專利名稱：可注射的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改善調(diào)節(jié)藥學(xué)活性物質(zhì)的藥物代謝動力學(xué)與藥理學(xué)性質(zhì)的方法。本發(fā)明還涉及活性物質(zhì)微粒及其在延緩釋放性注射配方中的應(yīng)用。
不易溶于生理介質(zhì)中的一些生物活性物質(zhì)，已經(jīng)以微粒懸浮液形式得到應(yīng)用，并用以肌肉內(nèi)注射以得到緩慢溶解，這樣也就達(dá)到了在人體或動物組織內(nèi)作用較長。例如，曾試驗過呈懸浮液的晶體粉末狀的炔諾酮與炔雌甲醚的混合物，以制備肌肉注射避孕藥(J.Garza Flores et al.，Contraception，5，1988，35(5)，471-481)。
或許由于這種微粒的粒度分布變化及其形狀不規(guī)整，現(xiàn)有技術(shù)的這種組合物一般都有許多缺陷-活性物質(zhì)釋放曲線在剛剛注射后有一個明顯的峰值，然后向下傾斜，這就增加了要得到足夠持久的作用所必需的總劑量。
-在懸浮液中偶然生成凝塊或硬的外層。
-需要使用大直徑的皮下針，以避免在注射器出口阻塞的危險。
法國專利FR2070153(DUPONT DE NEMOURS)敘述過由聚丙交酯聚合物基體包裹的活性組分微粒懸浮液。這種技術(shù)降低了初始藥效的急增作用，并減慢其活性物質(zhì)的釋放。然而，形狀的不規(guī)則性在此也會在注射時產(chǎn)生操作事故的危險，這些微粒的形狀、大小以及內(nèi)部組成的變化導(dǎo)致在受體組織中溶解速率所不希望的易變性，也就是說引起了不能對藥物代謝動力學(xué)作出準(zhǔn)確預(yù)測的散亂效果。
歐洲專利EP257368(AMERICAN CYANAMID CO)敘述了由天然或合成的、低熔點(40-60℃)、裝有如生長荷爾蒙的多肽微粒的脂肪和/或峰蠟微球體構(gòu)成的胃腸道外使用的組合物。當(dāng)將這些組合物注射給牛時，生長荷爾蒙可看出用蠟或脂肪包裹而延緩了其溶解，這將導(dǎo)致它在動物組織中停留延長，引起生長或乳汁分泌增加。當(dāng)環(huán)境溫度升高，尤其在熱帶國家(40-60℃)時，這些微球體有變形、粘合或聚結(jié)的趨勢，這可能給搬運(yùn)或儲藏帶來問題。因為在微粒中活性多肽的比例實際上限制在30-40%，注射這些微粒同樣有缺陷，即在該組織中加進(jìn)了大量的外來的、對組織又無用的載體物質(zhì)，至少是活性物質(zhì)的1.5-3倍。
在現(xiàn)有技術(shù)中曾使用其他的包裹或微膠囊技術(shù)，其中一部分技術(shù)在“Encyclopedia of Chemical Technology，3e edition，volume 15，pages 470-493(1981)，John Wiley and Sons.”中已有敘述。這樣得到的微粒膠囊經(jīng)常有大小很不相同的“中心”微粒，甚至根本無中心微?！，F(xiàn)有技術(shù)的微球體或微膠囊能緩慢溶解，那么總的來說延緩了主要活性組分的釋放。然而，考慮到中心微?；蛞逊稚⒌某?xì)微粒的形狀與質(zhì)量混雜，這些微粒都被包裹在外部大小相似的膠囊，其活性組分的釋放速率是不均勻的，并且精確控制釋放，甚至根據(jù)時間精確地程序控制釋放是不可能的。
另一方面，根據(jù)藥理方案，用現(xiàn)有技術(shù)的這些制備方法得到的結(jié)果再現(xiàn)性與可靠性，對于如避孕之類的某些應(yīng)用都是不充分的，這對實際上大規(guī)模應(yīng)用構(gòu)成了障礙。
有一類按程序控制的釋放是所希望的，尤其當(dāng)生物活性物質(zhì)的作用與人或動物組織的天然生理循環(huán)(例如月經(jīng))相吻合時，或當(dāng)這種作用是很重要(例如，在鎮(zhèn)痛劑、生物堿、強(qiáng)心劑等情況下)時更是如此，以避免整個期間超劑量，或者相反，按照現(xiàn)有注射要求注射時劑量又不足。
本發(fā)明的目的在于提供例如指定用于前面所例舉的應(yīng)用方面，由胃腸道外注射實施延緩釋放的配方，這種配方能精確控制這種釋放，而沒有現(xiàn)有技術(shù)中微粒懸浮液或微膠囊的缺陷。
這個目的可由使用實質(zhì)上由藥學(xué)活性物質(zhì)組成的、無孔、定內(nèi)徑的固體微球體而達(dá)到。
在給定的介質(zhì)-溶劑(所希望的較好介質(zhì)體內(nèi)的生理介質(zhì))中，微球體的溶解速率實質(zhì)上是球體半徑的函數(shù)，應(yīng)理解為與球體的體積、表面積和半徑相關(guān)的關(guān)系式。
根據(jù)本發(fā)明的一個觀點，使用無孔的固體球體的事實能夠準(zhǔn)確知道微粒的質(zhì)量-表面積關(guān)系，那么，借助于球體內(nèi)徑的選擇，也就是說半徑或半徑分布的選擇，能精確控制施用的一種或多種活性組分的釋放率。這種同樣的精確控制，在避免了超劑量用量或用量不足而需要補(bǔ)償?shù)耐瑫r，也就可以將一種或多種生物活性物質(zhì)總服用量降低到能達(dá)到所要求的治療效果，并且使在患病處產(chǎn)生的不希望的副作用的危險降低而所需要的最小量。
使用純活性組分后，本發(fā)明的微球體與現(xiàn)有技術(shù)中包裹的微?；蛭⒛z囊相比，具有給活組織注射前的固體物質(zhì)體積減少了的優(yōu)點。這種微球體還有一個優(yōu)點是沒有在組織中引入或多或少可降解的無用的固體賦形劑。
這些微球體還具有一個優(yōu)點是不使用低熔點(＜60℃)的賦形劑，這種賦形劑能造成球體之間粘接并在注射時產(chǎn)生事故。
某些物質(zhì)可能與對受體組織無直接活性的添加劑組合其組合可以理解為為改善生物活性物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性或完整性而藥學(xué)上可采用的各種添加方式，同時應(yīng)理解為它不涉及載體型賦形劑。尤其是，它可以有效的降低熔點或抑制生產(chǎn)微球體的過程中的分解反應(yīng)(例如，熔融-凝固法過程)。
與現(xiàn)有技術(shù)中已知的呈不規(guī)則形微粒狀的純活性組分懸浮液相比，本發(fā)明的微球體具有粘連趨勢低，用皮下針較易流暢地通過的優(yōu)點。另一方面，微球體可以比不規(guī)則形狀的微粒能更精確、更可靠地根據(jù)其大小加以挑選與分離。
本發(fā)明的配方可以是用安瓿瓶裝的微球體粉末，以備制成懸浮液，或者已經(jīng)制備好的裝在安瓿瓶中可注射的懸浮液，準(zhǔn)備作人或獸藥用。其懸浮介質(zhì)可以是水、鹽溶液、油，其中有藥學(xué)技術(shù)人員注射其懸浮液時可能使用的緩沖液，表面活性劑、穩(wěn)定劑(conservants)，或所有其他物質(zhì)或其組合，這種組合對懸浮液中這些物質(zhì)的物理與化學(xué)完整性無危害，并對接受的組織是適宜的。如果人們希望避免在受體組織內(nèi)部介質(zhì)中的活性組分比率起始突然升高，最好在準(zhǔn)備好要用的懸浮液情況下，使用活性組分實際上不溶解在其中的液體載體。在活性物質(zhì)于溫?zé)岬囊后w載體中部分可溶，而在冷的液體載體中不溶的情況下，根據(jù)藥理方案，最好將粉末狀的微球體與只在注射時才混合的液體載體制作配方時，避免生成沉淀(所說的“結(jié)塊”效應(yīng))。
在獸藥的應(yīng)用中，所要求的作用期限很長(例如，成年母畜哺乳期)，這時可使用幾百微米的直徑。如果為了病人舒適而希望限制注射器針的直徑，最好限制微球體的直徑為300微米，100微米則更好，相反，對于所要求的作用期限很短(例如一晝夜)，其微球體的直徑可降到1微米。
對于大部分人藥的應(yīng)用(活性組分的作用期限是一晝夜到一個月)，按照活性物質(zhì)，最好使用直徑為5-100微米的微球體。
實施本發(fā)明蓄侖醫(yī)學(xué)形式的基本條件是使用大部分定徑微球體，也就是說按直徑來說是均勻的微球體。如有必要，用已知方法生產(chǎn)時，也可按照它們的直徑挑選微球體例如用旋風(fēng)分離器、帶抽吸空氣的篩分、液體介質(zhì)中篩分。實際上，有70%以上的微球體的直徑在特定直徑的70-130%之間就足夠了。如果需要的話，在具有適合的各種不同直徑的一大批微球體進(jìn)行混合時，也可以接近由所要求的應(yīng)用來確定的理想溶解曲線。
按技術(shù)狀態(tài)來說大家都知道用機(jī)械研磨法生產(chǎn)微球體狀固體產(chǎn)品的方法。其他的方法，利用了例如呈微滴狀的熔融態(tài)的產(chǎn)品，在攪拌下，在所述產(chǎn)品與之不相混溶的液體載體中形成懸浮狀，接著使上述產(chǎn)品固化。專利WO90/13258敘述了一種生產(chǎn)多細(xì)孔的微球體的方法，該方法是將預(yù)先溶于適當(dāng)溶劑中的物質(zhì)，在冷的氣體中經(jīng)霧化、凝固與凍干而得到其微球體。為了制備本發(fā)明的固體、無孔微球體，對于在熔點以上能保持其化學(xué)穩(wěn)定性的物質(zhì)，已較滿意地研制了一種方法，這種方法主要在于在壓力下和/或借助熱氣體使熔融態(tài)的該物質(zhì)(可能還有添加劑)霧化，然后在冷的氣體中將生成的霧快速凝固。
此外，沒有滿足規(guī)格的微?？梢苑祷卦傺h(huán)。
根據(jù)藥理方案，考慮到使用條件，本發(fā)明的配方尤其適合于其熔點溫度高于60℃的物質(zhì)，在該物質(zhì)的熔點以上這種物質(zhì)是熱穩(wěn)定的(或者它能藉助添加劑而達(dá)到熱穩(wěn)定)以便能經(jīng)受該加工方法。還可使用一種添加劑，以消除由一種固相到另一種固相的相轉(zhuǎn)變，這種相轉(zhuǎn)變能使球體結(jié)構(gòu)變得脆弱。本發(fā)明方法還可適用于彼此成固溶體的那些活性物質(zhì)的混合物。
本發(fā)明將通過下面的附圖和實施例得到更好地理解。然而本發(fā)明不受這些實施形式的限制，但只受權(quán)利要求內(nèi)容的限制。


圖1示出了本發(fā)明制造微球體的流程示意圖。
圖2示出黃體酮的微球體(平均φ＝50-100μm)。
圖3示出17-β-雌甾二醇的微球體(平均φ＝100μm)。
圖4示出部分(平均φ＝25μm)膽固醇微球體的粒度分布。
圖5示出測定微球體溶解速率的實驗裝置。
圖6示出黃體酮的微球體與晶體的對比溶解曲線(50-125μm)。
圖7示出了由光吸收與時間關(guān)系導(dǎo)出的黃體酮微球體與晶體的對比溶解速率。
圖8和9示出了17-β-雌甾二醇微球體與晶體的對比溶解曲線(50-100μm)。
圖10和11示出了黃體酮微球體與晶體的對比溶解曲線(50-100μm)。
圖12和13示出了萘普生微球體與晶體的對比溶解曲線。
圖14、15和16示出了黃體酮分別采用注射油溶液、平均大小為44μm的晶體和平均大小為44μm的微球體而得到的血漿含量(在兔中)。
圖17、18和19示出了17-β-雌甾二醇分別采用注射油溶液、晶體和微球體而得到的血漿含量(在兔中)。
圖20示出了萘普生分別用溶液(曲線0)、晶體(曲線1)和微球體(曲線2)得到的血漿含量(在兔中)。
圖21和22示出了消炎痛的微球體與晶體的對比溶解曲線(50-100μm)。
在圖6至13和20至22中，橫坐標(biāo)是以小時表示的，在圖14至19中，橫坐標(biāo)是以注射后的天數(shù)表示的。
實施例1黃體酮微球體的制備請參看圖1。預(yù)熱的氮?dú)庠趬毫ο掠蛇M(jìn)氣管A1送到霧化裝置中，并通過調(diào)溫的加熱區(qū)B，在到達(dá)霧化器D之前，加熱區(qū)B的溫度達(dá)到125-130℃。其霧化器D由管道與已加熱的容器C相連，容器C中裝有熔融態(tài)(T＝130℃)的黃體酮，且處于氮?dú)鈮毫ο?進(jìn)氣口A2)。黃體酮由氮?dú)饬黩?qū)動并與之相混合，以便由霧化器D出口噴嘴霧化成霧，并進(jìn)入霧化凝固室F。罐E裝有可蒸發(fā)的液氮，由多根供氣管道以極冷的氣體形式高速進(jìn)入霧化-凝固室F，在此與黃體酮霧相遇。由霧化器生成小滴之后立刻被冰冷的氣流將小滴包圍，這使其結(jié)晶成微球體，并且在它們完全固體之前，使其避免碰到器壁。霧化-凝固室出口的溫度是-15℃至-50℃。用這種室F生產(chǎn)的所有的微球體都具有理想的球狀。在室F的出口有兩個旋風(fēng)分離器G1和G2(從結(jié)構(gòu)方面來說是大家知道的)，按串聯(lián)安裝。要更精細(xì)的分級，可以增加旋風(fēng)分離器的數(shù)量。將微球體回收到收集容器H1和H2中，旋風(fēng)分離器出口的氣體經(jīng)過凈化過濾器I，用一臺泵保持其過濾器的壓力比第一個旋風(fēng)分離器中的壓力稍低。圖2示出所回收的部分黃體酮微球體(φ＝50μm至100μm)的顯微照片(電子顯微鏡)。
實施例2使用同樣的操作條件(除TF＝185℃外)制備17-β-雌甾二醇微球體，且具有相同的結(jié)果。
圖3示出這些微球體的一部分(平均直徑為100μm)的顯微照片。
實施例3 粒度分布用與實施例1中相同的操作方法制備膽固醇微球體。分離之后，平均直徑25μm部分的顆粒分布示于圖4中。
實施例4 萘普生微球體的制備采用實施例1的方法，操作條件熔融在氮?dú)夥罩?60℃。
霧化用閥，空氣壓力2.0磅/平方英寸(140克/厘米2)凝固用-20℃空氣，壓力4公斤/厘米2回收用旋風(fēng)分離器挑選在含水介質(zhì)中，根據(jù)粒度分布篩分。
實施例5黃體酮的微球體采用實施例1的方法，操作條件熔融在氮?dú)夥罩?30℃。
霧化用閥，空氣壓力0.5磅/平方英寸(70克/厘米2)凝固用-20℃空氣，壓力4公斤/厘米2回收用旋風(fēng)分離器挑選在含水介質(zhì)中，根據(jù)粒度分布篩分。
實施例617-β-雌甾二醇采用實施例1的方法，操作條件熔融在氮?dú)夥罩?85℃。
霧化用閥，空氣壓力2.0磅/平方英寸(140克/厘米2)凝固用-10℃空氣，壓力3公斤/厘米2回收用旋風(fēng)分離器挑選在含水介質(zhì)中，根據(jù)粒度分布篩分。
實施例7消炎痛微球體采用實施例1的方法，操作條件熔融在氮?dú)夥罩?65℃。
霧化用閥，空氣壓力1.5磅/平方英寸(110克/厘米2)凝固用-20℃空氣，壓力4公斤/厘米2回收用旋風(fēng)分離器挑選在含水介質(zhì)中，根據(jù)粒度分布篩分。
在微球體生成前后，UV(紫外)和IR(紅外)分光光度法的對比分析。
需要驗證在熔融-凝固法的過程中，沒有發(fā)生物質(zhì)的任何化學(xué)降解作用，這種化學(xué)降解作用能夠改變它們的治療作用。采用UV與IR分光光度分析對原料(晶體)與用熔融-凝固法得到的微球體進(jìn)行對比。在紫外(UV)而通常是紅外(IR)的情況下，“前與后”的譜圖應(yīng)該總是重疊的。當(dāng)在紅外曲線上出現(xiàn)差別時最好應(yīng)驗證這種差別是否未受多晶型現(xiàn)象影響，同時這要借助于采用二極管陣列組件的高分解率液相色譜法。同樣應(yīng)借助熱譜法，它不僅很好地圈定熔點，而且還可確定熱譜圖上是否出現(xiàn)吸熱或放熱，這種吸熱與放熱還可很好地表示出結(jié)構(gòu)的改變或多晶型，吸、放熱可能對微球體生成過程產(chǎn)生影響，還能表達(dá)出因加熱引起的化學(xué)降解作用。
紫外光譜使用的儀器帶發(fā)光二極管組件的HewleHPackard型8452A以及具有0.1cm束的石英管。
溶劑對17-β-雌甾二醇、黃體酮、膽固醇為乙醇，對萘普生為0.1N HCl，消炎痛為0.1NaOH。
其結(jié)果未顯示多大失真變化。
紅外分光光度法使用的儀器Beckmann Acculab10分散介質(zhì)溴化鉀色譜光電二極管組件探測的高分辨液相色譜Waters 990和N、E、C、Powermate 2 workstation。
消炎痛、黃體酮、17-β-雌甾二醇和萘普生制成微球體后的結(jié)果無任何改變。
溫度記錄器SHIMADZU DSC-50 Calormeter和CR4A workstation。
在示差熱譜圖上熔點升高表明這些物質(zhì)沒有化學(xué)變化(例如TF晶體130℃，TF黃體酮，微球體129℃。黃體酮與17-β-雌甾二醇的熱譜圖只表明其固態(tài)晶相的形態(tài)改變。
實施例8 黃體酮微球體的溶解曲線這些試驗可在純水或水/聚乙二醇(1∶1)介質(zhì)中進(jìn)行以加速其溶解。實驗裝置如圖5所示。裝有試樣的注槽1由溶解介質(zhì)的容器(攪拌)2供料。這兩件都裝在水浴3中。其介質(zhì)的光密度(240nm波長的)由分光光度計4記錄，并把該介質(zhì)集中到其容器中。氣泡捕集器5和蠕動泵6完善了該循環(huán)系統(tǒng)。
圖6表明由光吸收隨溫度的變化所測定的，粒度分布為50-125μm的微球體(曲線2)與晶體(曲線1)的對比溶解曲線。該試驗于水/PPG(50∶50)介質(zhì)中進(jìn)行。已證明，其溶解因制成微球體而得到延緩。
圖7表明同樣的平均粒度分布(約150μm)的晶體(1)與微球體(2)的溶解速率(由D、O隨時間變化而導(dǎo)出的)。晶體的粒度分布是比較不均勻的，其溶解曲線比微球體更不規(guī)則。
下述實施例表明同一種產(chǎn)品，粒度分布又類似的晶體與微球體的溶解曲線初始部分的對比重現(xiàn)性。使用的裝置是圖5那樣的。用同一個蠕動泵使裝有相同試樣的多個(3-6個)測量回路(溶解槽與管道)并聯(lián)使用，并同時進(jìn)行測量。
實施例10 黃體酮晶體(圖11)/黃體酮微球體(圖10)的溶解使用的溶解介質(zhì)HPLC級H2O，含有0.01%Tween80試樣50mg粒度分布50-100μm取樣間隔0、2、4、8、14、20小時分光光度測量的波長240nm實施例11 萘普生微球體(圖12)/萘普生晶體(圖13)的溶解。使用的裝置是圖5那樣的裝置使用的溶解介質(zhì)HPLC級H2O，含有0.01%Tween80試樣50mg粒度分布50-100μm取樣間隔0、1、3、6、9、12、24小時分光光度測量的波長232nm實施例1217-β-雌甾二醇微球體(圖9)/17-β-雌甾二醇晶體(圖8)的溶解，使用的儀器裝置是圖5那樣的儀器裝置。
使用的溶解介質(zhì)HPLC級水，含有0.01%Tween80試樣50mg粒度分布50-100μm取樣間隔0、2、4、18小時分光光度測量的波長282nm其曲線組表明了結(jié)果的重現(xiàn)性，而在溶解的起始階段(這是最關(guān)鍵的時期)，那些微球體的溶解曲線的規(guī)整性，比那些晶體的要好。
實施例14可注射的配方配方1黃體酮微球體 75mg聚乙二醇800 20mg羧甲基纖維素鈉 1.66mgPolysorbate80(多乙氧基醚) 2.0mg對羥基苯甲酸丙酯 0.14mgNaCl 1.2mgH2O cbp 1ml配方217-β-雌甾二醇微球體 2.5mg聚乙二醇800 20mg羧甲基纖維素鈉 1.66mgPolysorbate80(多乙氧基醚) 2.0mg對羥基苯甲酸丙酯 0.14mg
NaCl 1.2mgH2O cbp 1ml配方3萘普生微球體 100mg羧甲基纖維素鈉 5.0mgPolysorbate80(多乙氧基醚) 4.0mgNaCl 9.0mg苯甲醇 9.0mgH2O cbp 1ml實施例15 兔中黃體酮在血漿中的含量的研究(圖14、15、16)本研究包括由胃腸道外施用呈油溶液狀(0)、呈晶體的含水懸浮液狀(1)和呈微球體的含水懸浮液狀(2)的黃體酮(配方1、平均粒度分布44μm)產(chǎn)生的對兔中血漿含量的影響的對比評價。
10支平均重量為3.5公斤的新西蘭種母兔一次皮下施用劑量為150mg黃體酮(2ml)。
在20天里，取樣間隔是1、2、4和24小時，然后是每3天取樣一次，直至30天。
由靜脈抽取(venoponction)是2ml，經(jīng)離心后在-20℃保存，直到進(jìn)行放射免疫分析。
實施例16 兔中雌甾二醇血漿含量的研究本研究包括由胃腸道外施用呈油溶液狀(0)、呈晶體的含水懸浮液狀(1)和雌甾二醇微球體的含水懸浮液狀(2)的雌甾二醇(配方2，粒度分布50-100μm)所產(chǎn)生的對兔中血漿含量影響的對比評價。
8支平均重量為3.5公斤的新西蘭種母兔一次皮下施用劑量為5mg雌甾二醇(2ml)。
在20天里，取樣間隔是1、2、4和24小時，然后是每3天取樣一次，直至30天。
由靜脈抽取樣為2ml，經(jīng)離心后在-20℃保存，直到進(jìn)行放射免疫分析。
實施例17 呈油溶液狀與微球體懸浮液狀的萘普生血漿含量的對比評價實驗對象年令約5個月的新西蘭種兔，平均重量3.7公斤。
參照樣是由心穿刺術(shù)得到的5ml血樣，接著將2ml試驗配方(配方3)肌肉注射到右內(nèi)膜中。
待分析樣是按2小時內(nèi)為30分鐘間隔、再按60分鐘間隔直到湊足6小時抽取的，在許多的試驗中，根據(jù)藥物的動力學(xué)特性，還要補(bǔ)充采樣。
待分析樣為2ml，同樣由心穿刺術(shù)得到，將其樣放到Vacutainer中，補(bǔ)充肝素，以3000rpm(轉(zhuǎn)/分)離心10分鐘，然后在-20℃冷凍管中分離和冷凍血漿，直到進(jìn)行分析。
圖20表明了在注射微球體后血漿含量的變化，比注射任何一種形狀的微粒(50-100μm)后的這種變化都要有規(guī)律得多。
總之，上述全部結(jié)果表明，在溶解的初始階段，當(dāng)藥學(xué)活性物質(zhì)呈定內(nèi)徑的微球體試樣時它們比無規(guī)律形狀的微粒具有重現(xiàn)性較好的數(shù)值，和規(guī)律性較好的溶解曲線。這便能較準(zhǔn)確地計算藥物的有效劑量。另外，溶解起始峰值的消失或者至少大大降低(與晶體或任意微粒相比)，以及溶解現(xiàn)象總的減緩與延長都可以計算出按較長的時間間隔施用的比較大的單次劑量。
另一方面，上面的結(jié)果也表明，利用這類結(jié)構(gòu)也特別適于制造作用期為幾小時至幾天這樣相對短的藥物(例如止痛劑)，對預(yù)計作用期是幾個星期的物質(zhì)也適合。在這些后面所述的物質(zhì)中，尤其可以列舉利用性荷爾蒙(如黃體酮及17-β-雌甾二醇)生產(chǎn)供每月注射的避孕藥，或者尤其是產(chǎn)后婦女的避孕藥，還可生產(chǎn)長效期的、可注射的、用于防止婦女絕經(jīng)期時骨質(zhì)疏松癥的藥品。
上述的制備方法、球形結(jié)構(gòu)和所得到的配方，及其胃腸道外注射的應(yīng)用當(dāng)然都不限于上述實施例中給出的物質(zhì)，而且還可應(yīng)用于在微?；陂g藥理上是活性的、化學(xué)上是穩(wěn)定的所有物質(zhì)，只要微球體所允許的藥物代謝動力學(xué)的變化(根據(jù)直徑時間可長可短、血漿曲線合乎規(guī)定)都具有治療或便利的優(yōu)點，而且只要施用的劑量不超過一個合理的量。人們可以根據(jù)其應(yīng)用選擇下述施用方式皮下注射、皮膚下注射、肌肉內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和脊柱內(nèi)注射。
權(quán)利要求
1.無孔的、直徑為1-300μm的固體微球體，它基本上由至少一種藥學(xué)活性的、可注射的物質(zhì)組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的微球體，其特征在于所述微球體的直徑是5-100μm。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的微球體，其特征在于它的熔點超過60℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的微球體，其特征在于該組合物還包括藥學(xué)上可采用的添加劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微球體，它是將所述熔融態(tài)物質(zhì)霧化，并在冷的氣體中快速凝固小滴而得到的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微球體，其特征在于藥學(xué)活性物質(zhì)選自于類固醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于所述的藥學(xué)活性物質(zhì)是黃體酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于所述的藥學(xué)活性物質(zhì)是17-β-雌甾二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微球體，其特征在于所述的藥學(xué)活性物質(zhì)選自于止痛劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于所述的藥學(xué)活性物質(zhì)是萘普生。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的微球體，其特征在于所述的藥學(xué)活性物質(zhì)是消炎痛。
12.改善調(diào)節(jié)藥學(xué)活性的、可注射的物質(zhì)的藥物代謝動力學(xué)與藥理性質(zhì)的方法，該方法在于將所述的物質(zhì)制成無孔的、直徑為1-300μm的固體微球體，并且還在于按照它們的直徑將上述微球體分離成不同定內(nèi)徑的部分。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于分離成不同部分是這樣進(jìn)行的，要使所述分好的微球體有70%以上的直徑是規(guī)定直徑的70-130%。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，它包括以下步驟a、在惰性氣氛下活性物質(zhì)的熔融，b、在惰性氣氛下，將小滴霧化成霧，c、在冷的氣氛下凝固d、用粒度測定分級挑選
15.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項權(quán)利要求所述的徑分級的微球體的應(yīng)用，以制備供胃腸道外注射用的配方。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于施用方法選自于皮下注射、皮膚下注射、肌肉內(nèi)注射、關(guān)節(jié)內(nèi)注射和脊柱內(nèi)注射。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于所述的微球體呈粉末狀，以備在使用時制成在藥學(xué)上可采用的液體載體中的懸浮液，所述的液體載體選自于所需的溶液，尤其是鹽溶液和油。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的應(yīng)用，其特征在于所述的微球體是藥學(xué)上可采用的液體載體中的懸浮液，在液體載體中微球體顯然是不溶解的。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的微球體應(yīng)用于生產(chǎn)供胃腸道外注射的避孕藥，其特征在于所述的配方包含黃體酮的分級定徑微球體與17-β-雌甾二醇分級(定徑)微球體的組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求5的黃體酮微球體應(yīng)用于生產(chǎn)供胃腸道外注射的產(chǎn)后避孕藥。
21.根據(jù)權(quán)利要求5的黃體酮微球體應(yīng)用于生產(chǎn)供防止絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的胃腸道外注射用藥。
22.根據(jù)權(quán)利要求9、10與11中任何一項權(quán)利要求所述的微球體應(yīng)用于生產(chǎn)供胃腸道外注射的長效止痛劑。
全文摘要
供胃腸道外注射用的按程序釋放的藥物配方，該配方包含活性物質(zhì)的分級(定徑)固體微球體(1-300μm)。以這種形式的類固體(例如黃體酮與17-β-雌甾二醇)可以作成可注射的避孕藥，而且藥物在24小時左右的作用能進(jìn)行調(diào)節(jié)與延長。
文檔編號A61K9/16GK1057961SQ91104859
公開日1992年1月22日 申請日期1991年6月14日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月14日
發(fā)明者G·F·瓊斯, L·S·羅拉, G·P·瓊斯, A·U·居安 申請人:藥物應(yīng)用合股公司