專利名稱：麥角靈-8-羧基酰胺的改進及其有關(guān)方面的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及這樣一個發(fā)現(xiàn)，即麥角靈的某些立體化學方面單純的2-羥基環(huán)戊基酰胺是潛在的5HT受體阻止劑，它們在抑制因5-羥色胺引起的體內(nèi)平均動脈壓力方面優(yōu)于這些工藝化合物。
在過去的十年中，人們懷著濃厚的興趣去發(fā)展5-羥色胺(5HT)拮抗物藥劑，包括阻止5HT2受體的化合物。這類藥劑可用于治療主要因5-羥色胺過量而引起的病癥，這些病癥包括高血壓、神經(jīng)性厭食、抑郁、躁狂、類癌瘤綜合癥、周期性偏頭痛和血管痙攣已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些麥角靈衍生物具有這類活性，例如，參見美國專利US3580916。
最近，發(fā)現(xiàn)某些麥角靈-8-羧基酰胺是潛在的5HT2受體阻止劑。據(jù)歐洲專利申請公開EP 296748報導(dǎo)，有若干這類衍生物具有此類生物活性，它們包括實施例9中的環(huán)戊基酰胺和實施例14中的2-羥基環(huán)己基酰胺(具有未定義的立體化學)。
本發(fā)明涉及具有下列通式的兩種非對映體
及其藥物學上可接受的酸加成鹽，本發(fā)明的化合物命名為麥角靈衍生物，其中特別標明了橋頭氫原子的反式-(-)即5R，10R構(gòu)型。這與天然存在的9，10-二氫化麥角生物堿中的構(gòu)型相同，在美國專利US 3580916中，采用了不同的命名系統(tǒng)，該基本環(huán)系統(tǒng)命名為6aR，10aR-4，6，6a，.7，8，9，10，10a-八氫吲哚〔4，3-f，g〕喹啉。
舉例來說，用該替換的命名系統(tǒng)，9，10-二氫麥角酸變成6aR，10aR-7-甲基-4，6，6a，7，8，9，10，10a-八氫吲哚〔4，3-f，g〕喹啉-9β-羧酸。二氫麥角酸的另一個等效的名字是(8β)-6-甲基麥角靈-8-羧酸。俗名“麥角靈”將和上面詳細說明的編碼系統(tǒng)一起用于本發(fā)明的化合物。
上述通式中不對稱的碳原子5，8，10的構(gòu)型定為5β，8β和10α，即5R，8R，10R，以后用(R，R，R)表示。取代的環(huán)戊基酰胺基團含有兩個附加的非對稱碳原子。靶分子的2-羥基環(huán)戊基酰胺組份可以作為兩種外消旋物存在，每種外消旋物包含兩個對映體或立體異構(gòu)體。于是，有一對反式異構(gòu)體和一對順式異構(gòu)體
其中E是通式Ⅰ中的1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-基部分。在環(huán)戊基環(huán)中反式異構(gòu)體具有(R，R)和(S，S)的絕對構(gòu)型;順式異構(gòu)體標記為(R，S)和(S，R)。本發(fā)明提供的化合物只是那些在與麥角靈酰胺相連接的環(huán)戊基碳原子上具有(S)構(gòu)型的化合物。如果象上面圖示的那樣，環(huán)戊基環(huán)的兩個手性碳原子是1′和2′，根據(jù)5，8，10，1′，2′慣例，本發(fā)明的兩種化合物的絕對構(gòu)型則是(R，R，R，S，S)和(R，R，R，S，R)，后者是優(yōu)選的。因為麥角靈的子結(jié)構(gòu)對所有這些化合物是共同的，故將這類麥角靈酰胺簡單地分別稱為(S、S)和(S、R)異構(gòu)體。正如將進一步討論的那樣，也制備了(R、R)和(R、S)異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物的藥物學上可接受的酸加成鹽包括，由無機酸例如氫氯酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸及其類似物所產(chǎn)生的鹽，以及由有機酸，例如脂肪族一和二羧酸，苯基取代的鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸，及其類似物產(chǎn)生的鹽。于是這種藥物上可接受的鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸式硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸式亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯乙醇酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、馬尿酸鹽、乳糖酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽以及類似的鹽。
優(yōu)選的藥物學上可接受的酸加成鹽是那些與無機酸例如氫氯酸形成的鹽。
藥物學上可接受的本發(fā)明的化合物的酸加成鹽也可以各種溶劑化物形式存在，例如用溶劑水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、以及類似物。也可以制備這類溶劑化物的混合物。這類溶劑化物的來源可來自結(jié)晶的溶劑，制備或結(jié)晶的溶劑中固有的，或者外加入這類溶劑。水化物特別有用，特別是那些氫氯酸鹽。
本發(fā)明也提供了制備具有通式Ⅰ的兩種化合物的工藝。本發(fā)明的化合物可以采用本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所公知的各種工藝來制備，特別地，可采用作為參考文獻引入本文的歐洲專利申請公開EP 296748中所述的方法來制備本發(fā)明的化合物。
優(yōu)選地，可以將合適的二氫麥角酸轉(zhuǎn)化為堿金屬鹽，然后轉(zhuǎn)化為(C1-C4烷基)甲酸鹽衍生物。最后將該化合物與合適的2-羥基環(huán)戊基胺反應(yīng)，得到本發(fā)明的化合物。該反應(yīng)用下列圖解來表示
這里R是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、或優(yōu)選地為異丁基，X是鹵原子，特別是氯，以及M是堿金屬。
為了進行該反應(yīng)，在互溶溶劑中，將二氫麥角酸衍生物Ⅱ以大約相等的摩爾量與略過量的含有一種堿金屬的堿混合，這些互溶溶劑是四氫呋喃、二乙醚、二氯甲烷、二噁烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯、甲苯，以及類似物。常用的堿包括氫化鈉或氫化鉀，碳酸鈉以及特別是碳酸鉀，將該混合物通常加熱形成堿金屬鹽中間體Ⅲ，然后將混合物冷卻，并且將等摩爾至稍稍過量的C1-C4烷基鹵代甲酸鹽加入到反應(yīng)混合物中，在經(jīng)過一段足夠用以形成(C1-C4烷基)甲酸鹽中間體Ⅳ的時間之后，通常是大約5-30分鐘，至少向反應(yīng)混合物中加入一當量所要求的2-羥基環(huán)戊基胺。通常，當反應(yīng)在大約-40℃-50℃下進行，優(yōu)選地是在大約-20℃-25℃下進行時，反應(yīng)大約在2-200小時之后基本完成。通過簡單地除去反應(yīng)溶劑，例如通過在減壓下蒸發(fā)，可分離出反應(yīng)產(chǎn)物。更典型地，可將含有所要的化合物的游離堿的反應(yīng)混合物與水混合，通過過濾將其收集起來或者萃取到與水不混溶的溶劑中，如果需要的話，被分離的產(chǎn)物可用任何一種已知的技術(shù)來進一步提純。
本發(fā)明的化合物，也可通過將1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-酰肼與合適的2-羥基-環(huán)戊基胺，在本領(lǐng)域內(nèi)普通技術(shù)人員所公知的條件下進行反應(yīng)而制備獲得。該反應(yīng)可用下列圖解表示
根據(jù)該方法，將酰肼原料溶于水溶性酸溶液中，將所得到的混合物冷卻至大約0℃至20℃的溫度范圍內(nèi)。適用于該工藝的典型的酸包括氫鹵酸，例如氫溴酸和氫碘酸，以及特別是氫氯酸。向該混合物加入亞硝酸鈉或者高碘酸鈉，(通常加入過量)，并且用合適的堿，例如無機堿，特別是碳酸氫鈉，使混合物呈堿性。通過用與水不混溶的有機溶劑萃取，來分離該反應(yīng)所形成的中間物，并且將等摩爾的，優(yōu)選的是過量的合適的2-羥基環(huán)戊基胺與含有中間物的溶液混合。當反應(yīng)在大約0℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進行時，反應(yīng)在大約1至24小時內(nèi)基本上完成，更優(yōu)選的是，當反應(yīng)在大約5℃至20℃的溫度范圍內(nèi)進行時，反應(yīng)在大約4至12小時內(nèi)基本上完成。然后分離產(chǎn)物，通常是通過傾析，或者在真空下蒸發(fā)揮發(fā)性組份。然后，如果需要的話，可通過標準方法進一步提純所分離的產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物，也可在偶合試劑存在下，通過將(8β)-1-異丙基-甲基麥角靈-8-羧酸Ⅱ與合適的2-羥基環(huán)戊基胺直接偶合而制得。該反應(yīng)可用下列圖解表示
該反應(yīng)過程必需使用偶合試劑，例如，任何一種在肽合成中常用的偶合試劑。這樣的偶合試劑的例子包括碳化二亞胺，例如，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二異丙基碳化二亞胺、或N，N′-二乙基碳化二亞胺;咪唑，例如羰基二咪唑;以及象1-羥基苯并三唑甲磺酰酸鹽或N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)。麥角靈-8-羧酸和胺的直接偶合是這樣進行的，在等摩爾量至稍過量的偶合試劑存在下，將大約等摩爾量的胺原料加入到羧酸溶液中。該反應(yīng)通常在一種不參加反應(yīng)的有機溶劑，例如二氯甲烷、四氫呋喃(THF)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中進行的，并且當反應(yīng)在大約0℃至30℃的溫度范圍內(nèi)進行時，反應(yīng)通常在24小時內(nèi)完成。然后一般通過過濾來分離產(chǎn)物。隨后如果需要的話，可以采用任何一種常規(guī)方法來進一步提純產(chǎn)物，這些常規(guī)方法包括從普通溶劑中結(jié)晶，在諸如氧化硅或氧化鋁的固體載體上色譜以及有關(guān)的提純技術(shù)。
上述方案均描述了以非立體定向性方式制備麥角靈酰胺的方法。要完成這些工藝可以采用2-氨基環(huán)戊醇的兩種外消旋物的混合物，一種或另一種外消旋物，或者適當?shù)耐中偷?-氨基環(huán)戊醇。在前二種情況下，有必要互相提純所得到的4種或2種異構(gòu)體，以分離一種或兩種本發(fā)明的化合物。當提純可以通過部分結(jié)晶完成時，優(yōu)選的是采用高壓液相色譜法來完成這樣的提純。盡管其它的條件也起作用，我們發(fā)現(xiàn)在氧化硅凝膠上，在二氯甲烷梯度(進一步含有1%氫氧化銨)中使用0-10%濃度的甲醇對分離麥角靈酰胺異構(gòu)體是有效的。如果需要的話，可以進行進一步提純，例如從甲醇中結(jié)晶。
為了制備所需的特定的化合物，而不必分離最后產(chǎn)物，也可以制備同手型的2-氨基環(huán)戊醇，并且將它們用在上述任何一種反應(yīng)方案中。在下面的實施例2中描述了一種特別有用的方案，可用于制備所需要的兩種異構(gòu)體。簡單地說，在象水這樣的試劑中，使環(huán)戊烯氧化物與(S)-(-)-α甲基芐胺反應(yīng)。反應(yīng)產(chǎn)物是(R、R、S)-和(S、S、S)-2-〔(1-苯乙基)氨基〕環(huán)戊醇，通過從己烷中結(jié)晶可以分離反應(yīng)產(chǎn)物。然后，在不參加反應(yīng)的溶劑例如乙醇中，在鈀的存在下催化氫化純的(S、S、S)一中間體，以形成純的(S、S)-(+)-2-氨基環(huán)戊醇。這種多功能的中間體可用于上述任何一種方案中，以形成本發(fā)明的(S、S)化合物。
另外，可以在象四氫呋喃這樣的溶劑中，在象三乙胺這樣的酸凈化劑的存在下，用乙酰氯將該中間體乙?；缘玫?S、S)-(+)-N(2-羥基環(huán)戊基)乙酰胺。用亞硫酰氯處理該乙酰胺衍生物生成了閉環(huán)的中間體(S、R)-4，5，6，6a-四氫-2-甲基-3aH-環(huán)4H-1，3-噁嗪鹽酸化物，當在稀鹽酸存在下使之回流，可以將它轉(zhuǎn)化成為(R、S)-(-)-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸化物。而后，可在上述任何一種方案中使用這種中間體，優(yōu)選的是使用麥角靈酸和羰基二咪唑，以得到本發(fā)明的(S、R)化合物。
另一種選擇是，為了制備(S、S)-(+)-2-氨基環(huán)戊醇，可以用氫氨化銨來處理環(huán)戊烯氧化物，優(yōu)選的是在外加的低級醇如乙醇的存在下，以形成2-氨基環(huán)戊醇的反式外消旋物。將該外消旋物的R-苯乙醇酸鹽部分結(jié)晶，可以導(dǎo)致2-氨基環(huán)戊醇的(S、S)異構(gòu)體的R-苯乙醇酸鹽的分離，采用常規(guī)手段，可將它轉(zhuǎn)化為游離堿。如上所述，該化合物可用于制備本發(fā)明的(S、S)化合物，或者進行進一步轉(zhuǎn)變，以形成(S、R)異構(gòu)體。
上面所述的2-氨基環(huán)戊醇的反式外消旋物也可轉(zhuǎn)化成為順式外消旋物，如通過如上所述的乙酰氯處理，環(huán)化成為環(huán)4H-1，3-噁嗪，以及水解作用來實現(xiàn)。這些外消旋物中的任何一個還可以采用前面所述的方法與麥角靈羧酸偶合，以制備相應(yīng)的酰胺混合物。然后，可以采用例如高壓液相色譜法來使之分離。
典型地，通過將本發(fā)明的胺與等摩爾或過量的酸反應(yīng)，可以形成本發(fā)明的藥物學上可接受的酸加成鹽。反應(yīng)物一般在一種互溶溶劑中結(jié)合，例如在溶劑乙二醚、苯、或乙酸乙酯中，并且通常在1小時至10天內(nèi)從溶液中沉淀出鹽，且可通過過濾將其分離。
下面的實施例進一步描述了本發(fā)明的化合物及其合成方法。這些實施例不打算在任何方面限制本發(fā)明的范圍，并且也不應(yīng)該這樣認為。當化合物的結(jié)構(gòu)用質(zhì)譜或質(zhì)子核磁共振分析來確定時，該化合物分別標明“MS”或者“NMR”。
實施例1(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺A.反式-2-氨基環(huán)戊醇的制備在三個有著螺旋蓋的1加侖容器的每一個中，放入75g環(huán)戊烯氧化物，250ml乙醇以及1500ml氫氧化銨。反應(yīng)時加蓋并使之在室溫下保持4天。在真空中除去溶劑，并在減壓下蒸餾所得到的油，結(jié)果收集到總共170.19g標題中間體，它是一種無色油，在8mmHg柱壓力下其沸點為93-95℃，NMR，MS。
C5H11NO的分析結(jié)果計算值C，59.37;H，10.96;N，13.85;
實測值C，58.69;H，11.26;N，14.18。
B.(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺的制備在N2氣氛下，向6.24g1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧酸在120ml二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入3.2g1，1′-羰基二咪唑。在攪拌將近4小時之后，加入2.02g反式-2-氨基環(huán)戊醇在40ml二甲基甲酰胺中的溶液，同時攪拌，在室溫下攪拌通宵之后，將混合物加入水中，將所得到的沉淀萃取到二氯甲烷中三次，用飽和的氯化鈉溶液洗滌混合的有機萃取物，并用硫酸鈉將其干燥，在真空中將其濃縮，通過在用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨洗脫(100∶10∶1)的氧化硅凝膠上進行制備性高壓液相色譜，提純所產(chǎn)生的固體，將含有易洗脫的非對映體的適當部分混合，濃縮至干燥，并從甲醇中結(jié)晶，從而得到1 15g所希望的標題異構(gòu)體，m.p.260-268℃，NMR,MSC24H22N3O2的分析結(jié)果計算值C，72.88;H，8.43;N，10.62;
實測值C，72.65;H，8.43;N，10.49。
含有較慢洗脫的非對映體的適當部分也被混合，濃縮至干燥，并從乙酸乙酯中結(jié)晶，從而得到680mg相應(yīng)的(R、R)異構(gòu)體，m.p.250-252℃實施例2(S、R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺A.反式-N-(2-羥基環(huán)戊基)乙酰胺的制備在N2氣氛下，用外部冰浴法，將在900ml的四氫呋喃中含有30.3g的反式-2-氨基環(huán)戊醇的溶液冷卻至大約10℃。加入45ml的三乙胺，繼之滴加入在240ml的四氫呋喃中含有21.3ml的乙酰氯的溶液。在室溫下通宵攪拌所得到的混合物。通過過濾除去所得到的沉淀，并在真空中濃縮濾液，得到43.59g的標題中間體，它是一種紅色的油。
B.順式-4，5，6，6a-四氫-2-甲基-3aH-環(huán)4H-1，3-噁嗪鹽酸化物的制備在N2氣氛下，用外部乙醇/冰浴法保持溫度在0至-5℃，用滴加的方式，向84ml的亞硫酰(二)氯中加入42.9g來自上述實施例2A的乙酰胺中間體在145ml的氯仿中的溶液。在滴加完成之后，使所得到的黑色溶液加熱至室溫，并攪拌2小時。在真空中濃縮溶液，并用二乙醚研制四次。將得到的黑色油溶解在120ml的氯仿中，用脫色碳處理、過濾，并在真空中濃縮，得到60.36g所要的標題中間體。
C.順式-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸化物的制備將60.36g來自前面實施例2B的粗中間體，與566ml 10%的鹽酸一起攪拌，回流加熱1小時。冷卻之后，過濾混合物，在真空中濃縮濾液。向殘留物中加入200ml的甲醇，將混合物再次在真空中濃縮。加入50ml的乙醇，并將溶液放置在冰箱中。通過過濾收集所得到的沉淀，用冷乙醇洗滌，從乙酸乙酯/甲醇中再結(jié)晶，得到20.18g所要的標題中間體，m.p.182-184℃。
D.(S、R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺的制備接著上述實施例1B的步驟，在外加的3.9ml的三乙胺的存在下，使8.75g的麥角靈羧酸，3.86g的順式-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸化物，和4.54g的羰基二咪唑反應(yīng)。隨后，進行常規(guī)的操作并用高壓液相色譜提純，分離出1.62g的(S、R)異構(gòu)體，它是無色的晶體(析自乙醇)，m.p.232-234℃，NMR，MS。
C24H33N3O2的分析結(jié)果計算值C，72.88;H，8.41;N，10.62;
實測值C，72.61;H，8.45;N，10.37。
將后一部分化合，濃縮，并從異丙醇中結(jié)晶，得到700mg相應(yīng)的(R、S)異構(gòu)體，m.p.236-238℃。
實施例3(S，S)-N-(2-羥基-環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺的另一種制備方法A.〔S，S，S-(-)〕-2-〔(1-苯基-乙基)氨基〕環(huán)戊醇的制備將350ml的環(huán)戊烯氧化物，516ml的S-(-)-α-甲基芐胺和64ml的水的混合物，回流加熱72小時。冷卻至室溫之后，加入2500ml二乙醚，混合物用硫酸鈉干燥，溶液在真空中濃縮。加入兩升己烷，并且在混合物中放入小標題名稱的中間體的晶種，該中間體是先前以易洗脫的非對映體形式通過制備性的高壓液相色譜法得到的，在室溫下通宵攪拌之后，通過過濾收集所得到的沉淀。從己烷中再進行兩次重結(jié)晶，得到155.76g所要求的小標題中間體，m.p.78-80℃，NMR，MS。旋光度〔α〕25365＝-91.0°(C＝0.01g/ml，甲醇)C13H19NO的分析結(jié)果計算值C，76.06;H，9.33;N，6.82;
實際值C，76.14;H，9.44;N，6.79。
B.〔(S，S)-(+)〕-2-氨基環(huán)戊醇的制備在5%碳上鈀的存在下，氫化在乙醇中含有18.5g〔S，S，S-(-)〕-2-〔(1-苯乙基)氨基環(huán)戊醇的溶液。過濾所得到的反應(yīng)混合物，并在真空中濃縮，得到8.5g標題中間體，它是一種油，放置時會結(jié)晶。用5N鹽酸在乙醇中使部分的這種材料轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。經(jīng)過從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到其鹽酸鹽，m.m.p.162-164℃，NMR，MS。
C5H11NO·HCl的分析結(jié)果計算值C，43.64;H，8.79;N，10.18;
實際值C，43.53;H，8.82;N，10.13.
旋光度〔α〕25365＝+91.9°(C＝0.01g/ml，水)C.(S，S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺的制備按照實施例1B的步驟，使1.56g的麥角靈酸與來自上述實施例3B的505mg氨基醇反應(yīng)，得到1.31g所要的標題產(chǎn)物。
實施例4(S，R)-N-(2-羥基-環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺的另一種制備方法A.(S，S)-(+)-N-(2-羥基-環(huán)戊基)乙酰胺的制備按照實施例2A的步驟，將74.7g的(S，S)-(+)-2-氨基環(huán)戊醇與乙酰氯反應(yīng)，得到107.9g的標題中間體，它是一種油，冷卻后會結(jié)晶。NMR。
B.(R，S)-(-)-2-氨基環(huán)戊醇鹽酸化物的制備按照上述實施例2B和2C的步驟，將108.1g的(S，S)-(+)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-乙酰胺用202ml的亞硫酰(二)氯處理。反應(yīng)完成，得到粗環(huán)4H-1，3-噁嗪鹽酸化物，然后，將其加入1060ml的2.5N的鹽酸溶液中。以常規(guī)方式進行操作，并從乙酸乙酯/甲醇中結(jié)晶，得到52.93g的所要的小標題中間體，m.p.226-228℃.NMR。從濾液中進行第二次收集，另外得到7.53g的物質(zhì)。將兩次收集的產(chǎn)物合在一起(60.44g)，并溶解在50ml的溫水中。用36ml 50%的氫氧化鈉溶液堿化該溶液，并用1500ml的二乙醚進行稀釋。用三磅的硫酸鈉干燥該有機溶液，過濾，并在真空中濃縮，得到37.71g的所要的標題中間體游離堿，它是一種無色的油。
C.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺的制備。
按照實施例1B的步驟，對在1600ml的二甲基甲酰胺中含有134.3g的麥角靈羧酸的懸浮液，用69.7g的1，1′-羰基二咪唑和43.26g的(R，S)-(-)-2-氨基環(huán)戊醇(在430ml的二甲基甲酰胺中)，進行處理。用常規(guī)方式進行操作，得到114.78g的所要標題產(chǎn)物。
實施例5(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺的一氫氯化物-水合物。
將來自上述實施例4C的30g游離堿產(chǎn)物在600ml的乙醇中攪拌。向該懸浮液中加入15.2ml 5N的鹽酸溶液。簡單地攪拌和加溫使之形成均勻的溶液。將該溶液在真空中濃縮，從250ml乙醇和25ml水中結(jié)晶得到固體物，最后得到24.98g的所要的標題產(chǎn)物，它是無色的晶體，m.p.248-250℃。NMR.MS。
C24H33N3O2·HCl·H2O的分析結(jié)果計算值C，64.06;H，8.06;N，9.34;
實測值C，64.36;H，7.84;N，9.57。
實施例6-10用適當?shù)乃岵捎门c上述實施例5相同的方法制備下列鹽。再結(jié)晶溶劑寫在括號中。
6.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺(Z)-2-丁烯二酸鹽(乙醇/二乙醚)，m.p.158-160℃(分解)。
C28H37N3O6的分析結(jié)果計算值C，65.73;H，7.29;N，8.21;
實測值C，65.93;H，7.35;N，8.08。
7.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺L-(+)-酒石酸鹽(乙醇)，m.p.210-212℃(分解)。
C28H39N3O8的分析結(jié)果計算值C，61.64;H，7.20;N，7.70;
實測值C，61.43;H，7.00;N，7.65。
8.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺D-(-)-苯乙醇酸鹽(乙醇/水)，m.p.98-105℃(分解)。
9.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺甲磺酸鹽(乙醇/二乙醚)，m.p.200℃(分解)。
10.(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺檸檬酸鹽(甲醇)，m.p.222℃(分解)。
本發(fā)明還提供一種阻止5HT受體的方法，該方法包括向具有過量5-羥色胺的哺乳動物中心或周邊地施用5HT阻止劑量的本發(fā)明的化合物，該方法對于治療主要因循環(huán)性5-羥色胺或局部釋放的5-羥色胺過量而引起的病癥特別有用，這些病癥包括高血壓、血栓形成、血管堵塞疾病、周期性偏頭痛、血管痙攣(冠狀的和大腦的)、局部貧血、抑郁、焦慮不安、失眠、食欲不振、精神分裂、動脈粥樣硬化并發(fā)癥以及膀胱功能損壞。
本發(fā)明的化合物和其它受體，例如α1、α2，β組胺，氨基碳酰膽堿及其類似的受體顯示出較低的親和性，故在其功能方面具有較高的選擇性。
為了實施本發(fā)明的方法，可以通過口服或不經(jīng)腸道地向具有局部釋放性或循環(huán)性5-羥色胺過量癥的哺乳動物，施用本發(fā)明的化合物，在該哺乳動物體內(nèi)，人們希望阻止5HT受體，以減輕因5-羥色胺過量而引起的癥狀，例如，但不僅限于，血管堵塞疾病、精神分裂、抑郁血栓形成、門靜脈高血壓和周期性偏頭痛。對于不經(jīng)腸道的服藥方式來說，將該藥物的水溶性鹽溶解在等滲壓的鹽溶液中。并經(jīng)靜脈注射進入體內(nèi)。對于口服，可以將該藥物的藥物學上可接受的鹽與標準的藥物賦形劑例如，淀粉混合，做成膠囊或藥片，每粒含有大約0.1至100mg的活性藥物。大約0.01-1000mg/kg的藥量對于阻止5HT受體是有效的。因此，口服藥將是每天服用2-4次，日服藥量范圍大約是0.003至10.0mg/kg。
為了證實本發(fā)明的化合物可以阻止5HT2受體，用引入了5-羥色胺(5HT)的刺毀腦脊髓的大鼠來評價該化合物。在對比動物中，與服用5HT之前的同一種動物相比，在口服蒸餾水后60分鐘，服用(靜脈注射i.v.)大約0.02mg/kg 5HT的對比動物體內(nèi)觀察到其平均動脈壓力(MAP)有所增加。在服用5HT之前60分鐘，通過管飼法服用在水中的本發(fā)明的化合物，可以減輕因5HT而引起的升壓反應(yīng)。在服用載體或試驗化合物之后45分鐘，動物腦脊髓被刺毀，在此之后15分鐘再服用5HT，這種方法類似于Cohen等人的報導(dǎo)，J.Cardiovascular Pharma-Cology，11(51)，525(1988)，其中不同的是在每個實驗條件下用3-7個血壓正常的大鼠組代替患有自發(fā)性高血壓的大鼠。除了評價本發(fā)明的實施例2的化合物之外，還對EP 296748中實施例9和14中的化合物進行了評價，其中采用制備方法如該參考文獻所述的同樣的樣品;實施例14，2-羥基環(huán)己基酰胺是各種立體異構(gòu)體的混合物。所有的化合物以游離堿形式服用。在口服化合物或單單載體(對照)劑量之后，計算在1小時內(nèi)使平均動脈壓力提高30mmHg柱所需的5-羥色胺的靜脈注射劑量，其結(jié)果在表1中示出。
表1在刺毀腦脊髓的大鼠中阻止因5HT而引起的升壓反應(yīng)
優(yōu)選地，在服用之前配制本發(fā)明的化合物。因此，本發(fā)明的另一方面是一種藥物配方，它包括本發(fā)明的一種化合物，和一種或多種藥物學上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑。
本藥物配方可以采用公知方法，使用公知的和市售可買到的成份來制備。在制備本發(fā)明的組合物時，活性成分通常與載體混合，或用載體稀釋，或包封在載體中，其形式可以是膠囊、香袋、紙或者其它容器。當用載體作稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體材料，這些材料作為活性成分的載體、賦形劑或媒介。因此，組合物的形式可以是片劑、丸劑、粉末、糖錠、香袋(Sachet)、膠囊、酏劑、懸浮液、乳化劑、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、藥膏、其中例如含有10%(重量)以下的活性化合物，軟的或硬的明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌封裝粉末。
合適的載體，賦形劑，和稀釋劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、金合歡樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、甲基-和對羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂和礦物油。配方中另外還包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或增香劑。本發(fā)明的組合物可以采用本領(lǐng)域內(nèi)所熟知的工藝進行配制，從而在病人服用之后，活性成份可快速，持續(xù)或延遲地釋放。
本組合物優(yōu)選地以單位劑量形式配制，每個劑量含有大約5至500mg，更通常的是大約25至300mg的活性成份。術(shù)語“單位劑量形式”指的是物理上的不連續(xù)單位，該單位對人體和其它哺乳動物是合適的單元劑量，每個單位含有預(yù)先確定的活性物質(zhì)的量，該數(shù)量可根據(jù)所要求的治療效果而計算出來，它還含有適當?shù)乃幬镙d體。
下述的配方實施例僅僅用于闡明，而不是打算在任何一個方面限制本發(fā)明的范圍。
配方1采用下列成份制備硬明膠膠囊數(shù)量(mg/膠囊)(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺鹽酸化物-水合物 250干燥的淀粉 200硬脂酸鎂 10總計 460mg混合上述成份，并以460mg的數(shù)量裝入硬明膠膠囊配方2采用下列成份制備片劑數(shù)量(mg/片)(S，S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺馬來酸鹽 250纖維素，微晶 400煙薰的二氧化硅 10
硬脂酸 5總計 665mg混合這些組份，并壓成藥片，每片重665mg配方3制備含有下列組份的氣溶膠溶液重量%(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺酒石酸鹽 0.25乙醇 29.75推進劑22(氯代二氟甲烷) 70.00總計 100.00將活性化合物與乙醇混合，并將該混合物加入到部分推進劑22中，冷卻到-30℃，并送至填充裝置，然后將所需要的量裝入不銹鋼容器中，并用其余的推進劑來稀釋，然后將閥門安裝到容器上。
配方4每片含60mg活性成份的片劑的制備過程如下(S，S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺扁桃酸鹽 250mg淀粉 45mg微晶纖維素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(以10%的水溶液形式) 4mg羧基甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg
滑石 1mg總計 150mg將活性成份，淀粉和纖維素過No.45目美國篩，并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與所得到的經(jīng)過No.14目美國篩的粉末混合。將由此形成的顆粒在50℃干燥，并過No.18目美國篩。將羧基甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石先過No.60目美國篩，然后加入到上述顆粒中，混合之后，在壓片機上壓制成藥片，每片重150mg。
配方5每粒含80mg藥劑的膠囊的制備過程如下(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺檸檬酸鹽 80mg淀粉 59mg微晶纖維素 59mg硬脂酸鎂 2mg總計 200mg將活性成份，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂混合在一起，并過No.45目美國篩，然后以200mg的數(shù)量填入硬明膠膠囊。
配方6每粒含225mg的活性成份的栓劑的制備過程如下(S，S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺 225mg飽和脂肪酸甘油酯 2000mg
總計 2225mg將活性成份過No.60目美國篩，并將其懸浮在預(yù)先用所必需的最少熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標定容量為2g的栓劑模型中，并使之冷卻。
配方7每5ml劑量中含50mg藥劑的懸浮液制備過程如下(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺萘磺酸鹽 50mg羧基甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液 0.10ml增香劑 適量色劑 適量純水至總計 5ml將藥劑過No.45目美國篩，然后與羧基甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成軟膏，用一些水稀釋苯甲酸溶液、增香劑和色劑，加入并同時攪拌，然后加入足量的水，使之達到所需要的體積。
配方8一種靜脈內(nèi)注射用配方的制備過程如下(S，R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺鹽酸化物 100mg等滲壓鹽水 1000ml
權(quán)利要求
1.一種制備(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺、(S、R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺、及其溶劑化物和藥物學上可接受的酸加成鹽的工藝，它包括a)將具有通式Ⅳ的一種酐與合適的2-羥基-環(huán)戊基胺Ⅴ反應(yīng)，其中R代表C1-C4烷基；
b)將具有下面通式的羧基疊氮化物與Ⅴ反應(yīng)；
c)在偶合劑存在下，將羧酸Ⅱ與Ⅴ偶合；
d)拆分外消旋的Ⅰ；以及e)任意選擇地將得到的產(chǎn)物鹽化。
2.權(quán)利要求1所述的工藝，用于制備(S、S)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺及其溶劑化物和藥物學上可接受的酸加成鹽。
3.權(quán)利要求1所述的工藝，用于制備(S、R)-N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺及其溶劑化物和藥物學上可接受的酸加成鹽。
4.一種用于制備藥物配方的工藝，它包括將權(quán)利要求1、2或3中的任何一個所制備的化合物與一種或多種藥物學上可接受的賦形劑、載體、或稀釋劑混合。
全文摘要
本發(fā)明提供了N-(2-羥基環(huán)戊基)-1-異丙基-6-甲基麥角靈-8-羧基酰胺，該物質(zhì)在具有過量5-羥色胺的哺乳動物中可以中心地或周邊地用于阻止5HT
文檔編號A61K31/48GK1056496SQ91103069
公開日1991年11月27日 申請日期1991年4月10日 優(yōu)先權(quán)日1990年4月11日
發(fā)明者馬林·L·科恩, 戴維·W·羅伯特遜 申請人:伊萊利利公司