專利名稱：取代的吡咯，其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的化合物及其生理可接受鹽，
式中 a)X，Y及Z相同或不同，為N或CR2， b)R1為1.(C2-C10)-烷基;2.(C3-C10)-烯基;3.(C3-C10)-炔基;4.OR3;5.(C3-C8)-環(huán)烷基;6.(C4-C10)-環(huán)烷基烷基;7.(C5-C10)-環(huán)烷基烯基;8.(C5-C10)-環(huán)烷基炔基;9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R4;10.芐基;11.為b)中1，2，3或9中定義的一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)被CO2R3單取代;12.為b)中1，2，3或9中定義的一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)中一個(gè)到全部氫原子被氟取代;13.為b)的10中定義的基團(tuán)，苯環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的鹵素(C1-C4)-烷氧基和硝基取代， c)R2為1.氫;2.鹵素;3.硝基;4.CvF2v+1;5.五氟苯基;6.氰基;7.苯基;8.苯基-(C1-C3)-烷基;9.(C1-C10)-烷基;10.(C3-C10)-烯基;11.苯基-(C2-C6)-烯基;12.1-咪唑-(CH2)m-;13.1，2，3-三唑-(CH2)n-;14.四唑-(CH2)m-;15.-(CH2)0-1-CHR7-OR5;16.-(CH2)o-O-COR3;17.-(CH2)o-S-R6;18.-S(O)r-R6;19.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6;20.-CH＝CH-(CH2)m-CO-R7;21.-CO-R8;22.-CH＝CH-(CH2)m-OCOR7;23.-C(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8;24.-(CH2)o-CO-R8;25.


; 27.-(CH2)o-NR7-CO-NHR9;28.-(CH2)o-NR7-SO2R9;29.

30.-(CH2)nF;31.-(CH2)n-O-NO2;32.-CH2-N3;33.-(CH2)n-NO2;34.-CH＝N-NR5R7;35.苯二甲酰亞胺基-(CH2)n-
40.苯基-SO2-NH-N＝CH-
42.-(CH2)n-SO2-NR7-CONR6R9;43.-(CH2)o-SO2R9;44.為c)項(xiàng)7或8中定義的一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)上苯環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代;鹵素，羥基，甲氧基，三氟甲基，CO2R3和苯基;45.為c)項(xiàng)9或10或18定義的一個(gè)基團(tuán)，基團(tuán)上一個(gè)氫原子被羥基取代，或一個(gè)到全部氫原子被氟取代;或46.為c)13定義的基團(tuán)，該基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的甲氧羰基和(C1-C4)-烷基取代; d)R3為1.氫;2(C1-C8)-烷基;3.(C3-C8)-環(huán)烷基;4.苯基;5.芐基;或6.d)項(xiàng)2中定義的基團(tuán)，基團(tuán)中一個(gè)氫到全部氫原子被氟取代; e)R4為1.氫;2.(C1-C6)-烷基;3.(C3-C8)環(huán)烷基;4.(C2-C4)-烯基;或5.(C2-C5)-炔基; f)R5為1.氫;2(C1-C6)-烷基;3.(C3-C8)-環(huán)烷基;4.苯基;或5.芐基; g)R6為1.氫;2.(C1-C6)-烷基;3.(C3-C8)-環(huán)烷基;4.(C6-C12)-芳基，尤其是苯基;5.芐基;6.(C1-C9)烷環(huán)芳基，該環(huán)可部分或全部氫化，尤其是2-嘧啶基;7.(C1-C4)鏈烷?；?8.g)項(xiàng)4或6中定義的一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)上可被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代鹵素，羥基，甲氧基，硝基，氰基，CO2R3和三氟甲基;NR11R12，或

;9.(C1-C9)-雜環(huán)芳基-(C1-C3)-烷基，其中的雜環(huán)芳基可部分地或全部氫化; h)R7為1.氫;2(C1-C6)-烷基;3.(C3-C8)-環(huán)烷基;4.(C6-C9)-芳基-(C1-C6)-烷基，尤其是芐基;5.苯基;或6.(C1-C9)-雜環(huán)芳基; i)R3為1.氫;2.(C1-C6)-烷基;3.(C3-C8)-環(huán)烷基;4.苯基-(CH2)q-;5.OR5;6.NR11R12;或7.

; j)R9為1.(C1-C6)-烷基;2.1-金剛烷基;3.1-萘基;4.1-萘乙基;5.苯基-(CH2)q-;或6.j)項(xiàng)1中定義的基團(tuán)，該基團(tuán)上1個(gè)到全部氫原子被氟取代; k)R10為氰基，硝基或CO2R7; l)R11和R12為相同的或不同的如下基團(tuán)1.氫;2.(C1-C4)-烷基;3.苯基;4.芐基;或5.α-甲基芐基; m)D為NR13，O或CH2; n)R13為氫，(C1-C4)烷基或苯基; o)A為5-10員雜環(huán)中的一個(gè)，可以是單環(huán)或雙環(huán)，其中直到9員環(huán)的碳原子可被直到6個(gè)、特別是3個(gè)相同或不同的R14或-(CH2)n-1-(CHR6-CH2)0-1-R15取代，可以是不飽和的或是部分氫化的環(huán)基; p)R14為1.鹵素;2.氧代;3.亞硝基;4.硝基;5.氨基;6.氰基;7.羥基;8.(C1-C6)-烷基;9.(C1-C4)-鏈烷?；?10.(C1-C4)-鏈烷酰氧基;11.CO2R3;12.甲烷磺酰氨基;13.三氟甲烷磺酰氨基;14.-CO-NH-OR9;15.-SO2-NR6R7;16.-CH2-OR7;17.(C1-C9)-雜環(huán)芳基-(CH2)q-，尤其是1-四唑基;18.(C7-C13)-芳酰基;
21.(C6-C12)-芳基; q)R15為1.氫;2.(C1-C6)-烷基;3.(C3-C8)-環(huán)烷基;4.(C6-C12)-芳基;5.(C7-C13)-芳?；?6.(C1-C4)-烷氧基;7.(C1-C4)-鏈碳酰氧基;8.(C1-C9)-雜環(huán)芳基;9.CO2R3;10.鹵素，11.氰基;12.硝基;13.NR6R7;14.羥基;15.-CONHCHR5-CO2R3;16.硫代;17.-SO3R3;18.-SO2NR7-CONR6R9;19.-NR7-CONR6-SO2-CH2R520.-C(CF3)2OH;21.膦酰氧基;22.-PO3H2;23.-NHPO(OH)2;24.-S(O)rR6;25.-CO-R8;26.-CO-NR6R9;27.-CR20(OH)-PO(OH)2;28.p)項(xiàng)20中定義的基團(tuán);
32.5-四唑基-NH-CO-;33.-CO-NH-NH-SO2CF3;
40.-CO-NH-SO2-R19;或 41.為q)4.中定義的基團(tuán)，該基團(tuán)被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代鹵素，氰基;硝基;NR6R7和羥基; r)B為O，NR7或S; s)W為O或S; t)L為(C1-C3)-烷二價(jià)基 u)R16為CO2R3或CH2CO2R3; v)R17為氫，鹵素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基; w)R19為1.(C1-C8)-烷基;2.(C3-C8)環(huán)烷基;3.苯基;4.芐基;5.x)1定義的基團(tuán)，基中1個(gè)直到全部氫原子可被氟或氯取代; y)T為1.一個(gè)單鍵;2.-CO-;3.-CH2-;4.-O-;5.-S-;6.-NR21-;7.-CO-NR21-;8.-NR21-CO-;9.-OCH2-;10.-CH2O-;11.-S-CH2-;12.-CH2-S-;13.-NH-CR20R22-;14.-NR21-SO2-;15.-SO2-NR21-;16.-CR20R22-NH-;17.-CH＝CH-;18.-CF＝CF-;19.-CH＝CF-;20.-CF＝CH-;21.-CH2-CH2-;22.-CF2-CF2;23.-CH(OR3)-;24.-CH(OCOR5)-;25.
z)R20和R22是相同的或不同的如下基團(tuán)氫，(C1-C5)-烷基，苯基，烯丙基或芐基; a′)R21為氫，(C1-C6)-烷基，芐基或烯丙基; b′)R23為1.NR20R22;2.脲基;3.硫脲基;4.4-甲苯磺?；?5.苯磺酰氨基; c′)R24和R25為相同或不同的(C1-C4)-烷基，或共同為-(CH2)8-; d′)R26和R27為相同的或不同的如下基團(tuán)1.氫;2.鹵素;3.硝基;4-(C1-C4)-烷基;5.(C1-C2)-烷氧基; e′)Q為CH2，NH，O或S; f′)m為0-5的一個(gè)整數(shù); g′)n為1-5的一個(gè)整數(shù); h′)o為1-10的一個(gè)整數(shù); i′)q為0或1; j′)r為0，1或2; k′)v為1-6的一個(gè)整數(shù)。
上述的烷基、烯基和炔基為直鏈或支鏈，這也適于由此衍生的相應(yīng)基團(tuán)，如鏈碳?；蛲檠趸?環(huán)烷基也可理解為烷基取代的環(huán);(C6-C12)-芳基例如是苯基，萘基或聯(lián)苯基，特別是苯基;這也適于由此衍生的相應(yīng)基團(tuán)，如芳?；蚍纪榛?。
(C1-C9)-雜環(huán)芳基特別可理解由苯或萘衍生的基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)CH-基被N轉(zhuǎn)換，和/或其中至少兩個(gè)相鄰的CH-基被S.NH或O轉(zhuǎn)換，形成五員芳環(huán)。此外，雙環(huán)的并合位置上一個(gè)或兩個(gè)原子也可為一個(gè)氮原子，如中氮茚基。這些是例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，惡唑基，異惡唑基，噻吩基，異噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，喹諾啉基。
由基團(tuán)A衍生的雜環(huán)AH2可認(rèn)為是例如，呋喃噻吩，吡咯，咪唑，吡唑，三唑，惡唑，異惡唑，噻唑，異噻唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，吲哚，喹啉，異喹啉，2，3-二氮雜萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噻吩，苯并呋喃，香豆素，苯并二氫吡喃，苯并噻唑，苯并惡唑，苯并異噻唑，苯并惡嗪，苯并噻嗪，咪唑并吡啶，咪唑并嘧啶，咪唑并吡嗪，咪唑并噠嗪，咪唑并三嗪，咪唑并噻唑，咪唑并異噻唑，吡唑并吡啶，噻吩并吡啶，呋喃并吡啶，惡唑并吡啶，惡唑并嘧啶和吡咯并嘧啶等基團(tuán)。雜環(huán)雖可部分氫化，但仍以芳香環(huán)為主。
A的聯(lián)結(jié)是由碳環(huán)或雜環(huán)部位與鏈烷二價(jià)基一橋鍵L生成的。
式Ⅰ化合物的生理可接受鹽是指那些在“瑞明頓藥物科學(xué)”第17版，第1418頁(1985)所述的有機(jī)酸和無機(jī)酸鹽。對(duì)于酸性基團(tuán)基于物理和化學(xué)穩(wěn)定性及溶解度的考慮，其中優(yōu)選的有鈉、鉀、鈣和銨鹽，堿性基團(tuán)成鹽的酸，其中有鹽酸，硫酸，磷酸、羧酸或磺酸，以及乙酸、檸檬酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，對(duì)甲苯磺酸。
式Ⅰ的優(yōu)選化合物，其中 a)X代表N，Y代表CR2，Z代表CR2; b)X代表CR2，Y代表N，Z代表CR2; c)X代表CR2，Y代表CR2，Z代表N;或 d)X，Y和Z均代表N，其中尤其優(yōu)選為c)。
此外，式Ⅰ的優(yōu)選化合物為 a)R1代表1.(C3-C10)-烷基;2.(C3-C10)-烷基;3.(C3-C10)-炔基;4.(C3-C8)-環(huán)烷基;5.芐基;或6.前面定義的取代的芐基; b)R2代表1.氫;2.鹵素;3.硝基;4.CvF2v+1;5.五氟苯基;6.氰基;7.苯基;8.苯基-(C1-C3)-烷基;9.(C1-C10)-烷基;10.(C3-C10)烯基;11.苯基-(C2-C6)-烯基;12.1-咪唑-(CH2)m-;13.1，2，3-三唑-(CH2)o-;14.四唑基-(CH2)m-;15.-(CH2)o-CHR1-OR5;16.-(CH2)o-OCOR3;17.-COR8;18.-(CH2)o-CO-R8;19.-S(O)rR6;20.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6;21.-CH＝CH(CH2)m-CO-R8;22.-(CH2)o-NH-CO-OR9;23.-(CH2)o-NH-SO2-R9;24.-(CH2)nF;25.-(CH2)o-SO3R9;26.-(CH2)n-SO2-NH-CONR6R9;或27.b)項(xiàng)7，8，9，10，或15中定義的基團(tuán)，該基團(tuán)被上述c)44，45或46定義的基團(tuán)取代; c)R8代表氫，(C1-C5)-烷基，OR5或NR11R12; d)T代表1.一個(gè)單鍵;2.-CO-;3.-CONR21-;4.-CH2-CH2-5.-NR21-CO-;6.-O-CH2-;7.-CH2-O-;8.-S-CH2-;9.-CH2-S-;10.-NHCH2-;11.-CH2-NH-;或12.CH＝CH-;其余的基團(tuán)和變換如前所述; 式Ⅰ化合物特別優(yōu)選的是， a)R1代表(C3-C7)-烷基，(C3-C7)-烯基或(C3-C7)-炔基; b)R2代表1.氯;2.溴;3.Cv F2v+1，v＝1，2或3;4.五氟苯基;5.-S(O)rR6;6.(CH2)O-1-CHR7-OR5;7.(CH2)o-OCOR3;8.-COR8;9.-C(CH2)o-COR8;10.-CH2-NH-COR8;11.-(CH2)o-NH-SO2-R9;12.-CH＝CH-CHR3-OR6;13-四唑-(CH2)m-;14.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9;15.-(CH2)o-SO3R9;或必要時(shí)被羥基取代的(C1-C6)-烷基，尤其是羥甲基; c)R3代表氫或(C1-C4)-烷基; d)R6代表氫，(C1-C4)-烷基;(C1-C4)-鏈碳?；匾獣r(shí)為(C2-C9)-雜環(huán)芳基; e)R7代表氫，(C1-C4)-烷基，(C1-C9)-雜環(huán)芳基;或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基; f)R8代表氫，(C1-C4)-烷基，OR5或嗎啉基; g)R9代表CF3;(C1-C6)-烷基或苯基; h)R14代表1.(C1-C4)-烷基;2.(C1-C4)-烷氧基;3.氰基;4.氨基;5.亞硝基;6.硝基;7.氟;8.氯;9.溴;10.羥基;11.CH2OR7;12.(C1-C9)雜環(huán)芳基-CH2-;13.(C1-C4)鏈碳酰氧基;14.(C1-C4)-鏈碳?；?15.苯甲酰基;16.

;17.-NHCOR7;或18.四唑基; i)R15代表1.(C1-C4)-烷基;2.(C6-C12)-芳基;3.(C1-C3)-鏈碳酰氧基;4.(C1-C4)-烷氧基;5.(C1-C9)-雜環(huán)芳基，特別是5-四唑基;6.氰基;7.硝基;8.羥基;9.-S(O)rR6;10.-SO3R3;11.氯;12.溴;13.苯甲酰基;14.-CO2R3;15.-CO-NHR6;16.-NR6R7;17.-COR8;18.-SO2-NR6R7; 19.

; 20.

; 21.-SO2-NH-CO-NR6R9;22.-PO3H2;23.-CO-CHR5-CO2H;24.-NH-CO-NH-SO2CH2R5;25.5-四唑基-NH-CO-
33.-CO-NH-SO2-R19;或 34.在i)2中定義的基團(tuán)，如前述取代的基團(tuán); j)Q代表CH2，NH或O; k)R18代表氫，甲基或乙基; l)T代表一單鍵，-O-，-CO-，-NHCO-或-OCH2-;以及前述其余的基團(tuán)及變換基。
特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是R2、R9、R14、R15、Z、X、Y、q等符號(hào)有如下的定義R2為氯、溴、-S(O)rR6，或-COR8;R9為(C1-C6)-烷基;R14為四唑基;R15為-CO2R3，-SO2-NR6R7，-SO2-NH-CONR6R9或-NH-CO-NH-SO2-CH2R5;Z同于N;X，Y二者為CR2;q為零;L為CH2。
本發(fā)明也涉及式Ⅰ化合物的制備方法，其特征是，式Ⅱ化合物(式中R1，X，Y及Z的定義同前)用式Ⅲ化合物烷基化
Ⅲ式中L、A及q的含義同前，U代表離去基團(tuán)，必要時(shí)暫時(shí)引入保護(hù)基團(tuán)，然后裂解掉，得到的式Ⅰ化合物，必要時(shí)可轉(zhuǎn)變成其生理可接受鹽。
適宜的離去基團(tuán)U優(yōu)選的是親核性基團(tuán)(見Angew Chem.72(1960)71)，如鹵素，鄰-甲苯磺酸酯，甲磺酸酯或三氟乙酸酯。
式Ⅱ的第一步的制法是已知的，其中在US-4355044，EP-A-324377及EP-A323841已有敘述。
另一些方法已由G.L′abbe(Chem.Rev.69，345(1969));T.Srodsky(于“The Chemistry of the Azido Group”，Wiley，New York，1971，331頁);H.Wamhoff(于“Comprehen-sive Heterocyclic Chemistry，S.Katritzky編，pergamon出版社，New York(1984))加以敘述。另一個(gè)方法是由1-氰基乙醛酸-2-肟衍生物，用文獻(xiàn)已知的還原劑將肟還原后，并用適宜的保護(hù)基保護(hù)后，將巰基化合物加成到氰基上生成第一步物質(zhì)，后者在脫水條件下可環(huán)化成咪唑。該環(huán)化步驟可以用PCl5和二甲胺基吡啶(DMAP)的混合物，POCl3和SOCl2混合物，以及它們與DMAP的混合物。
硫代化合物氧化成相應(yīng)的砜，最好是用過酸在適宜的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
為了將式Ⅱ的吡咯烷基化，適宜的有例如相應(yīng)的鹵化芐，甲苯磺酸芐酯，甲磺酸芐酯，三氟乙酸芐酯或相應(yīng)的鹵代烷，甲苯磺酸烷酯，甲磺酸烷酯或三氟乙酸烷酯。
這些化合物的制備按已知方法進(jìn)行，例如將相應(yīng)的甲基化原料進(jìn)行鹵化。為此最好加入N-溴代琥珀酰亞胺(例如參見J.Org.Chem.44，4733(1979)和Helv.Chim.Acta 62，2661(1979))。
烷基化按照原則上已知方法用相似方式進(jìn)行。
式Ⅱ吡咯衍生物例如在堿的存在下被金屬化。優(yōu)選的堿是分子式為MH的金屬氫化物，例如氫化鋰、鈉或鉀在例如DMF或DMSO溶劑中，或分子式為MOR的金屬烷氧化物在相應(yīng)的醇、DMF或DMSO中進(jìn)行，式中R為甲基、乙基、叔丁基。這樣生成的吡咯鹽溶解在非質(zhì)子性溶劑如DMF或DMSO中與適宜量的烷基化試劑反應(yīng)。
吡咯衍生物去質(zhì)子化的另一種可能性，是例如在DMF或DMSO中與碳酸鉀反應(yīng)。
四唑的制備按原則上已知的方法由相應(yīng)的腈與疊氮化物反應(yīng)，如疊氮化三烷基錫或疊氮化鈉。
反應(yīng)溫度是在低于室溫到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間，最好是在20℃到反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)之間，反應(yīng)時(shí)間約為1-10小時(shí)。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物具有對(duì)血管緊張肽-Ⅱ-受體的拮抗作用，因而可用于治療因血管緊張肽-Ⅱ-引起的高血壓病，還可治療心臟機(jī)能不全，用于心臟保護(hù)，心肌梗塞，心臟肥大癥，動(dòng)脈硬化癥，腎臟疾患，腎衰竭，以及心腦血管病和一過性腦缺血癥及腦卒中。
腎素是天門氨酰-水解蛋白酶類中的一種水解蛋白酶，由于各種刺激(容積減少，鈉減少，β-受體刺激作用)腎素由腎近小球細(xì)胞分泌到血液循環(huán)中。在血液中它將肝臟分泌的血管緊張肽原分解成十肽的血管緊張肽Ⅰ，后者又被“血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶”(ACE)轉(zhuǎn)變成血管緊張肽Ⅱ。血管緊張肽Ⅱ因使血管收縮直接增高血壓，故對(duì)調(diào)節(jié)血壓起著重要作用。它還刺激副腎分泌醛甾酮，因而阻斷了鈉排出，提高了細(xì)胞外液體積，由此促進(jìn)了血壓升高。
后受體-作用在于其中有磷酸肌醇代謝的其它刺激作用(Ca2+釋放)，蛋白激酶C的活化作用和依賴于cAMP的激素受體的促進(jìn)作用。
式Ⅰ化合物對(duì)血管緊張肽Ⅱ的親和力可通過測(cè)定牛副腎的球狀帶纖維膜上受體的125I-血管緊張肽Ⅱ或3H-血管緊張肽Ⅱ的變化來確定。為此，將制備的膜懸浮于PH7.4的緩沖液中。為了防止在保溫過程中放射性配基的降低，發(fā)加入抑肽酶，它是一種肽水解酶抑制劑。此外，用大約14000cpm的比活性為74f TBq/mmol的示蹤物4(于Amersham Buchler可買到)和可結(jié)合50%示蹤物的受體蛋白量。加入50μl膜懸浮液到100μl緩沖液+抑肽酶，有或無血管緊張肽Ⅱ或受體拮抗劑的50μl緩沖液和50μl示蹤物的混合物，使反應(yīng)開始。在25℃保溫60分鐘，將結(jié)合的和游離的放射性配基經(jīng)用華特曼

GFIC過濾器的過濾檢查，在Skat-ron

-細(xì)胞收集器上分離。
為阻止非特異性結(jié)合用0.3%聚乙烯胺PH＝10來處理濾液(Sigma，No3143)。用伽瑪閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定放射性活性，以確定受體上放射性配基的變化。IC50是使50%配基發(fā)生改變的抑制劑濃度，可按Chem等發(fā)表在J.Theor.Biol.59，253(1970)方法確定。式Ⅰ化合物的IC50值范圍為1×10-9-1×10-9M。
為了確定式Ⅰ化合物的拮抗作用，可測(cè)定對(duì)血管緊張肽Ⅱ誘發(fā)的麻醉Sprague-Dawley大鼠的血壓升高的影響。麻醉劑用硫代巴比妥鈉(Tpapanal

，Byk Gul-den)，腹腔注射劑量為100mg/kg。靜脈注射是在頸靜脈進(jìn)行，在頸動(dòng)脈處測(cè)量血壓。首先給動(dòng)物以安血定(肌肉注射10mg/kg)預(yù)處理，從而使血壓水平下降(神經(jīng)節(jié)阻斷作用)。將血管緊張肽Ⅱ(汽巴廠產(chǎn)品Hyper-fensin)以0.1ml/100g體積在10分鐘內(nèi)經(jīng)靜脈注射，劑量為0.5μl/kg。式Ⅰ化合物溶解于蒸餾水中，劑量為0.1-1，10和100mg/kg，靜脈注射或十二指腸內(nèi)應(yīng)用。
式Ⅰ化合物的有效劑量范圍是0.1-100mg/kg。
本發(fā)明還涉及由式Ⅰ化合物和其它有效物質(zhì)，例如利尿藥或非甾體抗炎藥組成的藥物組合物。式Ⅰ化合物也可作為診斷藥用于腎素-血管緊張肽系統(tǒng)。
藥物制劑含有式Ⅰ化合物和可能有的其它有效物質(zhì)的有效量，同時(shí)含有無機(jī)或有機(jī)的藥用載體。用法可以是鼻內(nèi)、靜脈注射、皮下注射或經(jīng)口給藥。有效物質(zhì)的劑量取決于溫血?jiǎng)游锏姆N別，體重，年齡和用藥途徑。
本發(fā)明藥物制劑按已知的方法制成溶液?；旌蟿㈩w粒到或糖衣錠。為制成口服劑型，將有效化合物與常規(guī)用的輔料如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑相混合，經(jīng)常規(guī)方法制成適于服用的劑型，如片劑，糖錠劑，膠囊劑，水性，醇性或油性懸浮劑或水性，醇性或油性溶液。作為惰性載體可用例如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，硬脂酸富馬酸鎂或淀粉，特別是玉米淀粉。此外，配制時(shí)既可用干粒法也可用濕粒法。油狀載體或溶劑例如可考慮用植物或動(dòng)物油，如向日葵油和魚肝油。
用于皮下或靜脈注射的劑型可將有效化合物或其生理可容性鹽與常規(guī)用的物質(zhì)如溶劑，乳化劑或其它助劑，制成溶液，懸浮液或乳劑。作為溶劑可考慮有，例如水，生理鹽水，或醇類如乙醇，丙二醇或甘油，此外也可用糖溶液，如葡萄糖溶液或甘露糖醇溶液或上述各種溶劑的混合液。
縮寫一覽DMF-N，N-二甲基甲酰胺;NBS-N-溴代琥珀酰亞胺;AIBN-α，α-偶氮二異丁腈;EI-電子轟擊;DCI-直接化學(xué)電離;RT-室溫，EE-乙酸乙酯;DIP-二異丙醚。
實(shí)施例1 2[4-[(2-正丁基-4-氯-5-甲?；?1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 a)2-溴-3-對(duì)甲苯基-3-氧代丙酸乙酯 20.4g 3-對(duì)甲苯基-3-氧代丙酸乙酯[Helv.Chim.Acta57，2205(1974)]溶于20ml CCl4。在-5℃下將6ml溴于30ml CCl4的溶液滴入，滴畢，于-5℃攪拌1小時(shí)后，20℃攪拌3小時(shí)，然后于60℃攪拌1小時(shí)。蒸除溶劑，本標(biāo)題化合物的粗品進(jìn)一步備用，產(chǎn)量34g。
b)2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 5.7g(20mmol)的1a)化合物和3.76g(40mmol)2-氨基吡啶于50ml無水乙醇中加熱回流4小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^夜。濃縮后用1N NaHCO3處理，CH2Cl2萃取3次，NaSO干燥后，蒸干。粗產(chǎn)品于SiO2層析，EtOAc/正庚烷(1∶2)洗脫。從正庚烷中結(jié)晶，得產(chǎn)物4.1g，熔點(diǎn)88℃;MS(DCI)＝281(M+H)。
c)2-(4-溴甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 3g(10.7mmol)16)化合物于20ml CCl4中，與2.1g(11.8mmol)NBS和200mg過氧化苯甲酰加熱回流4小時(shí)。冷卻后吸濾，濾液用1NNaHCO3萃取2次。Na2SO4干燥有機(jī)相，蒸干，硅膠層析，EtoAc/正庚烷(0.8∶1.2)洗脫，得本標(biāo)題化合物1.5g，為無色針晶，熔點(diǎn)131℃。MS(DCI)359+361(M+H)。
d)2-[4-[2-正丁基-4-氯-5-甲?；?1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯(A) 0.72g(2mmol)Ic)化合物，0.37g(2mmol)2-正丁基-4-氯咪唑-5-醛(按EP-A-324377制取)和0.3g(2.2mmol)碳酸鉀于10ml干燥DMF中室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水溶解后，EtoAc萃取2次。合并有機(jī)相用水洗3次，飽和NaCl溶液洗1次，Na2SO4干燥，蒸干。硅膠層析得0.8g本標(biāo)題化合物和0.04g5-氯-4-甲?；悩?gòu)體B。
A1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ＝9，78(s，1H);9，39(d，1H);7，74(d，2H);7，70(d，1H);7，43(dt，1H);7，09(d，2H);7，03(dt，1H);5，63(s，1H);4，32(q，2H);2，67(m，2H);1，7(m，2H);1，4(m，2H);1，22(t，3H);0，9(t，3H)ppm R1(SiO2;EtOAc/正庚烷(1∶2)＝0，16 B1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ＝9，93(s，1H);9，39(d，1H);7，78(d，2H);7，72(m，1H);7，46(dt，1H);7，08(d，2H);7，02(dt，1H);5，76(s，2H);4，31(q，2H);2，68(m，2H);1，75(m，2H);1，4(m，2H);1，25(t，3H);0，9(t，3H)ppm R1(SiO2;EtOAc/正庚烷(1∶1))＝0，08 e)2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-甲?；?1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 0.28g(0.6mmol)實(shí)施例1d)的異構(gòu)體A于5ml乙醇中與1.2ml 1N NaOH在氮?dú)庀率覝財(cái)嚢?8小時(shí)。用10% KH2PO4溶液稀釋后，EtoAc萃取3次，飽和NaCl溶液洗滌后用Na2SO4干燥，蒸干。粗產(chǎn)品用異丙醚結(jié)晶。得0.16g本標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)120-123℃，MS(DCI)437(M+H)。
實(shí)施例2 2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-咪唑基)甲基]苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 a)2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-咪唑基)甲基]苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 0.28g實(shí)施例1d)的化合物A于10ml乙醇中與0.25g硼氫化鈉攪拌45分鐘。用1N NaOH稀釋后，EtoAc萃取2次。飽和NaCl溶液洗滌有機(jī)相后，用Na2SO4干燥，蒸干，得0.22g本標(biāo)題化合物。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ＝9，4(dt，1H);7，75(d，2H);7，73(dt，1H);7，46(dt，1H);7，05(m，3H);5，3(s，2H);4，5(s，2H);4，3(q，2H);2，6(m，2H);1，7(m，2H);1，48(m，2H);1，25(t，3H);0，9(t，3H)ppm MS(FAB)467(M+H) b)2-[4-[(2-正丁基-氯-5-羥甲基-1-咪唑基]甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 0.22g實(shí)施例2a)的化合物于5ml乙醇中與0.9ml 1N NaOH反應(yīng)，變成相當(dāng)于實(shí)施例1e)的化合物，得本標(biāo)題化合物0.14g，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)173-175℃。MS(FAB)439(M+H)。
實(shí)施例3 2-[4-(2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 a)2-[4-[2-正丁基-4-氯-5-乙氧羰基-1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 0.28g(0.6mmol)實(shí)施例1d)的化合物A溶于5ml乙醇中，加入0.15g氰化鈉，后加入53μl水醋酸和1.25g二氧化錳。室溫?cái)嚢?2小時(shí)后，抽濾，濾并用乙醇洗滌，濾液蒸干。剩余物溶于水，有2%HCl調(diào)節(jié)PH3-4，CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)相后，蒸干，粗產(chǎn)品無需精制再反應(yīng)。
b)2-[4-(2-正丁基-5-羧基-4-氯-1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 由3a得的粗產(chǎn)品與2ml 1N NaOH和3ml乙醇混合，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。蒸干后溶于水，加2%HCl達(dá)到PH3。用NaCl飽和后，CH2Cl2萃取，Na2SO4干燥，蒸干，粗產(chǎn)品用硅膠層析，CH2Cl2/MeOH(2∶1)洗脫。得到40mg本標(biāo)題化合物。MS(FAB)453(M+H)。
實(shí)施例4 2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-甲?；?1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-羧酸 a)2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 5.7g1a)的化合物于130℃同10g2-氨基嘧啶加熱30分鐘。冷卻后用CH2Cl2溶解，水洗滌6次，用Na2SO4干燥后蒸干。粗產(chǎn)品硅膠柱層析，EtoAc洗脫。得到3.45g本標(biāo)題化合物，為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)MS(DCI)282(M+H)。
b)2-(4-溴甲基苯基)咪唑[1，2-a]并嘧啶-3-羧酸乙酯 3.3g 4a)化合物與2.4gNBS和230mg過氧化苯甲酰于35ml CCl4加熱回流小時(shí)，以下按實(shí)施例1c)所述的方法處理。MS(DCI)360+362(M+H)。
c)2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-甲?；?1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 由實(shí)施例4b)的化合物按實(shí)施例1d)所述的方法制備。MS(FAB) 466(M+H)。
d)2-[4-[(2-正丁基-4-氯-3-甲?；?1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-羧酸 由實(shí)施例4c)得的化合物按實(shí)施例1e)所述的方法制備。MS(FAB)438(M+H)。
下表中所列的式Ⅰa的實(shí)施例，是按類似于實(shí)施例1-4所述的方法制備。





實(shí)施例41 2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-咪唑基)甲基]苯基]-3-(5-四唑基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 a)α-溴代-2-甲苯基乙腈 15.9g(0.1mol)3-對(duì)甲苯基-3-氧代丙腈[J.Am.Chem.Soc.69，990(1974)]溶于20ml CCl4中。于-10℃下將6ml溴于30ml CCl4中的溶液滴入。于-8℃攪拌1小時(shí)，20℃攪拌3小時(shí)，然后于60℃攪拌1小時(shí)。蒸除溶劑，得到的本標(biāo)題化合物粗品進(jìn)入下步反應(yīng)。
b)3-氰基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 4.76g(20mmol)由41a)得到的化合物與3.76g(40mmol)2-氨基吡啶混合，無需溶劑于120℃加熱30分鐘。冷卻后硅膠層析，用EtoAc/正庚烷(1∶3)洗脫，得到3.6g油狀產(chǎn)物。MS(DCI)234(M+H)。
c)2-(4-溴甲基苯基)-3-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 2.34g(10mmol)由41b)得到的化合物與2g NBS溶解于20ml氯苯中。加入200mg過氧化苯甲酰于120℃加熱90分鐘。冷卻后，抽濾，濾液用1N NaHCO3溶液洗滌2次，有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，蒸干。硅膠層析，EtoAc/正庚烷(1∶2)洗脫，得本標(biāo)題化合物MS(DCI)312+314(M+H)。
d)2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-甲?；?1-咪唑基)甲基]苯基]-3-氰基-咪嘧并[1，2-a]吡啶 0.63g(2mmol)的41c)化合物，0.37g(2mmol)2-正丁基-4-氯咪唑基-5-醛和0.3g Na2CO3按照類似于實(shí)施例1d)所述的步驟反應(yīng)，得0.7g本標(biāo)題化合物為油狀物。MS(DCI)418(M+H)。
e)2-[4-(2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-咪唑基]甲基苯基]-3-氰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 0.22g實(shí)施例41d)的化合物與0.2gNaBH4按照類似于實(shí)施例2a)所述的步驟反應(yīng)，得到0.2g本標(biāo)題化合物。MS(DCI)420(M+H)。
f)2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-咪唑基)甲基]苯基]-3-[1(3)-三甲基錫基-5-四唑基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 0.2g實(shí)施例41c)的化合物與0.2g疊氮化三甲基錫于5ml二甲苯中115℃氮?dú)庵屑訜?6小時(shí)。冷卻后，抽濾，甲苯洗滌。得本標(biāo)題化合物0.3g，粗品可進(jìn)入下一步反應(yīng)。
g)2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-咪唑基)甲基]苯基]-3-[1(3)-三苯甲基-5-四唑基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 0.3g實(shí)施例41f)的化合物于5mlCH2Cl2和1ml四氫呋喃中，與10當(dāng)量的 )N NaOH混合。5分鐘后，加入0.15g三苯氯甲烷。室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，加入水。分出有機(jī)相，濃縮，得本標(biāo)題化合物0.27g。MS(DCI)703(M+H)。
h)2-[4-[(2-正丁基-4-氯-5-羥甲基-1-咪唑基)甲基]苯基]-3-(5-四唑基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 0.27g實(shí)施例41f)的化合物于3ml甲醇中與1ml 5N HCl混合。室溫下2小時(shí)后用甲醇稀釋，加10N NaOH達(dá)到PH13。真空除去甲醇。水相加水醋酸中和，折出產(chǎn)物，得本標(biāo)題化合物0.12g。MS(DCI)461(M+H)。
在下表中所列的實(shí)施例是按照類似于在實(shí)施例41中所述的方法制備的


實(shí)施例52 2-[4-[(3-甲氧甲基-5-正丙基-4-(1，2，4-三唑基))甲基]苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-4-羧酸 a)2-[4-[(3-甲氧甲基-5-正丙基-4-(1，2，4-三唑基))甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 按照實(shí)施例1d)所述的方法由實(shí)施例1c)的化合物與3-甲氧甲基-5-正丙基-1，2，4-三唑(EP-A-323842報(bào)導(dǎo))各2mmol制備。MS(DCI)434(M+H)。
b)2-[4-[(3-甲氧甲基-5-正丙基-4-(1，2，4-三唑基))甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 由實(shí)施例52a)的化合物按實(shí)施例1e)所述的方法制備。MS(DCI)406(M+H)。
實(shí)施例53 2-[4-[(3-甲氧甲基-5-正丁基-1-吡唑基)甲基]苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 a)2-[4-[(3-甲氧甲基-5-正丁基-1-吡唑基)甲基]苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙醌 由1.2mmol 3-甲氧甲基-5-正丁基吡唑(EP-A-323842報(bào)導(dǎo))，1.5mmol實(shí)施例1c)的化合物和2mmol氫化鈉在DMF中40℃制備。操作按照類似于實(shí)施例1d)所述的方法進(jìn)行。MS(DCI)447(M+H)。
b)2-[4-[(3-甲氧甲基-5-正制-1-吡唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 由實(shí)施例53a)的化合物按照實(shí)施例1e)所述的方法制備。MS(DCI)419(M+H)。
實(shí)施例54 2-[4-[(2-正丁基-4-甲硫基-5-羧基-1-咪唑基)甲基]苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 a)2-氨基-2-氰基乙酸乙酯 在室溫下將119g連二亞硫酸鈉分次(需時(shí)15分鐘)加到35g(0.246mol)2-氰基乙醛酸乙酯-2-肟于350ml水和280ml飽和碳酸氫鈉溶液中。然后在35℃溫?zé)?小時(shí)。用NaCl飽和，二氯甲烷萃取五次，氯化鈣干燥有機(jī)相后，蒸干。得到11.8g本標(biāo)題化合物，為油狀物，Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.6。
b)2-氰基-2-正丁基羰基氨基乙酸乙酯 在-5℃-0℃下將3.39ml(28.09mmol)戊酰氯于5ml CH2Cl2的溶液滴加到3.6g(28.09mmol)2a)的化合物于50ml干燥的CH2Cl2和2.3ml(28.09mmol)的吡啶中。然后于室溫下攪拌1小時(shí)。有機(jī)相用水洗三次，飽和NaCl溶液洗一次。氯化鈣干燥后蒸干，于DIP中結(jié)晶得1.7g本標(biāo)題化合物。Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.35熔點(diǎn)87℃。
c)3-氨基-2-正丁基羰基氨基-甲硫基丙烯酸乙酯 在室溫下將冷凝的2ml(27.26mmol)甲硫醇加到2.9g(13.67mmol)2b)化合物和0.19ml(1.36mmol)三乙胺于60ml無水乙醇的溶液中。3天后再加入0.5ml甲硫醇。24小時(shí)后室溫下再加入0.5ml甲硫醇和0.19ml三乙胺，室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后蒸除溶劑，剩余物用DIP結(jié)晶，沉析出2，4g標(biāo)題化合物，Rf(CHCl/EE 4/1)＝0.3。熔點(diǎn)120℃。
d)2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯 于-78℃將2.44g(20.0mmol)4-二甲胺基吡啶于12mlCH2Cl2溶液滴加到4.17g(20.0mmol)五氯化磷于20ml CH2Cl2的溶液中。五分鐘后滴加入2.42g(10.0mmol)2c)化合物于25mlCH2Cl2的溶液至室溫后加30ml CH2Cl2使稀釋，2小時(shí)后在水冷卻下加入300ml 1N碳酸氫鈉溶液，攪拌1小時(shí)。將兩相分開。水相用EE萃取3次，合并有機(jī)相，氯化鈣干燥。SiO2層析，用CH2Cl2/EE(9/1)洗脫，Rf(CH2Cl2/EE 9/1)＝0.6，MS(DCI)＝243(+H)。
e)2-[4-[(2-正丁基-4-甲硫基-5-乙氧-1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 0.71g(1.97mmol)的實(shí)施例1c)化合物，0.48g(1.97mmol)的實(shí)施例54d)的化合物與0.9g(6.48mmol)碳酸鉀于10ml無水DMF中，室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)溶液濃縮至干，剩余物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用水洗三次，飽和NaHCO3溶液洗1次。Na2SO4干燥，蒸干。硅膠層析，EE/庚烷1/1和4/1洗脫，得0.51g本標(biāo)題化合物，為油狀物。Rf(SiO2，EE/庚烷4/1)＝0.4，MS(FAB)521(M+H)。
f)2-[4-[(2-正丁基-4-甲硫基-5-羧基-1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑[1，2-a]吡啶-3-羧酸 0.2g(0.395mmol)的實(shí)施例54e)的化合物于5ml乙醇中與4ml 1N NaOH于室溫下攪拌5天。反應(yīng)液用水稀釋，用2N H2SO4調(diào)整PH3，乙酸乙酯萃取。濃縮乙酸乙酯溶液，折出的沉淀抽濾，于高真空中干燥，得到60mg本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)199℃(分解)，MS(FAB)493(M+H)。
實(shí)施例55 2-[4-[(2-正丁基-4-甲基亞磺?；?5-羧基-1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-羧酸 a)2-[4-[(2-正丁基-4-甲基亞磺?；?5-乙氧羰基-1-咪唑基)甲基]苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 300mg(0.577mmol)實(shí)施例54e)的化合物于10ml無水CH2Cl2中，與0.199mg(0.577mmol)3-氯過苯甲酸(50%溶液)常溫下攪拌3小時(shí)。加入10%亞硫酸氫鈉溶液。用EE萃取，合并有機(jī)相，有10% NaCO溶液洗滌，Na2SO4干燥，蒸干。硅膠層析，得250mg本標(biāo)題化合物，MS(FAB)537(M+H)。
b)2-[4-[(2-正丁基-4-甲基亞磺?；?5-羧基-1-咪唑基)甲基]苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 250mg(0.466mmol)的實(shí)施例55a)化合物按照實(shí)施例54f)所述的方法反應(yīng)，生成本標(biāo)題化合物50mg，MS(FAB)481(M+H)。
實(shí)施例56 2-[4-[(2-正丁基-4-甲基磺酰基-5-羧基-1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸 a)2-[4-[(2-正丁基-4-甲基磺?；?5-羧基-1-咪唑基)甲基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯 200mg(0.385mmol)的實(shí)施例54e)化合物于10ml無水CH2Cl2中與0.266g(0.77mmol)3-氯過苯甲酸(50%溶液)加熱回流15小時(shí)。反應(yīng)溶液與10%亞硫酸氫鈉溶液混合，EE萃取，合并有機(jī)相，用10%Na2CO3溶液洗滌，Na2SO4干燥，蒸干。硅膠層析，用EE/庚烷(4∶1)洗脫，得到130mg本標(biāo)題化合物。MS(FAB)553(M+H)。
b)2-[4-[(2-正丁基-4-甲基磺?；?5-羧基-1-咪唑基)甲基]苯基]咪唑[1，2-a]吡啶-3-羧酸 本標(biāo)題化合物可由實(shí)施例56a)化合物按照實(shí)施例54f)所述的方法來制備。MS(FAB)497(M+H)。
實(shí)施例57 2-[4-[(2-正丁基-4-甲硫基-5-羧基-1-咪唑基)甲基]苯基]3-(1H-5-四唑基)咪唑并[1，2-A]吡啶 a)2-[4-[(2-正丁基-4-甲硫基-5-乙氧羰基-1-咪唑基)-甲基]苯基]-3-氰基咪唑并[1，2-a]吡啶 1.09g(3.5mmol)的實(shí)施例41c)化合物，0.85g(3.5mmol)的實(shí)施例54d)化合物和1.45g(10.5mmol)K2CO3按照類似于實(shí)施例54e)所述的方法反應(yīng)。得到1.0g本標(biāo)題化合物，為深褐色固體。熔點(diǎn)168℃。MS(FAB)474(M+H)。
b)2-[4-[(2-正丁基-4-甲硫基-5-乙氧羰基-1-咪唑基)甲基]苯基]-3-(1H-5-四唑基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 473mg(1mmol)的實(shí)施例57a)化合物與310mg(1.5mmol)疊氮化三甲基錫于3ml甲苯中加熱回流3小時(shí)反應(yīng)液加入2ml乙醚稀釋，加入20ml飽和KF溶液和0.2mlHBF溶液(50%)，室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入EE稀釋，過濾，分出EE相，Na2SO4干燥，蒸除乙酸乙酯，硅膠層析，用EE/甲醇(3∶1)洗脫，得到34.0mg本標(biāo)題化合物化合物，熔點(diǎn)180-215℃ MS(FAB)517(M+H)。
c)2-[4-[(2-正丁基-4-甲硫基-5-羧基-1-咪唑基)甲基]苯基]-3-(1H-5-四唑基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶 180mg(0.35mmol)的實(shí)施例57b)化合物按照實(shí)施例54f)所述的方法反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間5天后，得到55mg本標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)160℃，MS(FAB)489(M+H)。
下表中所列式IC的實(shí)施例是按照類似于實(shí)施例54-57所述的方法制備的。



權(quán)利要求
1、式Ⅰ化合物及其生理可接受鹽
其特征是
a)X，Y及Z相同或不同，為N或CR2，
b)R1為1.(C2-C10)-烷基；2.(C3-C10)-烯基；3.(C3-C10)-炔基；4.OR3；5.(C3-C8)-環(huán)烷基；6.(C4-C10)-環(huán)烷基烷基；7.(C5-C10)-環(huán)烷基烯基；8.(C5-C10)-環(huán)烷基炔基；9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R4；10.芐基；11.為b)中1，2，3或9中定義的一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)被CO2R3單取代；12.為b)中1，2，3或9中定義的一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)中一個(gè)到全部氫原子被氟取代；13.為b)的10中定義的基團(tuán)，苯環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的鹵素(C1-C4)-烷氧基和硝基取代，
c)R2為1.氫；2.鹵素；3.硝基；4.CvF2v+1；5.五氟苯基；6.氰基；7.苯基；8.苯基-(C1-C3)-烷基；9.(C1-C10)-烷基；10.(C3-C10)-烯基；11.苯基-(C2-C6)-烯基；12.1-咪唑-(CH2)m-；13.1，2，3-三唑-(CH2)n-；14.四唑-(CH2)m-；15.-(CH2)0-1-CHR7-OR5；16.-(CH2)0-O-COR3；17.-(CH2)0-S-R6；18.-S(O)r-R6；19.-CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6；20.-CH=CH-(CH2)m-CO-R8；21.-CO-R8；22.-CH=CH-(CH2)m-OCOR7；23.-C(CH2)m-CH(CH3)-CO-
27.-(CH2)0-NR7-CO-NHR6；28.-(CH2)0-NR7-SO2R9；29.
；30.-(CH2)nF；31.-(CH2)n-O-NO2；32.-CH2-N3；33.-(CH2)n-NO2；34.-CH=N-NR5R7；35.苯二甲酰亞氨基-(CH2)n-
40.苯基-SO2-NH-N=CH-
42.-(CH2)n-SO2-NR7-CONR6R9；43.-(CH2)0-SO2R9；44.為c)項(xiàng)7或8中定義的一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)上苯環(huán)上被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代；鹵素，羥基，甲氧基，三氟甲基，CO2R3和苯基；45.為c)項(xiàng)9或10定義的一個(gè)基團(tuán)，基團(tuán)上一個(gè)氫原子被羥基取代，或一個(gè)到全部氫原子被氟取代；或46.為c)13定義的基團(tuán)，該基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的甲氧羰基和(C1-C4)-烷基取代；
d)R3為1.氫；2(C1-C8)-烷基；3.(C3-C8)-環(huán)烷基；4.苯基；5.芐基；或6.d)項(xiàng)2中定義的基團(tuán)，基團(tuán)中一個(gè)氫到全部氫原子被氟取代；
e)R4為1.氫；2.(C1-C6)-烷基；3.(C3-C8)環(huán)烷基；4.(C2-C4)-烯基；或5.(C2-C4)-炔基；
f)R5為1.氫；2(C1-C6)-烷基；3.(C3-C8)-環(huán)烷基；4.苯基；或5.芐基；
g)R5為1.氫；2.(C1-C6)-烷基；3.(C3-C8)-環(huán)烷基；4.(C6-C12)-芳基，尤其是苯基；5.芐基；6.(C1-C9)烷環(huán)芳基，尤其是2-嘧啶基；7.(C1-C4)鏈烷?；?；8.g)項(xiàng)4或6中定義的一個(gè)基團(tuán)，該基團(tuán)上可被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代鹵素，羥基，甲氧基，硝基，氰基，CO2R3和三氟甲基；
h)R7為1.氫；2(C1-C6)-烷基；3.(C3-C8)-環(huán)烷基；4.(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基，尤其是芐基；5.苯基；或6.(C1-C9)-雜環(huán)芳基；
i)R8為1.氫；2.(C1-C6)-烷基；3.(C3-C8)-環(huán)烷基；4.苯基-(CH2)q-；5.OR5；6.NR11R12；或7.
；
j)R9為1.(C1-C6)-烷基；2.1-金剛烷基；3.1-萘基；4.1-萘乙基；5.苯基-(CH2)q-；或6.j)項(xiàng)1中定義的基團(tuán)，該基團(tuán)上1個(gè)到全部氫原子被氟取代；
k)R10為氰基，硝基或CO2R7；
l)R11和R12為相同的或不同的如下基團(tuán)1.氫；2.(C1-C4)-烷基；3.苯基；4.芐基；或5.α-甲基芐基；
m)D為NR13，O或CH2；
n)R13為氫，(C1-C4)烷基或苯基；
o)A為5-10員雜環(huán)中的一個(gè)，可以是單環(huán)或雙環(huán)，其中直到9員環(huán)的碳原子可被直到6個(gè)、特別是3個(gè)相同或不同的R14或-(CH2)n-1-(CHR6-CH2)0-1-R15取代，可以是不飽和的或是部分氫化的環(huán)基；
p)R14為1.鹵素；2.氧代；3.亞硝基；4.硝基；5.氨基；6.氰基；7.羥基；8.(C1-C6)-烷基；9.(C1-C4)-鏈烷?；?；10.(C1-C4)-鏈烷酰氧基；11.CO2R3；12.甲烷磺酰氨基；13.三氟甲烷磺酰氨基；14.-CO-NH-OR9；15.-SO2-NR6R7；16.-CH2-OR7；17.(C1-C9)-雜環(huán)芳基-(CH2)q-，尤其是1-四唑基；18.(C7-C13)-芳酰基；
21.(C6-C12)-芳基；
q)R15為1.氫；2.(C1-C6)-烷基；3.(C3-C8)-環(huán)烷基；4.(C6-C12)-芳基；5.(C7-C13)-芳酰基；6.(C1-C4)-烷氧基；7.(C1-C4)-鏈碳酰氧基；8.(C1-C9)-雜環(huán)芳基；9.CO2R3；10.鹵素，11.氰基；12.硝基；13.NR R；14.羥基；15.-CONHCHR5-CO2R3；16.硫代；17.-SO3R3；18.-SO2NR7-CONR6R9；19.-NR7-CONR6-SO2-CH2R520.-C(CF3)2OH；21.膦酰氧基；22.-PO3H2；23.-NHPO(OH)2；24.-S(O)rR6；25.-CO-R8；26.-CO-NR6R9；27.-CR20(OH)-PO(OH)2；28.p)項(xiàng)20中定義的基團(tuán)；
32.5-四唑基-NH-CO-；33.-CO-NH·NH-SO2CF3；
41.g)項(xiàng)4中定義的基團(tuán)，該基團(tuán)被1個(gè)或2個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代鹵素，氰基；硝基；NR6R7和羥基；
r)B為O，NR7或S；
s)W為O或S；
t)L為(C1-C3)-烷二價(jià)基
u)R16為CO2R3或CH2CO2R3；
v)R17為氫，鹵素，(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基；
w)R18為氫，(C1-C4)-烷基或苯基；
x)R19為1.氫；2.羥基；3.(C1-C6)-鏈碳酰氧基；4.(C1-C6)-烷基；5.(C2-C6)-烯基；6.(C3-C8)-環(huán)烷基；7.苯基；8.芐基；或9.苯基?；?br> y)T為1.一個(gè)單鍵；2.-CO-；3.-CH2-；4.-O-；5.-S-；6.-NR21-；7.-CO-NR21-；8.-NR21-CO-；9.-OCH2-；10.-CH2O-；11.-S-CH2-；12.-CH2-S-；13.-NH-CR20R22-；14.-NR21-SO2-；15.-SO-NR21-；16.-CR20R22-NH-；17.-CH=CH-；18.-CF=CF-；19.-CH=CF-；20.-CF=CH-；21.-CH2-CH2-；22.-CF2-CF2；23.-CH(OR3)-；24.-CH(OCOR5)-；25.
；或
；
z)R20和R22是相同的或不同的如下基團(tuán)氫，(C1-C5)-烷基，苯基，烯丙基或芐基；
a′)R21為氫，(C1-C6)-烷基，芐基或烯丙基；
b′)R23為1.NR20R21；2.脲基；3.硫脲基；4.4-甲苯磺?；?.苯磺酰胺基；
c′)R24和R25為相同或不同的(C1-C4)-烷基，或共同為-(CH2)q-；
d′)R26和R27為相同的或不同的如下基團(tuán)1.氫；2.鹵素；3.硝基；4.(C1-C4)-烷基；5.(C1-C2)-烷氧基；
e′)Q為CH2，NH，O或S；
f′)m為0-5的一個(gè)整數(shù)；
g′)n為1-5的一個(gè)整數(shù)；
h′)o為1-10的一個(gè)整數(shù)；
i′)q為0或1；
j′)r為0，1或2；
k′)v為1-6的一個(gè)整數(shù)。
2、按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理可接受鹽，其特征是
a)X代表N，Y代表CR2，Z代表CR2;
b)X代表CR2，Y代表N，Z代表CR2;
c)X代表CR2，Y代表CR2，Z代表N;或
d)X，Y和Z均代表N。
3、按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理可接受鹽，其特征是
a)R1代表1.(C3-C10)-烷基;2.(C3-C10)-烷基;3.(C3-C10)-炔基;4.(C3-C8)-環(huán)烷基;5.芐基;或6.權(quán)利要求1中定義的取代的芐基;
b)R2代表1.氫;2.鹵素;3.硝基;4.CVF2V+1;5.五氟苯基;6.氰基;7.苯基;8.苯基-(C2-C8)-烯基;9.(C1-C10)-烷基;10.(C3-C10)烯基;11.苯基-(C2-C6)-烷基;12.1-咪唑-(CH2)m-;13.1，2，3-三唑-(CH2)o-;14.四唑-(CH2)m-;15.-(CH2)O-1-CHR7-OR5;16.-(CH2)o-OCOR3;17.-COR8;18.-(CH2)o-CO-R8;19.-S(O)rR6;20.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6;21.-CH＝CH(CH2)m-CO-R8;22.-(CH2)o-NH-CO-OR9;23.-(CH2)o-NH-SO-R9;24.-(CH2)nF;25.-(CH2)0-SO3R9;26.-(CH2)n-SO2-NH-CONR6R9;或27.b)項(xiàng)7，8，9，10，或15中定義的基團(tuán)，該基團(tuán)如同權(quán)利要求1中c)44，45或46中所述的那些取代基取代;
c)R8代表氫，(C1-C5)-烷基，OR5或NR11R12;
d)T代表1.一個(gè)單鍵;2.-CO-;3.-CONR21-;4.-CH2-CH2-5.-NR21-CO-;6.-O-CH2-;7.-CH2-O-;8.-S-CH2-;9.-CH2-S-;10.-NHCH2-;11.-CH2-NH-;或12.CH＝CH-。
4、按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物及其生理可接受鹽，其特征是
a)R1代表(C3-C7)-烷基，(C3-C7)-烯基或(C3-C7)-炔基;
b)R2代表1.氯;2.溴;3.Cv F2v+1，v＝1，2或3;4.五氟苯基;5.-S(O)rR6;6.(CH2)o-1-CHR7-OR5;7.(CH2)o-OCOR3;8.-COR8;9.-C(CH2)0-COR8;10.-CH2-NH-COR8;11.-(CH2)0-NH-SO2-R9;12.-CH＝CH-CHR3-OR6;13-四唑-(CH2)m-;14.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9;15.-(CH2)o-SO3R9;或必要時(shí)被羥基取代的(C1-C6)-烷基，尤其是羥甲基;
c)R3代表氫或(C1-C4)-烷基;
d)R6代表氫，(C1-C4)-烷基;(C1-C9)-鏈碳?；?，或特別是雜環(huán)芳基;
e)R7代表氫，(C1-C4)-烷基，(C1-C9)-雜環(huán)芳基;或(C6-C12)-芳基-(C1-C4)-烷基;
f)R8代表氫，(C1-C4)-烷基，OR5或嗎啉基;
g)R9代表CF3;(C1-C6)-烷基或苯基;
h)R14代表1.(C1-C4)-烷基;2.(C1-C4)-烷氧基;3.氰基;4.氨基;5.亞硝基;6.硝基;7.氟;8.氯;9.溴;10.羥基;11.CH2OR7;12.(C1-C9)雜環(huán)芳基-CH2-;13.(C1-C4)鏈碳酰氧基;14.(C1-C4)-鏈碳酰基;15.苯甲?；?16.
;17.-NHCOR7;或18.四唑基;
i)R15代表1.(C1-C4)-烷基;2.(C6-C12)-芳基;3.(C1-C3)-鏈碳酰氧基;4.(C1-C4)-烷氧基;5.(C1-C9)-雜環(huán)芳基，特別是5-四唑基;6.氰基;7.硝基;8.羥基;9.-S(O)rR6;10.-SO3R3;11.氯;12.溴;13.苯甲?；?14.-CO2R3;15.-CO-NHR6;16.-NR6R7;17.-COR8;18.-SO2-NR6R7;
21.-SO2-NH-CO-NR6R9;22.-PO3H;23.-CO-CHR5-CO2H;24.-NH-CO-NH-SO2CH2R5;25.5-四唑基-NH-CO-
34.i)2中定義的基團(tuán)，該基團(tuán)被取代如前所述;
j)Q代表CH2，NH或O;
k)R代表氫，甲基或乙基;
l)T代表一單鍵，-O-，-CO-，-NHCO-或-OCH2-。
5、按照權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物的制備方法，其特征是，將式Ⅱ化合物用式Ⅲ化合物烷基化，必要時(shí)將暫時(shí)引入的保護(hù)基團(tuán)再裂解掉，得到的式Ⅰ化合物必要時(shí)變成其生理可接受鹽，
式中R1，X，Y和Z和L，A，q的定義如前所述，U為離去基團(tuán)。
6、按照權(quán)利要求1的化合物作為治療藥劑的應(yīng)用。
7、按照權(quán)利要求1的化合物作為治療藥劑用于治療高血壓病。
8、至少含有權(quán)利要求1的一種化合物的藥物制劑。
9、按照權(quán)利要求8制劑的制備方法，其特征是，將一種或多種有效物質(zhì)與一種生理學(xué)上無害的載體，必要時(shí)與添加劑和助劑一起，制成適宜的用藥劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物，其制備方法，含這些化合物的制劑及其用途。X，Y及Z是相同或不同的N或CR2，其余基團(tuán)已在正文中定義。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1058406SQ9110489
公開日1992年2月5日 申請(qǐng)日期1991年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月21日
發(fā)明者萊尼·荷寧, 阿達(dá)伯特·瓦格尼, 荷曼·格哈德, 波恩瓦德·雪爾金 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司