，而經(jīng)表皮透入皮膚，一般對外來的物質(zhì)皮膚是排斥作用。藥物如要透到皮膚內(nèi)部，必須通過角質(zhì)層，透明層與粒層，及棘層與基層。角質(zhì)層是物質(zhì)透過皮膚的主要障礙，與其藥物分子量大小、荷電的強(qiáng)弱有關(guān)。還與皮膚的部位、厚薄、毛孔的多少、清潔狀態(tài)、溫度與濕度及病變皮膚程度等與皮膚滲透性有一定關(guān)系。穿透皮膚角質(zhì)層的轉(zhuǎn)移動(dòng)力學(xué)可以用下式表示J＝D·K/h·4Cs。J表示物質(zhì)流量，D表示在溶解了的物質(zhì)的擴(kuò)散常數(shù)。K＝角質(zhì)層/介質(zhì)-分配系數(shù)，h＝角質(zhì)層厚度，4Cs為角質(zhì)層各側(cè)的濃度差。皮膚滲透性高低是一種物理化學(xué)現(xiàn)象，而不是生物活性問題。人體皮膚的角質(zhì)層具有最大的電阻，直流電幾乎不能通過。當(dāng)擦破角質(zhì)層時(shí)，電阻立即降低數(shù)百至一千倍。應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)的測定證明，利用低頻脈沖電刺激作用，對皮膚通微弱電流時(shí)，在那一帶有電阻較小而特別容易通電的地方，皮膚活動(dòng)點(diǎn)處即經(jīng)絡(luò)穴位處具有代謝水平高、耗氧功能強(qiáng)、皮溫高，并且有特殊的生物電狀態(tài)即皮膚電阻明顯降低，而電阻的降低就好像打開了通向機(jī)體內(nèi)部的大門，透皮診療電子藥貼應(yīng)選擇皮膚電阻值低具有良導(dǎo)電的經(jīng)穴皮膚活動(dòng)點(diǎn)，其電學(xué)特性是(1)電阻20～350千歐姆，而其周圍皮膚組織則為300千歐姆以上。(2)電容(交流電容)0.02～0.5微法拉，而其周圍組織則為0.01微法拉以下。(3)電位高于周圍組織2～6毫伏，因此提示我們，利用皮膚電阻變化的原理，在經(jīng)穴的電阻值低的良導(dǎo)電點(diǎn)透過藥物分子或離子具有重大的學(xué)術(shù)意義和實(shí)用價(jià)值。許多診療藥物和保健藥物皆可經(jīng)皮膚的良導(dǎo)點(diǎn)透入給藥。此外，若在透皮診療電子藥貼中加放有充盈均勻溶液，可以明顯地改善皮膚的含水量，降低皮膚電阻。含溶液的透皮診療電子藥貼人體實(shí)測電阻1.02歐姆，間接測為205.5歐姆，無溶液344.8歐姆(P＜0.01)。藥物溶液不僅可以節(jié)省藥物，而且有改善皮膚含水量，降低皮膚電阻，提高電流強(qiáng)度，促進(jìn)藥物透入的作用。然而要想獲得體外與體內(nèi)透皮一致的線性關(guān)系，其中最重要的就是在選擇與使用藥物基質(zhì)貯囊類型及開發(fā)為數(shù)眾多的皮膚透入劑、表面活性劑及適宜的PH值。理想滲透促進(jìn)劑本身應(yīng)不具備有藥理作用，起始作用快，具有預(yù)定作用時(shí)間，理化性質(zhì)穩(wěn)定，與制劑有效成份不產(chǎn)生配伍禁忌。在體外和體內(nèi)均產(chǎn)生透皮促進(jìn)吸收作用，使藥物滲透吸收大幅度地提高，高效皮膚滲透促進(jìn)劑脂肪酸單鏈烷醇酰胺、月桂氮
酮、癸甲基亞砜、油酸和N-甲基-2-吡咯酮、環(huán)糊精等均可增加甾體激素、抗生素、生物堿、非甾體抗炎藥和三氟腺苷等藥物透皮吸收，很少引起刺激性。
吸收系指藥物透入皮膚或粘膜接觸后通過血管或淋巴管進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用，透皮給藥吸收是藥物穿透皮膚接近毛細(xì)血管叢，吸收速率與貼敷面積大小和皮膚滲透性有關(guān)，皮膚滲透性強(qiáng)，由釋放速率來控制，避免超量和過早地耗盡貯囊中的藥量。藥物的溶解性，亦即藥物在油與水中的分配系數(shù)對于透皮吸收是很重要的，分配系數(shù)愈大，藥貼中藥物濃度愈高，吸收量愈多，影響藥物吸收的還有貯囊性質(zhì)。藥物進(jìn)入血液時(shí)，刺激血管壁的感受器，通過植物神經(jīng)系統(tǒng)引起局部或廣泛的反射作用。藥物進(jìn)入相應(yīng)的組織后，就在局部或機(jī)體深遠(yuǎn)部分發(fā)揮其特有的藥理直接作用，而頻率在1千赫芝以下，電壓或電流幅度按一定的規(guī)律從零或某一電位水平上瞬間出現(xiàn)，然后降低或消失的低頻脈沖電流，其生理和治療作用主要有，緩解平滑肌的痙攣、抑制炎性細(xì)胞減輕炎癥過程，刺激出現(xiàn)停滯和擴(kuò)張的平滑肌細(xì)胞使其興奮。抑制并減輕初期組織細(xì)胞的退化過程、電刺激興奮彈性纖維、激發(fā)新?lián)p傷的橫紋肌的ATP功能、恢復(fù)神經(jīng)的極化作用，促進(jìn)組織治愈和器官功能的康復(fù)過程。低頻脈沖電流能改善皮膚區(qū)的血液供給和營養(yǎng)，加速病理產(chǎn)物的清除，減輕神經(jīng)纖維間的水腫和缺氧狀態(tài)，一方面脈沖電流刺激皮膚區(qū)，使皮膚血管擴(kuò)張充血;另一方面，直接刺激腹壁皮膚神經(jīng)末稍，通過神經(jīng)和體液途徑，促進(jìn)藥物的全反射作用。由于低頻脈沖電流和直流電作用，電荷同性相斥、異性相吸的特性，促進(jìn)中藥無機(jī)化合物或有機(jī)化合物根據(jù)藥物極性將藥物離子、帶電膠體微粒進(jìn)入機(jī)體。脈沖電流導(dǎo)入是脈沖電流與藥物離子的協(xié)同作用，較其它途徑給藥的方法有獨(dú)特之處，它可以把藥物直接導(dǎo)入病灶局部，適用于淺表的病灶，導(dǎo)入機(jī)體的是純藥物離子，能起主要藥理作用部分，導(dǎo)入機(jī)體的藥物，發(fā)生作用的持續(xù)時(shí)間長。藥物溶液的濃度與導(dǎo)入藥物的數(shù)量也有一定關(guān)系，藥物濃度增高，導(dǎo)入機(jī)體的藥量亦增加。能用于透皮診療電子藥貼的中西藥物，約占已知藥物的三分之二左右，主要有(1)無機(jī)鹽及金屬離子，(2)鎮(zhèn)痛劑及局部麻醉劑，(3)解熱鎮(zhèn)痛劑，(4)膽堿能藥物，(5)腎上腺能藥物，(6)組織胺及抗組織胺藥物，(7)中樞興奮和抑郁劑，(8)主要作用于循環(huán)系統(tǒng)的藥物，(9)肝、膽疾病藥物，(10)酶類藥物，(11)激素及維生素類藥物，(12)抗微生物的藥物，(13)免疫制劑，(14)抗癌藥，(15)其他西藥，(16)中草藥，(17)中成藥等。
透皮診療電子藥貼中主要規(guī)定的不是藥物總劑量而是給藥速率和持續(xù)時(shí)間，單位時(shí)間給出的藥量至關(guān)重要，所以人們才談到控制給藥。而透皮診療電子藥貼只要與皮膚之間保持?jǐn)U散梯度，此擴(kuò)散速率即保持恒定，透皮診療電子藥貼一貼到皮膚上，擴(kuò)散過程立即開始，最初多一些，當(dāng)皮膚被飽和后，藥物釋放即固定在一恒定速率，在短時(shí)間內(nèi)，活性物質(zhì)即在血漿中達(dá)到治療或診斷濃度藥物的吸收與失活維持平衡狀態(tài)，將電子藥貼移走，血藥濃度下降到診療濃度以下，下降速度取決于所用藥物的半衰期。
為加深對本發(fā)明的理解，結(jié)合總體示意圖1對系列透皮診療電子藥貼的處方結(jié)構(gòu)和制作方法，及透皮吸收過程示意圖2加以說明。
本發(fā)明由圖1所示的復(fù)蓋膜1、固定膠粘膜2、裱背材料3、壓敏膠4、基質(zhì)5、藥物6、網(wǎng)眼狀鍍膜電極7、密封保護(hù)膜8、脈沖電流發(fā)生電路9、對應(yīng)鍍膜電極10、導(dǎo)線11和電源12組成。制作程序是，往壓敏膠4中加入基質(zhì)5的透皮促進(jìn)劑、表面活性劑及藥物6混合涂在網(wǎng)狀鍍膜電極7的絕緣面一側(cè)，使混合藥膠透過鍍膜電極的網(wǎng)眼形成藥物透膜與電極膜互相交錯(cuò)成平整的皮膚粘貼面，裁制成一定形狀和大小的電子藥貼置于裱背材料3上連同固定膠粘膜2貼敷在可以折疊的復(fù)蓋膜1的左側(cè)，在皮膚粘貼面上用密封保護(hù)膜8復(fù)蓋，將脈沖電流發(fā)生電路9、對應(yīng)鍍膜電極10和導(dǎo)線11置于復(fù)蓋膜1右側(cè)的固定膠粘膜2上，復(fù)蓋膜1中間可折疊合攏，帶脈沖電流發(fā)生電路9的為母式電子藥貼，不帶脈沖電流發(fā)生電路9的為子式電子藥貼。母式電子藥貼藥物釋放盡后，將脈沖電流發(fā)生電路9移植在子式藥貼上便可繼續(xù)進(jìn)行電子藥貼治療。每6貼或12貼為一付，每付中有一貼是母式電子藥貼，可供1個(gè)療程使用?？股仉娮铀庂N和有過敏傾向的藥物，每1付電子藥貼中皆附有“過敏試驗(yàn)”電子藥貼，按照復(fù)蓋膜1上的判定標(biāo)準(zhǔn)為陰性后，方能貼敷治療藥貼。用于治療和診斷的藥貼其復(fù)蓋膜為黃色的是診斷電子藥貼，綠色為治療電子藥貼，既有診斷又有治療作用的為黃綠相間的顏色，麻醉藥品和解毒電子藥貼的復(fù)蓋膜用紅色標(biāo)記。電子藥貼的形狀可根據(jù)需要制成園形、方形和三角形，一般厚1～5毫米，面積2.5～20平方厘米。
由光潔的各種顏色紙或塑料薄膜制成的復(fù)蓋膜印有藥貼使用方法和貼敷最佳部位經(jīng)穴處的示意圖。固定膠粘膜可用80克或50克的薄型無紡布噴涂或浸泡醫(yī)用壓敏膠，壓敏膠內(nèi)加入少量蜂蜜可滋潤營養(yǎng)皮膚。
背材料可以用聚氯乙烯薄膜或鍍膜的錫紙，還可用尼龍、聚酰胺等薄膜，氣密性好，不易滲透。
壓敏膠應(yīng)具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)多聚體，可作為藥物的貯囊，其壓敏膠的溶媒對溶解藥、附加劑有適宜的溶度參數(shù)、沸點(diǎn)及粘度，可選用硅氧烷醫(yī)用壓敏膠和丙烯酸壓敏膠，加入壓敏膠的藥物和基質(zhì)一般不超過10%。在多數(shù)情況下，首先考察藥物與壓敏膠之間是否有相互作用，考慮最大藥物含量。還需考慮動(dòng)態(tài)粘性及機(jī)械性能，設(shè)計(jì)成骨架型透皮制劑較為合適。當(dāng)不用壓敏膠作為基質(zhì)和藥物溶解溶媒時(shí)，在藥物膏劑的表面敷以壓敏膠制成的微孔薄膜，可以噴涂或霧化淀積成膜，控制藥物釋放。此時(shí)應(yīng)考察藥物分子大小與微孔膜釋出口的大小，確保藥物以恒定速率釋放。
鍍膜電極，用絕緣的聚乙烯薄膜或尼龍塑料薄膜一面鍍導(dǎo)電金屬鋁、銅、銀等。鍍膜厚0.2～1毫米左右，制成網(wǎng)眼狀，網(wǎng)眼的大小直徑在2～10毫米左右，是電子藥貼中藥物透釋膜與皮膚接觸的粘貼面。這種設(shè)計(jì)保證了藥物不受電流直接作用，不產(chǎn)生電解作用，電極的作用只在于提高皮膚的滲透性和通過經(jīng)穴的電刺激作用;相反，將藥膜制成網(wǎng)眼狀，藥膜置于網(wǎng)眼狀鍍膜電極的導(dǎo)電面下面，形成電極鑲嵌于網(wǎng)眼狀藥膜中，這種電極藥貼適用于藥物的離子透皮導(dǎo)入，是一種具有離子導(dǎo)入作用的透皮診療電子藥貼。無論是藥膜鑲嵌于鍍膜電極中，還是鍍膜電極鑲嵌于網(wǎng)眼狀藥膜中，皆能與良導(dǎo)點(diǎn)電阻值低的經(jīng)穴皮膚密接，保證釋出藥物和電流刺激作用于皮膚并進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部。
圖2是表示透皮診療電子藥貼透皮吸收過程的示意圖。裱背材料3與基質(zhì)5密切相接。藥物分子6散布在醫(yī)用壓敏膠4中的貯囊13內(nèi)，鍍膜電極7與藥物控釋膜14構(gòu)成粘貼面15與皮膚表面16密接，藥物控釋膜控制藥物散發(fā)，藥物分子6經(jīng)藥膜釋出到達(dá)皮膚表面，通過表皮和皮膚的附屬器官毛囊、脂腺和汗腺口透過皮膚到達(dá)毛細(xì)血管17吸收進(jìn)入體循環(huán)。
低頻脈沖電流發(fā)生電路可以是壓電陶瓷體圖3，也可以是直流升壓集成電路圖4，現(xiàn)分別加以說明。
圖3是表示壓電陶瓷體可將機(jī)械能轉(zhuǎn)換為電能的線路示意圖。眾所周知，陶瓷體經(jīng)過極化處理可以在任意選擇的極性方向上產(chǎn)生壓電性，如果在壓電陶瓷片18上連接兩根導(dǎo)線，分別焊接在壓電陶瓷片兩面，一為正極19、負(fù)極20，并串聯(lián)一個(gè)整流二極管D21，便形成一個(gè)脈沖電流發(fā)生電路。當(dāng)一個(gè)外力使陶瓷片產(chǎn)生壓縮或伸張應(yīng)變時(shí)，產(chǎn)生的形變就引起偶極矩變化，結(jié)果便在電極之間出現(xiàn)電壓，如果機(jī)械應(yīng)力使陶瓷體片恢復(fù)到原來形態(tài)，即極化前的形態(tài)，量得的電壓就將與極化電壓的極性相同，當(dāng)機(jī)械應(yīng)力相反時(shí)，電極上的電壓也將反向，為了得到固定相同極性的電壓和電流。本發(fā)明采用連接整流二極管，使壓電效應(yīng)成為脈沖電流，將壓電陶瓷片置于人體的體重壓力下，壓電陶瓷體受壓后產(chǎn)生一定的電壓和電流，人活動(dòng)行走時(shí)的壓力一般約50公斤左右，選用陶瓷片0.1～10毫米厚，直徑1～10厘米的園片，根據(jù)不同特性，可產(chǎn)生0～±5千伏電壓，10微安～1毫安的電流。這種高電壓小電流對人體作用無不適感覺、無副作用。陶瓷片厚0.2毫米，用手?jǐn)D壓陶瓷片時(shí)，在9伏人體電阻50千歐姆下，實(shí)測的峰值電流±13微安、電壓20伏峰峰值，壓電效應(yīng)與機(jī)械壓力的大小、壓電陶瓷體面積大小和厚度有關(guān)。在人體壓力為50公斤下，直徑為5厘米、2毫米厚的壓電陶瓷片，可量得30微安到90微安電流峰值，電壓峰峰值可達(dá)2千伏。將兩個(gè)陶瓷片之間夾一層金屬，便可以增加這些陶瓷元件的堅(jiān)固性，因而得到一個(gè)三疊層結(jié)構(gòu)，如果金屬層和兩陶瓷片的厚度差不多的話，則由于金屬層的存在而提高了機(jī)電耦合。壓電陶瓷體上的電極通常由銀制成，將銀漿噴涂在陶瓷表面上進(jìn)行燒結(jié)而得到與陶瓷體牢固結(jié)合的銀層，其厚度約為25微米，該銀層可與藥貼的薄膜電極連接。
圖4是表示另一種脈沖電流發(fā)生器的集成電路9的內(nèi)部電路圖。振蕩器22、升壓器23、儲能線圈24、整流器25、穩(wěn)壓電路26于一體，電能轉(zhuǎn)換效率高，體積小?？蓪?伏的電池電壓升高為100伏、1毫安的直流電壓，有3種輸出電壓10伏、70伏和100伏三種引線可根據(jù)需要選用和同時(shí)使用各種輸電壓。高電壓輸出端串接電感后可使輸出電壓進(jìn)一步升高10～15伏。當(dāng)輸出端不接濾波電容時(shí)，在輸出電壓上疊加有幾千赫芝的正負(fù)脈沖，不需附加任何元件，即可作為脈沖發(fā)生器使用，為獲得低頻脈沖，本發(fā)明在輸出端由NE555時(shí)基電路調(diào)制為50～120赫芝脈沖，脈沖發(fā)生器電路體積為長3厘米、寬1厘米，高0.5厘米，通過電子藥貼的鍍膜電極和對應(yīng)鍍膜電極，對人體施放強(qiáng)度和頻率可調(diào)的電脈沖信號，改變?nèi)梭w局部皮膚低滲物化現(xiàn)象和對經(jīng)絡(luò)產(chǎn)生電刺激作用，從而達(dá)到透皮藥物和電脈沖的協(xié)同作用。
上述發(fā)明結(jié)構(gòu)處方和制作方法使透皮藥物分子或離子與低頻脈沖電流產(chǎn)生獨(dú)特的協(xié)同作用，創(chuàng)造了一種新的系列透皮診療電子藥貼。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較的優(yōu)點(diǎn)是1、系列透皮診療電子藥貼，可將多數(shù)已知藥物與低頻脈沖電流作用于皮膚，經(jīng)透皮給藥和對機(jī)體經(jīng)穴施以電刺激，產(chǎn)生協(xié)同作用，制成多種治療和診斷的透皮診療電子藥貼。
2、系列透皮診療電子藥貼，針對皮膚低滲物化現(xiàn)象的原因，利用經(jīng)絡(luò)穴位電阻值低的特點(diǎn)，根據(jù)病種選用皮膚的經(jīng)穴部位作為透皮藥物和電流作用進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部的新途徑，克服和彌補(bǔ)了透皮給藥的缺點(diǎn)和不足。
3、系列透皮診療電子藥貼，利用壓電陶瓷體受壓后產(chǎn)生一定的電壓和電流，不用復(fù)雜的電子元件又不用電源，就可實(shí)現(xiàn)制作一種新奇巧妙的電子藥貼。
4、系列透皮診療電子藥貼，以最大的功效、選擇性和安全性為特征，減少有效治療所需的藥量減少、副作用減小、增進(jìn)藥物的安全性，并為生物半衰期短的物質(zhì)也可進(jìn)入常規(guī)治療。
5、系列透皮診療電子藥貼，對兒童和老人可以做到無疼痛治療，病人的順應(yīng)性得到改進(jìn)，可隨時(shí)終止治療，實(shí)現(xiàn)了藥物診療的簡單、方便、快速、高效。
6、系列透皮診療電子藥貼，可將有效的抗癌藥物制成診療電子藥貼，直接作用于癌病灶，用藥量少，可避免和減輕副作用，為抗癌藥物的診療開拓新途徑。
7、系列透皮診療電子藥貼，可以將單克隆抗體偶聯(lián)藥物導(dǎo)入體內(nèi)，使“生物微型魔彈”經(jīng)透皮給藥，為單克隆抗體尋的作用于靶細(xì)胞，縮短在體內(nèi)的循行距離，藥物通過肝臟的首過代謝減少，為生物免疫制劑和單克隆抗體偶聯(lián)藥物診療開拓新途徑。
下面是系列透皮診療電子藥貼的實(shí)施舉例，不構(gòu)成對本發(fā)明的其他實(shí)施例的限制。
實(shí)施舉例[名稱]可樂寧降壓電子藥貼[處方]丙烯酸壓敏膠100份，可樂寧1.7份，椰子油脂肪酸單乙醇酰胺1.2份，蜂蜜0.5份混合。
壓電陶瓷片直徑3厘米、厚2毫米，網(wǎng)眼狀鍍膜電極。將丙烯酸壓敏膠、可樂寧、椰子油脂肪酸單乙醇酰胺和蜂蜜混合噴涂在鍍膜電極的絕緣面上，使其混合藥膠透過網(wǎng)眼狀鍍膜電極鑲嵌其中，藥膜與電極膜相互交錯(cuò)形成平整的皮膚粘貼面。裁制成一定形狀的藥貼敷于裱背材料上通過固定膠粘膜一并置于復(fù)蓋膜中折線的一側(cè)，皮膚粘貼面上加密封膜;壓電陶瓷片、對應(yīng)鍍膜電極和導(dǎo)線置于復(fù)蓋膜中折線的另一側(cè)，導(dǎo)線分別連接壓電陶瓷片兩面與鍍膜電極，對折合攏。可樂寧為咪唑啉衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與α腎上腺素受體相似，是一種中樞性降壓藥，同時(shí)伴有心搏徐緩、心輸出量減少和鎮(zhèn)靜作用。用于高血壓、興奮中樞α2受體具有降壓作用，特別是貼敷于降壓穴和足底涌泉穴主治高血壓、頭昏目眩及高血壓頭痛，具有降壓藥與脈沖電流刺激經(jīng)穴的協(xié)同作用。壓電陶瓷體置于足底前掌還具有足底按摩和電療作用。按復(fù)蓋膜上的使用方法介紹和示意圖，揭去封蓋膜，將皮膚粘貼面貼于足部第一、二趾縫背側(cè)上1寸的降壓穴處，壓電陶瓷片置于足底前掌下，對應(yīng)鍍膜電極貼于足心涌泉穴皮膚部位，壓電陶瓷片在人體活動(dòng)后受壓可產(chǎn)生2千伏電壓和30微安以上電流，通過2個(gè)電極分別作用于足背的降壓穴和足底的涌泉穴，產(chǎn)生透皮藥物和電刺激的協(xié)同作用。
電子藥貼制成3.5平方厘米的園形，含可樂寧3毫克，可連續(xù)使用7天，繼續(xù)治療時(shí)，將母式電子藥貼的壓電陶瓷片移植到子式藥貼上，壓電陶瓷片可供1個(gè)療程使用，1個(gè)療程為6貼。


圖1、系列透皮診療電子藥貼處方結(jié)構(gòu)總體示意圖。
1、復(fù)蓋膜 2、固定膠粘膜 3、裱背材料 4、壓敏膠 5、基質(zhì) 6、藥物 7、網(wǎng)眼狀鍍膜電極 8、密封保護(hù)膜 9、脈沖電流發(fā)生電路 10、對應(yīng)鍍膜電極 11、導(dǎo)線 12、電源圖2、藥物透皮吸收過程示意圖2、固定膠粘膜 3、裱背材料 4、壓敏膠 5、基質(zhì) 6、藥物 7、鍍膜電極 13、藥物貯囊 14、藥物控釋膜 15、皮膚粘貼面 16、皮膚表面 17、毛細(xì)血管圖3、壓電陶瓷壓應(yīng)效力電路圖18、壓電陶瓷片 19、正極 20、負(fù)極 21、整流二極管D圖4、脈沖電流發(fā)生集成電路22、振蕩器 23、升壓器 24、儲能線圈 25、整流器 26、穩(wěn)壓電路
權(quán)利要求
1.一種由藥物控釋制劑、脈沖電流發(fā)生電路組成的系列透皮診療電子藥貼，其特征在于它在復(fù)蓋膜1上敷以固定膠粘膜2使裱背材料3固定其上，往100份壓敏膠4中按重量比加入基質(zhì)5和藥物6混合的藥膠涂在網(wǎng)眼狀鍍膜電極7的絕緣面上，形成藥膜與電極膜互相交錯(cuò)的平整的皮膚粘貼面15，裁制成一定形狀的藥貼置于有裱背材料3的復(fù)蓋膜1的一側(cè)，將脈沖電流發(fā)生電路9、對應(yīng)鍍膜電極10和導(dǎo)線11一并置于復(fù)蓋膜1的另一側(cè)的固定膠粘膜2上，在皮膚粘貼面15上加蓋密封保護(hù)膜8。將復(fù)蓋膜1沿中線對折合攏成一母式電子藥貼，根據(jù)病種貼敷于相應(yīng)的經(jīng)穴皮膚處，實(shí)現(xiàn)透皮藥物和脈沖電流刺激的協(xié)同作用，產(chǎn)生獨(dú)特的治療或診斷效果。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系列透皮診療電子藥貼其特征在于，所述的透皮藥物由中西藥物與基質(zhì)組成的包括軟膏、膏藥和類似軟膏劑的糊劑的多種膏劑，根據(jù)病種選擇經(jīng)臨床實(shí)踐確有療效的藥物制成用于透皮治療或用于透皮診斷或既有治療又有診斷功能的電子藥貼。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系列透皮診療電子藥貼其特征在于，所述的裱背材料根據(jù)藥物性質(zhì)和作用不同可以是透明的或非透明的厚度在1毫米左右的不導(dǎo)電的衛(wèi)生級塑料薄膜或無紡布或光潔的纖維紙，如血卟啉透皮診療癌癥電子藥貼的裱背材料可以是避光的綜色薄膜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系列透皮診療電子藥貼其特征在于，所述的鍍膜電極是在聚乙烯薄膜上一面鍍有導(dǎo)電的金屬鋁、銅或銀等，未鍍膜的一面為不導(dǎo)電的絕緣面。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系列透皮診療電子藥貼其特征在于，所述的透皮藥膜是一種壓敏膠內(nèi)參入透皮促進(jìn)劑和表面活性劑的基質(zhì)混合藥物而成的藥物控釋膜，是由硅橡膠或丙烯酸壓敏膠經(jīng)噴涂制成的藥物貯囊和以恒定速率釋放藥物的控釋系統(tǒng)，透皮藥物的量決定于電子藥貼的面積和含藥量多少。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系列透皮診療電子藥貼其特征在于，所述的電子藥貼的粘貼面呈藥膜與電極相互交錯(cuò)的平整皮膚粘貼面，是將混合的藥膠鑲嵌于網(wǎng)眼狀鍍膜電極中使藥物不受電流作用而產(chǎn)生電解的影響。反之，鍍膜電極鑲嵌于網(wǎng)眼狀的藥膠膜中可成為藥物離子導(dǎo)入的電子藥貼。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系列透皮診療電子藥貼其特征在于，所述的脈沖電流發(fā)生電路可以是壓電陶瓷片連接一個(gè)整流二極管，在人體活動(dòng)的壓力下受壓后由機(jī)械能轉(zhuǎn)換電能的簡單電路，不需要復(fù)雜的元件和不需要電源可產(chǎn)生一定電壓和電流的脈沖電路，選擇壓電陶瓷片的厚度和面積大小，可得到需要的電壓和電流的電子藥貼。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系列透皮診療電子藥其特征在于，所述的電極分網(wǎng)眼狀鍍膜電極和對應(yīng)鍍膜電極，網(wǎng)眼狀鍍膜電極是帶膠藥的電極，根據(jù)藥物性質(zhì)和診療需要連接壓電陶瓷片或脈沖電流發(fā)生電路的輸出端的正極或負(fù)極，正、負(fù)極都要貼敷于皮膚電阻值低導(dǎo)電性好的主治該病的易于透皮藥物和電流電壓進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部的經(jīng)穴處皮膚。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、3所述的系列透皮診療電子藥貼其特征在于，所述的血卟啉癌癥診療電子藥貼是已知抗癌藥物的一種，還可以是單克隆抗體偶聯(lián)藥物的“生物微型魔彈”及生物免疫制劑等的抗癌電子藥貼。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系列透皮診療電子藥貼其特征在于，所述的基質(zhì)和醫(yī)用壓敏膠中加入一定量的使藥物濕潤不干燥和具有滋潤營養(yǎng)皮膚的蜂蜜。
全文摘要
系列透皮診療電子藥貼，屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明是在醫(yī)用壓敏膠中按比例溶入藥物和基質(zhì)混合涂于網(wǎng)眼狀鍍膜電極的背側(cè)絕緣面上，與裱背材料密接置于覆蓋膜中折線一側(cè)的固定膠粘膜上，脈沖電流發(fā)生電路，對應(yīng)鍍膜電極和導(dǎo)線置于覆蓋膜中折線的另一側(cè)，利用經(jīng)穴皮膚電阻值低導(dǎo)電性好的特性作為透皮藥物和電脈沖刺激進(jìn)入機(jī)體內(nèi)部的貼敷部位，對局部及通過全身產(chǎn)生協(xié)同作用。可制成各種藥物的治療、診斷和保健用的電子藥貼。
文檔編號A61K9/70GK1053358SQ9110143
公開日1991年7月31日 申請日期1991年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月16日
發(fā)明者董國臣 申請人:董國臣