專利名稱：雜環(huán)化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物及其制備方法。特別是涉及新的酰胺類和酯類化合物、其制法、其應用以及包含它們的藥物組合物。本發(fā)明的新化合物適用于作為如下所述的特定5-羥基色胺(5-HT)受體類的拮抗劑。
許多先有技術專利說明書均公開了各種結構的5-HT3拮抗劑，如EP-A-0200444，GB-A-2153821，GB-A-2125398和EP-A-323077。
本發(fā)明的新化合物是通式(Ⅰ)的化合物和其藥學上可接受的酸加成鹽。
式中R1代表H或者一個或幾個下列取代基低級烷基、羥基、低級烷氧基、囟素、亞甲基二氧基、囟代(低級)烷基、硝基、氨基、(低級)烷氨基和二(低級)烷氨基。
X代表-O-或-NR2-，其中R2代表低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-低級烷基、芳基、芳基(低級)烷基、式-(CH2)r-Y-R8的基(其中r是1-4的一個整數，Y是O、S或NR5，其中R5是氫或低級烷基，R8是氫、低級烷基或環(huán)低級烷基)、或式-Z-的基，Z連接該芳環(huán)的8位，所以形成5-7員的雜環(huán)，其中由Z代表的環(huán)的部分是一個或幾個亞甲基(還可被一個或幾個低級烷基取代)，或選自O、S、SO2或NR5，其中R5是H或低級烷基。
Y代表O或NR3，其中R3是H或低級烷基，B代表下列式(Ⅱ)至式(Ⅴ)之一的飽和的氮雜雙環(huán)或其氮的氧化物，
式中m是2、3或4，R4是H或(低級)烷基，
式(Ⅳ)中p是1、2或3，R4的含義同上，
式(Ⅴ)中q是0、1或2。
這里所述“低級”的含義是指含有最多可達6個碳原子的基團。該基團最好含有多達4個碳原子。例如，一個低級烷基可以是直鏈的或支鏈的，可以是甲基、乙基、丙基或丁基。優(yōu)選的低級鏈烯基的一個例子是烯丙基。低級烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。環(huán)(低級)烷基的例子是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。優(yōu)選的芳基是苯基或取代苯基，取代基可以是一個或幾個上述的R1代表的那些基。當R1代表一個或幾個囟素取代基時，這些取代基最好是氯或氟。優(yōu)選的囟素(低級)烷基取代基是三氟甲基。優(yōu)選的環(huán)(低級)烷基-低級烷基的例子是環(huán)丙基甲基。優(yōu)選的芳基(低級)烷基是芐基或取代基為R1代表的那些基的取代芐基。
當X代表-NR2-，其中R2代表-Z-時，這些化合物具有以下通式
在該通式中，Z的優(yōu)選例子包括-(CH2)n-，其中n是2或3，烷基取代的二-或三-亞甲基鏈，如-CH2CH(低級烷基)-、-CH2C(低級)烷基)2-或包含一個亞烷基(帶或不帶低級烷基取代基)和一個雜原子的鏈，如-OCH2-、-OC(低級烷基)2-、-S·CH2CH2-和-CH2OCH2-。
在通式(Ⅱ)的基團中，最好m為2，R4是低級烷基，優(yōu)選甲基。其中m是2、R4是甲基的基團已知為托烷-3-基，又叫8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基。
通式(Ⅲ)的基團已知為喹寧環(huán)基，或1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基。
在通式(Ⅳ)的基團中，優(yōu)選的p是2，優(yōu)選的R4是1-4碳烷基，尤其是甲基。
通式(Ⅴ)的基中，q優(yōu)選的值為1。
本發(fā)明的化合物可以含有1個或幾個不對稱碳原子，使化合物能以不同的立體異構體形式存在。例如，這些化合物可以外消旋形式或光學活性形式存在。其光學活性形式可由拆開其外消旋物而獲得，或在下述方法中使用具有光學活性形式的原料而獲得。進而，通式(Ⅱ)和(Ⅳ)中的那些基團可以不同的構型存在，如托品中的內型或如假托品中的外型存在。優(yōu)選的構型是內型。
本發(fā)明的化合物可由本領域中已知的方法從已知的原料制備或從可由常規(guī)方法制得的原料來制備。在制備Y是-NR3的式(Ⅰ)的酰胺的一種方法中，使用式(Ⅶ)(式中R1和X的定義同前述)的酸或其?；苌飳3和B的定義同前述的式(Ⅵ)NHR3B所示的一種胺進行酰化。
該酰化衍生物的例子包括酰囟(如酰氯)、酰疊氮化物、酸酐、酰咪唑化物(如從羰基二咪唑得到的)、活化的酯類或從一種碳化二亞胺如二烷基碳化二亞胺，特別二環(huán)己基碳化二亞胺得到的O-酰基脲。優(yōu)選的胺的酰化是在一種偶聯劑，如二環(huán)己基碳化二亞胺、1，1′-羰基二咪唑、異丁基氯甲酸酯或二苯膦氯的存在下用酸進行的。
本發(fā)明的Y是-O-的酯可由通式(Ⅶ)的酸與通式為B-OH(Ⅷ)的醇的酯化反應制備。式(Ⅷ)中B的含義同前述。酯化可以用本領域中已知的方法進行。例如，該醇可在一種酸受體存在下與一種酰囟反應。
式(Ⅶ)的酸是已知的或可由已知方法制得。例如X是-NR2-的酸可由下述反應路線制備
制備本發(fā)明的酰胺(其中Y是-NR3-)的另一方法包括環(huán)化式(Ⅸ)的化合物，
式(Ⅸ)中R1、R2、R3和B的含義同前述，R6是(低級)烷基，如乙基。該環(huán)化反應可在一種環(huán)化脫水劑如多磷酸存在下進行。式(Ⅸ)的原料可由式(Ⅹ)(其中R1和R2的含義同前述)的胺與一種式(Ⅺ)的不飽和化合物反應制得，式(Ⅺ)中R3、R6和B的含義同前，R7是(低級)烷基，優(yōu)選乙基。該反應可由單獨加熱反應物或在合適的溶劑中加熱進行。
制備本發(fā)明的化合物，其中X是-NR2-，R2是低級烷基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-低級烷基、芳基、芳基(低級)烷基或-(CH2)r-Y-R8的另一方法包括將式(Ⅻ)的化合物環(huán)化，
式中R1、R2、Y和B的含義同前，R9是一個離去基團，如囟素(如氟或氯)或烷基-或芳基-磺酰氧基。該環(huán)化可以用一強堿(如氫化鈉)處理來完成。式(Ⅻ)的原料可由用于制類似化合物的已知方法制備。
本發(fā)明X是-NR2-的化合物可由X是-NH-的相應化合物的烷基化制備。-NR2-中R2是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-低級烷基、芳基、芳基(低級)烷基或-(CH2)r-Y-R8。該烷基化反應可在堿存在下，由(低級)烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-低級烷基、芳基、芳基(低級)烷基或-(CH2)r-Y-R8的囟化物反應進行。X是-NH-的起始化合物可由與上述方法相似的方法從合適取代的化合物(Ⅶ)來制取。
本發(fā)明B代表式(Ⅱ)至(Ⅴ)基的N-氧化物的化合物可由B代表式(Ⅱ)至(Ⅴ)基的化合物用例如過氧化氫或一種過酸氧化而制得。
若在上述任一方法中，一個反應劑含有受所用反應條件影響的基團，則該基團可被保護基保護，再將該保護基除去。
如果在上述方法中，本發(fā)明化合物以酸加成鹽形式制得，其游離堿形式可由將該酸加成鹽的溶液堿化而得。相反地，若方法的產物是一種游離堿，則一種酸加成鹽，特別是一種藥學上可接受的酸加成鹽可按從堿性化合物制酸加成鹽的常規(guī)步驟，由將游離堿溶解于合適的有機溶劑，再用一種酸處理該溶液而制得。
酸加成鹽的例子是從無機酸和有機酸形成的那些鹽，如硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸、草酸和琥珀酸。
本發(fā)明的化合物具有藥學活性。特別是它們拮抗溫血動物特異性5-羥基色胺(5-HT)受體方面的活性。具體來說，該等化合物具有5-HT3拮抗活性，因此在需要拮抗5-HT3受體的情況下是有價值的。5-HT3拮抗劑也被稱為“神經元”5-羥色胺受體的拮抗劑和5-羥色胺M-受體拮抗劑。
下列步驟用于測試本發(fā)明化合物對老鼠迷走神經的5-HT3拮抗活性該試驗法相似于Ireland和Tyers，Br.J.Pharmac.，1987，90，229-238上發(fā)表的方法，并依賴于5-HT對體外迷走神經去極化的能力。
從Sprague-Dawley鼠身上取來的迷走神經片斷被放入一有機玻璃室內，充以Krebs溶液。裝在神經片斷兩邊的電極用于記錄在神經片斷一端加入各種濃度5-HT時產生的電位差。以此方式可得神經片斷與含試驗物質的Krebs溶液的平衡之前和之后，對5-HT的濃度-響應曲線。對這些結果進行Schild分析，可獲得拮抗?jié)摿Φ牧慷龋磉_為pA2值。當用此步驟試驗時，本發(fā)明的一個代表性化合物(內-N-[8-氮雜-8-甲基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-甲基喹啉-4-酮-3-甲酰胺)的pA2值為8.4。
本發(fā)明進一步提供一種式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以用于拮抗哺乳動物體內的5-HT3受體。
5-HT3拮抗劑可用于治療神經-精神疾病，如焦慮癥精神病(如精神分裂癥)，對濫用藥物或其它物質的依賴癥、認識方面的病癥;可用于治療胃腸疾病，如嘔吐、惡心;以及治療偏頭痛。因此，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物在上述一種或幾種治療中的應用。本發(fā)明還提供一種或幾種上述疾病的治療方法，它包括給需要的溫血動物施用有效量的本發(fā)明的化合物。
對于上述一些病癥，很清楚這些化合物可用于預防和減輕急性癥狀。這里對“治療”或類似字眼的說法應理解為包括預防性治療和對急性病癥的治療。
本發(fā)明化合物具有抗催吐性能，在治療與癌癥化療劑和放療法有關的惡心和嘔吐方面特別有利。因此，本發(fā)明化合物在使用化療劑(細胞毒素劑或抑制細胞劑，如順氯氨鉑、阿霉素和環(huán)磷酰胺)和放療治療癌癥中有治療作用。因而，本發(fā)明也提供一種含有癌癥化療劑和本發(fā)明的一種化合物的產物，作為復合制劑同時，單獨或后續(xù)使用。
本發(fā)明的另一方面是提供一種含有本發(fā)明的化合物及藥學上可接受的載體的藥物組合物。任何本領域中已知的合適載體均可用于制備該藥物組合物。在這類組合物中，載體通常是固體或液體或固液混合物。
固體形式組合物包括粉未、顆粒、片劑，膠囊(如硬的和軟的明膠膠囊)、栓劑、陰道藥栓。固體載體例如可為一種或幾種可有如下作用的物質香味劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓縮助劑、粘結劑或藥片崩解劑;它也可是膠囊物質。在粉末劑中的載體是與磨細的活性成分混合的磨細的固體。在片劑中，活性成分與具有必要的壓縮性的載體以一定比例混合，并壓成需要的形狀和大小。這些粉劑和片劑最好含有高達99%，如0.03至99%，尤其是1-80%的活性成分。合適的固體載體例如包括磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點石蠟和離子交換樹脂。
術語“組合物”意欲包括一種活性成分與作載體的膠囊物質形成膠囊的配方，其中活性成分(含或不含其它載體)由載體包圍，因此配方與載體有關系。相似的扁囊劑也被包括在內。
液體形式的組合物包括如溶液、懸浮液、乳濁液、糖漿、酏劑和加壓組合物?；钚猿煞掷缈梢匀苡诨驊腋∮谒帉W上可接受的液體載體如水、有機溶劑、二者的混合物、藥學上可接受的油或脂。該液體載體也可含有其它合適的藥物添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、稠度調節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調節(jié)劑。口服和非腸胃道服用的液體載體的合適例子包括水(尤其是含上述添加劑;如纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉時)、醇類(包括一元醇和多元醇，例如甘油和甘醇)和它們的衍生物，以及油類(如分級的椰子油和花生油)。對于非腸胃道給藥，載體也可以是油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。將無菌液形式組合物用于非腸胃道給藥時，使用無菌液體載體。
無菌溶液或懸浮液形式的液體藥物組合物可以例如肌肉、腹膜內或皮下注射。無菌溶液也可以靜脈內方式給藥。當化合物具有口服活性時，可以液體或固體組合物形式的方式口服。
本發(fā)明的化合物也可以鼻飼方式給藥。當配成鼻飼給藥方式時，組合物包括在液體載體中的本發(fā)明的化合物;這些組合物可以例如以噴霧或滴劑形式給藥。液體載體可以是水(它可含有給組合物提供所需等滲性和粘度的其它組分)。該組合物還可包含附加的賦形劑，如防腐劑、表面活性劑等。該組合物也可被置于敷藥器內，使組合物能以滴劑或噴霧方式給藥。對于用氣霧劑容器給藥時，組合物中也應包括一種氣霧劑基質。
用于治療和/或防止惡心嘔吐的藥物組合物，除本發(fā)明的化合物外，可含有一種環(huán)氧合酶抑制劑。環(huán)氧合酶抑制劑的例子包括NSAID系列藥，如消炎痛、吡羅喜康。
優(yōu)選的藥物組合物是單元劑量形式，如片劑或膠囊。以此種形式時，組合物分成含有適當數量活性組分的單元劑量;該單元劑量形式可以是包裝的組合物，例如袋裝粉末、小瓶、安瓿、預填充注射器或含液體的香袋。單位劑型可以例如是膠囊或片劑本身，或是合理數量的袋裝形式組合物。
在組合物單位劑量中活性組分的數量也可自0.5mg或以下至750mg或以上之間改變或調節(jié)，這視具體的需要和活性成分的活性而定。
本發(fā)明也包括不含載體時以單位劑量形式存在的化合物。
下列實例用于說明本發(fā)明實例1(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氫-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺。
將1，4-二氫-1-甲基-4-氧喹啉-3-羧酸(1.02g，5mmol)和羰基二咪唑(0.85g，5mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的懸浮液在80℃加熱攪拌0.5小時，得到澄清溶液。然后加入(內)-3-氨基托烷二鹽酸鹽(1.06g，5mmol)，再加入三乙胺(1.3g)，繼續(xù)攪拌使反應在80℃再進行2小時。冷卻混合物，用水(25ml)稀釋，收集沉淀產物(1.2g)，用水(150毫升)再結晶，得到0.7g標題堿。將該堿溶于乙醇(7ml)，用加醚性鹽酸酸化，使標題化合物沉淀為鹽酸鹽(0.55g)，m.p.＞300℃。
實例2(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)1，4-二氫-1-丁基-4-氧喹啉-3-甲酰胺將1-丁基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(0.98g，4mmol)，羰基二咪唑(0.7g，4.4mmol)和二甲基甲酰胺(12ml)的混合物在80℃攪拌1.5小時。然后加入(內)-3-氨基托烷(0.56g，4mmol)，繼續(xù)在相同溫度下攪拌1.5小時。除去溶劑，用冰水(15g)稀釋殘渣。收集沉淀的固體，用冰冷的水洗滌和空氣干燥。將該堿溶于水(5ml)和乙醇(3ml)的熱混合物中，再用冰冷卻，加濃氨水調節(jié)pH至11使結晶產物沉淀，收集沉淀，用稀冷氨水洗滌。將提純的堿(0.82g)溶于乙醇(8ml)，用加乙醇-HCl酸化，再用乙醚(3ml)稀釋。冰冷卻，給出產物鹽酸鹽(0.49g)m.p.267-268℃。
實例3(內)-N-(8-甲基-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1-芐基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺用羰基二咪唑(1.14g，7.04mmol)在室溫下處理1-芐基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(1.96g，7.03mmol)于干燥DMF(20ml)內的溶液，再在80℃加熱混合物3小時。加入(內)-3-氨基托烷(0.99g，7.07mmol)，繼續(xù)加熱過夜(19小時)，得到一懸浮液。用水(40ml)稀釋混合物，加濃碳酸鉀水溶液將pH調節(jié)至9-10。收集固體，用水充分洗滌，干燥，從乙醇(20ml)和水(20ml)中再結晶，得到產物游離堿(1.72g)。將該產物溶于沸乙醇(15ml)中，用醇性鹽酸將溶液酸化。收集得到的沉淀，用乙醇洗滌，在80℃真空干燥，得到標題化合物的鹽酸鹽、水合物和三分之一乙醇化物(1.91g)，m.p.296-297℃。
實例4(內)-N-(8-氮雜-8-甲基雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)色酮-3-甲酰胺(a)將色酮-3-羧酸(1.25g)和亞硫酰氯(6ml)的混合物回流加熱5分鐘。反應混合物然后用環(huán)己烷(15ml)稀釋和冰冷卻。過濾法收集結晶沉淀，用環(huán)己烷洗滌，真空干燥，給出色酮-3-碳酰氯(1.2g)。
(b)在5分鐘內將色酮-3-碳酰氯(1.04g，5mmol)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液逐滴加入冰冷卻并攪拌著的(內)-3-氨基托烷(0.7g，5mmol)、無水K CO(3g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。加完后繼續(xù)攪拌0.5小時，并用50ml水稀釋該混合物。將有機相分離、用硫酸鈉干燥，再蒸發(fā)得一固體(1.7g)。將該堿溶于乙醇(15ml)，用醇性鹽酸酸化以沉淀粗鹽酸鹽(0.9g)。從乙醇中再結晶三次，得到標題化合物的純鹽酸鹽(0.3g)，m.p.＞300℃。
實例5(內)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬-3-基)-1，4-二氫-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺將1，4-二氫-1-甲基-4-氧喹啉-3-羧酸(1.02g，5mmol)和羰基二咪唑(0.85g，5mmol)在DMF(15ml)中的懸浮液，在85℃攪拌加熱3小時，得到一澄清溶液。加入(內)-3-氨基升托烷二鹽酸鹽(1.13g，5mmol)和二異丙基乙胺(1.29g，10mmol)，繼續(xù)加熱過夜(19小時)。將溶液冷卻至室溫，用25ml水稀釋。加少量氫氧化鉀水溶液將pH調至10-11。收集沉淀的固體，用水洗滌，再干燥得到標題堿1.25g，其中將該堿從水/乙醇混合液中再結晶三次。將堿溶于熱乙醇(12ml)中，用乙醇鹽酸酸化，得到含1.25結晶水的標題化合物的鹽酸鹽(0.92g)，m.p.278-81℃(分解)。
實例6(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1，8-橋亞乙基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺將1，8-橋亞乙基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸(1.08g，5mmol)和羰基二咪唑(0.89g，5.5mmol)于二甲基甲酰胺(15ml)中的懸浮液在80℃攪拌加熱1.25小時，得到一澄清溶液。一次加入(內)-3-氨基托烷(0.7g，5mmol)，繼續(xù)在80℃加熱攪拌反應2小時。用冰冷卻反應，用25ml水稀釋，收集沉淀的產物，從2∶1的乙醇/水溶液中再結晶兩次，得到0.7g標題堿。將該堿溶于熱乙醇(15ml)中，用乙醇鹽酸酸化，得到標題化合物的鹽酸鹽(0.55g)，m.p.＞300℃。
實例7(內)-N-(8-氮雜-8-甲基雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氫-1，8-橋亞丙基喹啉-4-酮-3-甲酰胺按實例6的步驟制備該標題化合物，只是用1，8-橋亞丙基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸代替1，8-橋亞乙基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸。得到的產物是標題化合物的鹽酸鹽，m.p.＞300℃。
實例8(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氫-4-氧-1-正丙基喹啉-3-甲酰胺在氬氣氛下將1，4-二氫-4-氧-1-正丙基喹啉-3-羧酸(1.58g，6.82mmol)和三乙胺(0.7g，7mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中。在攪拌下將二苯基次膦酰氯(1.6g，6.76mmol)全部立即加入其中。將溶液保持6小時，再加入(內)-3-氨基托烷(1.0g，7.14mmol)和三乙胺(0.7g，7mmol)。將溶液保持3天，再蒸發(fā)。將殘留物溶于水，用濃鹽酸酸化。過濾除去沉淀，用水洗滌并將沉淀棄去。濾液用碳酸鈉堿化，并蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯研磨兩次，蒸去乙酸乙酯，再用水(6ml)和濃氨水(1ml)研磨，得到一種白色固體(1.34g)。取該物質(3.68mmol)溶于熱乙醇(15ml)，向其中加入草酸二水合物(0.47g，3.73mmol)。將所得溶液冷凍過夜。收集沉淀，用乙醇洗滌，干燥，得到標題化合物的含0.5結晶水的草酸鹽(1.24g)，m.p.227-231℃。
實例9-14按照實例1的步驟，但用下列反應劑代替1，4-二氫-1-甲基-4-氧喹啉-3-羧酸，得到如下產物實例9反應劑1，4-二氫-1-乙基-4-氧喹啉-3-羧酸。
產物(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氫-1-乙基-4-氧喹啉-3-甲酰胺，鹽酸鹽的半水合物，m.p.298-302℃。
實例10反應劑1，4-二氫-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧喹啉-3-羧酸產物(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氫-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧喹啉-3-甲酰胺，1∶1的富馬酸鹽，m.p.243-245℃。
實例11反應劑9-氟-6，7-二氫-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并〔ij〕喹啉-2-羧酸產物(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-9-氟-6，7-二氫-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并〔ij〕喹嗪-2-甲酰胺，含0.25結晶水的鹽酸鹽，m.p.＞320℃。
實例121-環(huán)己基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸產物(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1-環(huán)己基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺，含1.5結晶水的1∶1的草酸鹽，m.p.217℃。
實例13反應劑1-(環(huán)丙基甲基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸產物(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1-環(huán)丙基甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺，含0.75結晶水的鹽酸鹽，m.p.164-166℃(分解)。
實例14反應劑1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸產物(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺，鹽酸鹽，m.p.240℃(分解)。
實例15按照實例1的步驟，但用1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-胺(3-氨基奎寧環(huán))代替(內)-3-氨基托烷。得到的產物為N-(1-氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛-3-基)-1，4-二氫-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺，水合鹽酸鹽，m.p.179-181℃。
實例16(內)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬-3-基)-1，4-二氫-1-乙基-4-氧喹啉-3-甲酰胺將1，4-二氫-1-乙基-4-氧喹啉-3-羧酸(1.52g，7mmol)和三乙胺(0.7g，7mmol)在二氯甲烷(20ml)的懸浮液在氬氣氛中，在室溫下攪拌1小時。加入異丁基氯甲酸酯(0.96g，7.03mmol)，攪拌混合物1小時。再加入三乙胺(1.4g，14mmol)和(內)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷二鹽酸鹽(1.58g，6.96mmol)。反應進行三天后，加入甲醇使反應停止，蒸去溶劑。用水(10ml)和濃氨水(2ml)研磨殘留物，收集固體，用濃氨水洗滌，再干燥。將此物質在IPA/甲醇(2∶1，15ml)中轉化為其1∶1的富馬酸鹽，得到1∶1的標題化合物的富馬酸鹽的半水合物(73.1%)，m.p.184-185℃。
實例17(內)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬-3-基)-1-丁基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-甲酰胺按實例16的步驟，使1，4-二氫-1-丁基-4-氧喹啉-3-甲酸與(內)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷反應，得到1∶1的標題化合物的馬來酸鹽，m.p.203-205℃。
實例18(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺按實例16的步驟使1，4-二氫-1-乙基-6-氟-4-氧喹啉-3-羧酸與(內)-3-氨基托烷反應，得到標題化合物的鹽酸鹽的0.75水合物，m.p.315-317℃。
實例19按照上述步驟，采用合適的反應劑，得到(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氫-1-環(huán)丙基-4-氧喹啉-3-甲酰胺，及其相應的1-環(huán)丁基、1-環(huán)戊基、1-叔丁基和1-(丁-3-烯基)類似物;
(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氫-1-乙基-6，7-亞甲基二氧-4-氧喹啉-3-甲酰胺;
(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-基)-1，4-二氫-1-乙基-7-氟-4-氧喹啉-3-甲酰胺，及其由7-三氟甲基;8-氟;6，7-二氟;和6-氟-8-甲基代替7-氟取代基的類似物。
權利要求
1.一種制備通式(I)的化合物和其藥學上可接受的酸加成鹽的方法
式中R1代表H或者一個或幾個下列取代基低級烷基、羥基、低級烷氧基、囟素、亞甲基二氧基、囟代(低級)烷基、硝基、氨基、(低級)烷氨基和二(低級)烷氨基；X代表-0-或-NR2-，其中R2代表低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-低級烷基、芳基、芳基(低級)烷基、式-(CH2)r-Y-R8的基(其中r是1-4的一個整數，Y是O、S或NR5，其中R5是氫或低級烷基，R8是氫、低級烷基或環(huán)低級烷基)、或式-Z-的基，Z連接該芳環(huán)的8位，所以形成5-7員的雜環(huán)，其中由Z代表的環(huán)的部分是一個或幾個亞甲基(還可被一個或幾個低級烷基取代)，或選自O、S、SO2或NR5的含雜原子基團，其中R5是H或低級烷基；Y代表0或NR3，其中R3是H或低級烷基，B代表下列式(II)至式(V)之一的飽和的氮雜雙環(huán)或其氮的氧化物，
式中m是2、3或4，R4是H或(低級)烷基，
式(IV)中p是1、2或3，R4的含義同上，
式(V)中q是0、1或2。該方法包括(a)用式(Ⅶ)的酸或其酰化衍生物?；?Ⅵ)的胺(式(Ⅵ)中R3和B的含義同上)，
(式(Ⅶ)中R1和X的含義同上)，或(b)用式(Ⅷ)的醇酯化上述式(Ⅶ)的酸(式(Ⅷ)中B的含義同上)，或(c)環(huán)化式(IX)的化合物
式中(IX)中R1、R2、R3和B的含義同上，R6是(低級)烷基，得到Y是-NR3-的式(I)化合物，或(d)環(huán)化式(XII)的化合物
式(XII)中R1、Y和B的含義同上，R2是低級烷基、環(huán)(低級)烷基-低級烷基、芳基、芳基(低級)烷基或-(CH2)r-Y-R8，R9是一個離去基團，得到X是-NR2-(其中R2的含義同本段式(Ⅻ)下所述之定義)的式(Ⅰ)化合物，或(e)將X是-NH-的式(Ⅰ)化合物烷基化，得到X是-NR2-，其中R2的含義如下的式(Ⅰ)化合物，R2是低級烷基、低級鏈烯基、低級炔基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷基-低級烷基、芳基、芳基(低級)烷基或(-(CH2)r-Y-R8，或(f)氧化B代表式(Ⅱ)至(V)的基之一的式(Ⅰ)化合物，得到其相應的N-氧化物，或(g)轉化式(Ⅰ)的堿為其藥學上可接受的鹽，或(h)轉化式(Ⅰ)的化合物的鹽為一種游離堿。
2.根據權利要求1所述的方法，其中產物是下式的化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，
式中R1、B和Y的含義同權利要求1中所述，Z是-(CH2)n-，其中n是2或3，烷基取代的二-或三亞甲基鏈、-OCH2-、-OC(低級烷基)2-、-S-CH2CH2或-CH2OCH2-。
3.根據權利要求2所述的方法，其中Z是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
4.根據權利要求1所述的方法，其中在產物中X是-O-或-NR2-，其中R2是低級烷基或環(huán)(低級)烷基-低級烷基。
5.根據權利要求1所述的方法，其中在產物中X是-NR2-，其中R2是芳基(低級)烷基。
6.根據權利要求1-5之任一方法，其中在產物中B代表式(Ⅱ)，其中m是2、R4是甲基。
7.根據權利要求1所述的方法，其中的產物是(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氫-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺或其藥學上可接受的酸加成鹽。
8.根據權利要求1的方法，其中的產物是(內-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氫-1-丁基-4-氧喹啉-3-甲酰胺或(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-芐基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺或(內)-N-(8-氮雜-8-甲基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)色酮-3-甲酰胺或(內)-N-(9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.2.1]壬-3-基)-1，4-二氫-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺或(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，8-橋亞乙基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺或(內)-N-(8-氮雜-8-甲基雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氫-1，8-橋亞丙基喹啉-4-酮-3-甲酰胺或其藥學上可接受的酸加成鹽。
9.根據權利要求1所述的方法，其中的產物是(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氫-4-氧-1-正丙基喹啉-3-甲酰胺或(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氫-1-乙基-4-氧喹啉-3-甲酰胺或(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1，4-二氫-1-(2-甲氧基乙基)-4-氧喹啉-3-甲酰胺或(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9-氟-6，7-二氫-5-甲基-1-氧-1H，5H-苯并(ij)喹嗪-2-甲酰胺或(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基-1-環(huán)丙基甲基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺或(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺或(內)-3-氨基托烷或N-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-1，4-二氫-1-甲基-4-氧喹啉-3-甲酰胺或其藥學上可接受的酸加成鹽。
10.根據權利要求1所述的方法，其中產物是(內)-N-(8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-1-環(huán)己基-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-甲酰胺或其藥學上可接受的酸加成鹽。
11.一種制備藥物組合物的方法，其中包括將權利要求1定義的式(Ⅰ)的化合物或其一種藥學上可接受的酸加成鹽與一種藥學上可接受的載體結合在一起。
12.權利要求11所述的方法，其中的活性成分是按權利要求1所述方法制備的。
全文摘要
下式化合物和它們的酸加成鹽的制備方法。式中R
文檔編號A61KGK1065661SQ9110239
公開日1992年10月28日 申請日期1991年4月9日 優(yōu)先權日1989年10月14日
發(fā)明者T·J·沃德, J·C·懷特 申請人:約翰韋恩兄弟有限公司