專利名稱：1-二苯甲基哌嗪的新穎衍生物，其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-二苯甲基哌嗪的新穎衍生物，其制備方法及其醫(yī)藥用途。
本發(fā)明的化合物對(duì)應(yīng)于通式Ⅰ
其中-R1和R2相同或不同，代表氫原子、鹵素、低級(jí)烷基、羥基烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基，-n可為2～4，-X、Y、Z和W相同或不同，表示與氫原子，鹵素相連或與另一烷基、芳基、羧烷基、羧基、羥基、烷羥基、磺酸基和烷基磺酸基相連的氮原子或碳原子。
這些新穎衍生物，及其可藥用鹽顯示出極好的抗組胺活性。
在科技文獻(xiàn)中，很久以來(lái)，具有抗組胺活性的二苯甲基哌嗪衍生物是已知的。例如氯環(huán)嗪(Baltzly et al.，J.Org.Chem.14，775，1949);美克洛嗪(Bull.Soc.Chimie Belge.，60，282，1951);Cetyrizine(EP58146)。然而，一般說(shuō)來(lái)，常用的抗組胺劑具有刺激或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。另一方面，本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)通式Ⅰ的衍生物，及其可藥用鹽，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒(méi)有副作用。
通式Ⅰ的新穎衍生物可按照本發(fā)明，根據(jù)下列方法的任一種來(lái)制備方法A通過(guò)通式Ⅱa或Ⅱb的化合物與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)。
其中R1，R2和n定義同前，A表示鹵原子，或選自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的良好“起始基”。
其中X，Y，Z和W定義同前。
該反應(yīng)在適宜的溶劑，例如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、醇、烴、芳族或非芳族醚，如二噁烷或二苯醚，或這些溶劑的混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)在堿如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或這些堿的混合物存在下進(jìn)行較為有利。最合適的溫度變化范圍為室溫至溶劑的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)。
方法B通過(guò)通式Ⅱa的化合物(其中A代表-NH2基團(tuán))與2，5-二甲氧基四氫呋喃的反應(yīng)。
該反應(yīng)在適宜的溶劑，例如，乙酸，水、醇，酮或這些溶劑的混合物存在下進(jìn)行，最合適的溫度變化范圍為室溫至溶劑的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘至24小時(shí)。
方法C通過(guò)通式Ⅳ的化合物
其中R1，R2定義同前，與通式Ⅴ的化合物反應(yīng)
其中X，Y，Z，W和n定義同前，B表示鹵原子，或選自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的良好“起始基”。
該反應(yīng)在合適的溶劑，例如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、醇、烴、芳族或非芳族醚，如二噁烷或二苯醚，或這些溶劑的混合物存在下進(jìn)行。該反應(yīng)在堿如堿金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或這些堿的混合物存在下進(jìn)行較為有利。最合適的溫度變化范圍為室溫至溶劑的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)。
在下列實(shí)例中，示出了本發(fā)明的新穎衍生物的制備方法。下列實(shí)例純粹是為了說(shuō)明的目的而給出，而在任何情況下都不應(yīng)以此來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
方法A實(shí)例14-溴-1-〔4-(4-二苯甲基哌嗪基)丁基〕吡唑的制備a)8-氮雜-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷-8-二苯甲基溴將10g(39.7mmoles)1-二苯甲基哌嗪，11.9g(55.1mmoles)1，4-二溴丁烷和5.5g(39.7mmoles)碳酸鉀的混合物在60ml氯仿中加熱回流16小時(shí)，冷卻，過(guò)濾并蒸發(fā)。殘余物在乙醚中研制，得到15.1g固體物，熔點(diǎn)為256-262℃。
1H-NMR(CDCl3)2.2(m，4H);2.7(m，8H);4.35(s，1H);7.2(m，10H).
b)4-溴-1-〔4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-吡唑?qū)?g(12.9mmoles)8-氮雜-5-氮鎓螺〔4，5〕癸烷-8-二苯甲基溴，2.2g(14.9mmoles)4-溴-1-H-吡唑，和2.74g(19.9mmoles)碳酸鉀在50ml二甲基甲酰胺的混合物中加熱回流19小時(shí)，冷卻，過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)至干。再次用氯仿浸溶殘余物，用水洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾并蒸發(fā)。以粗油狀物形式得到產(chǎn)物，用鹽酸甲醇制備出它的鹽酸鹽并用乙醇-乙醚結(jié)晶，得到5.5g相應(yīng)的鹽酸鹽，熔點(diǎn)為184-189℃。
表1和表2給出了鑒定該化合物的光譜數(shù)據(jù)。
實(shí)例24-氯-1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡唑的制備進(jìn)行制備的方法與實(shí)例1a和1b所示方法相同。
用乙醇-乙醚制備鹽酸鹽，熔點(diǎn)為173-176℃。
鑒定該化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表1和表2。
實(shí)例34-溴-1-〔3-(4-二苯基-甲基-1-哌嗪基)丙基〕吡唑的制備
a)1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪將5g(19.8mmoles)1-二苯甲基哌嗪，3.75g(23.8mmoles)1-溴-3-氯丙烷和3.3g(24mmoles)碳酸鉀的混合物置于100ml氯仿中回流16小時(shí)。冷卻，過(guò)濾，將濾液蒸發(fā)至干。得到的粗殘余物在硅膠層析柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯)，用該方法得到1.24g1-(3-氯丙基)-4-二苯甲基哌嗪。
1H-NMR(CDCl3)1.9(m，2H);2.35(m，10H);3.45(t，2H);4.15(s，1H);7.2(m，10H)b)4-溴-1-〔3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基〕-吡唑進(jìn)行制備的方法與實(shí)例1b所示的方法相同。
產(chǎn)物在硅膠層析柱上純化(洗脫劑∶氯仿-甲醇95∶5)，用鹽酸乙醇制得其鹽酸鹽，熔點(diǎn)為106-110℃。
鑒定該化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表1和表2。
實(shí)例41-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-羧基吡唑的制備進(jìn)行制備的方法與實(shí)例1a和1b所述方法相同，得到1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-乙氧羰基吡唑，熔點(diǎn)為70-75℃。
1H-NMR(CDCl3)1.31(t，3H);1.48(m，2H);1.86(m，2H);2.41(m，10H);4.08(t，2H);4.20(s，1H);4.30(t，2H);7.12-7.46(m，10H);7.87(d，2H).
IR(KBr)1708，1552，1237，1152，773，706cm-1在室溫下，用10%的苛性蘇打乙醇溶液處理15小時(shí)而水解如前制得的酯。蒸發(fā)醇并用鹽酸中和該水溶液。用氯仿提取，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，以這種方式得到相應(yīng)的酸，熔點(diǎn)為102-105℃。
用乙醇-乙醚結(jié)晶其鹽酸鹽，熔點(diǎn)為148-152℃。
鑒定該化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表1和表2。
實(shí)例51-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-甲基哌嗪的制備進(jìn)行制備的方法與實(shí)例1a和1b所述的方法相似。
在乙醇-乙醚中用馬來(lái)酸制得鹽，熔點(diǎn)為122-126℃。
鑒定該化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表1和表2。
實(shí)例61-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕咪唑的制備進(jìn)行制備的方法與實(shí)例1a和1b所述的方法相同。油狀產(chǎn)物在硅膠層析柱上純化(洗脫劑∶氯仿-甲醇95∶5)。
在乙醇-乙酸乙酯中用馬來(lái)酸制得鹽，熔點(diǎn)為146-149℃鑒定該化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表1和表2。
實(shí)例71-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-1，2，4-三唑的制備進(jìn)行制備的方法與實(shí)例1a和1b所述方法相似，在硅膠層析柱上進(jìn)行純化(洗脫劑∶氯仿-甲醇 93∶7)，得到油狀衍生物。制備其鹽酸鹽并用乙醇-乙酸乙酯結(jié)晶，熔點(diǎn)為201-203℃。
鑒定該化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表1和表2。
方法B實(shí)例81-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡咯的制備將1.28g(3.96mmoles)1-(4-氨基丁基)-4-二苯甲基哌嗪和0.77g(5.8mmoles)2，5-二甲氧基四氫呋喃在25ml乙酸中的溶液加熱回流20分鐘。冷卻后，傾入冰水中，用NaHCO3中和，用氯仿提取。用Na2SO4干燥，真空下蒸發(fā)至干，得到1.7g粗油狀物，在硅膠層析柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到0.95g固態(tài)1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡咯，熔點(diǎn)為80-84℃。
在乙醇-乙酸乙酯中用馬來(lái)酸制備鹽，熔點(diǎn)為136-140℃。
鑒定該化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表1和表2。
方法C實(shí)例4
1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-羧基吡唑的制備將6.3g(25mmoles)二苯甲基哌嗪，6.87g(25mmoles)1-(4-溴丁基)-4-乙氧羰基吡唑，5.17g(37.5mmoles)碳酸鉀和5.06g(33.7mmoles)碘化鈉的混合物置于100ml甲乙酮中回流4小時(shí)冷卻，過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)至干，再次用氯仿和水浸溶殘余物，用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)，所得產(chǎn)物在硅膠層析柱上純化(洗脫劑∶氯仿-甲醇 95∶5)，以這種方式得到7.4g1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-乙氧羰基吡唑，熔點(diǎn)為70-74℃。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與方法A中實(shí)例4所示的數(shù)據(jù)相同。
水解該酯的方法與實(shí)例4方法A中所示方法相似，所得酸的光譜數(shù)據(jù)與表1和表2所示相同。
實(shí)例81-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡咯的制備進(jìn)行制備的方法與前述實(shí)例中所示的方法相似，得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)為81-84℃。
該化合物的光譜數(shù)據(jù)與表1和表2中所示的相同。
實(shí)例91-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡唑的制備進(jìn)行制備的方法與前述實(shí)例中所示的方法相似，得到產(chǎn)物，熔點(diǎn)為60-64℃。
其鹽酸鹽在乙醇-乙醚中結(jié)晶，熔點(diǎn)為160-165℃。
鑒定該化合物的光譜數(shù)據(jù)示于表1和表2。
表2
藥理活性本發(fā)明的產(chǎn)物是強(qiáng)效抗組胺劑，其特征在于與大多數(shù)的已知抗組胺劑相反，本發(fā)明的產(chǎn)物無(wú)鎮(zhèn)靜作用。
“體內(nèi)”抗組胺活性抗組胺活性的研究是通過(guò)其對(duì)服用產(chǎn)物48/80而面臨死亡的大白鼠的保護(hù)作用進(jìn)行的。該試驗(yàn)是按C.J.E.Niemegeers等人所描述的技術(shù)進(jìn)行的(Arch.int.Pharmacodyn，234，164-176(1978))。本發(fā)明的產(chǎn)物以腹腔注射的方法施用于大白鼠。60分鐘后，施用化合物48/80(0.5mg/kg，i.v.)。
保護(hù)活性被定義為靜脈注射(i.v.)48/80后4小時(shí)大白鼠的存活率。
以幾種不同的劑量研究產(chǎn)物的活性以測(cè)定能保護(hù)50%動(dòng)物的劑量(ED-50)。
然后，總結(jié)出本發(fā)明的某些產(chǎn)物的抗組胺活性。將這一活性與作為參照抗組胺劑的difenhidramine作比較，考慮到本發(fā)明的大多數(shù)產(chǎn)物ED-50較小，故它們的活性比difenhidramine高。
“體內(nèi)”抗組胺活性防止由48/80所誘發(fā)的死亡實(shí)例號(hào) ED-50(mg/kg，i.p.)1 3.22 3.03 104 0.625 0.626 2.57 0.608 6.7Difenhidramine 5.4鎮(zhèn)靜作用1)歐文試驗(yàn)為了研究本發(fā)明的產(chǎn)物沒(méi)有鎮(zhèn)靜作用，以腹腔內(nèi)注射方式將該產(chǎn)物施用于大白鼠并依照歐文試驗(yàn)法(Science，136，123-128(1962))中所述標(biāo)準(zhǔn)觀察動(dòng)物的行為。
在反映鎮(zhèn)靜作用的兩項(xiàng)評(píng)估中所獲得的結(jié)果匯集如下Pas.被動(dòng)性，鎮(zhèn)靜性，衰竭，在0～3之間定量評(píng)估。它們是在處理后1，2和3小時(shí)進(jìn)行的。
Atax.運(yùn)動(dòng)失調(diào)，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性的改變被評(píng)估，在0～3之間評(píng)估，它們是在處理后1，2和3小時(shí)進(jìn)行的。
下面以實(shí)例的方式概括對(duì)本發(fā)明的某些產(chǎn)物的鎮(zhèn)靜作用的研究結(jié)果。將這一活性與作為參照抗組胺劑的difenhidramine的活性相比，就對(duì)CNS的抑制效果而言，本發(fā)明的產(chǎn)物的鎮(zhèn)靜作用很弱，與在80mg/kg，i.p.劑量下被證實(shí)是有毒性的difenhidramine是相反的。
鎮(zhèn)靜作用1)歐文試驗(yàn)實(shí)例號(hào) 劑量(mg/kg) 效果Pas. Atax.
1 (20) 0.8 1.2(40) 0.8 1.4(80)有毒性2 (40) 0.2 1.5(80)有毒性 0 0.43 (80) 0 0.74 (80) 0.9 1(160) 1.2 1.65 (80) 0.7 0.56 (80) 1.3 0.37 (80) 有芳性Difenhidramine (40) 0 0.9(80) 有毒性鎮(zhèn)靜作用2)由戊巴比妥引起的睡眠時(shí)間的延長(zhǎng)對(duì)由戊巴比妥引起的睡眠時(shí)間的延長(zhǎng)的研究是依照L.E.Allen等人所描述的方法進(jìn)行的(Arz.Forsch.24，(6)(1974))?？诜芯康漠a(chǎn)物。1小時(shí)后服用戊巴比妥鈉(35mg/kg，S.C.)，測(cè)定動(dòng)物醒來(lái)的延遲時(shí)間。將其睡眠時(shí)間與只用巴比妥鈉處理的對(duì)照組動(dòng)物的睡眠時(shí)間對(duì)比。
為了完成證實(shí)本發(fā)明產(chǎn)物沒(méi)有鎮(zhèn)靜作用的研究，在這一試驗(yàn)用藥效最強(qiáng)而鎮(zhèn)靜作用較弱的本發(fā)明產(chǎn)物之一(實(shí)例5)的活性與參照抗組胺劑difenhidramine的活性作了比較。下面給出了用實(shí)例5的產(chǎn)品和difenhidramine進(jìn)行這一試驗(yàn)所獲得的結(jié)果。顯然，difenhidramine在20mg/kg的劑量下顯著延長(zhǎng)了睡眠時(shí)間，而實(shí)例5的產(chǎn)品只有在160mg/kg劑量下才能延長(zhǎng)由戊巴比妥所引起的睡眠時(shí)間。
鎮(zhèn)靜作用2)由戊巴比妥引起的睡眠時(shí)間的延長(zhǎng)實(shí)例5的產(chǎn)品 劑量(mg/kb，p.o.) 睡眠時(shí)間延長(zhǎng)40 15% N.S.
80 21% N.S.
160 33% ＊Difenhidramine 10 22% N.S.
20 38% ＊N.S.不顯著＊與對(duì)照組顯著不同(p＜0.05)
以下通過(guò)實(shí)施例的形式示出了本發(fā)明衍生物的特殊制劑形式。
片劑每片配方實(shí)例5的產(chǎn)品 10.00mg乳糖 54.00mg玉米淀粉 26.00mg微晶纖維素 18.00mg聚乙烯吡咯烷酮 6.00mgSodium croscarmellose 3.60mg膠體二氧化硅 0.60mg硬脂酸鎂 1.20mg120.00mg
權(quán)利要求
1.1-二苯甲基哌嗪的新穎衍生物及其治療上可接受的鹽，其特征在于它們相應(yīng)于通式Ⅰ
其中-R1和R2相同或不同，代表氫原子、鹵素、低級(jí)烷基、羥基、烷氧基、烷基羧酸根、芳基或取代芳基，-n可為2-4，-X、Y、Z和W相同或不同，表示與氫原子，鹵素相連或與另一烷基、芳基、羧烷基、羧基、羥基、烷羥基、磺酸基和烷基磺酸基相連的氮原子或碳原子。
2.權(quán)利要求1所述的相應(yīng)于通式Ⅰ的化合物，該化合物選自下列一組4-溴-1-〔4-(4-二苯甲基哌嗪基)丁基〕吡唑4-氯-1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡唑4-溴-1-〔3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基〕吡唑1-〔4-(4-二苯甲基-1-吡嗪基)丁基〕-4-羧基吡唑1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-甲基吡唑1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕咪唑1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-1，2，4-三唑1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡咯1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕-4-乙氧羰基吡唑1-〔4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基〕吡唑
3.制備權(quán)利要求1或2所述化合物的方法，其特征在于采用至少一種下列操作方法方法A通過(guò)通式Ⅱa或Ⅱb的化合物與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)。
其中R1，R2和n定義同前，A表示鹵原子，或選自甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的良好“起始基”。
其中X、Y、Z和W定義同前。方法B通過(guò)通式Ⅱa的化合物(其中A代表-NH2基團(tuán))與2，5-二甲氧基四氫呋喃的反應(yīng)。方法C通過(guò)通式Ⅳ的化合物
其中R1，R2定義同前，與通式Ⅴ的化合物反應(yīng)
其中X、Y、Z、W和n定義同前，B表示鹵原子，或選自甲苯磺酰氧基或甲磺酸氧基的良好“起始基”。
4.包括權(quán)利要求1或2所述的通式Ⅰ的衍生物及其治療上可接受的鹽的新穎醫(yī)藥，特別是用作抗組胺劑的醫(yī)藥。
5.藥物組合物，其特征在于它們除含有可藥用載體外，還含有至少一種權(quán)利要求1或2所述的通式Ⅰ的衍生物或其生理上可接受的鹽之一。
6.預(yù)防和治療由組胺所引起的各種過(guò)敏性疾病的方法，包括使用權(quán)利要求1或2所述的通式Ⅰ的衍生物及其生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式I所示的1-二苯甲基哌嗪的新穎衍生物，及其治療上可接受的鹽，式I中R
文檔編號(hào)A61P43/00GK1058397SQ9110515
公開(kāi)日1992年2月5日 申請(qǐng)日期1991年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月26日
發(fā)明者馬里阿·羅薩·庫(kù)伯利思-阿提森特, 約迪·福力高拉-空思坦薩, 居安·帕里思-考柔米南 申請(qǐng)人:埃斯蒂維實(shí)驗(yàn)室股份有限公司