專利名稱：3′-脫氨-4′脫氧-4′-氨基-8-氟蒽環(huán)靈及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的8-氟蒽環(huán)靈的苷衍生物及其可用于藥物的鹽
式中R＝H，OH，OR″;
R1＝H，OH，OCH3;
R″＝CHO-COCH3或由含多達(dá)6個(gè)碳原子的羧酸衍生的酰基～NH2表示氨基的取代可以是直立構(gòu)型(axialconfiguration)(自然構(gòu)型)，或是平伏構(gòu)型(equatorial configuration)(epi構(gòu)型)。
柔紅霉素4-脫甲氧基柔紅霉素(hydarubicin)及其含有羥基化側(cè)鏈的衍生物(阿霉素)均為苷類，具有已知的抗腫瘤性能，其制備方法和用途已有人作過(guò)介紹(F.Arcamone“阿霉素抗癌生素”，醫(yī)藥化學(xué)叢書17卷，1981年Academic Press出版)?，F(xiàn)在很意外地發(fā)現(xiàn)在該分子的非苷部分的C8位置上用F原子取代H原子能使這些化合物的活性和選擇性提高，從而使其藥效出乎意外地勝過(guò)已知的蒽環(huán)靈，特別是在對(duì)付對(duì)已知的化合物已具有抵抗力的腫瘤細(xì)胞時(shí)更是如此。
因此本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的8-氟代蒽環(huán)靈的苷衍生物及其可用于藥物的鹽
式中R＝H，OH，OR″;
R1＝H，OH，OCH3;
R″＝CHO-COH3或由含多達(dá)6個(gè)碳原子的羧酸衍生的酰基;
～NH2表示氨基的取代可以是直立構(gòu)型(自然構(gòu)型)或平伏構(gòu)型(epi構(gòu)型);
本發(fā)明的較好的鹽中有一種是式(Ⅰ)的化合物的鹽酸化合物。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及下列化合物4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-脫氧-4′-氨基柔紅霉素(R＝R1＝H);
4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基柔紅霉素(R＝R1＝H);
8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基柔紅霉素(R＝H，R1＝OCH3);
8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基柔紅霉素(R＝H，R＝OCH3);
8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基洋紅霉素(R＝H，R1＝OH);
8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基洋紅霉素(R＝H，R1＝OH);
4-脫甲氧基-8-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素(R＝OH，R1＝H);及其在C-14上的酯，4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基阿霉素(R＝OH，R1＝H);及其在C-14上的酯
8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素(R＝H，R1＝OCH3);及其在C-14上的酯8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基阿霉素(R＝H，R1＝OCH3);及其在C-14上的酯式(Ⅰ)的化合物及其可用于藥物的鹽的制備方法如下將式(Ⅱ)的8-氟代蒽環(huán)酮與式Ⅲa或Ⅲe的化合物縮合以獲得式(Ⅳ)的苷，
式(Ⅱ)中的R1的定義同前，
式Ⅲa和Ⅲe中的X為離去基團(tuán)，該基團(tuán)在縮合條件下能產(chǎn)生一穩(wěn)定的碳陽(yáng)離子，該陽(yáng)離子能與C-7位置上的羥基連接起來(lái)，R2是氨保護(hù)基團(tuán)。
式(Ⅳ)中的R1和R2的定義目前，(～)表示取代基R2可以直立或平伏構(gòu)型排列。
在除去式(Ⅳ)化合物中的氨保護(hù)基后得到了式Ⅰ的8-氟代蒽環(huán)靈，式中R和R1的定義同前。
式(Ⅰ)的蒽環(huán)靈可被轉(zhuǎn)化成其一種可用于藥物的鹽，或者可將式Ⅰ的化合物或其一種藥用鹽溴化，將得到的14-溴衍生物水解，以獲得式Ⅰ的蒽環(huán)靈(其中R＝OH)，如果需要的話，可將該蒽環(huán)靈轉(zhuǎn)化成其一種藥用鹽。
按照本發(fā)明，式Ⅲ化合物的較好的離去基團(tuán)X是鹵素(如溴和氯，最好是氯)或是對(duì)一硝基苯甲酸基。氨保護(hù)基R2最好是三氟乙酰胺或者烯丙氧基羧基酰胺。
由式Ⅱ的化合物與式Ⅲa或Ⅲe的化合物進(jìn)行縮合以獲得到式Ⅳ的化合物的反應(yīng)條件隨式Ⅲa或Ⅲe的化合物的取代的類型而異。
苷化反應(yīng)在縮合劑存在下在惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
烴類溶劑如苯或甲苯，醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，氯代溶劑如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷及其混合物均可使用。二氯甲烷是最好的溶劑，縮合劑可以是鹽如silver triflate，高氯酸銀，氧化汞和溴化汞的混合物，trimethylsilylfriflate;路易斯酸如鹵化硼，四氯化錫或四氯化鈦;或酸性離子交換樹(shù)脂如Amberlites。
反應(yīng)溫度可以在-40℃到40℃的范圍內(nèi)化，最好是在-20℃到20℃之間，反應(yīng)可以持續(xù)15分鐘到3小時(shí)的時(shí)間。
在反應(yīng)混合物中最好有脫水劑，如一種活化分子篩。
在反應(yīng)過(guò)程中或反應(yīng)結(jié)束時(shí)，還可以往反應(yīng)混合物中加入一種有機(jī)堿，如吡啶、可力丁、N，N-二甲基氨基吡啶、三乙胺或質(zhì)子海綿體。
按照本發(fā)明，為得到式Ⅰ的化合物(其中R＝H，R1如前定義)而除去式Ⅳ的化合物(其中R1，R2均如前定義)中的氨保護(hù)基團(tuán)的條件，可隨式Ⅳ的化合物取代歷程的結(jié)果變化。
當(dāng)氨保護(hù)基團(tuán)是三氟乙酰胺基時(shí)，脫質(zhì)子反應(yīng)是在一個(gè)化學(xué)計(jì)算量或大于化學(xué)計(jì)算量的無(wú)機(jī)堿(如NaOH，KOH，LiOH，Ba(OH)或它們的碳酸鹽)存在下，在一種極性溶劑(如水、甲醇，乙醇，吡啶，二甲基甲酰胺或它們的混合物)中進(jìn)行的。反應(yīng)溫度可以是0-50℃，反應(yīng)時(shí)間可以是3小時(shí)-3天。
當(dāng)氨保護(hù)基團(tuán)是烯丙氧基羧基酰氨基時(shí)，脫質(zhì)子反應(yīng)是在一金屬絡(luò)合物(如(四面體-三苯膦)鈀，(例如Tetrahedron Letters 30，3773(1989)所述)，或(四羰基)鎳?yán)鏙.Org.Chem.38，3233(1973)所述))的存在下在一惰性溶劑中進(jìn)行的。
如果需要的話，式Ⅰ中R為H，R1如前定義的化合物，可用在C-14位置上進(jìn)行溴化反應(yīng)并隨后使這樣獲得的14-溴衍生物水解的方法，分別轉(zhuǎn)化成式Ⅰ中R為OH，R1如前定義的化合物。溴化反應(yīng)及隨后的水解反應(yīng)在US-A-4122076中有所闡述。式Ⅰ中R＝H、R1如前所述的化合物的溴化反應(yīng)是在氯仿中與溴進(jìn)行的，以獲得相應(yīng)的14-溴衍生物，然后在室溫下用甲酸鈉水溶液使其水解48小時(shí)，得到式Ⅰ中R＝OH、R1如前所述的化合物，它是一種游離堿，接著再在甲醇中用鹽酸處理，即作為鹽酸析出。
本發(fā)明也涉及通式Ⅱ的8-氟代蒽環(huán)酮及其制備方法。
該方法用反應(yīng)圖解(A)來(lái)說(shuō)明。
該方法的第一步包括將一個(gè)通式Ⅴ(其中R1如前定義)的環(huán)氧醇化以獲得通式Ⅵ(式中R1的定義如前所述)的環(huán)氧酮。環(huán)氧醇Ⅴ可按GB-A-2125030所述方法制備。氧化反應(yīng)可以按本專業(yè)技術(shù)人員所公知的方法進(jìn)行。較合適的方法有使用二甲亞砜的方法，如采用Moffat法的氧化反應(yīng)等，或使用吡啶-鉻絡(luò)合物(如氯鉻酸吡啶鎓)的方法等。
在反應(yīng)圖解A中表示的方法的第二步包括使環(huán)氧酮Ⅵ與親核氟發(fā)生源作用以獲得到通式Ⅶ(式中R1的定義如前所述)的8-氟代化合物。
親核氟發(fā)生源可以是例如吡啶一氫氟酸絡(luò)合物，實(shí)施這一步驟的較好方法是在室溫下將式Ⅵ的化合物與上述試劑組成的溶液或懸浮攪拌過(guò)夜。最后一步反應(yīng)包括將式Ⅶ的氟氫-酮轉(zhuǎn)化成式Ⅱ的化合物。這可以用已知的方法例如溴化和溶劑分解作用來(lái)實(shí)現(xiàn)，如果需要，要同時(shí)保護(hù)酮基。(Can.J.Chem.49，2712(1973);J.Am.Chem.Soc.98，1969(1976);J.Am.Chem.Soc.98，1967(1976))。
本發(fā)明也涉及式Ⅲ的氨基糖(其中X和R2均如前所述)，及其制備方法。該制備方法包括a)使式Ⅷ的methyl-2，3，6-trideoxy-α-L-glycero-hexoxypyranoside-4-ulose與羥胺或其酸性作用生成分子式Ⅸ的順式和反式肟混合物。
b)在用三氟乙酰基保護(hù)生成的氨基之后使該混合物還原并分離出所得的式Ⅹa和Ⅹe的4-N-三氟乙?；钕蛄Ⅲw異構(gòu)體，
或者也可在用烯丙氧基羰基來(lái)保護(hù)生成的氨基并分離出所得的式Ⅺa和Ⅺe的4-N-烯丙氧基-羰基化差向立體異構(gòu)體，
c)如果愿意的話，上述步驟也可采用另一種方法，即是使式Ⅷ的methyl-2，3，6-trideoxy-α-L-glycero-hexoxypyranoside-4-ulose在銨鹽存在下與還原劑作用，同時(shí)用三氟乙?；蛞部捎孟┍趸驶Ｗo(hù)生成的氨基，并分離出式Ⅹa和Ⅹe或式Ⅺa和Ⅺe的差向立體異構(gòu)體;
d)將每一種差向異構(gòu)體Ⅹa和Ⅹe轉(zhuǎn)變成用式Ⅻa和Ⅻe表示的1-羥基衍生物
或者如果愿意也可將每一種差向異構(gòu)體Ⅺa和Ⅺe轉(zhuǎn)變成式ⅩⅢa和ⅩⅢe所示的相應(yīng)的1-羥基衍生物
e)將所述的Ⅻa和Ⅻe或ⅩⅢa和ⅩⅢe的1-羥基衍生物轉(zhuǎn)變成式Ⅲa和Ⅲe所示的相應(yīng)的化合物，式中X是氯且R2的定義如前。或者需要的話，可將Ⅻa和Ⅻe或ⅩⅢa和ⅩⅢe的每一種所述的轉(zhuǎn)變成式Ⅲa和Ⅲe所示的相應(yīng)的化合物，式中X是對(duì)硝基苯甲酸基且R的定義同前。
在步驟(a)中，式Ⅷ的甲基-2，3，6-三脫氧-α-L-甘油基-六氧基吡喃糖苷-4-酮糖可在三乙胺中用鹽酸羥胺處理而得到式Ⅸ的順式和反式肟。
在步驟b)中，式Ⅸ的肟可在四氫呋喃中用甲硼烷還原，或在四氫呋喃、甲苯或二惡烷中，用二(二甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Vitride)還原。反應(yīng)溫度可以在-20℃-20℃之間，反應(yīng)時(shí)間則從3到12小時(shí)。還原的混合物可以在室溫下與三氟乙酸酐在四氯化碳或乙醚中作用，最好是在有機(jī)堿(如三乙胺或吡啶)的存在下進(jìn)行，以獲得N-三氟乙酰化衍生物的混合物，用色譜分離可以從中分別得到式Ⅹa和Ⅹe所示的相應(yīng)產(chǎn)物。如果愿意的話，還原后的混合物可在四氫呋喃中，在有機(jī)堿(如吡啶、三乙胺等)存在下，在-20℃到20℃的溫度下與氯甲酸烯丙基酯反應(yīng)3-12小時(shí)，以獲得N-烯丙氧基羰基化物的混合物，用色譜分離法可以從中得到式Ⅺa和Ⅺe所示的相應(yīng)產(chǎn)物。
在步驟c中，式Ⅷ的酮糖也可以在四氫呋喃、乙醚，甲醇或乙醇中，在-20℃-20℃的溫度下，用氰基硼氫鈉和乙酸銨或氯化銨來(lái)還原。經(jīng)過(guò)還原的混合物可以按如步驟b所述方法處理。
在步驟d)中，可以用在酸的存在下加熱的方法使式Ⅹa和Ⅹe所示的每種差向異構(gòu)體Ⅹa和Ⅹe轉(zhuǎn)化成式Ⅻa和Ⅻe所示的相應(yīng)的1-羥基衍生物或者也可將式Ⅺa和Ⅺe所示的每種差向異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成式ⅩⅢa和ⅩⅢe所示的相應(yīng)的1-羥基衍生物。加熱時(shí)溫度可從70℃到100℃，時(shí)間從30分鐘到3小時(shí)，使用的酸為一種乙酸、三氟乙酸或鹽酸的水溶液。酸溶液的濃度可以從5%到30%。
在步驟e)中，式Ⅻa，Ⅻe，ⅩⅢa和ⅩⅢe的每種1-羥基差向異構(gòu)體可以首先在0℃下用三氟乙酸酐處理過(guò)夜，然后溶解在乙醚中，并與鹽酸氣體反應(yīng)過(guò)夜，以分別得到式Ⅱa和Ⅱe所示的每種差向異構(gòu)體，式中X為氯，R2的定義同前。
如果愿意的話，也可將式Ⅻa，Ⅻe，ⅩⅢa，ⅩⅢe所示的每一種1-羥基差向異構(gòu)體，在有機(jī)堿的存在下溶解在吡啶或二甲基甲酰胺，或二甲基亞砜中，并且在-20℃到20℃的溫度下用對(duì)一硝基苯甲酰氯箅1-6小時(shí)，以得到式Ⅲa和Ⅲe所示的各種差向異構(gòu)體，式中X是對(duì)硝基苯甲酸基，R2的定義同前。
本發(fā)明還涉及含有式Ⅰ的一種蒽環(huán)靈苷或其藥用鹽作為活性組分并含有一個(gè)藥用載體或稀釋劑的藥用組合物。
具有療效量的本發(fā)明化合物與惰性載體相組合，可以采用通用的載體，且可以通常的方法配成組合物。
本發(fā)明的化合物對(duì)人或動(dòng)物治療中是有效的。通過(guò)給治療的病人服用療效量的本發(fā)明化合物，尤其可用作抗腫瘤劑。
下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了說(shuō)明，但決不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例19-乙?；?9，8-(8H)-環(huán)氧-7，10-二氫-6，11-二羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅵ，R1＝H)將按照GB-A-2125030述方法制備的9-(1′-羥乙基)-9，8-(8H)-環(huán)氧-7，10-二氫-6，11-二羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅵ，R1＝H)(19g，5.6mmols)溶于二氯甲烷(150ml)中，將該溶液在環(huán)境溫度攪拌下加到氯鉻酸吡啶鎓(1.8g，8.5mmols)中。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，加入二氯甲烷稀釋并用水(2×100ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)得粗產(chǎn)品，在乙酸乙酯中結(jié)晶，得1.78g(產(chǎn)率90%)的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)219-221℃。
I.R.(nujol，cm-1)1713N.M.R.(CDCl3，δ)2.17(s，3H)3.01(dd，J＝20Hz，1H)3.4-4.2(m，4H)7.80(m，2H)8.30(m，2H)13.39(s，1H)13.42(s，1H)按煩類似的方法制備下列化合物4-甲氧基-9-乙?；?9，8(8H)-環(huán)氧基-7，10-二氫-6，11-二羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅵ，R1＝OCH3)和9-乙酰基-9，8(8H)-環(huán)氧基-7，10-二氫-4，6，11-三羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅵ，R1＝OH)實(shí)施例29-乙?；?8(8H)-氟代-7，10-二氫-6，9，11-三羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅶ，R1＝H)將由按實(shí)施例1制備的9-乙?；?9，8(8H)-環(huán)氧基-7，10-二氫-6，11-二羥基-5，12-并四苯-二酮(0.6g，1.7mmols)和氫氟酸/吡啶(70%溶液，21ml)組成的混合物在環(huán)境溫度和氮?dú)鈿夥障聰嚢?4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾到冰水中并攪拌30分鐘。過(guò)濾所得沉淀用水洗滌直至呈中性并在40℃下真空干燥。結(jié)晶后得0.380g(產(chǎn)率為60%)的標(biāo)題化合物，其熔點(diǎn)為248-252℃。
N.M.R.(CDCl3，δ)2.50(d，3H，Jhf＝2.6Hz)3.0-3.4(m，4H)4.25(s，1H)4.78(ddd，1H，Jhf＝48.4Hz)7.80(m，2H)8.30(m，2H)13.00(s，1H)13.05(s，1H)按類似方法制備下列化合物4-甲氧基-9-乙?；?8(8H)-氟-7，10-二氫-6，9，11-三羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅶ，R1＝OCH3)和9-乙?；?8(8H)-氟-7，10-二氫-4，6，9，11-四羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅶ，R1＝OH)
實(shí)施例39-乙酰基-8(8H)-氟-10-氫-6，7(7H)，9，11-四羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅱ，R1＝H)用-500瓦日光燈將實(shí)施例2制備的9-乙酰基-8(8H)-氟-7，10-二氫-6，9，11-三羥基-5，12-并四苯-二酮(0.1g，0.26mmoles)與溴(0.4mmoles)的四氫化碳(30ml)溶液的混合物照射一小時(shí)。用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌該反應(yīng)混合物，然后用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)，得到的殘?jiān)瞄W蒸色譜法提純，得到0.028g產(chǎn)物(產(chǎn)率30%)。
N.M.R.(CDCl3，δ)2.54(d，3H，Jhf＝2.2Hz)3.18(dd，1H，J＝18Hz)3.30(dd，1H，J＝18Hz)3.65(d，1H，Jhf＝3Hz)4.60(bs，1H)4.98(dd，1H，Jhf＝46.2Hz)5.18(bd，1H，Jhf＝13Hz)7.80-7.90(m，2H)8.20-8.43(m，2H)13.29(s，1H)13.53(s，1H)用同樣方法制備下列化合物4-甲氧基-9-乙?；?8(8H)-氟-10-氫-6，7(7H)，9，11-四羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅱ，R1＝OCH3)和9-乙酰基-8(8H)-氟-10-氫-4，6，7(7H)，9，11-五羥基-5，12-并四苯-二酮(Ⅱ，R1＝OH)實(shí)施例4甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-蘇(阿)-六氧吡喃糖苷(Ⅹa)和甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-赤蘚-六氧基吡喃糖苷(Ⅹe)將2.5克2，3，6-三脫氧-α-L-甘油基-六氧吡喃糖苷-4-酮糖(Ⅷ)，2.4g鹽酸羥胺和3.33ml甲醇的混合物回流2小時(shí)。真空蒸去溶劑，生成的油狀殘留物用150ml水溶解，用200ml二氯甲烷萃取(3次)。
萃取液用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到一殘留物，用閃蒸色譜法將其純化，用6/4己烷/二乙醚洗提。得到2.42g順/反式肟(Ⅸ)混合物，為粘稠狀液體，將該粘稠液體(0.83g，5.21mmoles)溶于甲苯(15ml)中，在-40℃下，將二(甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(24.5moles)在氮?dú)饬飨碌渭拥缴鲜鋈芤褐?，將反?yīng)混合物在-40℃下攪拌1/2小時(shí)并在室溫下攪拌4小時(shí)，然后加水(0.5ml)、氫氧化鈉水溶液(0.5ml)和水(1.5ml)。分離兩相，有機(jī)相用亞硫酸鈉干燥，再用硅藻土過(guò)濾，并進(jìn)行真空蒸發(fā)，獲得一種粗化合物，將其懸浮在四氯化碳中。在0℃下攪拌下，依次將三乙胺(2.27ml，16.3mmoles)和三氟乙酸酐(1.15ml，6.24mmoles)的四氯化碳(10ml)溶液滴加到上述懸浮液中。在0℃下再攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，分別用水，10%硫酸氫鈉水溶液和8%碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，且真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，將其用閃蒸色譜法純化用15/1二氯甲烷/乙醚洗提，得到化合物Ⅹa(0.480g，產(chǎn)率38%)。
N.M.R.(CDCl3，δ)1.10(d，3H，J＝8Hz)1.5-2.0(m，4H)3.31(s，3H)3.8-4.3(m，2H)4.6-4.8(m，1H)6.8(s，1H)用10∶1的二氯;甲烷/乙醚稀釋得標(biāo)題化合物(0.480g，產(chǎn)率38%)。
N.M.R.(CDCl3，δ)1.15(d，3H，J＝8Hz)1.7-1.9(m，4H)3.32(s，3H)3.6-3.8(m，2H)4.6-4.7(m，1H)6.8(s，1H)
實(shí)施例5甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-蘇(阿)-六氧吡喃糖苷(Ⅹe)和甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-赤蘚-六氧吡喃糖苷(Ⅹe)將由甲基-2，3，6-三脫氧-α-L-蘇(阿)-六氧吡喃苷-4-酮糖(Ⅷ)(2g，13.8mmoles)、乙酸銨(10.7g，139mmoles)和溶于甲醇(480ml)的氰基硼氫鈉(2.84g，45mmoles)組成的混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時(shí)，然后用5%乙酸水溶液(240ml)處理。再攪拌10分鐘后，將溶液用氯仿(400ml)洗滌。分離水相，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)其PH到8，用300ml氯仿萃取7次。用硫酸鈉干燥萃取液、過(guò)濾并真空下蒸發(fā)得粗產(chǎn)品，經(jīng)按實(shí)施例4所述的用三氟乙酸酐(5.8ml)處理后，得兩個(gè)化合物Ⅹa(0.28g)和Ⅹe(1.5g)。
實(shí)施例6甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧羧基酰胺-α-L-蘇(阿)-六氧吡喃糖苷(Ⅺa)和甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧羰基酰胺-α-L-赤蘚-六氧吡喃糖苷(Ⅺe)按實(shí)施例所述獲得還原混合物(0.58g，4mmoles)，將其溶在四氫呋喃(6ml)中，在0℃下依次用吡啶(0.55ml)和溶在四氫呋喃(2ml)中的氯甲酸烯丙酯處理。
將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌6小時(shí)，然后加入水并用二氯甲烷萃取該混合物(5次，每次10ml)。用硫酸鈉干燥萃取液、過(guò)濾并真空蒸發(fā)得一殘余物，經(jīng)閃式色譜純化，用9∶1的石油醚/丙酮稀釋后依次得標(biāo)題化合物Ⅺa(0.366g，產(chǎn)率40N.M.R.(200MHz，CDCl3，δ)1.08(d，J＝65Hz，3H)1.2-2.1(m，4H)3.31(s，3H)3.4-3.5(m，1H)3.63(d，1H，J＝10.73)4.02(td，1H，Jh＝6.5Hz，Jh＝1.6Hz)4.54(d，2H，J＝5.6Hz)5.18(dd，1H)5.27(dd，1H)5.9(m，1H)和標(biāo)題化合物Ⅺe(0.395g，產(chǎn)率43%)，
NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.08(d，J＝6.5Hz，3H)1.4-1.9(m，4H)3.31(s，3H)3.4-3.5(m，1H)3.52(qd，1H，JH-Me＝6.5Hz，JH-H＝9.9Hz)4.46(d，1H，J＝10.7Hz)4.54(d，2H，J＝5.6Hz)4.63(d，1H，J＜1Hz)5.18(dd，1H)5.27(dd，1H)5.9(m，1H)
實(shí)施例72，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-赤蘚-六氧吡喃糖基對(duì)硝基苯甲酸酯(Ⅲe，R2＝NHCOF3，X＝P-NO2-C6H4COO)。
將150mg按實(shí)施例5所述方法制備的甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-赤蘚-六氧吡喃糖苷(Ⅹe)與20%醋酸水溶液(15ml)的混合物3小時(shí)內(nèi)加熱到80℃。
將反應(yīng)混合物在真空下蒸發(fā)，得2，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-L-赤蘚-六氧吡喃糖苷(Ⅻe)白色固體，將其溶解在2.5ml吡啶中并在0℃下用177mg對(duì)硝基苯甲酰氯處理。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，加水并用氯仿萃取該混合物(萃取5次，每次用3ml氯仿)。萃取液分別用3N硫酸，水和8%的碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后過(guò)濾并真空蒸發(fā)得到化合物Ⅲe(200mg，產(chǎn)率85%)，為黃色粘稠狀液體。
N.M.R(60MHz CDCl3，δ)1.25(d，J＝6Hz，3H)1.9-2.2(m，4H)3.6-4.0(m，2H)6.0(s，1H)6.35(m，1H)8.2(s，4H)
實(shí)施例82，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-蘇(阿)-六氧吡喃糖基對(duì)硝基苯甲酸酯(Ⅲa，R2＝NHCOCF3，X＝P-NO2-C6H4COO)該化合物是用按照實(shí)施例4所述的方法制備的甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-蘇(阿)-六氧吡喃糖苷(Ⅹa)作原料，用實(shí)施例7所述的方法制得的。
采用在kieselgel板(Merck F254)上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)己烷/乙酸乙酯(3∶1)Rf＝0.43。
實(shí)施例92，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧基羧基酰氨基-α-L-蘇(阿)-六氧吡喃糖基對(duì)硝基苯甲酸酯(Ⅲa，R2＝NHCOOCH2CH＝CH2，X＝P-NO2C6H4COO)將200mg實(shí)施例6所述方法制備的甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-烯丙基羧基酰氨基-α-L-蘇(阿)-六氧吡喃糖苷(Ⅺa)與20ml乙酸水溶液的混合物在80℃下加熱二小時(shí)。將反應(yīng)混合物進(jìn)行真空蒸發(fā)得到2，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧基羧基酰氨基-α-L-蘇(阿)-吡喃糖(ⅩⅢa)，它是一種粘稠液體，將其溶于4ml吡啶中，并用120mg的對(duì)一硝基苯甲酰氯處理。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后加水，并用氯仿萃取混合物(5次，次4ml)。萃取液分別用3N硫酸、水和8%碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空蒸干得到化合物Ⅲa(260mg，產(chǎn)率81%)。
采用在Kieselgel板(Merck F254)上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)二氯甲烷/丙酮(95∶5)Rf＝0.40。
實(shí)施例102，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧基羧基酰氨基-α-L-赤蘚-六氧吡喃糖基-對(duì)-硝基苯甲酸酯(Ⅲe，R2＝NHCOOCH2CH＝CH2，X＝P-NO2-C6H4COO)該化合物是用按照實(shí)施例6所述方法制備的甲基-2，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧基羧基酰氨基-α-L-赤蘚-六氧吡喃糖苷(Ⅺe)作原料，用實(shí)施例9所述方法制得的。
采用在Kieselgel板(Merck F254)上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)己烷/乙酸乙酯(95∶5)Rf＝0.31。
實(shí)施例112，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-赤蘚-六氧氯化吡喃糖(Ⅲe，R2＝NHCOCF3，X＝Cl)在0℃下用無(wú)水鹽酸使210mg按實(shí)施例7制備的對(duì)硝基苯甲酸，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-赤蘚-六氧-吡喃糖基酯(Ⅲe，R2＝NHCOCF3，X＝P-NO2-C6H4-COO)溶于5ml無(wú)水二氯甲烷的溶液飽和。在0℃下放置過(guò)夜后，濾去沉淀的對(duì)硝基苯甲酸，并在真空下蒸發(fā)溶液得到所述的化合物，該化合物不需要進(jìn)一步純化便用于偶合反應(yīng)。
實(shí)施例122，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-蘇(阿)-六氧氯化吡喃糖(Ⅲa，R2＝NHCOCF3X＝Cl)該化合物是用按照實(shí)施例8所述方法制備的2，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-L-蘇(阿)-六氧-吡喃糖基對(duì)硝基苯甲酸酯(Ⅲa，R2＝NHCOCF3X＝P-NO2-C6H4COO)作原料，按照實(shí)施例11所述方法制備的。
實(shí)施例132，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧基羧基酰氨基-L-蘇(阿)-六氧吡喃糖氯(Ⅲa，R2＝NHCOOCH2CH＝CH2，X＝Cl)用無(wú)水鹽酸使270mg按照實(shí)施例9制備的2，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧基羧基酰氨基-L-蘇(阿)-六氧吡喃糖基對(duì)硝基苯甲酸酯(Ⅲa，R2＝NHCOOCH2CH＝CH2，X＝P-NO2-C6H4-COO)溶于6ml無(wú)水二氯甲烷而生成的溶液飽和。在0℃下放置過(guò)夜后，濾去析出的對(duì)-硝基苯甲酸且真空蒸發(fā)溶液得到所述化合物，它不需進(jìn)一步純化便可用于偶合反應(yīng)。
實(shí)施例142，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧基羧基酰氨基-L-赤蘚-六氧吡喃糖氯(Ⅲe，R2＝NHCOO CH2CH＝CH2，X＝Cl)該化合物是用按照實(shí)施例10制備的對(duì)硝基苯甲酸2，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧基羧基酰氨基-L-赤蘚-六氧吡喃糖酯(Ⅲe，R＝NHCOOCH2CH＝CH2，X＝P-NO2-C6H4-COO)作原料，按照實(shí)施例13所述的方法制得的。
實(shí)施例154-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基柔紅霉素氫氯化物(I，R＝H，R1＝H)在0℃下在分子篩(4
)的存在下用0.225ml trimethylsilyltriflate處理由120mg按照實(shí)施例3所述方法制備的9-乙?；?8(8H)-氟-10-氫-6，7(7H)，9，11-四羥基-5，12-并四苯二酮(Ⅱ，R＝H)和240mg按照實(shí)施例7所述制備的對(duì)硝基苯甲酸2，3，4，6-四脫氧-4-三氟代乙酰氨基-α-L-赤蘚-六氧吡喃糖酯(Ⅲe，R＝NHCOCF3，X＝P-NO2-C6H4COO)溶于60ml無(wú)水二氯甲烷和20ml乙醚中而生成的混合物。
在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，用226mg1，8-二(二甲氨基)-萘冷卻。繼續(xù)攪拌10分鐘后，將混合物過(guò)濾，濾去生成的白色沉淀物，將濾出液在真空下蒸發(fā)，得到殘留物，將其用閃蒸色譜法純化。
二氯甲烷/丙酮(95∶5)洗提，得到4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨基-4′-脫氧基-4′-epi-三氟代乙酰氨基柔紅霉素(Ⅳ，R1＝H，R2＝NHCOCF3)(108mg，產(chǎn)率60%)。
R1＝H，R2＝NHCOCF3)(108mg，yield 60%)H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.15(d，J＝8Hz，3H)1.7-1.9(m，4H)2.45(s，3H)3.19(d，J＝19Hz，1H)3.33(dd，JH-F＝3.6，J＝19Hz，1H)3.6-3.8(m，2H)3.98(s，1H)4.91(dd，JH-F＝50Hz，1H)5.17(dd，JH-F＝12Hz，1H)5.26(m，1H)6.21(bd，1H)7.86(m，2H)8.4(m，2H)13.35(s，1H)13.36(s，1H)
將78mgN-三氟乙?；苌镌?5.6ml0.2M氫氧化鋇中生成的懸浮液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在室溫下攪拌2小時(shí)。用二氧化碳使反應(yīng)混合物中和，然后用氯仿萃取;合并的萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮至小量體積，加氯化氫和乙醚，得到標(biāo)題化合物，(I，R＝H，R1＝H)(56mg，產(chǎn)率80%)。
采用在Kieselgel板(Merck F254)上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.45用類似的方法可制得下列化合物4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基柔紅霉素鹽酸化物(I，R＝H，R1＝H)。
采用在Kieselgel板(Merck F254)上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.47相應(yīng)的三氟代乙酰氨基衍生物的H-NMR譜如下H-NMR(200MHz，CDCl3inter aliaδ)3.17(d，J＝19Hz，1H，H-10ax)3.31(dd，JH-F＝3.6，J＝19Hz，1H，H-10e);
3.8-4.3(m，2H，H-4′，H-5′);
4.89(dd，JH-F＝50Hz，1H，H-8)5.25(dd，JH-F＝12Hz，1H，H-7)5.46(m，1H，H-1′)8-氟-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-epi-氨基柔紅霉素鹽酸化物(I，R＝H，R1＝OCH3)。
采用在Kieselgel板(Merck F)上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.41相應(yīng)的三氟代乙酰氨基衍生物的H-NMR圖譜如下H-NMR(200MHz，CDCl3，inter aliaδ)3.17(d，J＝19Hz，H-10ax);
3.5(dd，JH-F＝3.6Hz，J＝19Hz，1H，H-10e);4.10(s，3H，OCH3)8-氟-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基柔紅霉素鹽酸化物(I，R＝H，R1＝OCH3)采用在Kieselgel板(Merck F254)上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.42相應(yīng)的三氟代乙酰氨基衍生物的H-NMR圖譜如下H-NMR(200MHz，CDCl3，inter aliaδ)3.15(d，J＝19Hz，1H，H-10ax);
3.49(dd，JH-F＝3.6Hz，J＝19Hz，1H，H-10e);4.08(s，3H，OCH3)實(shí)施例164-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨基-4′-脫氧-4′-氨基柔紅霉素鹽酸化物(I，R＝H，R1＝H)
在0℃下，在分子篩(4 )的存在下，用134mg三氟甲烷磺酸銀溶于10ml乙醚的溶液處理200mg按照實(shí)施例3所述方法制備的9-乙酰基-8(8H)-氟-10-氫-6，7(7H)，9，11-四羥基-5，12-并四苯二酮(Ⅱ，R＝H)和157mg按照實(shí)施例13所述方法制備的2，3，4，6-四脫氧-4-烯丙氧基羧基酰氨基-L-蘇蘚-六氧吡喃糖氯(Ⅲa，R＝NHCOOCH2-CH＝CH2，X＝Cl)溶于60ml無(wú)水二氯甲烷形成的混合物。45分鐘后，將混合物過(guò)濾，濾去生成的白色沉淀物，濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。分離出有機(jī)層，真空下蒸發(fā)得到殘留物，將其用閃蒸色譜法純化。
用二氯甲烷/丙酮(95∶5)洗提，得到4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨基-4′-脫氧基-4′-烯丙氧基羧基酰氨基柔紅霉素(Ⅳ，R1＝H R2＝NHCOOCH2CH＝CH2)(160mg，產(chǎn)率53%)H-NMR(200MHz，CDCl3，δ)1.08(d，J＝6.5Hz，3H)1.2-2.1(m，4H)2.45(s，3H)3.18(dd，J＝19Hz，1H)3.31(dd，JH-F＝3.6Hz，J＝19Hz，1H)3.63(bd，1H)3.38-3.52(m，1H)4.02(m，1H)4.54(d，2H)4.89(dd，JH-F＝50Hz，1H)
5.15(dd，JH-F＝12Hz，1H)5.21-5.27(m，3H)5.9(m，1H)在25℃下將由102mgN-烯丙氧基羰基衍生物、4.4mg四面體(三苯膦)鈀、4.4mg三苯膦和44.5mg2-乙基己酸溶于15ml無(wú)水二氯甲烷而組成的混合物攪拌21小時(shí)。加二氯甲烷后，有機(jī)相用8%碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮，殘留物用鹽酸溶液(PH＝3)溶解，然后用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并濃縮至少量體積。加鹽酸和乙醚，得到標(biāo)題化合物(I，R＝H，R1＝H)(76mg，產(chǎn)率81%)。
采用在Kieselgel板(Merck F254)上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.48用類似的方法可以制備下列化合物4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基柔紅霉素鹽酸化物(I，R＝H，R1＝H)相應(yīng)的烯丙氧基羧基酰氨基衍生物的H-NMR譜為(200MHz，CDCl3，inter aliaδ)3.19(d，J＝19Hz，1H，H-10ax)3.33(dd，JH-F＝3.6Hz，J＝19Hz，1H，H-10e);4.91(dd，JH-F＝50Hz，1H，H-8);
5.14(dd，JH-F＝12Hz，1H，H-7);
5.18-5.27(m，3H，H-1′+-CH＝CH2)
8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基柔紅霉素鹽酸化物(I，R＝H，R1＝OCH3)相應(yīng)的烯丙氧基羧基酰氨基衍生物的H-NMR譜為H-NMR(200MHz，CDCl3，inter aliaδ)3.19(d，J＝19Hz，1H，H-10ax);3.48(dd，JH-F＝3.6Hz，J＝19Hz，1H，H-10e);
4.10(s，3H，OCH3)8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基柔紅霉素鹽酸化物(I，R＝H，R1＝OCH3)相應(yīng)的烯丙氧基羧基酰氨基微生物的H-NMR譜為H-NMR(200MHz，CDCl3，inter aliaδ)3.17 8d，J＝19Hz，1H，H-10ax);3.52(dd，JH-F＝3.6，J＝19Hz，1H，H-10e);4.08(s，3H，OCH3)實(shí)施例174-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-epi-氨基阿霉素鹽酸化物(I，R＝OH，R1＝H)按照US-4，122，076所述的方法在攪拌下用490mg溴溶于5ml二氯甲烷的溶液處理，由100mg按照實(shí)施例ⅩⅦ所述方法制備的4-脫甲氧-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基柔紅霉素鹽酸化物(Ⅳ，R1＝H，R2＝NH2)溶于2.5ml的無(wú)水甲醇和5ml二噁烷而得的溶液得到14-溴-4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-柔紅霉素粗產(chǎn)物，加入乙醚將其沉淀。將粗產(chǎn)物溶解在5ml丙酮和1ml水的混合物中，用150mg甲酸鈉處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物36小時(shí)，然后加入水并且用二氯甲烷萃取，在水相中加入3ml8%碳酸氫鈉水溶液，并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用無(wú)水硫酸鈉干燥，真空下濃縮至少量體積，并用甲醇鹽酸(PH＝3.5)和乙醚處理，得到標(biāo)題化合物(I，R1＝H，R＝OH)(77mg，產(chǎn)率75%)。
采用在Kieselgel(Merck F254)進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.31用類似的方法，用相應(yīng)的柔紅霉素衍生物(I，R＝H，R1＝H或OCH3)作原料可以制備下列化合物。
4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素鹽酸化物(I，R＝OH，R1＝H)。
采用在Kieselgel(Merck F254)板上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.348-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素鹽酸化物(I，R＝OH，R1＝OCH3)采用在Kieselgel(Merck F254)板上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.298-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基阿霉素鹽酸化物(I，R＝OH，R1＝OCH3)采用在Kieselgel(Merck F254)板上進(jìn)行的薄層色譜法，所用的溶劑系統(tǒng)氯仿/甲醇/水(65∶30∶10)Rf＝0.27。
為了制備適于治療用途的藥用組合物，例如可以將適當(dāng)量的有效基本組分按1-10mg/ml的濃度溶解于二次蒸餾水中作注射用，然后用這種方法得到的溶液在添加適當(dāng)?shù)妮d體(例如甘露糖醇或乳酸)后可以被凍干，加入或不加入適當(dāng)?shù)姆栏瘎?，然后分裝進(jìn)無(wú)菌小瓶?jī)?nèi)備用。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的8-氟代蒽環(huán)靈苷及其藥用加成鹽
式中R=H，OH，OR″；R1=H，OH，OCH3；R″=CHO-COCH3或由至多含6個(gè)碳原子的羧基衍生的酰殘基；且～NH2表示氨基取代可以是直立或平伏構(gòu)型；
2.4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基柔紅霉素或相應(yīng)的鹽酸化物。
3.4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基柔紅霉素及相應(yīng)的鹽酸化物。
4.8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基柔紅霉素或相應(yīng)的鹽酸化物。
5.8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基柔紅霉素或相應(yīng)的鹽酸化物。
6.4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素或相應(yīng)的鹽酸化物。
7.4-脫甲氧基-8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基阿霉素或相應(yīng)的鹽酸化物。
8.8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基阿霉素或相應(yīng)的鹽酸化物。
9.8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基阿霉素或相應(yīng)的鹽酸化物。
10.8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-氨基洋紅霉素或相應(yīng)的鹽酸化物。
11.8-氟-3′-脫氨-4′-脫氧-4′-epi-氨基洋紅霉素或相應(yīng)的鹽酸化物。
12.一種制備權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的8-氟代蒽環(huán)靈苷或其藥用鹽的方法該方法包括ⅰ)將式Ⅱ的8-氟代蒽環(huán)酮與式Ⅲa或Ⅲe的化合物縮合，
式中R1定義同上，
式中X是氯或?qū)ο趸郊姿峄?，R2是三氯代乙酰氨基或烯丙氧基羧基酰氨基。以得到式Ⅳ的N-保護(hù)的苷
式中R1和R2如前所述，(～)表示取代基R2是直立或平伏構(gòu)型，并除去保護(hù)基團(tuán)三氟代乙?；蛐枰脑挸ハ┍趸驶?，生成式Ⅰ的8-氟代蒽環(huán)靈苷，(式中R＝H，R1如前所述)。ⅱ)如果需要的話可將式Ⅰ的所述的苷(式中R＝H，R1如前所述)轉(zhuǎn)變成它的藥用鹽。ⅲ)如果需要的話，可將式Ⅰ的所述的苷(式中R＝H，R如前所述)，或其藥用鹽溴化，然后將生成的相應(yīng)的14-溴衍生物水解，得到式Ⅰ的相應(yīng)的苷(式中R＝OH);和ⅳ)如果需要的話，可將式Ⅰ的所述的苷(式中R＝OH)轉(zhuǎn)變成藥用鹽。
13.一種按權(quán)利要求12所述的方法，其中步驟ⅰ)是在有縮合劑存在下進(jìn)行的，縮合劑的例子有Silver triflate，高氯酸銀，氧化汞和溴化汞的混合物，trimethylsilyltriflate，對(duì)甲苯磺酸，三氟代乙酸，鹵化硼，四氯化錫，四氯化鈦或Amberlite型酸性樹(shù)脂。
14.一種按權(quán)利要求13所述的方法，其中式Ⅱ的8-氟代蒽環(huán)酮是溶解在一惰性有機(jī)溶劑中且縮合反應(yīng)是在用分子篩作脫水劑的情況下進(jìn)行的。
15.一種按權(quán)利要求13和14所述的方法，其中在縮合反應(yīng)中加入吡啶，可力丁，N，N-二甲基氨基吡啶，三乙胺，或質(zhì)子海綿體。
16.一種按權(quán)利要求12到15所述的方法，其中N-三氟代乙?；怯萌鯄A水解法除去的。
17.一種按權(quán)利要求12到15所述的方法，其中N-烯丙氧基羰基是通過(guò)有機(jī)鎳或鈀的絡(luò)合物的作用而除去的。
18.一種按權(quán)利要求12到17所述的方法，其中式Ⅰ的苷(式中R＝H)是在步驟ⅱ)中作為鹽酸化物分離出來(lái)的。
19.一種按權(quán)利要求12到18所述的方法，其中步驟ⅲ用甲酸鈉水解。
20.一種按權(quán)利要求12到19所述的方法，其中式Ⅰ的苷(式中R＝OH)是在步驟ⅳ中作為鹽酸化物分離出來(lái)的。
21.一種藥用組合物，該組合物含有按權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的蒽環(huán)苷，或其藥用鹽，它們與藥用稀釋劑或載體組成混合物。
22.一種按權(quán)利要求1定義的式Ⅰ的蒽環(huán)苷或其藥用鹽，用作抗腫瘤劑。
23.一種制備式Ⅱ的8-氟代蒽環(huán)酮(式中R1與權(quán)利要求1中的定義相同)的方法，其中式Ⅴ的環(huán)氧醇(式中R1的定義同前)被氧化成式Ⅵ的相應(yīng)的環(huán)氧酮(式中R的定義同前)
用該化合物與親核性氟發(fā)生源反應(yīng)，得到式Ⅶ的相應(yīng)的氟羥基酮
該氟羥基酮通過(guò)溴化反應(yīng)和溶解分解作用(如果需要可在酮基保護(hù)下進(jìn)行)轉(zhuǎn)化成式Ⅱ的相應(yīng)的8-氟代蒽環(huán)酮。
24.一種按權(quán)利要求23所述的方法，其中式Ⅴ的環(huán)氧醇是在二甲亞砜或鉻-吡啶絡(luò)合物的存在下被氧化的。
25.一種按權(quán)利要求23和24所述的方法，其中式Ⅵ的環(huán)氧酮中的環(huán)氧乙烷環(huán)是通過(guò)吡啶中的氫氟酸-吡啶絡(luò)合物打開(kāi)的。
26.一種按權(quán)利要求23到25所述的方法，其中溶解在四氯化碳中的氟代羥基酮Ⅶ，在根引發(fā)劑的存在下，在回流下與溴作用，并溶于水。
27.通式Ⅱ的化合物
式中R1的定義同如權(quán)利要求1。
28.通式Ⅵ的化合物
式中R1的定義同權(quán)利要求1。
29.通式Ⅶ的化合物
式中R1的定義同權(quán)利要求1。
30.一種制備權(quán)利要求12所述的化合物Ⅲa和Ⅲe的方法，該方法包括a)將甲基-2，3，6-三脫氧-α-L-甘油基-六氧吡喃糖苷-4-酮糖(式Ⅷ)，與羥胺或其酸性加成鹽作用
生成式Ⅸ的順式和反式肟混合物
b)在用三氟乙?；Ｗo(hù)生成的氨基之后使該混合物還原，并分離出式Ⅹa和Ⅹe的4-N-三氟代乙?；钕虍悩?gòu)體，
或者，需要的話也可，用烯丙氧基羰基保護(hù)氨基，然后分離出式Ⅺa和Ⅺe的4-N-烯丙氧基羰基化差向異構(gòu)體，
c)上述方法可用下述方法代替，即使式Ⅷ的甲基-2，3，6-三脫氧-α-L-甘油基-六氧吡喃糖苷-4-酮糖在銨鹽存在下與還原劑作用，用三氟乙?；蚋玫脑捰孟┍趸驶Ｗo(hù)所生成的氨基，并分離出式Ⅹa和Ⅹe或Ⅺa或Ⅺe的差向異構(gòu)體;d)將每種差向異構(gòu)體Ⅹa和Ⅹe轉(zhuǎn)化成式Ⅻa和Ⅻe所示的相應(yīng)的1-羥基衍生物，
或者更佳的是將差向異構(gòu)體Ⅺa和Ⅺe轉(zhuǎn)化成式ⅩⅢa和ⅩⅢe所示的相應(yīng)的1-羥基衍生物，
e)將式Ⅻa和Ⅻe或ⅩⅢa和ⅩⅢe的1-羥基衍生物轉(zhuǎn)變成式Ⅲa和Ⅲe的相應(yīng)的化合物，(式中Ⅹ是氯，R2的定義同權(quán)利要求10)，或更好的方法是將式Ⅻa和Ⅻe或ⅩⅢa和ⅩⅢe的1-羥基衍生物轉(zhuǎn)化成式Ⅲa和Ⅲe的化合物，式中Ⅹ是對(duì)硝基苯甲酸基，R2的定義同權(quán)利要求12。
31.一種按照權(quán)利要求30所述的方法，其中步驟b)中的還原反應(yīng)是在-20℃到20℃的溫度下，與甲硼烷在四氫呋喃，甲苯或二惡烷中進(jìn)行的。
32.一種按權(quán)利要求30所述的方法，其中步驟b)中的還原反應(yīng)是在-20℃到20℃的溫度下，在乙酸銨或氯化銨存在下與氰基氫硼化鈉在四氫呋喃，乙醚，甲醇或乙醇中進(jìn)行的。
33.一種按照權(quán)利要求30到32所述的方法，其中所得的經(jīng)過(guò)還原的混合物在有機(jī)堿的存在下，與三氟乙酸酐在四氯化碳或乙醚中反應(yīng)，得到N-三氟乙酰化物衍生物的混合物，然后將其進(jìn)行色譜分離，以得到式Ⅹa和Ⅹe的化合物。
34.一種按照權(quán)利要求30到32所述的方法，其中經(jīng)過(guò)還原的混合物在吡啶或三乙胺的存在下，在-20℃到20℃的溫度下與碳酸烯丙酯在四氫呋喃中作用，得到N-烯丙氧基-羰基化衍生物的混合物，然后將其進(jìn)行色譜分離，能夠得到式Ⅺa和Ⅺe的化合物。
35.一種按照權(quán)利要求30到34所述的方法，其中步驟d)進(jìn)行的方法是將每種甲基差向異構(gòu)體Ⅹa和Ⅹe或Ⅺa和Ⅺe與5%～30%的乙酸水溶液，三氟乙酸水溶液或鹽酸水溶液一起加熱，得到式Ⅻa和Ⅻe或ⅩⅢa和ⅩⅢe的1-羥基差向異構(gòu)衍生物。
36.一種按照權(quán)利要求30到34所述的方法，其中步驟e)進(jìn)行的方法是先用三氟乙酸酐在0℃下將每種式Ⅻa和Ⅻe或ⅩⅢa和ⅩⅢe的1-羥基差向異構(gòu)衍生物處理過(guò)夜，然后用氣態(tài)鹽酸處理，得到式Ⅲa和Ⅲe的差向異構(gòu)體，式Ⅹ是氯，R2定義同前。
37.一種按照權(quán)利要求30和35所述的方法，其中步驟e)進(jìn)行的方法是在有機(jī)堿的存在下，在吡啶或二甲基甲醛或二甲亞砜中用對(duì)硝基苯甲酰氯處理式Ⅻa和Ⅻe或ⅩⅢa和ⅩⅢe的每種1-羥基差向異構(gòu)體衍生物，得到式Ⅲa和Ⅲe的差向異構(gòu)體，其中X是對(duì)硝基苯甲?；?氧基，R2的定義與以前相同。
38.式Ⅲa的化合物，其中X是氯，R2是三氟代乙酰氨基。
39.式Ⅲe的化合物，其中X是氯，R2是三氟乙酰氨基。
40.式Ⅲa的化合物，其中X是對(duì)硝基苯甲酸基，R2為三氟乙酰氨基。
41.式Ⅲe的化合物，其中X是對(duì)硝基苯甲酸基、R2為三氟乙酰氨基。
42.式Ⅲa的化合物，其中X是氯，R2是烯丙氧基羧基酰氨基。
43.式Ⅲe的化合物，其中X是氯，R2是烯丙氧基羧基氨基。
44.式Ⅲa的化合物，其中X是對(duì)硝基苯甲酸基，R2是烯丙氧基羧基酰氨基。
45.式Ⅲe的化合物，其中X是對(duì)硝基苯甲酸基，R2是烯丙氧基羧基酰氨基。
46.式Ⅹa的化合物
47.式Ⅹe的化合物
48.式Ⅺa的化合物
49.式Ⅺe的化合物
50.式Ⅻa的化合物
51.式Ⅻe的化合物
52.式ⅩⅢa的化合物
53.式ⅩⅢe的化合物
54.具有抗腫瘤功能的藥用組合物，該組合物包括一種或多種式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽作為有效基本組分，惰性稀釋劑和賦形劑形成混合物。
全文摘要
描述了具有抗腫瘤性能的式I的8-氟代蒽環(huán)靈衍生物，及其制備方法和有該衍生物的藥用組合物。
文檔編號(hào)A61K31/35GK1056500SQ9110309
公開(kāi)日1991年11月27日 申請(qǐng)日期1991年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年5月14日
發(fā)明者法比奧·阿尼瑪?shù)? 保羅·羅姆巴迪, 弗德里克·阿薩莫 申請(qǐng)人:阿美那里尼工業(yè)股份公司