專利名稱：含有2-巰基乙磺酸鈉的片劑和藥粒的制作方法
活性物質(zhì)mesna的化學(xué)名稱為2-巰基乙磺酸鈉。
例如在采用異環(huán)磷酰按治療腫瘤時，mesna保護了泌尿器官。它還早已用作一種溶粘劑。
Mesna是一種白色吸濕性粉末，有特殊的氣味。該物質(zhì)對氧十分敏感，在同氧接觸，尤其同潮濕大氣接觸時，它很快分解成dimesna(雙2-巰基乙磺酸鈉)。
迄今mesna是以口服給藥的非經(jīng)腸道藥和吸入劑。所用的所有劑量形式一直是液體制劑。市售的口服用藥僅有一種水溶液。由于mesna對氧十分敏感，而且在氧存在下反應(yīng)生成人體很難吸收的dimesna，因此，這種水溶液必須防止氧同它作用。為此，將該溶液封裝成玻璃安瓿。這種安瓿只有在病人服用前方才能打開，所以口服的處理復(fù)雜。而且，這種溶液的量較大，需要很大的儲存空間。這種飲用溶液的主要缺點在于它的十分令人厭惡的味道，這造成病人即使加了調(diào)味劑也不愿意服用它。由于用細胞生長抑制劑治療病人容易惡心和缺乏食欲，不愉快的味道又妨害病人配合治療。上述原因是由來已久要求將它制成味道適宜，性質(zhì)穩(wěn)定，以及可分別劑量的口服藥劑的原因。
雖然mesna是以結(jié)晶粉末狀存在，但至今均尚未制成片劑，糖衣片劑或軟膠囊。在軟膠囊的情況下，將它包封在類脂基體中防止了氧的作用和分解。不過，mesna同膠囊間反復(fù)地作用造成膠囊在儲存中破裂也就是說，膠囊實際上是不穩(wěn)定的。由于活性物質(zhì)的堆積體積高達500毫升/100克，因此也未能將它成功地直接成片。
采用常規(guī)的成膏?；蛄骰諝獯擦；苽淦瑒?，以實現(xiàn)活性物質(zhì)的含水?；遣豢赡艿?，因為mesna與水接觸立即液化。
如今，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)mesna很適合于用異丙醇或水同異丙醇的混合物粒化，所得顆粒還可有效地采用添加助劑加工成片劑和包膜片劑。這些片劑表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，易于服用，而且如果立即吞服，基本上沒有味道。
本發(fā)明因此涉及含以下成份的片劑1份(重量) mesna0.01-1份(重量) 粘合劑，0.03-0.4份(重量) 崩解劑，0.01-0.2份(重量) 潤滑劑，0.1-1份(重量) 填充劑，在泡騰片劑的情況下，另外還添加入0.05-30份(重量)常規(guī)用的生理上可接受的泡騰劑混合物。這類片劑同樣可以任選地含有常規(guī)生理上可接受的調(diào)味劑，甜味劑和/或香料。
本發(fā)明還涉及可用于這類片劑的藥粒。
這類片劑中mesna的用量(重量)一般占10-80%，其余則是前面所提到的助劑材料，其用量各相對于一份mesna(重量)計算。本發(fā)明的藥方所含mesna例如為100-800mg，又以300-500mg為佳。
本發(fā)明還涉及一種制備這類mesna片劑的方法，該片劑含有mesna活性組分(例如重量占10-80%)，任選的常規(guī)調(diào)味劑，甜味劑和香料，以及不同條件下相對于一份(重量)mesna可含下列物質(zhì)0.01-1份(重量) 粘合劑，0.03-0.4份(重量) 崩解劑，0.01-0.2份(重量) 潤滑劑，0.1-1份(重量) 填充劑，在泡騰片劑的情況下，另外還添加入0.05-30份(重量)常規(guī)用的生理上可接受的泡騰劑混合物，該制備方法包括合適的藥粒的制造，其方法如下首先將mesna按照已知方法同以下材料一起成粒，這些材料是C1-C4的醇，或者丙酮或所述有機物與水的混合物，以及填充劑，粘結(jié)劑，還有任選的崩解劑，上述助劑按相對于一份(重量)mesna的用量使用，或僅先加入這些助劑用量的一部分，其余在粒化后才加入，所得粒料經(jīng)干燥，然后加入潤滑劑以及任選加入其余的粘結(jié)劑，填充劑和崩解劑，將所有全部物質(zhì)均化，然后壓制成片劑。所得片劑還可按常規(guī)方法任選包膜。在泡騰片劑情況下，粒料經(jīng)干燥后還可添加入泡騰劑混合物中的有機酸或整個泡騰劑混合物。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的助劑和載體材料的具體例子如下填充劑例如淀粉，纖維素，乳糖，蔗糖，果糖，山梨糖醇，甘露醇，磷酸鈣，磷酸氫鈣，片劑中填充劑的總用量可占5-95%(重量)粘結(jié)劑例如明膠，纖維素醚，果膠，褐藻酸鹽(褐藻酸鈉)，聚乙烯基吡咯烷酮，乳糖，細晶粉末纖維素(Avicel)。片劑中粘結(jié)劑的總用量可占0.1-80%(重量)。
崩解劑例如褐藻酸鹽，淀粉(玉米淀粉)，果膠，羧甲基纖維素，超淀粉果膠，膨潤土，聚乙烯基多吡咯烷酮(在聚乙烯基多吡咯烷酮的情況下，聚乙烯基吡咯烷酮的線狀大分子被交聯(lián);產(chǎn)物不溶于所有常規(guī)的溶劑;它具有多孔結(jié)構(gòu)，并具有很大的溶脹能力)粒度分布約50%＞50微米，最多1%＞250微米;
堆積密度280-380克/升;
片劑中崩解劑的總用量可占1-10%(重量)。
潤滑劑例如硬脂酸，硬脂酸鹽，聚乙二醇，滑石，高分散的二氧化硅。
在按常規(guī)吞服的片劑情況下，對一份(重量)mesna來說，其用量宜為0.01-0.1份，以又0.01-0.05份(重量)為佳。在泡騰片劑情況下，對一份(重量)mesna來說，潤油劑用量宜為0.05-0.15份(重量)。片劑中潤滑劑的總用量可占0.2-10%(重量)。
優(yōu)選使用的填充劑是乳糖(例如粗粒乳糖)和/或磷酸氫鈣;適宜的粘結(jié)劑是聚乙烯基吡咯烷酮和/或微晶粉末纖維素(Avicel);崩解劑宜用淀粉，最好是玉米淀粉，潤滑劑則用硬脂酸鹽(例如硬脂酸鎂)。
例如，用一份(重量)mesna，可配用0.06-0.4份(重量)乳糖，以0.13-0.33份為佳，又以0.2-0.25份為更佳。
0.03-0.3份(重量)磷酸氫鈣，以0.05-0.23份為佳，又以0.08-0.12份為更佳。
0.03-0.3份(重量)粒狀玉米淀粉，以0.13-0.33份為佳，又以0.2-0.25份為更佳。
0.02-0.1份(重量)聚乙烯基吡咯烷酮，以0.03-0.06份為佳，又以0.04-0.06份為更佳。
0.03-0.3份(重量)微晶粉末纖維素(Avicel)，以0.05-0.25份為佳，又以0.08-0.1份為更佳。
0.02-0.25份(重量)玉米淀粉(?；蟊韺佑?，以0.03-0.1份為佳，又以0.06-0.07份為更佳。
0.003-0.03份(重量)硬脂酸鎂，以0.01-0.02份為佳，又以0.015-0.018份為更佳。
各助劑物質(zhì)間的比率例如為以下的范圍乳糖∶磷酸三鈣∶玉米淀粉∶粒狀聚乙烯基吡咯烷酮∶Avicel∶玉米淀粉∶硬脂酸鎂(表層)諸如1∶0.4∶0.4∶0.2∶0.4∶0.3∶0.07。
如果采用聚乙烯基吡咯烷酮以外的粘合劑，則例如可使用以下的用量(以一重量份mesna計)
明膠 0.01-0.06份(重量)纖維素醚 0.005-0.04份(重量)果膠 0.005-0.04份(重量)褐藻酸鈉 0.003-0.01份(重量)藥粒除了含mesna活性物質(zhì)外，最好含乳糖，磷酸氫鈣，玉米淀粉以及聚乙烯基吡啶烷酮(作粘結(jié)劑)。用磷酸氫鈣，例如作填充劑，優(yōu)選玉米淀粉用作崩解劑。片劑的表層最好含玉米淀粉(也用作崩解劑)以及微晶粉末纖維素(Avicel)用作干粘結(jié)劑。
所用乳糖宜為具有以下粒度級的乳糖粒度分布 100%＜800微米12-35%＜400微米最多7%＜200微米如果所用乳糖滿足以下的要求，則也是有好處的堆積重量560g/升搗實重量620g/升傾斜角(自由流動性)35℃聚乙烯基吡咯烷酮可采用例如K25型，K30型和K90型，聚乙烯基吡咯烷酮是以它的相對粘度得到的K值為特征的。它是反映聚合度和分子量的單位。上述聚乙烯基吡咯烷酮的特征在于以下的參數(shù)分子量PVP K25＝29000PVP K30＝45000
PVP K90＝1100000粒度分布(%)＞50 ＞100 ＞200 ＞250微米 微米 微米 微米PVP K25 90% 50% 5% 最多1%PVP K30 90% 50% 5% 最多1%PVP K90 95% 90%堆積密度PVP K25＝400-600克/升PVP K30＝400-600克/升PVP K90＝110-250克/升為了使mesna活性物質(zhì)成粒，最好采用含有例如10-50%水(以20-40%為佳，又以30-35%為更佳)的異丙醇同水的混合物。這種?；后w的用量相對mesna活性物質(zhì)而言為0.3-3份，以0.5-2份為佳，又以0.7-1份為更佳。也可用別的C1-C4醇(諸如甲醇，乙醇)或丙酮代替異丙醇，這些添加劑也可與水混合，其混合比率如異丙醇/水的混合物。往?；芤豪锾砑右环N粘結(jié)劑諸如聚乙烯基吡咯烷酮也是有益的，聚乙烯基吡咯烷酮的用量例如為0.1-10%，以1-5%為佳，又以3-5%為更佳。
另外，還適宜于往這種?；锢锾砑觿e的常規(guī)的藥用助劑和載體，或?qū)⑺鼈兺渌煞忠黄鸪闪！?br> 片劑還可含有抗粘劑，吸收促進劑，親水化劑，增濕劑，與此等效的附加劑，以及常規(guī)的調(diào)味劑，甜味劑和香料。
假如本發(fā)明的片劑是泡騰片劑的話，則其中另外還含有一種常規(guī)生理上可接受的泡騰混合物。該混合物相對一份(重量)mesna的用量為0.05-30份(重量)。這類泡騰混合物是由在含水或醇的介質(zhì)中的一種酸存在下能放出二氧化碳的物質(zhì)(CO2供給劑)和一種生理上可接受的有機酸所組成?？煽紤]的CO2供給劑例如有鈉、鉀、鎂、或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽;在鎂和鈣的情況下，優(yōu)選用中性碳酸鹽。也可用這些碳酸鹽的混合物?？捎脕韽倪@類碳酸鹽釋放出二氧化碳的有機酸為碳原子數(shù)有2-8個(以2-6個為佳)的有機飽和或不飽和二元羧酸和三元羧酸，這些酸還可含有一個、二個、三個或四個羥基，以含一個或二個羥基為佳。這些酸的例子有檸檬酸、酒石酸、己二酸、馬來酸、富馬酸。也可采用褐藻酸。還可用所述酸的混合物。
一份(重量)mesna例如可用0.02-18份(重量)泡騰劑混合物里面提供CO2的成分以及0.03-12份(重量)合適的酸成分。在制備泡騰片劑中，例如可以將整個泡騰混合物本身在成粒工序之后加入。但是，也可以和/或優(yōu)選將泡騰混合物里面提供CO2的成分在成粒之前加入，然后相應(yīng)地將合適的酸成分與下列物質(zhì)一起混入干粒中，這些物質(zhì)例如有潤滑劑，調(diào)味劑，甜味劑，香料，以及任選的其余的填充劑，粘結(jié)劑和崩解劑。
為了更有效地掩蓋令人厭惡的味道，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可提供含合適包衣的mesna口服片劑。這種包衣可以是常規(guī)的糖衣，也可以是含聚合物的薄膜。例如可以用由甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性的甲基丙烯酸酯組成的共聚體(如Eudragit E)，羥丙基甲基纖維素，分子量11000(如Pharmacoat 606)，乙基纖維素(如Aquacoat)。
片劑的制造(除干燥以外的所有工序)在例如10-80℃間的溫度進行，以18-50℃為佳，又以20-30℃之間的溫度為更佳。粒料的干燥在例如40-80℃之間進行，又以50-70℃為佳。
假如采用粒料本身作藥劑的話，例如作可飲用的藥粒，這種藥粒除了含mesna活性物質(zhì)之外，最好僅含有粘結(jié)劑。這種粘結(jié)劑可以是上述粘結(jié)劑其中之一，不過也可以采用這類粘結(jié)劑的混合物。
對一份(重量)mesna而言，最好使用0.1-1份(重量)粘結(jié)劑。
這種藥粒的最大粒度在3毫米左右。它含有例如100毫克mesna，最多為2克。藥粒中所含的mesna一般占其質(zhì)量的10-80%(重量)。粘結(jié)劑，填充劑以及任選的潤滑劑的用量在片劑情況下以相同等級的用量使用。
為了掩蓋藥味，建議在供直接服用的藥粒上加上涂層。這種涂層可以是一種如僅溶于酸性胃液的已知常規(guī)涂層，或者該涂層雖然抗胃液，但僅在腸道里才化成溶液。另外還建議往藥粒里添加調(diào)味劑，甜味劑和/或香料。
可以考慮的香料例如有下面這些類型菠蘿，蘋果，杏，覆盆子，櫻桃，可樂果屬，橘子，西番蓮果，洋檸檬，葡萄柚。
這種藥粒對一份(重量)mesna而言應(yīng)含有0.05-0.2份(重量)調(diào)味劑。
下列物質(zhì)可用作甜味劑糖精及其鈉鹽，環(huán)己烷氨基磺酸及其鈉鹽，甘草酸銨，果糖，蔗糖，木糖醇，葡萄糖，山梨糖醇，甘露醇。藥粒對一份(重量)mesna而言，應(yīng)含有0.003-12份(重量)甜味劑。
為了改善藥味，藥?？赏可弦粚硬蝗苡谒钠崮??？晒┐擞猛镜睦缬邢铝形镔|(zhì)甲基丙烯酸二甲氨基酯與中性的甲基丙烯酸酯的共聚體，該共聚體(如EudragitRE)不溶于水和唾液，但溶于酸性介質(zhì)。
不過，也可以采用抗胃液的漆膜諸如紫膠，醋酸鄰苯二甲酸纖維素酯，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯或甲基丙烯酸用甲基丙烯酸酯的聚合體(如EudragitRL和S)。這些抗胃液的藥?？捎脕矸€(wěn)定有機酸，從而把能應(yīng)用的懸浮液調(diào)節(jié)到弱酸形式。對一份(重量)mesna而言，藥粒應(yīng)涂以0.0125-2份(重量)干的漆膜物質(zhì)。
所述的調(diào)味劑，甜味劑和香料的用量也可按照本發(fā)明的mesna片劑所采用的用量。同樣的用量也適用于涂層藥粒。
實施例1為了制備用于4000片片劑的藥粒(每片含300毫克mesna)，將1200克mesna，280克乳糖，120克磷酸氫鈣以及120克玉米淀粉通過網(wǎng)孔0.8毫米的篩子，然后在一臺合適的混合器中均化15分鐘。所得物料再用含有60克聚乙烯基吡咯烷酮的異丙醇(616克)與水(284克)的混合物潤濕，潤濕后的物料通過網(wǎng)孔2毫米的篩子。藥粒在例如流化空氣床中干燥8分鐘，空氣入口溫度為70℃。
干燥好的藥粒然后與80克玉米淀粉和120克微晶纖維素一起通過網(wǎng)孔0.8毫米的篩子，并在一臺合適的混合器中均化20分鐘。然后加入20克硬脂酸鎂，繼續(xù)混合2分鐘。由此得到的壓制材料用一臺合適的壓片機壓成例如以下技術(shù)規(guī)格的片劑額定質(zhì)量 500.0毫克直徑 11.0毫米曲率半徑 8.5毫米厚度 5.4-5.6毫米然后可在一臺合適的裝置中用225克成膜懸浮液(含有常規(guī)的含聚合物的包衣物質(zhì)或常規(guī)的糖衣包衣物質(zhì))以這樣方式連續(xù)噴淋片劑，使每片的包衣重15毫克。
實施例2為了制備mesna藥粒，將4千克mesna純物質(zhì)用1.9千克由114克K值為25的聚乙烯基吡咯烷酮在異丙醇(1126克)和水(660克)的混合物中所得的溶液潤濕，并通過2毫米的篩子。潤濕好的物質(zhì)用流化空氣床干燥至低于30%相對濕度的殘濕量，并過篩至最大粒度為1毫米。為了掩蓋味道，在流化空氣床中用具有以下組成的懸浮液涂覆這種藥粒
EudragitRE(12.5%的異丙醇/丙酮溶液) 4.80千克硬脂酸鎂 0.48千克異丙醇 6.72千克12.00千克Eudragit E是以甲基丙烯酸酯為主組成的一種供藥物包衣用的市售陽離子聚合體。
在藥粒涂覆了6千克懸浮液之后，建議進行一道中間干燥工序并把藥粒通過1.5毫米的篩孔。在所有懸浮液涂覆之后，再次過篩，得到1.8毫米的粒度。
為了增強藥粒的味道，可往這種活性物質(zhì)藥粒中添加具有以下組成的芳香糖粒糖果用糖 14.400千克增香劑(粉劑) 0.406千克將上述組分混合，用0.9公斤水潤濕，通過2毫米的篩子成粒，并在合適的干燥器中干燥至低于30%相對濕度的殘濕量。最后將這兩種顆粒均勻混合，并分裝入5克一袋的小袋。一袋含1克mesna。為了便于吞咽，每袋中的組分懸浮在100毫克水中。
權(quán)利要求
1.含有mesna活性物質(zhì)的片劑，其中還任選含有常規(guī)的調(diào)味劑，甜味劑和香料，以及對一份(重量)mesna而言的下列物質(zhì)0.01-1份(重量)粘結(jié)劑0.03-0.4份(重量)崩解劑0.01-0.2份(重量)潤滑劑0.1-1份(重量)填充劑在泡騰片劑情況下，其中另外還含有0.05-30份(重量)常規(guī)的生理上可接受的泡騰混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其特征在于，片劑含有10-80%(重量)的mesna，以及權(quán)利要求1中所列的對一份(重量)mesna而言的那些物質(zhì)。
3.根據(jù)上面一或二個權(quán)利要求的片劑，其特征在于，該片劑包有常規(guī)的薄膜。
4.一種含mesna活性物質(zhì)的穩(wěn)定片劑的制造方法，片劑中還任選含有常規(guī)的調(diào)味劑，甜味劑，香料，以及對一份(重量)mesna而言的下列物質(zhì)0.01-1份(重量)粘結(jié)劑0.03-0.4份(重量)崩解劑0.01-0.2份(重量)潤滑劑0.1-1份(重量)填充劑在泡騰片劑情況下，其中另外還含有0.05-30份(重量)常規(guī)的生理上可接受的泡騰混合物，該方法的特征在于首先將mesna按照已知的方法同以下材料一起成粒，這些材料是C1-C4的醇，或丙酮，或所述有機物與水的混合物，以及填充劑，粘結(jié)劑，還有任選的崩解劑，在泡騰片劑情況下，還可任選加入泡騰混合物的CO2供給劑，上述助劑按相對于一份(重量)mesna的用量使用，或僅先加入這些量的一部分，其余的量在?；笤偌尤?，所得粒料經(jīng)干燥，然后加入潤滑劑，在泡騰片劑情況下可加入泡騰混合物中的有機酸或整個泡騰混合物，并任選加入其余的粘結(jié)劑，填充劑和崩解劑，還可任選加入常規(guī)的調(diào)味劑，甜味劑和香料，將所有混合物均化，然后壓制成片劑，所得片劑還可按常規(guī)方法任選包膜。
5.一種含有mesna活性成分的藥粒，其中還任選含有常規(guī)的調(diào)味劑，甜味劑，香料，以及對一份(重量)mesna而言的下列物質(zhì)0.01-1份(重量)粘結(jié)劑，以及任選的0.01-0.2份(重量)潤滑劑0.1-1份(重量)填充劑
6.根據(jù)上面一個或數(shù)個權(quán)利要求的藥粒，其特征在于，該藥粒包有一層常規(guī)薄膜。
7.一種含mesna活性物質(zhì)的藥粒的制造方法，藥粒中還任選含有常規(guī)的調(diào)味劑，甜味劑，香料，以及對一份(重量)mesna而言的下列物質(zhì)0.01-1份(重量)粘結(jié)劑，以及任選的0.01-0.2份(重量)潤滑劑0.1-1份(重量)填充劑該方法的特征在于，將一份(重量)mesna同以下材料一起成粒，這些材料是C1-C4的醇，或丙酮，或所述有機物與水的混合物，以及0.01-1份(重量)粘結(jié)劑，以及任選的0.1-1份(重量)填充劑和/或0.01-0.2份(重量)潤滑劑，將所得藥粒干燥，經(jīng)干燥的藥?？扇芜x包以薄膜，并任選添加常規(guī)的調(diào)味劑，甜味劑和香料，將整個混合物均化，所得產(chǎn)物可按已知的方法任選包膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有mesna活性物質(zhì)的一種片劑和藥粒以及它們的制造方法，其中，就一份(重量)mesna而言，片劑各含有
文檔編號A61P1/00GK1058337SQ9110480
公開日1992年2月5日 申請日期1991年7月15日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月16日
發(fā)明者D·索爾比爾, J·恩格爾, E·米爾斯曼 申請人:Asta藥物股份公司