專利名稱：：吡唑并吡啶化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的吡唑并吡啶化合物及其藥用可接受鹽。更具體地，本發(fā)明涉及新的吡唑并吡啶化合物及其藥用可接受鹽，它們是腺苷拮抗藥，具有多種藥物作用，例如增強(qiáng)識別的作用、止痛作用、運(yùn)動作用、抗抑郁作用、腦血管舒張作用、利尿作用、強(qiáng)心作用、血管舒張作用、提高腎血流作用、預(yù)防腎病作用，改善腎功能作用、提高脂分解的作用、抑制過敏性支氣管收縮的作用、加速胰島素釋放的作用、抗?jié)冏饔谩σ认傺椎谋Ｗo(hù)作用等等，因此它們可用作精神興奮藥、止痛、抗抑郁藥、改善腦循環(huán)藥、治療心力衰竭藥物、強(qiáng)心劑、抗高血壓劑、治療腎功能不全(腎衰竭)藥物、治療腎中毒癥藥物、腎病預(yù)防藥劑、改善腎功能藥劑、利尿藥、治療水腫藥物、抗肥胖病藥、平喘藥、支氣管擴(kuò)張藥、治療窒息藥、治療痛風(fēng)藥、治療血尿酸過多藥、治療嬰兒猝死綜合癥(SIDS)藥、改善腺苷的免疫抑制作用藥、抗糖尿病劑、抗?jié)儎?、治療胰腺炎藥等?并且它們還是血小板聚集抑制劑。因此可用作治療血栓藥、治療心肌梗塞藥、治療梗阻藥、治療閉塞性動脈硬化藥、治療血栓性靜脈炎藥、治療腦梗塞藥、治療短暫性局部缺血發(fā)作藥、治心絞痛藥等等。本發(fā)明還涉及它們的制備方法，含有它們的藥物組合物，以及在治療上用它們對人體和動物的下述疾病進(jìn)行預(yù)防和/或治療的方法憂郁癥、心力衰竭、高血壓(如原發(fā)性高血壓、腎源性高血壓等)、腎功能不全(腎衰竭)(例如急性腎衰竭等)、腎中毒癥[如由諸如順鉑、慶大霉素、FR-900506(在EP-0184162中公開)、環(huán)胞霉素(如環(huán)胞霉素A)及其類似物、甘油等引起的腎中毒癥(腎損傷)]、腎病、腎炎、水腫(如心原性水腫、腎病性水腫、肝病性水腫、自發(fā)性水腫、藥物水腫、急性血管神經(jīng)性水腫、遺傳性血管神經(jīng)性水腫、惡性腹水、妊娠水腫等)、肥胖癥、支氣管哮喘、痛風(fēng)、血尿酸過多、SIDS、免疫抑制、糖尿病、潰瘍，例如消化性潰瘍(如胃潰瘍、十二指腸潰瘍等)、胰腺炎、心肌梗塞、血栓(如動脈血栓、腦血栓等)、梗阻、閉塞性動脈硬化、血栓性靜脈炎、腦梗塞、短暫性局部缺血發(fā)作、心絞痛等等。相應(yīng)地，本發(fā)明的一個目的是提供有上述應(yīng)用的新的吡唑并吡啶化合物及其藥用可接受鹽。本發(fā)明的另一目的是提供制備新的吡唑并吡啶化合物或其鹽的方法。本發(fā)明的另一目的是提供含有以所說的吡唑并吡啶化合物或其藥用可接受鹽作為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明帶有另一目的是提供把所說的吡唑并吡啶化合物用于上述治療的方法，該方法包括把所說的吡唑并吡啶化合物施用于人或動物。本發(fā)明新的吡唑并吡啶化合物如下面的式(Ⅰ)所示其中R1是芳基，以及R2是氨基(低級)烷基;低級烷氨基(低級)烷基;羧基(低級)烷氨基(低級)烷基;保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基;帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基(低級)烷基;保護(hù)的氨基(低級)烷基;氰基(低級)烷基;氰基(高級)烷基;帶有雜環(huán)基的低級烷基，該雜環(huán)基可有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?帶有雜環(huán)基的高級烷基，該雜環(huán)基可有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?芳(低級)烷基;低級鏈烯基;或可有一個或多個適當(dāng)取代基的雜環(huán)基。目的化合物(Ⅰ)或其鹽可按下述反應(yīng)流程制備。方法1其中R1和R2各自如上文定義，R2a是保護(hù)的氨基(低級)烷基，R2b是氨基(低級)烷基，R2c是低級烷氨基(低級)烷基，羧基(低級)烷氨基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基或帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基(低級)烷基，R2d是保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基，R2e是羧基(低級)烷氨基(低級)烷基，R2f是帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基(低級)烷基，R2g是氨基(低級)烷基;低級烷氨基(低級)烷基;羧基(低級)烷氨基(低級)烷基;保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基;帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基(低級)烷基;帶有下式基團(tuán)的低級烷基，[其中是帶有一個或多個適當(dāng)取代基的含N雜環(huán)基];或是保護(hù)的氨基(低級)烷基;R2h是氰基(低級)烷基或氰基(高級)烷基;R2i是四唑基(低級)烷基或四唑基(高級)烷基，R2j是低級鏈烯基，R3是低級烷基，羧基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷基或帶有羥基和芳氧基的低級烷基，R4是帶有環(huán)氧和芳氧基的低級烷基，R5是羥(低級)烷基，R6是氨基;低級烷氨基;羧(低級)烷氨基;保護(hù)的羧(低級)烷氨基;帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基;式的基團(tuán)[其中如上文定義];或保護(hù)的氨基，R7是鹵代(低級)烷基或鹵代(高級)烷基，以及X和Y都是離去基團(tuán)。在起始化合物中，化合物(Ⅱ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)是新的?；衔?Ⅱ)可用例如下面的反應(yīng)流程制備。方法A其中R1如上文定義，R8是帶有一個或多個適當(dāng)取代基的芳基磺?；?，二(低級)烷基氨基，低級烷氧基，低級烷硫基或酰氧基，Z1、Z2和Z3各自是鹵素，以及是陰離子?；衔?Ⅵ)和(Ⅷ)可按照下文制備中所公開的方法或與之相似的方法制備。目的化合物(Ⅰ)的適當(dāng)?shù)乃幱每山邮茺}是常規(guī)的類別，包括金屬鹽，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽等)和堿土金屬鹽(如鈣鹽、鎂鹽等);銨鹽;有機(jī)堿鹽(如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽等);有機(jī)酸鹽(如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲酸鹽、甲苯磺酸鹽等);無機(jī)酸鹽(如氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽等);與氨基酸的鹽(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)等等。在本說明書的上文和下文的敘述中，包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的各種定義的適當(dāng)舉例和說明詳細(xì)解釋如下。術(shù)語“低級”是指1-6個碳原子，另有說明者除外。術(shù)語“高級”是指7-20個碳原子，另有說明者除外。適當(dāng)?shù)摹胺蓟笨砂ū交⒓妆交?、二甲苯基、萘基等等，其中?yōu)選的是苯基。適當(dāng)?shù)摹鞍被?低級)烷基”可包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丁基、2-氨基-1，1-二甲基乙基、5-氨基戊基、1-氨基己基等等，其中優(yōu)選的是氨基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的是2-氨基乙基。適當(dāng)?shù)摹暗图壨榘被?低級)烷基”可包括“一或二(低級)烷氨基(低級)烷基”，例如甲氨基甲基、2-(乙氨基)乙基、3-(丙氨基)丙基、2-(丙氨基)丁基、2-(叔丁氨基)-1，1-二甲基乙基、4-戊氨基戊基、6-己氨基己基、二甲氨基甲基、2-二甲氨基乙基、1-(N-甲基乙基氨基)乙基、1-二甲氨基丙基、2-二乙氨基丙基、3-二甲氨基丙基、3-(N-丙基丁基氨基)丁基、4-二甲氨基丁基、2-二丁氨基-1，1-二甲基乙基、4-二戊氨基戊基、6-(N-戊基己基氨基)己基或類似物等等，其中，優(yōu)選的是二(低級)烷氨基(低級)烷基，更優(yōu)選的是二(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基和4-二甲氨基丁基。適當(dāng)?shù)摹棒然?低級)烷氨基(低級)烷基”包括羧基甲氨基甲基、2-(羧基甲氨基)乙基、2-(1-羧基乙氨基)乙基、3-(2-羧基丙氨基)丙基、2-(3-羧基丙氨基)丁基、2-(2-羧基-1，1-二甲基乙氨基)-1，1-二甲基乙基、4-(5-羧基戊氨基)戊基、6-(3-羧基己氨基)己基等等，其中，優(yōu)選的是羧基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是2-(羧基甲氨基)乙基。在“被保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基”中，適當(dāng)?shù)摹氨槐Ｗo(hù)的羧基”可以是酯化的羧基或類似物，所說的酯化羧基中酯部分的具體例子，可以是具有適當(dāng)取代基的低級烷基酯[如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯、1-環(huán)丙基乙酯等]，例如，低級烷酰氧基(低級)烷基酯[如乙酰氧甲基酯、丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、戊酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙基酯、1-丙酰氧乙基酯、新戊酰氧甲基酯、2-丙酰氧乙基酯、己酰氧甲基酯等]，低級鏈烷磺酰(低級)烷基酯[如2-甲磺?；一サ萞，或一(或二或三)鹵代(低級)烷基酯[如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等];低級鏈烯基酯[如乙烯基酯、烯丙基酯等];低級炔基酯[乙炔基酯、丙炔基酯等];具有適當(dāng)取代基的芳基(低級)烷基酯[如芐基酯、4-甲氧基芐基酯、4-硝基芐基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、雙(甲氧苯基)甲基酯、3，4-二甲氧芐基酯、4-羥基-3，5-二叔丁基芐基酯等];具有適當(dāng)取代基的芳基酯[如苯基酯、4-氯代苯基酯、甲苯基酯、4-叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、基酯、枯烯基酯等];或類似物。適當(dāng)?shù)摹氨槐Ｗo(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基”的例子可以是酯化的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基，其中，優(yōu)選的是低級烷氧羰基(低級)烷氨基(低級)烷基，如甲氧羰基甲氨基甲基、2-(乙氧羰基甲氨基)乙基、2-(1-乙氧羰基乙氨基)乙基、3-(2-丙氧羰基丙氨基)丙基、2-(3-丁氧羰基丙氨基)丁基、2-(2-叔丁氧羰基-1，1-二甲乙氨基)-1，1-二甲基乙基、4-(5-戊氧羰基戊氨基)戊基、6-(3-己氧羰基己氨基)己基或類似物;更優(yōu)選的是(C1-C4)烷氧羰基(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是2-(乙氧羰基甲氨基)乙基。適當(dāng)?shù)摹熬哂辛u基和芳氧基的低級烷氨基(低級)烷基”可以是上述具有“羥基”和“芳氧基”的“低級烷氨基(低級)烷基”(如苯氧基、甲苯氧基、萘氧基等)，適當(dāng)?shù)睦影?-(1-萘氧基)-1-羥基甲氨基甲基、2-(1-羥基-2-苯氧乙氨基)乙基、2-[2-羥基-3-(1-萘氧基)丙氨基]乙基、2-[4-羥基-3-(P-甲苯氧基)丁氨基]丙基、2-[4-羥基-1-(2-萘氧基)丁氨基]-1，1-二甲基乙基、4-[1-羥基-5-(1-萘氧基)戊氨基]戊基、6-[2-羥基-4-(2-萘氧基)己氨基]己基，其中，優(yōu)選的是具有羥基和萘氧基的(C1-C4)烷氨基(C1-C4)烷基，更優(yōu)選的是2-[2-羥基-3-(1-萘氧基)-丙氨基]乙基。適當(dāng)?shù)摹氨槐Ｗo(hù)的氨基(低級)烷基”可以是酰氨基(低級)烷基。適當(dāng)?shù)孽０被睦涌梢允堑图壍逆溚轷０被鵞如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、己酰氨基、新戊酰氨基等]、一(或二或三)鹵代(低級)鏈烷酰氨基[如氯乙酰氨基、三氟乙酰氨基等]、低級烷氧羰基氨基[如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、叔-丁氧羰基氨基、叔-戊氧羰基氨基、己氧羰基氨基等]、一(或二或三)鹵代(低級)烷氧羰基氨基[如氯代甲氧羰基氨基、二氯乙氧羰基氨基、三氯乙氧羰基氨基等]、芳酰氨基[如苯甲酰氨基、甲苯甲酰氨基、二甲苯甲酰氨基、萘甲酰氨基等]、芳基(低級)鏈烷酰氨基，如苯基(低級)鏈烷酰氨基[如苯基乙酰氨基、苯基丙酰氨基等]、芳氧羰基氨基[如苯氧羰基氨基、萘氧羰基氨基等]、芳氧(低級)鏈烷酰氨基，如苯氧(低級)鏈烷酰氨基[如苯氧乙酰氨基、苯氧丙酰氨基等]、芳基乙醛酰氨基[如苯基乙醛酰氨基、萘基乙醛酰氨基等]、具有適當(dāng)取代基的芳基(低級)烷氧羰基氨基，如具有硝基或低級烷氧基的苯基(低級)烷氧羰基氨基[如芐氧羰基氨基、苯乙氧羰基氨基、P-硝基芐氧羰基氨基、P-甲氧芐氧羰基氨基等]、噻吩基乙酰氨基、咪唑基乙酰氨基、呋喃基乙酰氨基、四唑基乙酰氨基、噻唑基乙酰氨基、噻二唑基乙酰氨基、噻吩基丙酰氨基、噻二唑基丙酰氨基、低級烷基磺酰氨基[如甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基、丙基磺酰氨基、異丙基磺酰氨基、戊基磺酰氨基、丁基磺酰氨基等]、芳基磺酰氨基[如苯磺酰氨基、甲苯基磺酰氨基、二甲苯基磺酰氨基、萘磺酰氨基等]、芳基(低級)烷基磺酰氨基，如苯基(低級)烷基磺酰氨基[如芐基磺酰氨基、苯乙基磺酰氨基、二苯甲基磺酰氨基等]、酰亞胺[如1，2-環(huán)己烷二甲酰亞胺、琥珀酰亞胺、鄰苯二甲酰亞胺等]等。所說的“被保護(hù)的氨基(低級)烷基”中優(yōu)選的例子可以是酰亞氨基(imido)(低級)烷基，如鄰苯二甲酰亞氨基甲基、2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基、1-(1，2-環(huán)己烷二甲酰亞氨基)乙基、2-琥珀酰亞氨基丙基、3-鄰苯二甲酰亞氨丁基、2-(1，2-環(huán)己烷二甲酰亞氨基)-1，1-二甲基乙基、5-鄰苯二甲酰亞氨基戊基、1-鄰苯二甲酰亞氨基己基，或其類似物，更優(yōu)選的是酰亞氨基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基。適當(dāng)?shù)摹扒杌?低級)烷基”包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基丁基、4-氰基丁基、2-氰基-1，1-二甲基乙基、4-氰基戊基、5-氰基戊基、6-氰基己基等。其中，優(yōu)選的是氰基(C1-C6)烷基，最優(yōu)選的是氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基和6-氰基己基。適當(dāng)?shù)摹扒杌?高級)烷基”可包括7-氰基庚基、8-氰基辛基、4-氰基辛基、8-氰基-3-甲基庚基、9-氰基壬基、1-氰基壬基、10-氰基癸基、8-氰基十一烷基、12-氰基十二烷基、11-氰基-4-甲基十一烷基、13-氰基十三烷基、6-氰基十四烷基、15-氰基十五烷基、12-氰基十六烷、17-氰基十七烷基、4-氰基十八烷基、19-氰基十九烷基、1-氰基-12-乙基十七烷基、20-氰基二十烷基等。其中，優(yōu)選的是氰基(C7-C16)烷基，最優(yōu)選的是7-氰基庚基、8-氰基辛基、9-氰基壬基、10-氰基癸基和12-氰基十二烷基。適當(dāng)?shù)摹暗图壨榛笨梢允侵辨湹幕蛑ф湹耐榛?，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等等。適當(dāng)?shù)摹暗图夋溝┗笨梢允侵辨湹幕蛑ф湹逆溝┗?，如乙烯基、烯丙基?-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-戊烯基、3-己烯基等等。其中，優(yōu)選的是(C2-C4)烯基，更優(yōu)選的是乙烯基。在“具有雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基可具有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?的低級烷基”中，適當(dāng)?shù)摹暗图壨榛笨芍盖懊胬e的那些“低級烷基”，優(yōu)選的是(C1-C6)烷基，最優(yōu)選的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。在“具有雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基可具有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?的高級烷基”中，適當(dāng)?shù)摹案呒壨榛卑ǜ榛⑿镣榛?-甲基庚烷基、壬烷基、2，6-二甲基庚烷基、癸烷基、十一烷基、十二烷基、4-甲基十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、12-乙基十七烷基、二十烷基等，其中，優(yōu)選的是(C7-C16)烷基，更優(yōu)選的是庚烷基、辛烷基、壬烷基、癸烷基和十二烷基。在“具有雜環(huán)基團(tuán)(該雜環(huán)基可具有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?的低級烷基和高級烷基”中，適當(dāng)?shù)摹半s環(huán)基”是指飽和或不飽和的、單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基，至少含有一個雜原子，如氧、硫、氮原子等。特別優(yōu)選的雜環(huán)基團(tuán)可以是不飽和的含1-4個氮原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、和它的N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氫三嗪基(如4，5-二氫-1，2，4-三嗪基、2，5-二氫-1，2，4-三嗪基等)、等等;飽和的含1-4個氮原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基(如哌啶子基等)、哌嗪基，等等;不飽和的含1-5個氮原子的稠雜環(huán)基團(tuán)，例如，吲哚基、異吲哚基、中氮茚基(indolizynyl)、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并噠嗪基(如四唑并〔1，5-b]噠嗪基等)、二氫三唑并噠嗪等;不飽和的，含1-2個氧原子和1-3個氮原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)，等等;飽和的，含1-2個氧原子和1-3個氮原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)，例如，嗎啉基、噁唑烷基(如1，3-噁唑烷基等)，等;不飽和的，含1-2個氧原子和1-3個氮原子的稠雜環(huán)基團(tuán)，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;不飽和的，含1-2個硫原子和1-3個氮原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)，例如，1，3-噻唑基、1，2-噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等;飽和的，含1-2個硫原子和1-3個氮原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)，例如，噻唑烷基等;不飽和的含一個硫原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)，例如，噻吩基等;不飽和的，含1-2個硫原子和1-3個氮原子的稠雜環(huán)基團(tuán)，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等;不飽和的，含1-2個氧原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)，例如，呋喃基、吡喃基、間二氧雜環(huán)戊烯基等;飽和的，含1-2個氧原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)，例如，氧雜戊環(huán)基、四氫吡喃基(如四氫-2H-吡喃-2-基等)、二氧戊環(huán)基等，不飽和的，含1-2個氧原子的稠雜環(huán)基團(tuán)，例如，異苯并呋喃基、苯并吡喃基(如2H-苯并吡喃-3-基等)、二氫苯并吡喃基(如3，4-二氫-2H-苯并吡喃-4-基等)等;等等。在“具有雜環(huán)基團(tuán)(可帶有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?的低級和高級烷基”中，“雜環(huán)基團(tuán)”的優(yōu)選的例子是不飽和的含1-4個氮原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán);飽和的含1-4個氮原子的3-8節(jié)雜環(huán)基團(tuán);飽和的含1-2個氧原子和1-3個氮原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán);飽和的含1-2個氧原子的3-8節(jié)單雜環(huán)基團(tuán)。其中，優(yōu)選的實例是吡啶基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、噁唑烷基和四氫吡喃基更優(yōu)選的是4-吡啶基、1H-四唑-5-基、哌啶子基、1-哌嗪基、嗎啉代、1，3-噁唑烷-5-基和四氫-2H-吡喃-2-基。這樣說明的“雜環(huán)基團(tuán)”可具有1個或多個(優(yōu)選的是1-3個)適當(dāng)?shù)娜〈?，如羥基(低級)烷基(如羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、4-羥基丁基、2-羥基-1，1-二甲基乙基、3-羥基戊基、6-羥基己基等)、帶有低級烷氧基的芳基(如苯基、萘基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基萘基、3-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、2-丁氧基苯基、5-丙氧基萘基、3-t-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、2-己氧基苯基等)、氧代，或類似物。其中，優(yōu)選的“適當(dāng)取代基”是羥基(C1-C4)烷基、具有(C1-C4)烷氧基的苯基和氧代，更優(yōu)選的是2-羥基乙基、2-甲氧基苯基和氧代。在“具有一個或多個適當(dāng)取代基的雜環(huán)基團(tuán)”中，“適當(dāng)?shù)碾s環(huán)基團(tuán)”可以是指“具有雜環(huán)基團(tuán)(可帶有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈?的低級烷基和高級烷基”的那些雜環(huán)基團(tuán)的舉例。優(yōu)選的是含1-2個氧原子的不飽和稠雜環(huán)基團(tuán)，更優(yōu)選的是二羥基苯并吡喃基，最優(yōu)選的是3，4-二羥基-2H-苯并吡喃-4-基。這種“雜環(huán)基團(tuán)”可帶有一個或多個(優(yōu)選1-4個)適當(dāng)?shù)娜〈?，如上述低級烷基、羥基、氰基等。其中，優(yōu)選的是(C1-C4)烷基、羥基和氰基，最優(yōu)選的是甲基、羥基和氰基。適當(dāng)?shù)摹胺蓟?低級)烷基”可包括單或二或三苯基(低級)烷基(如芐基、苯乙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基、2-苯基-1，1-二甲基乙基、1-苯基戊基、6-苯基己基、二苯甲基、三苯甲基等)等，其中，優(yōu)選的是苯基(C1-C4)烷基，最優(yōu)選的是芐基。在“具有一個或多個適當(dāng)取代基的含氮雜環(huán)基團(tuán)”中，適當(dāng)?shù)摹昂s環(huán)基團(tuán)”可以是在所說的“雜環(huán)基”的環(huán)上至少有一個氮原子，并且所說的“含氮雜環(huán)基團(tuán)”可以有一個或多個(優(yōu)選1-3個)適當(dāng)?shù)娜〈?，如上述羥基(低級)烷基、上述具有低級烷氧基的芳基、氧代基等等。適當(dāng)?shù)摹八倪蚧?低級)烷基”可以是1H-四唑-5-基甲基、2(1H-四唑-5基)乙基、3(1H-四唑-5-基)丙基、4-(1H-四唑-5-基)丁基、2-(2H-四唑-2-基)-1，1-二甲基乙基、4-(1H-四唑-1-基)戊基、5-(1H-四唑-5-基)戊基、6-(1H-四唑-5-基)己基，或類似物。其中，優(yōu)選的是四唑基(C1-C6)烷基，更優(yōu)選的是(1H-四唑-5-基)甲基、2-(1H-四唑-5-基)乙基、3-(1H-四唑-5-基)丙基、4-(1H-四唑-5-基)丁基、5-(1H-四唑-5-基)戊基和6-(1H-四唑-5-基)己基。適當(dāng)?shù)摹八倪蚧?高級)烷基”可以是7-(1H-四唑-5-基)庚基、8-(1H-四唑-5-基)辛基、4-(1H-四唑-1-基)辛基、8-(1H-四唑-5-基)-3-甲基庚基、9-(1H-四唑-5-基)壬基、1-(1H-四唑-1-基)壬基、10-(1H-四唑-5-基)癸基、8-(1H-四唑-5-基)十一烷基、12-(1H-四唑-5-基)十二烷基、11-(1H-四唑-5-基)-4-甲基十一烷基、13-(1H-四唑-5-基)十三烷基、6-(1H-四唑-5-基)十四烷基、15-(1H-四唑-5-基)十五烷基、12-(1H-四唑-5-基)十六烷基、17-(1H-四唑-1-基)十七烷基、4-(1H-四唑-5-基)十八烷基、19-(1H-四唑-5-基)十九烷基、1-(1H-四唑-1-基)-12-乙基十七烷基、20-(1H-四唑-5-基)二十烷基，或類似物。其中，優(yōu)選的是四唑基(C7-C16)烷基，更優(yōu)選的是7-(1H-四唑-5-基)庚基、8-(1H-四唑-5-基)辛基、9-(1H-四唑-5-基)壬基、10-(1H-四唑-5-基)癸基和12-(1H-四唑-5-基)十二烷基。在“具有式基團(tuán)的低級烷基”中，適當(dāng)?shù)摹暗图墶蓖榛糠挚梢允侵盖懊媾e例說明的那些“低級”烷基。適當(dāng)?shù)摹棒然?低級)烷基”可以是指前面“羧基(低級)烷氨基(低級)烷基”的“羧基(低級)烷基”部分的舉例說明。適當(dāng)?shù)摹氨槐Ｗo(hù)的羧基(低級)烷基”可以是指前面那些“被保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基”中的“被保護(hù)的羧基(低級)烷基”部分所列舉的。適當(dāng)?shù)摹熬哂辛u基和芳氧基的低級烷基”可包括1-(1-萘氧基)-1-羥基甲基、1-羥基-2-苯氧基乙基、2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基、4-羥基-3-(P-甲苯氧基)丁基、4-羥基-1-(2-萘氧基)丁基、1-羥基-5-(1-萘氧基)戊基、2-羥基-4-(2-萘氧基)己基，等等。適當(dāng)?shù)摹熬哂辛u基和芳氧基的低級烷氨基”可包括1-(1-萘氧基)-1-羥基甲基氨基、1-羥-2-苯氧乙基氨基、2-羥基-3-(1-萘氧基)丙基氨基、4-羥基-3-(P-甲苯氧基)丁基氨基、4-羥基-1-(2-萘氧基)丁基氨基、1-羥基-5-(1-萘氧基)戊基氨基、2-羥基-4-(2-萘氧基)己基氨基等。適當(dāng)?shù)摹傲u基(低級)烷基”可以是指前面示例說明的那些羥基(低級)烷基。適當(dāng)?shù)摹熬哂协h(huán)氧基和芳氧基的低級烷基”可包括1，2-環(huán)氧-2-(1-萘氧基)乙基、1，2-環(huán)氧-3-(1-萘氧基)丙基、3，4-環(huán)氧-3-(P-甲苯氧基)丁基、1，2-環(huán)氧-5-(1-萘氧基)戊基、2，3-環(huán)氧-4-(2-萘氧基)己基等。適當(dāng)?shù)摹暗图壨榘被笨梢允侵盖懊媸纠f明的那些“低級烷氨基(低級)烷基”中的“低級烷氨基”部分。適當(dāng)?shù)摹棒然?低級)烷氨基”可以是指前面示例說明的那些“羧基(低級)烷氨基(低級)烷基”中的“羧基(低級)烷氨基”部分。適當(dāng)?shù)摹氨槐Ｗo(hù)的羧基(低級)烷氨基”可以是指前面示例說明的那些“被保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基”中的“被保護(hù)的羧基(低級)烷氨基”部分。適當(dāng)?shù)摹氨槐Ｗo(hù)的氨基”可以是指前面示例說明的那些“酰氨基”。適當(dāng)?shù)摹胞u素”可包括氟、氯、溴和碘。適當(dāng)?shù)摹胞u代(低級)烷基”可包括溴代甲基、1-氯乙基、2-氟乙基、3-碘丙基、2-溴丁基、4-氯丁基、2-溴-1，1，-二甲基乙基、4-溴戊基、5-溴戊基、6-溴己基等。其中，優(yōu)選的是鹵代(C3-C6)烷基。適當(dāng)?shù)摹胞u代(高級)烷基”可包括7-溴庚基、8-溴辛基、4-氯辛基、8-氟-3-甲基庚基、9-溴壬基、1-碘壬基、10-溴癸基、8-氯十一烷基、12-溴十二烷基、11-氟-4-甲基十一烷基、13-氯十三烷基、6-溴十四烷基、15-溴十五烷基、12-氯十六烷基、17-氟十七烷基、4-溴十八烷基、19-碘十九烷基、1-氟-12-乙基十七烷基、20-溴二十烷基等。其中，優(yōu)選的是鹵代(C7-C16)烷基。適當(dāng)?shù)摹胺蓟酋；笨砂ū交酋；?、甲苯磺?；?、萘磺?；?，所說的“芳磺?；笨删哂?個或幾個(優(yōu)選1-3)適當(dāng)?shù)娜〈?，如前面所述的低級烷氧基、前面所述的鹵素，或類似物。適當(dāng)?shù)摹半x去基團(tuán)”可包括二(低級)烷氨基(如二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基丙氨基、二丁基氨基、N-戊基己氨基等)、三(低級)烷銨基(如三甲基銨基等)、上面列舉的低級烷氧基、鹵素、低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等)、酰氧基，如低級烷酰氧基(如乙酰氧基等)、磺酰氧基，如低級烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基等)、芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)，或類似物，等等。適當(dāng)?shù)摹瓣庪x子”可以是甲酸基、乙酸基、三氟乙酸基、順丁烯二酸基、酒石酸基、甲磺酸基、苯磺酸基、甲苯磺酸基、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽，或類似物。制備本發(fā)明目標(biāo)化合物的方法評述如下方法1化合物Ⅰ或其鹽可由化合物(Ⅱ)或其鹽同化合物(Ⅲ)或其鹽反應(yīng)來制備。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅱ)的鹽可以表示化合物(Ⅰ)所列舉的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅲ)的鹽可以表示化合物(Ⅰ)所列舉的鹽。此反應(yīng)可在溶劑中進(jìn)行，溶劑如水、磷酸鹽緩沖溶液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、仲丁醇、戊醇、乙醚、二噁烷、四氫呋喃、二甲亞砜，或任何對反應(yīng)無不利影響的其它有機(jī)溶劑，優(yōu)選的是強(qiáng)極性溶劑。在這些溶劑中，親水溶劑可以與水的混合物使用。當(dāng)化合物(Ⅲ)是液體時，它也可用作溶劑。反應(yīng)優(yōu)先采用在堿存在下進(jìn)行，例如無機(jī)堿，如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬氫化物，有機(jī)堿，如三乙胺，等等。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，通常反應(yīng)在環(huán)境溫度下，在升溫或加熱下進(jìn)行。優(yōu)先選擇在堿金屬鹵化物[如碘化鈉、碘化鉀，等]、堿金屬硫氰酸鹽[如硫氰酸鈉、硫氰酸鉀，等]或其類似物存在下進(jìn)行此反應(yīng)。方法2使化合物(Ⅰa)或其鹽進(jìn)行氨基保護(hù)基的消去反應(yīng)可制得式(Ⅰb)化合物或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅰa)和(Ⅰb)的鹽可表示化合物(Ⅰ)所舉例說明的酸加成鹽。此反應(yīng)可按照常規(guī)方法，如水解、還原等進(jìn)行。優(yōu)先選擇在堿存在下，或者在酸，如路易斯酸存在下進(jìn)行水解反應(yīng)。適當(dāng)?shù)膲A包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，例如，堿金屬[例如鈉、鉀等]、堿土金屬[例如鎂、鈣等]，它們的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺[如三甲胺、三乙胺等]，肼，甲基吡啶，1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，等等。適當(dāng)?shù)乃岚ㄓ袡C(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和無機(jī)酸[鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等]。用路易斯酸，如三鹵乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消去反應(yīng)優(yōu)先選擇在陽離子捕集劑[例如苯甲醚、苯酚等]存在下進(jìn)行。反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，溶劑如水、醇[如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氫呋喃及其混合物，或者是對反應(yīng)無不良影響的任何其它溶劑，液體堿或酸也可用作溶劑。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，通常在冷卻至加熱的情況下進(jìn)行反應(yīng)。用于消去作用的還原方法可包括化學(xué)還原和催化還原。化學(xué)還原中使用的適當(dāng)?shù)倪€原劑是將金屬[如錫、鋅、鐵等]或金屬化合物[如氯化鉻、乙酸鉻等]和有機(jī)或無機(jī)酸[如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、氫溴酸等]結(jié)合使用。在催化還原中使用的適當(dāng)催化劑是常用催化劑，例如鉑催化劑[如鉑板、海綿鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等]、鈀催化劑[如海綿鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀-碳、膠體鈀、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇等]、鎳催化劑[如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等]、鈷催化劑[如還原鈷、阮內(nèi)鈷等、鐵催化劑[如還原鐵、阮內(nèi)鐵等]、銅催化劑[如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等]等等。反應(yīng)通常在對反應(yīng)無不良影響的常用溶劑中進(jìn)行，例如在水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺，或它們的混合物中進(jìn)行。此外，在化學(xué)還原中使用的上述酸是液體的情況下，它們也可用作溶劑。還有，在催化還原中使用的適當(dāng)溶劑可以是上述溶劑，以及其它常用溶劑，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃等，或者是它們的混合物。這種還原作用的反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在冷卻至加溫的情況下進(jìn)行。方法3使化合物(Ⅰb)或其鹽與化合物(Ⅳ)或其鹽進(jìn)行反應(yīng)可制備化合物(Ⅰc)或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅰc)和(Ⅳ)的鹽可以表示化合物(Ⅰ)所舉例說明的鹽。此反應(yīng)可以與上述方法1所述的類似方式進(jìn)行，因此，此反應(yīng)的反應(yīng)方式和條件[如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等]可以參照方法1的說明。方法4使化合物(Ⅰd)或其鹽進(jìn)行羧基保護(hù)基的消去反應(yīng)可制得化合物(Ⅰe)或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅰd)的鹽表示化合物(Ⅰ)所列舉的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅰe)的鹽可表示化合物(Ⅰ)所列舉的鹽。此反應(yīng)可以在上文方法2中敘及的水解條件下進(jìn)行，因此，此反應(yīng)的方式和反應(yīng)條件[如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法2的說明。方法5使化合物(Ⅰb)或其鹽與化合物(Ⅴ)進(jìn)行反應(yīng)可制備化合物(Ⅰf)或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅰf)的鹽可表示化合物(Ⅰ)所列舉的酸加成鹽。此反應(yīng)可用與上文敘及的方法1相類似的方式進(jìn)行，因此，此反應(yīng)的方式及反應(yīng)條件[如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法1的說明。方法6使化合物(Ⅵ)或其羥基活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅶ)或其鹽進(jìn)行反應(yīng)可制備化合物(Ⅰg)或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅵ)的羥基活性衍生物可以是由化合物(Ⅵ)與亞硫酰鹵(如亞硫酰氯等)、磷酰鹵(磷酰氯等)、磺酰鹵(如甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或其類似物反應(yīng)得到的衍生物。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅵ)的鹽可以表示化合物(Ⅰ)所列舉的酸加成鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅰg)和(Ⅶ)的鹽可表示化合物(Ⅰ)舉例說明的鹽。此反應(yīng)可以按與上述方法1相近的方式進(jìn)行，因此，此反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件[如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法1的說明。方法7使化合物(Ⅰh)或其鹽進(jìn)行生成四唑基的反應(yīng)可制備化合物(Ⅰi)或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅰh)和(Ⅰi)的鹽可表示化合物(Ⅰ)所列舉的酸加成鹽。此步驟中形成四唑基的反應(yīng)可通過使化合物(Ⅰh)或其鹽與疊氮化合物，例如堿金屬疊氮化物(如疊氮化鈉等)，或其類似物進(jìn)行反應(yīng)來完成。反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，例如在N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲亞砜、丙酮，或任何對反應(yīng)無不良影響的其它溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)可在例如三(低級)烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)或其類似物存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵，反應(yīng)可在升溫或加熱下進(jìn)行。方法8使化合物(Ⅵ)或其鹽進(jìn)行脫水反應(yīng)可制備化合物(Ⅰj)或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅰj)的鹽可表示化合物(Ⅰ)中所舉例說明的酸加成鹽。反應(yīng)可用下文實施例中所公開的或與其相似的方法來完成。方法9使化合物(Ⅷ)或其鹽進(jìn)行氰化反應(yīng)可制得化合物(Ⅰh)或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅷ)的鹽可以表示化合物(Ⅰ)所列舉的酸加成鹽。此步驟中的氰化反應(yīng)可通過使化合物(Ⅷ)或其鹽與堿金屬氰化物(如氰化鈉等)反應(yīng)來完成。反應(yīng)可以與上述方法1相似的方式進(jìn)行，因此，此反應(yīng)的反應(yīng)方式和反應(yīng)條件可參照方法1中所說明的。下面詳細(xì)說明制備起始化合物(Ⅱ)或其鹽的方法方法A步驟1-3這幾個步驟中的反應(yīng)可以按下述制備中所公開的方法或者是與其相類似的方式進(jìn)行。步驟4使化合物(ⅪⅤ)或其鹽與化合物(ⅩⅤ)反應(yīng)可制得化合物(ⅩⅥ)或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?ⅪⅤ)和(ⅩⅥ)的鹽可以表示化合物(Ⅰ)中所列舉的酸加成鹽。反應(yīng)通常在溶劑，例如在水，二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或任何對反應(yīng)無不良影響的其它溶劑，或它們的混合物之中進(jìn)行。反應(yīng)可在堿存在下進(jìn)行，這些堿如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、鹵化芳基(低級)烷基三(低級)烷基銨(例如氯化芐基三甲基銨等)等等。反應(yīng)溫度不是關(guān)鍵的，反應(yīng)通常在冷卻、室溫或加溫條件下進(jìn)行。步驟5使化合物(ⅩⅥ)或其鹽水解可制備式(Ⅱ)化合物或其鹽。適當(dāng)?shù)幕衔?ⅩⅥ)的鹽表示化合物(Ⅰ)中所列舉的酸加成鹽。此反應(yīng)可在上述方法2敘及的水解條件下進(jìn)行，因此，本反應(yīng)的反應(yīng)方式及反應(yīng)條件(如堿、酸、催化劑、溶劑、反應(yīng)溫度等)可參見方法2的說明。為了說明本發(fā)明化合物(Ⅰ)的應(yīng)用，將本發(fā)明中有代表性的化合物的藥物試驗結(jié)果列舉如下。試驗1.增加腎血流的活性[Ⅰ]試驗方法使用體重為8-15Kg的雄性或雌性成年獵犬。在戊巴比妥鈉(35mg/Kg，腹膜內(nèi))麻醉下，插入氣管以進(jìn)行人工呼吸。將導(dǎo)管置入股靜脈進(jìn)行給藥。使用脅腹切口的方法使一小段左腎動脈暴露并清除粘連的組織使能容納電磁流探頭的固位裝置。將該電磁流探頭接在流量計上來測量腎血流。試驗化合物3-[2-(2-二甲基氨基乙基]-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物［Ⅲ］試驗結(jié)果</tables>試驗2.利尿活性試驗[Ⅰ]試驗方法使用挨餓18小時之后的6周齡，重約200g的雄性JCLSD系大鼠。將懸浮于0.5%甲基纖維素(0.5%MC)中的本試驗化合物口服給藥后，立即口服給動物以20ml/Kg生理鹽水。將每三只大鼠關(guān)入一個代謝籠內(nèi)。收集尿6小時。尿電解質(zhì)(Na+)用stat/10nR系統(tǒng)(Technichon)測量。試驗在每3只動物為一組的三組中進(jìn)行。試驗化合物3-[2-｛3-(1H-四唑-5-基)丙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶[Ⅲ]試驗結(jié)果尿體積和尿電解質(zhì)(Na+)(%，對照＝100%)如下。</tables>試驗3.腺甙拮抗試驗放血殺死重500-650g的雄性Hartley系豚鼠并取出心臟。取出心房帶并懸于含50mlTyrode溶液的器官浴中，保持溫度27-30℃并用95%O2-5%CO2的氣體混合物充氣。在起始拉力0.4-0.6g下將心房與變形測定儀連結(jié)起來。得到恒定游動后，將試驗化合物和腺甙(1×10-5M)加入。在試驗化合物存在或不存時，比較腺甙的減弱收縮力活性，然后測量腺甙拮抗活性。試驗化合物使用試驗2中的同一化合物。試驗結(jié)果腺甙的減弱收縮力活性如下</tables>(平均值±S.E.)＊＊P＜0.01(與無試驗化合物存在比較)試驗4.對甘油誘發(fā)的鼠腎中毒的保護(hù)作用試驗[Ⅰ]試驗方法將雄性Sprague-Dawley大鼠(重290-310g)斷食并斷水24小時，腎中毒通過肌內(nèi)注射25%V/V在無菌鹽水(0.9%W/VNaCl)中的甘油引起，10ml/Kg體重。在注射甘油前1小時，給鼠口服一次劑量的試驗化合物(1mg/Kg)或賦形劑(5ml/Kg0.5%甲基纖維素)。注射甘油后24小時，用醚麻醉每只鼠，并從腹主動脈取血樣以測定血漿肌酸酐和BUN(血尿氮)。試驗化合物使用試驗2中的同一化合物[Ⅲ]試驗結(jié)果</tables>＊＊P＜0.01本發(fā)明的藥物組合物可以藥物制劑形式使用，例如，固體，半固體或液體形式，它們含吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分，與適于直腸，肺(鼻或頰吸入劑)，鼻，眼，外部(局部)，口服或腸胃外(包括皮下，靜脈和肌內(nèi))給藥或吸入的有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑混合?；钚越M分可與例如一般無毒的藥學(xué)上可接受的載體制成片，丸，錠，膠囊，栓，乳油，軟膏，氣溶膠，吸入粉末，溶液，乳液，懸浮液，和任何適于使用的其它形式。如果需要，而且可以使用輔助劑，穩(wěn)定劑，增稠劑和著色劑和香料。在藥物組合物中包括一種或數(shù)種吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其量足以對疾病的病程或癥狀產(chǎn)生所需要的、前面所談及的藥物作用。對于施用上述組合物于人或動物時，通過靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，肺，或口服給藥，或吸入施用為佳。同時，吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)的治療有效量的劑量取決于并隨著被治療的各個患者的年令和癥狀而變化，在靜脈內(nèi)給藥時，人或動物每公斤體重日劑量為0.01-100mg吡唑并吡啶化合物(Ⅰ);在肌內(nèi)給藥時，人或動物每公斤體重的日劑量為0.1-100mg吡唑并吡啶化合物(Ⅰ);在口服給藥情況下，人或動物每公斤體重為0.5-100mg吡唑并吡啶化合物(Ⅰ)日劑量，通常按上述劑量給藥以預(yù)防和/或治療上述疾病。給出下列制備和實施例以達(dá)到更詳細(xì)地闡明本發(fā)明的目的。制備1將3，6-二氯噠嗪(50g)，苯亞磺酸鈉二水合物(100g)，芐基三甲基氯化銨(62.3g)，和1，4-二噁烷(335ml)的混合物于100℃攪拌3小時。冷至室溫后，向混合物中加入氫氧化鈉水溶液(510ml)，并將混合物于100℃攪拌0.5小時。在水浴中冷卻反應(yīng)混合物并用36%鹽酸(35ml)進(jìn)行酸化。收集生成的沉淀，用水充分洗滌，干燥得到6-苯基磺?；?3-氧代-2，3-二氫噠嗪(54.7g)。mp189-191℃IR(液體石蠟)1680，1650，1370，1160cm-1NMR(DMSO-d6δ)7.12(1H，d，J＝10Hz)，7.6-7.9(3H，m)，7.9-8.1(3H，m)13.85(1H，brs)MASSm/z236元素分析C10H8N2O3S計算值C50.84，H3.41，N11.86，S13.57(%)實測值C51.10，H3.33，N11.70，S13.23(%)制備2在80℃下將4份2.0g的6-苯基磺酰基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪加入攪拌著的磷酰氯(87ml)，每份用30分鐘，攪拌下再加入另外二份，每份1.0g，將反應(yīng)混合物于1小時內(nèi)慢慢傾入冰水中以形成沉淀，收集沉淀，用水充分洗滌，干燥得到6-氯-3-苯基磺酰基噠嗪(8.4g)。分析樣品通過從二異丙醚和丙酮(3∶1)的混合物中重結(jié)晶制得。mp142-144℃IR(液體石蠟)3100，3050，1580，1540，1370，1180cm-1NMR(CDCl3，δ)7.5-7.7(3H，m)，7.74(1H，d，J＝9Hz)，8.0-8.2(2H，m)，8.25(1H，d，J＝9Hz)MASSm/z192(M+-62)，190(M+-64)，155元素分析C10H7ClN2O2S計算值C47.16，H2.77，N11.00，S12.59(%)實測值C47.09，H2.65，N10.71，S12.12(%)制備3將苯乙炔(4.7ml)加入6-氯-3-苯基磺?；鶉}嗪(8.4g)，雙(三苯基膦)氯化鈀(Ⅱ)(98%;0.24g)，碘化銅(Ⅰ)(95%63mg)和三乙胺(9.2ml)的N，N-二甲基甲酰胺(84ml)溶液中，將混合物于80℃攪拌0.5小時。冷至室溫后，將水(168ml)加入反應(yīng)混合物中。收集生成的沉淀，用水洗滌并干燥。粗產(chǎn)物從二異丙醚和丙酮(2∶1)的混合物中重結(jié)晶，得到6-(2-苯乙炔基)-3-苯磺?；鶉}嗪(5.5g)。真空濃縮母液后，將殘余物用丙酮研制。收集沉淀并干燥，得到第二批純物質(zhì)(2.0g)。mp178-181℃IR(液體石蠟)2200，1370，1180cm-1NMR(CDCl3，δ)7.3-7.5(3H，m)，7.5-7.7(5H，m)，7.81(1H，d，J＝9Hz)，8.1-8.2(2H，m)，8.25(1H，d，J＝9Hz)MASSm/z256(M+-64)元素分析C18H12N2O2S計算值C67.48，H3.78，N8.74，S10.00(%)實測值C67.53，H3.69，N8.23，S9.71(%)制備4將6-(2-苯乙炔基)-3-苯磺酰基噠嗪(23.3g)，1-氨基吡啶鎓碘化物(90%;26.9g)，氫氧化鈉(11.6g)，和芐基三甲基氯化銨(1.35g)在二氯甲烷(233ml)和水(233ml)的混合物中的兩相混合物于室溫攪拌2小時。將水(233ml)加入反應(yīng)混合物，用36%鹽酸(20ml)酸化混合物。分離有機(jī)層，用水洗滌兩次，用氯化鈉水溶液洗滌一次，在無水硫酸鎂上干燥并濃縮。用熱乙醇(300ml)洗滌殘余物，得到3-(3-苯磺?；鶉}嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(20.8g)。分析樣品通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶來制備。mp192-194℃IR(液體石蠟)1620，1560，1370，1180cm-1NMR(CDCl3，δ)6.9-7.1(1H，m)，7.3-7.5(1H，m)，7.36(1H，d，J＝9Hz)，7.5-7.9(8H，m)，7.93(1H，d，J＝9Hz)，8.1-8.2(2H，m)，8.5-8.6(2H，m)MASSm/z412，411(M+-1)元素分析C23H16N4O2S計算值C66.98，H3.91，N13.58，S7.77(%)實測值C67.31，H3.83，N13.34，S7.95(%)制備5將3-(3-苯磺?；鶉}嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(20.0g)，氫氧化鈉溶液(80ml，含7.8g氫氧化鈉)，1，4-二噁烷(40ml)的混合物于回流下攪拌2小時。冷至室溫后，用36%鹽酸(15ml)酸化反應(yīng)混合物。收集生成的沉淀，用三份25ml的水洗滌，干燥得到3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(16.0g)。通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶分析樣品。mp229-230℃IR(液體石蠟)1680，1630cm-1NMR(DMSO-d6δ)6.84(1H，d，J＝10Hz)，7.12(1H，d，J＝10Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.3-7.7(6H，m)，7.86(1H，brd，J＝9Hz)，8.82(1H，brd，J＝7Hz)，13.19(1H，brs)MASSm/z288，287(M+-1)元素分析C17H22N4O計算值C70.82，H4.20，N19.43(%)實測值C70.93，H4.18，N19.38(%)制備6向3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的冰冷卻溶液中分批加入氫化鈉(在礦物油中的60%懸浮液;0.31g)。添加結(jié)束后，在冰浴中將混合物攪拌15分鐘。向混合物中加入乙酸4-氯丁酯(1.1g)，室溫下將反應(yīng)混合物攪拌24小時，然后于70℃攪拌36小時。冷至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物在乙酸乙酯和水間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用乙酸乙酯萃取水層兩次。用水和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥并濃縮。用柱色譜法在硅膠上(使用氯仿和乙酸乙酯(3∶1)的混合物作洗脫液)將殘余物進(jìn)行純化，得到3-[2-(4-乙酰氧基丁基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.6g)。通過從二異丙醚中重結(jié)晶來制備分析樣品。mp102-103℃IR(液體石蠟)1720，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)1.7-1.9(2H，m)，1.9-2.2(2H，m)，2.05(3H，s)，4.16(2H，t-like，J＝ca.6Hz)，4.31(2H，t-like，J＝ca.6Hz)，6.77(1H，d，J＝10Hz)，6.8-7.0-(1H，m)，7.02(1H，d，J＝10Hz)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)7.9-8.0(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)MASSm/z402，343，287元素分析C23H22N4O3計算值C68.64，H5.51，N13.92(%)實測值C68.31，H5.48，N13.76(%)制備7向3-[2-(4-乙酰氧基丁基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]-吡啶(2.6g)在甲醇(18ml)中的冰冷卻溶液中加入氫氧化鈉(0.78g)的甲醇(8ml)溶液。加完以后，將混合物于室溫攪拌15分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，用氯仿和水稀釋殘余物。分離有機(jī)層并用氯仿萃取水層兩次。用氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥并濃縮。用柱色譜法在硅膠上對殘余物進(jìn)行純化(使用氯仿和甲醇(25∶1)的混合物作洗脫液)得到3-[2-(4-羥丁基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.8g)。用從甲苯中重結(jié)晶的方法制備分析樣品。mp115-116℃IR(液體石蠟)3400，16001630cm-1NMR(CDCl3，δ)1.6-1.8(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.41(1H，brs)，3.74(2H，brt)，4.32(2H，t-like，J＝ca.7Hz)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，6.7-7.0(1H，m)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)7.9-8.0(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)MASSm/z289，287(M+-73)元素分析C21H20N4O2計算值C69.98，H5.59，N15.55(%)實測值C70.25，H5.56，N15.43(%)制備8向3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.0g)和氫化鈉(60%，0.15g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液中于5℃加入乙酰氧基乙基溴(0.58g)，并于室溫下將所得混合物攪拌18小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水，并用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取液，依次用1N氫氧化鈉溶液和氯化鈉水溶液洗滌，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)。將殘余物溶于1，4-二噁烷(12ml)中，并將氫氧化鈉(0.34g)的水(1.5ml)溶液加入其中。于60℃將反應(yīng)混合物攪拌3小時，并真空蒸發(fā)。用水處理殘余物并用氯仿萃取。用氯化鈉水溶液洗滌萃取液，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)。將殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，產(chǎn)出3-[2-(2-羥乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.84g)。mp185.5-187℃IR(液體石蠟)3350，1650，1580，1520，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)4.05(2H，m)，4.30(2H，d，J＝4Hz)，6.70(1H，d，J＝10Hz)，6.82(1H，td，J＝7Hz和1Hz)，7.00(1H，d，J＝10Hz)，7.15-7.60(6H，m)，7.87(1H，d，J＝10Hz)，8.45(1H，d，J＝7Hz)MASS332(M+)元素分析C19H16N4O2計算值C68.66，H4.85，N16.86(%)實測值C67.29，H5.05，N16.42(%)實施例1向3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.00g)和氫化鈉(0.37g，60%)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的懸浮液中加入4-(2-氯乙基)嗎啉氫氯化物(0.98g)。于70℃攪拌1.5小時后，將反應(yīng)混合物傾入水(100ml)中，并用二氯甲烷萃取兩次。用水洗滌合并的萃取液，在無水硫酸鈉上進(jìn)行干燥并真空蒸發(fā)。殘余物用20%氯化氫的乙醇(2ml)溶液進(jìn)行處理，得到3-[2-(2-嗎啉代乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物(0.72g)。mp231.5-233℃IR(液體石蠟)2325，1670，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)3.18(2H，m)，3.56(4H，m)，3.75-4.0(4H，m)，4.57(2H，m)，6.93(1H，d，J＝10Hz)，7.13(1H，t，J＝6Hz)，7.14(1H，d，J＝10Hz)，7.40-7.68(6H，m)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.93(1H，d，J＝7Hz)，11.04(1H，brs)MASS401(M+)按照與實施例1相同的方法得到下述化合物(實施例2至12)。實施例23-[2-(2-哌啶子基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物。mp262.5-265℃IR(液體石蠟)2495，1660，1595cm-1NMR(DMSO-d6δ)1.78(6H，m)，2.99(2H，m)，3.45(4H，m)，4.56(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.07(1H，t，J＝17Hz)，7.15(1H，d，J＝9Hz)，7.40-7.65(6H，m)，8.04(1H，d，J＝9Hz)，8.84(1H，d，J＝7Hz)，9.80(1H，brs)MASS399(M+)實施例33-[2-(2-二甲氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡唑氫氯化物mp148.5-149.5℃IR(液體石蠟)3520，3450，2600，2370，1640，1570cm-1NMR(CDCl3，δ)2.92(6H，s)，3.53(2H，m)，4.77(2H，m)，6.76(1H，d，J＝10Hz)，6.95(1H，t，J＝6Hz)，7.09(1H，d，J＝10Hz)，7.37-7.64(6H，m)，8.15(1H，d，J＝8Hz)，8.53(1H，d，J＝7Hz)，13.10(1H，brs)實施例43-[2-(3-二甲氨基丙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物mp248-249℃IR(液體石蠟)2400，1655，1590cm-1NMR(DMSO-d6δ)2.15(2H，m)，2.18(2H，m)，2.75(6H，s)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，7.10(1H，d，J＝10Hz)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，7.13(1H，d，J＝10Hz)，7.42-7.63(6H，m)，7.99(1H，d，J＝12Hz)，8.83(1H，d，J＝8Hz)，10.1(1H，brs)實施例53-[2-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp180-181℃(從乙醇中重結(jié)晶)IR(液體石蠟)1760，1710，1660，1630cm-1NMR(CDCl3，δ)4.1-4.3(2H，m)，4.5-4.6(2H，m)，6.70(1H，d，J-10Hz)，6.8-6.9(1H，m)，6.91(1H，d，J＝10Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.3-7.7(10H，m)，8.3-8.4(1H，m)MASSm/z461，301，287元素分析C27H19N5O3計算值C70.27，H4.15，N15.18(%)實測值C70.35，H4.20，N15.18(%)實施例63-[2-(2-氰基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp170-170.5℃IR(液體石蠟)1660，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)3.00(2H，t，J＝7Hz)，4.55(2H，t，J＝7Hz)，6.77(1H，d，J＝10Hz)，6.94(1H，t，J＝6Hz)，7.06(1H，d，J＝10Hz)，7.26-7.63(6H，m)，8.14(1H，d，J＝9Hz)，8.53(1H，d，J＝6Hz)元素分析計算值C70.36，H4.43，N20.52(%)實測值C70.49，H4.41，N20.62(%)實施例73-[2-(3-氰基丙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp100-102℃IR(液體石蠟)1655，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)2.2-2.4(2H，m)，2.51(2H，t，J＝6.9Hz)，4.40(2H，t，J＝6.6Hz)，6.77(1H，d，J＝9.7Hz)，6.94(1H，td，J＝6.9Hz和J＝1.3Hz)，7.06(1H，d，J＝9.7Hz)，7.3-7.7(6H，m)，8.01(1H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，d，J＝7.0Hz)MASS355實施例83-[2-(4-氰基丁基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp140-142℃IR(液體石蠟)1655，1590cm-1NMR(DMSO-d6δ)1.5-1.75(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.5(2H，t，J＝7.0Hz)，4.18(2H，t，J＝6.8Hz)，6.88(1H，d，J＝9.6Hz)，7.0-7.15(2H，m)，7.35-7.65(6H，m)，7.95(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)實施例93-(2-芐基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp182.5-183.5℃IR(液體石蠟)1670，1640，1600，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)5.45(2H，s)，6.76-7.63(15H，m)，8.50(1H，d，J＝8Hz)MASS378(M+)元素分析計算值C76.17，H4.79，N14.80(%)實測值C76.44，H4.84，N14.78(%)實施例103-[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基)甲基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp165.5-166℃IR(液體石蠟)3350-3400，1715，1690，1645，1580，1520，1495cm-1NMR(CDCl3，δ)3.28(1H，q，J＝6Hz)，3.49(1H，m)，4.24(1H，m)，4.44(2H，d，J＝5Hz)，5.45(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝10Hz)，6.91(1H，t，J＝6Hz)，6.95(1H，d，J＝10Hz)，7.26-7.62(6H，m)，8.00(1H，d，J＝10Hz)，8.54(1H，d，J＝7Hz)MASS387(M+)元素分析C21H17N5O3計算值C62.22，H4.69，N17.28(%)實測值C62.94，H4.91，N16.65(%)實施例113-[2-(4-吡啶基甲基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp165.5-166℃IR(液體石蠟)1670，1630，1590，1560，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)5.44(2H，s)，6.80(1H，d，J＝10Hz)，6.90(1H，t，J＝6Hz)，7.05(1H，d，J＝10Hz)，7.19-7.68(9H，m)，8.51(1H，d，J＝8Hz)，8.64(2H，s)MASS379(M+)元素分析計算值C72.81，H4.52，N18.46(%)實測值C73.19，H4.57，N18.54(%)實施例123-(2-四氫-2H-吡喃-2-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp165-165.5℃IR(液體石蠟)1660，1630，1590，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.52-1.88(6H，m)，3.44(1H，t，J＝11Hz)，4.01(2H，t，J＝11Hz)，4.31(2H，d，J＝6Hz)，6.77(1H，d，J＝10Hz)，6.90(1H，t，J＝6Hz)，6.95(1H，d，J＝10Hz)，7.26-7.66(6H，m)，8.11(1H，d，J＝10Hz)，8.52(1H，d，J＝6Hz)MASS386(M+)元素分析C23H22N3O2計算值C71.48，H5.47，N14.50(%)實測值C71.26，H5.67，N14.45(%)實施例13把3-[2-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.2g)，一水合肼(2ml)，和乙醇(100ml)的混合物回流攪拌1小時。冷至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物在氯仿和水間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用10%的鹽酸萃取。用氯仿洗滌水層兩次，用氫氧化鈉進(jìn)行中和，用氯仿萃取三次。用水和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥，濃縮得到3-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.5g)。用從乙酸乙酯中重結(jié)晶的方法制備分析樣品。mp＞142℃IR(液體石蠟)3380，3300，1660，1630cm-1NMR(CDCl3，δ)1.47(2H，brs)，3.25(2H，t-like，J＝ca.6Hz)，4.35(2H，t-like，J＝ca.6Hz)，6.78(1H，d，J＝10Hz)，6.9-7.0(1H，m)，7.04(1H，d，J-10Hz)，7.3-7.4(1H，m)，7.4-7.5(3H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)MASSm/z331，302實施例14向3-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.5g)，三乙胺(1.5ml)，和N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的冰冷卻液中加入2-溴乙酸乙酯(0.60ml)，將此混合物于室溫攪拌1小時。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物在氯仿和水間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上干燥，濃縮。用柱色譜法在硅膠上純化殘余物(梯度洗脫，用50∶1和25∶1的氯仿和甲醇混合物)，得到3-[2-｛2-(乙氧羰基甲氨基)乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.90g)。mp212-214℃IR(液體石蠟)2750，2170，2120，2430，1760，1650，1630cm-1NMR(CDCl3，δ)1.24(3H，t，J＝7Hz)，3.72(2H，brt，J＝ca.5Hz)，4.04(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，4.79(2H，brt，J＝ca.5Hz)，6.79(1H，d，J＝10Hz)，6.8-6.9(1H，m)，7.05(1H，d，J＝10Hz)，7.3-7.5(4H，m)，7.6-7.7(2H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)，9.2-11.0(1H，brm)MASSm/z417，344，315，302實施例15向3-[2-｛2-(乙氧羰基甲氨基)乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.80g)的乙醇(8ml)溶液中加入氫氧化鈉(0.15g)的水(4ml)溶液，并將該混合物于室溫下攪拌0.5小時。濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物在水和乙酸乙酯間進(jìn)行分配。分離水層，用1N鹽酸中和，得到沉淀，收集此沉淀，通過從50%含水乙醇中重結(jié)晶進(jìn)行提純，得到3-[2-｛2-(羧甲基氨基)乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.50g)。mp230-232℃IR(液體石蠟)3400，1650，1600cm-1NMR(CDCl3-CD3OD＝1∶1，δ)3.19(2H，brt，J＝ca.6Hz)，3.22(2H，s)，4.30(2H，brt，J-ca.6Hz)，6.54(1H，d，J＝10Hz)，6.7-6.8(1H，m)，6.83(1H，d，J＝10Hz)，7.1-7.2(4H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)實施例16將3-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.50g)，1-[(2，3-環(huán)氧丙基)氧基]萘(0.36g)，和1，4-二噁烷(15ml)-水(1.5ml)的混合物于50℃攪拌1小時，然后于回流下攪拌2小時。冷至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，用柱色譜法在硅膠上純化殘余物(梯度洗脫，使用50∶1和25∶1的氯仿和甲醇的混合物)，得到3-[2-｛2-｛2-羥基-3-(1-萘氧基)丙氨基｝乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.49g)。NMR(CDCl3，δ)2.0-3.0(2H，brm)，2.9-3.1(2H，m)，3.1-3.4(2H，m)4.0-4.3(3H，m)，4.3-4.6(2H，m)，6.7-6.8(2H，m)，6.8-6.9(1H，m)，6.98(1H，d，J＝10Hz)，7.0-7.5(8H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)MASSm/z532(M++1)實施例17按照常用方法由實施例16制得的化合物得到3-[2-｛2-｛2-羥基-3-(1-萘氧基)丙氨基｝乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物。IR(液體石蠟)3300(br)，1650，1630cm-1NMR(DMSO-d6δ)3.2-3.6(4H，m)，4.1-4.2(2H，m)，4.3-4.7(1H，brm)，4.59(2H，brm)，6.10(1H，brm)，6.94(1H，d，J＝10Hz)，6.9-7.0(1H，m)，7.0-7.2(1H，m)，7.13(1H，d，J＝10Hz)，7.3-7.6(8H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.8-9.0(1H，m)，9.0-9.3(1H，brm)，9.3-9.7(1H，brm)實施例18向冰冷卻的3-[2-(4-羥基丁基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.5g)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.37ml)，將此溶液在室溫下攪拌0.5小時。在混合物中再加入亞硫酰氯(0.37ml)，并于室溫下繼續(xù)攪拌1小時，接著于40℃再攪拌1小時。再一次加入亞硫酰氯(0.37ml)，將混合物于回流下攪拌1小時。冷至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，得到中間體氯化物。向此中間體氯化物的仲丁醇(15ml)溶液中加入50%二甲胺水溶液(10ml)，回流下將此混合物攪拌6小時。冷至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶入1N鹽酸中并用乙酸乙酯洗滌。分離水層，用氫氧化鈉中和，用氯仿萃取三次。用飽和碳酸氫鈉水溶液和氯化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，在無水硫酸鎂上干燥，并濃縮。用柱色譜法在硅膠上對殘余物進(jìn)行純化(梯度洗脫，用10∶1和5∶1的氯仿和甲醇的混合物)，得到3-[2-(4-二甲基氨基丁基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶。將此胺溶于乙醇(5ml)，用20%氯化氫的乙醇溶液(5ml)處理。濃縮混合物，通過從乙醇和二異丙醚中重結(jié)晶提純殘余物，得到3-[2-(4-二甲基氨基丁基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物(0.89g)。mp215-216℃IR(液體石蠟)3100，3050，2400，1660，1630cm-1NMR(DMSO-d6δ)1.6-2.0(4H，brm)，2.70(6H，s)，3.08(2H，brs)，3.40(1H，brs)，4.1-4.2(2H，brm)，6.89(1H，d，J＝10Hz)，7.0-7.1(1H，m)，7.10(1H，d，J＝10Hz)，7.4-7.5(4H，m)，7.5-7.7(2H，m)，7.97(1H，m)，8.83(1H，m)MASSm/z387，329實施例19將3-[2-(2-羥乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.5g)和亞硫酰氯(0.13ml)的二氯甲烷(4ml)溶液于室溫攪拌1小時，并真空蒸發(fā)。向殘余物中滴加入1-(2-羥乙基)哌嗪(0.78g)的戊醇(5ml)溶液，將此懸浮液回流1.5小時。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，用柱色譜法在硅膠上純化殘余物，用氯仿作洗脫液。用20%氯化氫的乙醇溶液處理所得的油，得到3-[2-｛2-｛4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基｝乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶二氫氯化物。mp240-241.5℃IR(液體石蠟)3400，1660，1590cm-1NMR(DMSO-d6δ)3.42-3.79(17H，m)，4.51(2H，brs)，6.90(1H，d，J＝10Hz)，7.08(1H，t，J＝6Hz)，7.10(1H，d，J＝10Hz)，7.40-7.70(6H，m)，8.06(1H，d，J＝9Hz)，8.83(1H，d，J＝6Hz)元素分析計算值C55.25，H6.08，N15.47(%)實測值C55.16，H6.32，N15.18(%)實施例20按照與實施例19相同的方法得到3-[2-｛2-｛4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基｝乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶。mp120-125℃IR(液體石蠟)1680，1585，1525，1500cm-1NMR(CDCl3，δ)2.84(4H，m)，2.97(2H，t，J＝6Hz)，3.13(4H，m)，3.87(3H，s)，4.47(2H，t，J＝6Hz)，6.76(1H，d，J＝10Hz)，6.85-7.65(12H，m)，8.05(1H，d，J＝10Hz)，8.53(1H，d，J＝7Hz)MASS506(M+-1)元素分析計算值C71.13，H5.97，N16.59(%)實測值C71.17，H5.96，N16.58(%)實施例21將3-[2-(2-氰基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.35g)，疊氮化鈉(0.20g)和三乙胺氫氯化物(0.21g)在N-甲基吡咯烷酮(10ml)中的混合物在氮氣氛中，于150℃攪拌4小時。將反應(yīng)混合物傾入水(30ml)中，用10%的鹽酸(5ml)酸化，用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌合并的萃取液，在硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)。用柱色譜法在硅膠上純化殘余物，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物作洗脫液。將含目的化合物的餾份合并起來并真空蒸發(fā)。將殘余物從乙酸乙酯重結(jié)晶，得到3-[2-｛2-(1H-四唑-5-基)乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.06g)。mp230-232℃(分解)IR(液體石蠟)1660，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)3.74(2H，t，J＝6Hz)，4.83(2H，t，J＝6Hz)，6.90(1H，d，J＝10Hz)，6.98(1H，t，J＝6Hz)，7.15(1H，d，J＝10Hz)，7.26-7.58(6H，m)，7.96(1H，d，J＝7Hz)，8.56(1H，d，J＝6Hz)，11.96(1H，brs)按照與實施例21相同的方法得到下列化合物(實施例22和23)。實施例223-[2-｛3-(1H-四唑-5-基)丙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp215-217℃IR(液體石蠟)1665，1595cm-1NMR(DMSO-d6δ)2.15-2.35(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，4.26(2H，t，J＝6.9Hz)，6.86(1H，d，J＝9.7Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.35-7.65(6H，m)，7.96(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)MASS398，355，287元素分析C21H18N8O計算值C63.31，N4.55，H28.12(%)實測值C63.03，N4.53，H27.98(%)實施例233-[2-｛4-(1H-四唑-5-基)丁基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp213-214℃IR(液體石蠟)1635，1565cm-1NMR(DMSO-d6δ)1.7-2.0(4H，m)，2.97(2H，t，J＝6.7Hz)，4.19(2H，m)，6.88(1H，d，J＝9.7Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.35-7.5(4H，m)，7.5-7.65(2H，m)，7.89(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)實施例24將3-[2-(2-羥乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.5g)和亞硫酰氯(0.13ml)的二氯甲烷(4ml)溶液于室溫下攪拌1小時，然后真空蒸發(fā)。向殘余物中加入TritonB(2.04g)和二氯甲烷(4ml)?；亓鞣磻?yīng)混合物2小時，傾入水(10ml)中并用氯仿萃取。用水洗滌萃取液，在硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)。用柱色譜法在硅膠上純化殘余物，用氯仿作洗脫液。將所得的油從乙醇和乙酸乙酯(1∶1)的混合物中重結(jié)晶，得到3-(2-乙烯基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶。mp187.5-188℃IR(液體石蠟)1680，1635，1605cm-1NMR(CDCl3，δ)5.05(1H，d，J＝10Hz)，5.87(1H，d，J＝16Hz)，6.77(1H，d，J＝10Hz)，6.94-7.03(2H，m)，7.26-7.66(6H，m)，7.87(1H，dd，J＝16Hz和10Hz)，8.10(1H，d，J＝10Hz)，8.55(1H，d，J＝7Hz)元素分析計算值C72.60，H4.49，N17.83(%)實測值C72.85，H4.62，N18.00(%)實施例25將3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.60g)，2，2-二甲基-3，4-環(huán)氧-6-氰基-3，4-二氫-2H-色烯(0.80g)，和60%的氫化鈉(0.16g)的二甲亞砜(6ml)溶液于60℃攪拌5小時，然后用乙酸乙酯稀釋。用水(10ml)和氯化鈉水溶液(10ml)洗滌該混合物，在硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)。用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物作洗脫液用色譜法在在硅膠上純化殘余物。將含目的化合物的餾份進(jìn)行合并并真空蒸發(fā)。從乙酸乙酯和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶殘余物，得到3-[2-(2，2-二甲基-3-羥基-6-氰基-3，4-二氫-2H-色烯-4-基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(0.51g)。mp209-210℃IR(液體石蠟)3330，2220，1670，1600cm-1NMR(CDCl3，δ)1.41(3H，s)，1.56(3H，s)，3.32(1H，d，J＝5.8Hz)，4.25(1H，m)，6.35(1H，d，J＝9.0Hz)，6.3-7.2(7H，m)，7.4-7.6(6H，m)，8.45(1H，d，J＝6.9Hz)MASS489(M+)，456，287元素分析計算值C71.15，H4.74，N14.31(%)實測值C70.97，H4.75，N14.06(%)制備9將碘化鉀(0.1g)和1，5-二溴戊烷(4.6g)加入3-(3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.88g)和60%氫化鈉(0.4g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的懸浮液中。于室溫攪拌3小時后，將混合物傾入冷水中并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液，在硫酸鎂上干燥，并真空蒸發(fā)。用柱色譜法在硅膠(100g)上純化油狀殘余物，用氯仿作洗脫液，得到3-[2-(5-溴戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(3.48g)。mp111-112℃(從乙醚和乙酸乙酯混合物中重結(jié)晶)IR(液體石蠟)1660，1650(肩峰)，1625，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)Ca.1.5-2.1(6H，m)，3.44(2H，t，J＝6.7Hz)，4.29(2H，t，J＝7.2Hz)，6.77(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J-＝6.9Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.33(1H，t，J＝6.8Hz)，7.42-7.64(5H，m)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)按照與制備9相同的方法得到下述化合物(制備10-15)。制備103-[2-(6-溴己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp94-95℃IR(液體石蠟)1655，1630，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)Ca.1.3-1.7(4H，m)，Ca.1.7-2.1(4H，m)，3.42(2H，t，J＝6.7Hz)，4.27(2H，t，J＝7.3Hz)，6.77(1H，d，J＝9.6Hz)，6.93(1H，t，J＝6.9Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.29-7.37(1H，m)，7.44-7.47(3H，m)，7.59-7.64(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.9Hz)，8.55(1H，d，J＝6.9Hz)制備113-[2-(7-溴庚基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(膜/NaCl)1655，1630，1585cm-1NMR(CDCl3，δ)Ca.1.3-2.2(10H，m)，3.41(2H，t，J＝6.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.32(1H，t，J＝6.8Hz)，7.42-7.64(5H，m)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)制備123-[2-(8-溴辛基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp84-85℃IR(液體石蠟)1655，1630，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)Ca.1.2-1.7(8H，br)，Ca.1.7-2.1(4H，m)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.27-7.35(1H，m)，7.43-7.47(3H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)制備133-[2-(9-溴壬基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp85-87℃IR(液體石蠟)1650，1625，1580，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20-1.67(10H，m)，1.67-2.20(4H，m)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.77(1H，d，J＝9.6Hz)，6.96(1H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.32(1H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.50-7.68(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.55(1H，d，J＝7.0Hz)制備143-[2-(10-溴癸基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp59-60℃IR(液體石蠟)1650，1625，1585，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20-1.57(12H，m)，1.70-2.03(4H，m)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，m)，7.37-7.52(3H，m)，7.53-7.68(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.54(1H，d，J＝7.0Hz)制備153-[2-(12-溴十二烷基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp70-71℃IR(液體石蠟)1655，1630，1590，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.13-1.53(16H，m)，1.73-2.03(4H，m)，3.40(2H，t，J＝6.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，m)，7.37-7.50(3H，m)，7.55-7.67(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.0Hz)實施例26將3-[2-(5-溴戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(2.753g)和氰化鈉(0.37g)在二甲亞砜(12.6ml)中的混合物于室溫下攪拌2小時，然后于60℃1小時。向混合物中加水并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液，在硫酸鎂上干燥并真空蒸發(fā)。用柱色譜法在硅膠上純化殘余物，用氯仿和甲醇的混合物作洗脫液，得到3-[2-(5-氰基戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶(1.75g)。mp120.5-122℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)IR(液體石蠟)2245(弱)，1660，1630(肩峰)，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)Ca.1.5-2.1(6H，m)，2.39(2H，t，J＝6.8Hz)，4.29(2H，t，J＝7.3Hz)，6.77(1H，d，J＝9.6Hz)，6.93(1H，t，J＝6.9Hz)，7.03(1H，d，J＝9.6Hz)，7.34(1H，t，J＝6.8Hz)，7.44-7.64(5H，m)，7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，8.54(1H，d，J＝7Hz)按照與實施例26相同的方法得到下列化合物(實施例27至32)。實施例273-[2-(6-氰基己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp85-87℃IR(液體石蠟)2245(弱)，1660，1630，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)Ca.1.4-1.8(6H，m)，Ca.1.8-2.1(2H，m)，2.36(2H，t，J＝6.8Hz)，4.27(2H，t，J＝7.2Hz)，6.77(1H，d，J＝9.6Hz)，6.93(1H，t，J＝6.9Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.29-7.38(1H，m)，7.44-7.58(3H，m)，7.59-7.64(2H，m)，7.97(1H，d，J＝8.9Hz)，8.54(1H，d，J＝6.9Hz)實施例283-[2-(7-氰基庚基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp112-113℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)IR(液體石蠟)2250(弱)，1660，1630，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)Ca.1.4-2.1(10H，m)，2.34(2H，t，J＝6.9Hz)，4.27(2H，t，J＝7.3Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.95(1H，t，J＝6.9Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.33(1H，t，J＝6.8Hz)，7.43-7.64(5H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝7Hz)實施例293-[2-(8-氰基辛基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp94-96℃IR(液體石蠟)2230(弱)，1650，1580cm-1NMR(CDCl3，δ)Ca.1.2-1.8(10H，br)，Ca.1.8-2.1(2H，m)，1.89-1.92(2H，m)，2.33(2H，t，J＝6.9Hz)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.27-7.36(1H，m)，7.44-7.58(3H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)實施例303-[2-(9-氰基壬基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp123-125℃IR(液體石蠟)2240，1655，1630，1585，1525cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20-1.53(10H，m)，1.53-1.73(2H，m)，1.80-2.03(2H，m)，2.33(2H，t，J-7.0Hz)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝7.2Hz)，7.01(1H，d，J＝9.6Hz)，7.32(1H，m)，7.40-7.55(3H，m)，7.55-7.77(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.54(1H，d，J＝6.9Hz)實施例313-[2-(10-氰基癸基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp77-79℃IR(液體石蠟)2240，1645，1580，1520cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20-1.53(2H，m)，1.53-1.75(2H，m)，1.75-2.05(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.92(1H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，m)，7.37-7.53(3H，m)，7.53-7.70(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)實施例323-[2-(12-氰基十二烷基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp69-70℃IR(液體石蠟)2240，1655，1630，1585，1530cm-1NMR(CDCl3，δ)1.20-1.55(16H，m)，1.55-1.73(2H，m)，1.83-2.03(2H，m)，2.33(2H，t，J＝7.0Hz)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.76(1H，d，J＝9.6Hz)，6.91(1H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.31(1H，m)，7.37-7.50(3H，m)，7.53-7.68(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.53(1H，d，J＝6.9Hz)實施例33按照與實施例1相同的方法得到3-[2-氰基甲基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶。mp218-219℃IR(液體石蠟)1670，1660(肩峰)，1625，1590cm-1NMR(CDCl3，δ)5.18(2H，s)，6.78(1H，d，J＝9.8Hz)，6.97(1H，t，J＝6.9Hz)，7.05(1H，d，J＝9.8Hz)，7.39(1H，t，J＝8Hz)，7.46-7.63(5H，m)，8.15(1H，d，J＝9Hz)，8.55(1H，d，J＝6.9Hz)按照與實施例21相同的方法得到下列化合物(實施例34至41)。實施例343-[2-｛(1H-四唑-5-基)甲基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp252-254℃(分解)，(從氯仿和甲醇混合物中重結(jié)晶)IR(液體石蠟)1650，1580cm-1NMR(DMSO-d6δ)5.72(2H，s)，6.97(1H，d，J＝9.7Hz)，7.07(1H，t，J＝6.8Hz)，7.11(1H，d，J＝9.7Hz)，7.40(1H，t，J＝6.8Hz)，7.47-7.66(5H，m)，7.83(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)實施例353-[2-｛5-(1H-四唑-5-基)戊基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp167-168℃(從甲醇和乙酸乙酯的混合物中重結(jié)晶)IR(液體石蠟)1635，1560cm-1NMR(DMSO-d6δ)Ca.1.3-1.5(2H，m)，Ca.1.7-1.9(4H，m)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，4.14(2H，t，J＝7.1Hz)，6.87(1H，d，J＝9.6Hz)，Ca.7.1(1H，m)，7.10(1H，d，J＝9.6Hz)，Ca.7.4-7.7(6H，m)，7.92(1H，d，J＝8.9Hz)，8.83(1H，d，J＝6.9Hz)實施例363-[2-｛6-(1H-四唑-5-基)己基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp183-185℃(從乙醇中重結(jié)晶)IR(液體石蠟)1640，1560cm-1NMR(CDCl3，δ)Ga.1.3-1.7(4H，br)，Ca.1.7-2.1(4H，m)，3.03(2H，t，J＝7.1Hz)，4.31(2H，t，J＝7.0Hz)，6.87(1H，d，J＝9.6Hz)，6.95(1H，t，J＝6.9Hz)，7.12(1H，d，J＝9.6Hz)，7.32-7.39(1H，m)，7.45-7.48(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.99(1H，d，J＝8.9Hz)，8.55(1H，d，J＝6.9Hz)實施例373-[2-｛7-(1H-四唑-5-基)庚基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp189.5-190.5℃(從甲醇和乙酸乙酯混合物中重結(jié)晶)IR(液體石蠟)1650，1580cm-1NMR(DMSO-d6δ)Ca.1.2-1.9(10H，m)，2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，4.13(2H，t，J＝7.1Hz)，6.87(1H，d，J＝9.6Hz)，Ca.7.1(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9.6Hz)，Ca.7.4-7.7(6H，m)，7.91(1H，d，J＝8.9Hz)，8.82(1H，d，J＝6.9Hz)實施例383-[2-｛8-(1H-四唑-5-基)辛基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp165-167℃(從乙醇中重結(jié)晶)IR(液體石蠟)1635，1550-1565(br)cm-1NMR(CDCl3，δ)Ca.1.3-1.6(8H，br)，Ca.1.7-2.1(4H，m)，3.00(2H，t，J＝7.6Hz)，4.34(2H，t，J＝7.2Hz)，6.90(1H，d，J＝9.6Hz)，6.95(1H，t，J＝6.9Hz)，7.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44-7.48(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.9Hz)，8.55(1H，d，J＝6.9Hz)實施例393-[2-｛9-(1H-四唑-5-基)壬基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp155-156℃IR(液體石蠟)1635，1560，1535，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)1.13-1.60(10H，m)，1.65-2.07(4H，m)，2.99(2H，t，J＝7.8Hz)，4.34(2H，t，J＝7.5Hz)，6.95(1H，m)，6.96(1H，d，J＝9.6Hz)，7.13(1H，d，J＝9.6Hz)，7.35(1H，m)，7.43-7.53(3H，m)，7.53-7.68(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.9Hz)，8.55(1H，d，J＝7.0Hz)，15.9(1H，brs)實施例403-[2-｛10-(1H-四唑-5-基)癸基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp135-136℃IR(液體石蠟)1635，1560，1535，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)1.13-1.57(12H，m)，1.67-2.07(4H，m)，2.97(2H，t，J＝7.6Hz)，4.33(2H，t，J＝7.4Hz)，6.94(1H，d，J＝9.6Hz)，6.98(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9.6Hz)，7.35(1H，m)，7.40-7.52(3H，m)，7.52-7.67(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.9Hz)，8.56(1H，d，J＝7.0Hz)實施例413-[2-｛12-(1H-四唑-5-基)十二烷基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶mp134-135℃IR(液體石蠟)1635，1560，1535，1490cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.55(6H，m)，1.73-2.10(4H，m)，2.96(2H，t，J-7.5Hz)，4.33(2H，t，J＝7.3Hz)，6.91(1H，d，J＝9.6Hz)，6.96(1H，m)，7.09(1H，d，J＝9.6Hz)，7.35(1H，m)，7.40-7.53(3H，m)，7.53-7.70(2H，m)，8.00(1H，d，J＝8.9Hz)，8.57(1H，d，J＝7.0Hz)按照與實施例1相同的方法得到下列化合物(實施例42至67)。實施例423-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)3380，3300，1660，1630cm-1實施例433-[2-｛2-(乙氧羰基甲氨基)乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)2750，2170，2120，2430，1760，1650，1630cm-1實施例443-[2-｛2-(羧甲基氨基)乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)3400，1650，1600cm-1實施例453-[2-｛2-｛2-羥基-3-(1-萘氧基)丙氨基｝乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶NMR(CDCl3，δ)2.0-3.0(2H，brm)，2.9-3.1(2H，m)，3.1-3.4(2H，m)，4.0-4.3(3H，m)，4.3-4.6(2H，m)，6.7-6.8(2H，m)，6.8-6.9(1H，m)，6.98(1H，d，J＝10Hz)，7.0-7.5(8H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)實施例463-[2-(4-二甲氨基丁基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物IR(液體石蠟)3100，3050，2400，1660，1630cm-1實施例473-[2-｛2-｛4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基｝乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物IR(液體石蠟)3400，1660，1590cm-1實施例483-[2-｛2-｛4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基｝乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1680，1585，1525，1500cm-1實施例493-[2-｛2-(1H-四唑-5-基)乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1660，1585-1實施例503-[2-｛3-(1H-四唑-5-基)丙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1665，1595cm-1實施例513-[2-｛4-(1H-四唑-5-基)丁基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1635，1565cm-1實施例523-(2-乙烯基-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基)-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1680，1635，1605cm-1實施例533-[2-(5-氰基戊基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)2245(弱)，1660，1630(肩峰)，1590cm-1實施例543-[2-(6-氰基己基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)2245(弱)，1660，1630，1590cm-1實施例553-[2-(7-氰基庚基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)2250(弱)，1660，1630，1590cm-1實施例563-[2-(8-氰基辛基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)2230(弱)，1650，1580cm-1實施例573-[2-(9-氰基壬基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)2240，1655，1630，1585，1525cm-1實施例583-[2-(10-氰基癸基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)2240，1645，1580，1520cm-1實施例593-[2-(12-氰基十二烷基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)2240，1655，1630，1585，1530cm-1實施例603-[2-｛(1H-四唑-5-基)甲基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1650，1580cm-1實施例613-[2-｛5-(1H-四唑-5-基)戊基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1635，1560cm-1實施例623-[2-｛6-(1H-四唑-5-基)己基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1640，1560cm-1實施例633-[2-｛7-(1H-四唑-5-基)庚基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1650，1580cm-1實施例643-[2-｛8-(1H-四唑-5-基)辛基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1635，1550-1565(br)cm-1實施例653-[2-｛9-(1H-四唑-5-基)壬基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1635，1560，1535，1490cm-1實施例663-[2-｛10-(1H-四唑-5-基)癸基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1635，1560，1535，1490cm-1實施例673-[2-｛12-(1H-四唑-5-基)十二烷基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1635，1560，1535，1490cm-1按照與實施例18相同的方法得到下列化合物(實施例68至76)。實施例683-[2-(2-嗎啉代乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物IR(液體石蠟)2325，1670，1590cm-1實施例693-[2-(2-哌啶子基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物IR(液體石蠟)2495，1660，1595cm-1實施例703-[2-(2-二甲氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物IR(液體石蠟)3520，3450，2600，2370，1640，1570cm-1實施例713-[2-(3-二甲氨基丙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶氫氯化物IR(液體石蠟)2400，1655，1590cm-1實施例723-[2-(2-鄰苯二甲酰亞氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)1760，1710，1660，1630cm-1實施例733-[2-(2-氨基乙基)-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)3380，3300，1660，1630cm-1實施例743-[2-｛2-(乙氧羰基甲基氨基)乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)2750，2170，2120，2430，1760，1650，1630cm-1實施例753-[2-｛2-(羧甲基氨基)乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶IR(液體石蠟)3400，1650，1600cm-1實施例763-[2-｛2-｛2-羥基-3-(1-萘氧基)丙氨基｝-乙基｝-3-氧代-2，3-二氫噠嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶NMR(CDCl3，δ)2.0-3.0(2H，brm)，2.9-3.1(2H，m)，3.1-3.4(2H，m)，4.0-4.3(3H，m)，4.3-4.6(2H，m)，6.7-6.8(2H，m)，6.8-6.9(1H，m)，6.98(1H，d，J＝10Hz)，7.0-7.5(8H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)權(quán)利要求1.制備下式吡唑并吡啶化合物或其鹽的方法，其中R1是芳基，以及R2是氨基(低級)烷基；低級烷氨基(低級)烷基；羧基(低級)烷氨基(低級)烷基；保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基；帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基(低級)烷基；保護(hù)的氨基(低級)烷基；氰基(低級)烷基；氰基(高級)烷基；帶有雜環(huán)基的低級烷基，該雜環(huán)基可帶有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈粠в须s環(huán)基的高級烷基，該雜環(huán)基可帶有一個或多個適當(dāng)?shù)娜〈环?低級)烷基；低級鏈烯基；或可帶有一個或多個適當(dāng)取代基的雜環(huán)基，該方法包括ⅰ)使下式化合物或其鹽其中R1如上述定義，與下式化合物或其鹽反應(yīng)其中R2如上述定義，以及X為離去基團(tuán)，或者ⅱ)使下式化合物或其鹽其中R1如上述定義，以及R2a是保護(hù)的氨基(低級)烷基，進(jìn)行消去氨基保護(hù)基的反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽其中R1如上述定義，以及R2b是氨基(低級)烷基，或者ⅲ).使下式化合物或其鹽其中R1和R2b各自如上述定義，與下式化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，其中R3是低級烷基、羧基(低級)烷基、保護(hù)的羧基(低級)烷基或帶有羥基和芳氧基的低級烷基，以及Y是離去基團(tuán)，給出下式化合物或其鹽其中R1如上文定義，以及R2c是低級烷氨基(低級)烷基，羧基(低級)烷氨基(低級)烷基，保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基或帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基(低級)烷基，或者ⅳ)使下式化合物或其鹽其中R1如上述定義，以及R2d是保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基，進(jìn)行消去羧基保護(hù)基的反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽其中R1如上文定義，以及R2e是羧基(低級)烷氨基(低級)烷基，或者ⅴ).使下式化合物或其鹽其中R1和R2b如上文定義，與下式化合物反應(yīng)其中R4是帶有環(huán)氧基和芳氧基的低級烷基，給出下式化合物或其鹽其中R1如上文定義，以及R2f是帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基(低級)烷基，或者ⅵ).使下式化合物，或其羥基上的活性衍生物，或其鹽其中1如上文定義，和R5是羥基(低級)烷基，與下式化合物或其鹽進(jìn)行反應(yīng)，其中R6是氨基；低級烷氨基；羧基(低級)烷氨基保護(hù)的羧基(低級)烷氨基；帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基；式基團(tuán)[其中是帶有一個或多個適當(dāng)取代基的含氮雜環(huán)基]或保護(hù)的氨基，給出下式化合物或其鹽其中R1如上文定義，和R2g是氨基(低級)烷基；低級烷氨基(低級)烷基；羧基(低級)烷氨基(低級)烷基；保護(hù)的羧基(低級)烷氨基(低級)烷基；帶有羥基和芳氧基的低級烷氨基(低級)烷基；帶有式基團(tuán)的低級烷基[其中如上文定義]，或保護(hù)的氨基(低級)烷基，或者ⅶ)使下式化合物或其鹽其中R1如上文定義，和R2h是氰基(低級)烷基或氰基(高級)烷基，進(jìn)行生成四唑基的反應(yīng)，給出下式化合物或其鹽其中R1如上文定義，和R2i是四唑基(低級)烷基或四唑基(高級)烷基，或者ⅷ)使下式化合物或其鹽其中R1和R5各自上文定義，進(jìn)行脫水反應(yīng)，生成下式化合物或其鹽其中R1如上文定義，和R2j是低級鏈烯基，或者ⅸ)使下式化合物或其鹽進(jìn)行氰化反應(yīng)，其中R1如上文定義，和R7是鹵代(低級)烷基或鹵代(高級)烷基，給出下式化合物或其鹽其中R1如上文定義，和R2h是氰基(低級)烷基或氰基(高級)烷基。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)所示的新的吡唑并吡啶化合物及其可藥用鹽、它們的制備方法、含有它們作為活性成分的藥用組合物以及應(yīng)用它們治療人或動物疾病的方法。文檔編號A61K31/501GK1059143SQ9110559公開日1992年3月4日申請日期1991年7月17日優(yōu)先權(quán)日1990年7月18日發(fā)明者鹽川洋一,赤羽厚,片山博仁,光長孝文申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社