專利名稱：在大腸內(nèi)具有釋放能力的包衣固體藥物型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及只在大腸內(nèi)具有釋放活性組份能力的包衣固體藥物型，或者更特殊地，涉及一種包衣固體藥物型，當(dāng)口服時，它通過胃和小腸時不受影響，但進(jìn)入大腸后分解，由此，只在大腸內(nèi)釋放包含其內(nèi)的治療上用的活性組份。
由于各種大腸疾病，如潰瘍性腸炎或類似的疾病，日益增多的趨勢，近年來，人們渴望要求研制一種固體藥物型，當(dāng)它口服時，只能在大腸內(nèi)釋放活性組份。對于這類疾病，口服藥物是一種有效的治療手段;而且基于這樣一些事實(shí)，有些醫(yī)用化合物，如治療糖尿病的胰島素，由于受到消化器管內(nèi)的消化酶(如酞酶)的作用而分解或者失去活性，這些藥物迄今還不能口服，因此，要求提供適合于口服的藥物。
就上面所述的目的，1989年11月1日出版的“Fine Chemicals”上提出建議，用來制備一種在大腸內(nèi)分解的、使用特殊的聚氨基甲酸乙酯的包衣固體藥物型，按照這種包衣固體藥物型，利用特殊的聚氨基甲酸乙酯的生物分解作用，在腸內(nèi)的細(xì)菌的影響下，使得固體藥物型在大腸內(nèi)分解。在此，一個重要的問題是，因?yàn)榫郯被姿嵋阴ネ耆呛铣晌镔|(zhì)，所以要確保在大腸內(nèi)由聚氨基甲酸乙酯分解所產(chǎn)生物品對人體絕對沒有呈現(xiàn)副作用，如毒性。
由在大腸內(nèi)產(chǎn)生的包衣材料的分解物引起的上述問題可以由使用自然界原生的(natural origin)包衣材料來解決，從這一指導(dǎo)原則出發(fā)，發(fā)明者已經(jīng)過大量的研究，研制出一種用在固體藥物型上的新的包衣，它使用一種自然界原生的包衣材料，最好與另一種也許不是來自自然界的包衣材料結(jié)合，它幾乎在消化道內(nèi)不分解，因此，對人類健康不存在毒性問題或者任何副作用。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種新的包衣固體藥物型，它在胃內(nèi)和小腸內(nèi)是穩(wěn)定的，但在大腸內(nèi)很快分解，以便釋放其內(nèi)的治療上用的有效組份，且不產(chǎn)生對人體有毒性的任何分解物。
由此，只在大腸內(nèi)具有釋放活性組份能力的本發(fā)明的包衣固體藥物型，按照第一個實(shí)施例包括(a)一個含活性組份的芯狀藥物型;
(b)在芯狀的藥物型上用脫乙酰殼多糖形成的第一包衣層，包衣量是在芯狀的藥物型重量的2-20%的范圍內(nèi);且(c)在第一個包衣層上，由第一種腸包衣材料制成第二個包衣層。所說的第一種腸包衣材料優(yōu)選羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸或者羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯，包衣量是在芯狀的藥物型重量的3-30%范圍內(nèi)。
進(jìn)而，只在大腸內(nèi)具有釋放活性組份能力的本發(fā)明的包衣固體藥物型按第二個實(shí)施例包括(a)一個含活性組份的芯狀的藥物型;
(d)在芯狀的藥物型上由第二種腸的包衣材料型成的內(nèi)包衣層，包衣量是在芯狀的藥物型重量的3-30%范圍內(nèi);
(b)在內(nèi)包衣層上由脫乙酰殼多糖形成第一包衣層，包衣量是在芯狀的藥物型的重量的2-20%的范圍內(nèi);
(c)在第一包衣層上用第一種腸包衣材料形成第二包衣層，包衣量是在芯狀的藥物型重量的3-30%的范圍內(nèi)。
優(yōu)選地形成第一包衣層的脫乙酰殼多糖具有至少為85%的脫乙酰度，并且有這樣一種聚合度，即由按重量為0.5%它的溶液在按重量為0.5%含水的醋酸溶液中，在20℃的條件下，至少具有30厘沲的粘度。
此外，形成第二包衣層的纖維素醚呈現(xiàn)這樣的溶解性能，即制備成具有特定尺寸大小的薄片在按日本藥典規(guī)定的用于分解試驗(yàn)的第一種溶液中是穩(wěn)定的，且在具有pH為6.5或更高的Clark-Lubs緩沖溶液內(nèi)，在37℃的條件下，至少在120分鐘內(nèi)不被溶解。
如上所述，本發(fā)明的包衣固體藥物型包括兩個或三個連續(xù)的包衣層，每一個由特定的包衣材料形成，最上面的包衣層，即如前所述的第二包衣層，由纖維素醚制成，所說的纖維素醚如羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸和羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲基酸酯，在最上面的包衣層下面的包衣層，亦即，如上所述的第一包衣層，由脫乙酰殼多糖制成。
脫乙酰殼多糖是一種通過對殼多糖進(jìn)行化學(xué)處理所獲得的含氮的聚合材料，所說的殼多糖是一種在各種甲殼綱動物(如蟹和龍蝦)的甲殼內(nèi)發(fā)現(xiàn)的天然的聚合物。盡管它在中性的水中不溶解，但在稀釋的有機(jī)酸或無機(jī)酸的含水溶液中是溶解的，因?yàn)樵谒鼈兊姆肿咏Y(jié)構(gòu)中的氨基團(tuán)-NH2在酸性的含水溶液中被轉(zhuǎn)換成銨鹽。因此脫乙酸殼多糖薄膜當(dāng)它在具有酸度的胃液中能溶解，但在比胃液更高的pH值的腸液中不溶解。
在另一方面，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)當(dāng)不同類型的動物被供以脫乙酰殼多糖，在它們的消化道中吸收相當(dāng)數(shù)量脫乙酰殼多糖，盡管對參與吸收脫乙酰殼多糖的精確位置并不十分了解。這與在動物消化器管中能消化許多飲食纖維一樣，因?yàn)槊撘阴ざ嗵且彩且环N飲食纖維。
由上面所說的事實(shí)導(dǎo)出了發(fā)明者所獲得的發(fā)明構(gòu)思，含有活性組份的芯狀藥物型首先用脫乙酰殼多糖包衣，然后用一種腸的包衣材料再包衣，因此，雙包衣的固體藥物型由于受到腸的外包衣層的保護(hù)，在酸性的胃的環(huán)境內(nèi)是穩(wěn)定的，且不受影響;在小腸內(nèi)，腸的外包衣層雖被溶解，但由于脫乙酰殼多糖的包衣抗小腸內(nèi)的堿性環(huán)境，所以它在小腸內(nèi)也防止了分解;而在大腸內(nèi)，由于大腸內(nèi)豐富的細(xì)菌作用使脫乙酰殼多糖生物分解，脫乙酰殼多糖的包衣被分解，以此釋放在芯狀的固體藥物型內(nèi)所含的活性組份。
如前所述，脫乙酰殼多糖在稀釋的有機(jī)酸或者無機(jī)酸的含水溶液中或者在水和乙醇的混合物中是可溶的，因此，將脫乙酰殼多糖以適合于芯狀的固體藥物型包衣的濃度溶解在這些溶液中，就可以很容易地制備脫乙酰殼多糖包衣溶液。一旦在芯狀的藥物型上形成脫乙酰殼多糖的包衣層，包衣膜在高的pH值的含水溶液中是穩(wěn)定的，但在比臨界值更低的pH值的含水溶液中可以很快的溶解。所說的臨界值在某種程度上取決于脫乙酰殼多糖的化學(xué)成份。
眾所周知，在人體小腸內(nèi)的腸液是呈弱堿性的，且具有接近于6.8的pH值，所說的pH值是按照日本藥典中指定的對包有腸衣的制備品進(jìn)行分解試驗(yàn)的第二種液體的pH值。換句話說，通常在固體藥物型上形成的腸包衣層是為了抗酸性的含水溶液，但是，在上述的第二種溶液中，或者在更加堿性的含水溶液中是可溶解的。在許多情況下，制備腸包衣層是為了它在具有pH值為5-6的緩沖含水溶液中溶解，因?yàn)樵诟嗟膱龊舷拢蟀心c液衣的固體藥物型的活性組份在小腸的上部分解。脫乙酰殼多糖通常在具有這樣的pH值的含水溶液中也溶解，或者至少大大地被膨脹。
因此，對于第一包衣層的脫乙酰殼多糖和對于第二包衣層的腸包衣材料的化學(xué)組份的適當(dāng)選擇是十分重要的，這是為了保證雙包衣的固體藥物型，甚至在最上面的腸包衣層溶解之后，在小腸內(nèi)也不會受到分解而進(jìn)入大腸。
在這方面進(jìn)行詳細(xì)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明用于第一包衣層的脫乙酰殼多糖至少應(yīng)該有85%的脫乙酰度，并且具有這樣的聚合度，即由按重量為0.5%的它的溶液在按重量為0.5%含水的醋酸溶液中，在20℃條件下，至少具有30厘沲的粘度。當(dāng)這些參數(shù)之一或兩者分別低于上述最低極限值時，對于使脫乙酰殼多糖溶解的臨界pH值就會太高，因此，脫乙酰殼多糖的包衣層的最后溶解可能發(fā)生在pH值略低于脫乙酰殼多糖溶解的臨界pH值的小腸內(nèi)。
用于在芯狀固體藥物型上形成脫乙酰殼多糖包衣層的包衣溶液，可由把上述特殊的脫乙酰殼多糖溶解在溶解脫乙酰殼多糖所要求數(shù)量的水和乙醇的混合物中或者含有醋酸或鹽酸的含水介質(zhì)內(nèi)來制備。在這樣制備的包衣溶液中脫乙酰殼多糖的濃度按重量在0.2-5%的范圍內(nèi)。由于包衣溶液的粘性過分高會使得包衣溶液的噴涂發(fā)生困難，因此脫乙酰殼多糖的濃度最好不要超過上述范圍。脫乙酰殼多糖的包衣量通常為芯狀固體藥物型重量的2-20%。包衣的量應(yīng)該足以保證本發(fā)明的雙包衣的固體藥物型的穩(wěn)定性，所說的穩(wěn)定性是當(dāng)它按照日本藥典規(guī)定的程序，用具有pH值為6.5或更高的Clark-Lubs緩沖液作腸溶衣制備品分解試驗(yàn)，在至少120分鐘內(nèi)是穩(wěn)定的。
對在本發(fā)明的雙包衣固體藥物型上形成最上面的包衣層的腸包衣材料的要求也與傳統(tǒng)的腸溶衣固體藥物型稍有不同，詳細(xì)的試驗(yàn)所獲得的結(jié)論是腸溶衣材料應(yīng)該在按日本藥典規(guī)定的分解試驗(yàn)的第一種溶液中是穩(wěn)定的，且面對使用具有pH值為6.5或更低的Clark-Lubs緩沖溶液試驗(yàn)時，而在37℃的溫度下，至少能耐120分鐘。而它在具有pH值為8.0的Clark-Lubs緩沖液中，在60分鐘內(nèi)就能溶解。當(dāng)雙包衣固體藥物型由使用腸溶衣材料制備時，所說的材料在用pH值為8.0的Clark-Lubs緩沖液作上述試驗(yàn)時，耐時應(yīng)大于60分鐘，包衣固體藥物型不僅在小腸內(nèi)而且當(dāng)它到達(dá)大腸內(nèi)也不再分解。
上述對于腸溶衣材料溶解的試驗(yàn)沿引一種程序，在該程序中，厚度為90-110微米的材料薄膜用在適當(dāng)?shù)娜軇﹥?nèi)的該材料溶液澆鑄而成，10毫米×10毫米見方的薄膜試驗(yàn)樣品經(jīng)受按照日本藥典關(guān)于腸溶衣制備品的分解試驗(yàn)，“(ⅰ)除粒狀和用粉粒充填的膠囊之外的制備品”中的步驟。
簡言之，用于本發(fā)明的雙包衣固體藥物型的最上面的包衣層的腸溶衣材料需要具有一個臨界的pH值，在該值之上，包衣薄膜的溶解發(fā)生，為了使最上面的腸溶衣層溶解在小腸的盡可能下的部位，pH值應(yīng)盡可能的高，以保證在脫乙酰殼多糖包衣不引起變化的情況下把藥物型轉(zhuǎn)入到大腸內(nèi)，并釋放其內(nèi)的活性組份。
發(fā)明人已經(jīng)通過大量的研究，發(fā)現(xiàn)一種腸溶衣材料滿足上述要求，并得出結(jié)論，適當(dāng)?shù)牟牧习u基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸和羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲基酸酯，用這些纖維素衍生物作為包衣材料的包衣方法可以是傳統(tǒng)的方法，例如，纖維素衍生物在乙醇或者在乙醇和水的混合物內(nèi)溶解，以制備包衣溶液，或者纖維素衍生物的細(xì)粉在水中擴(kuò)散，制備包衣懸浮液，具有芯狀的固體藥物型的脫乙酰殼多糖的第一層包衣是用適當(dāng)?shù)臋C(jī)器、如盤狀涂覆器或者流化床涂覆器噴涂已制備的包衣液或懸浮液而制成。第二包衣層的包衣量通常是在未包衣的芯狀的固體藥物型重量的3-30%的范圍內(nèi)，以保證包衣的藥物型面對胃液可靠穩(wěn)定。
已發(fā)現(xiàn)，如上所述的雙包衣固體藥物型，在除少數(shù)病例外的大多數(shù)病例中，令人十分滿意地保證其只在大腸內(nèi)釋放活性組份，在這些少數(shù)病例中，口服藥物型，在最上面的腸包衣層分解后，已經(jīng)開始在小腸內(nèi)釋放少量活性組份，這是由于脫乙酰殼多糖的膨脹和活性組份通過膨脹的脫乙酰殼多糖層滲透所致并取決于各種條件，例如活性組份極高的溶解性能。
上面所說的在小腸內(nèi)的活性組份的滲透釋放可以由在用脫乙酰殼多糖包衣之前，提供具有腸包衣材料的內(nèi)包衣層的芯狀的藥物型來有效地防止，也由此提供了三個包衣層的固體藥物型。腸包衣材料可以是傳統(tǒng)的材料中的任何一種，它包括，例如，羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸、羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、異丁烯酸共聚物，這些物質(zhì)可以是固體形式的，也可以是乳劑的，或類似的。使用這些包衣材料的包衣方法可以按傳統(tǒng)的在芯狀的固體藥物型上形成包衣層，如丸或者片。這種腸內(nèi)包衣的包衣量應(yīng)該足以通過按照日本藥典規(guī)定的腸溶衣制備品的分解試驗(yàn)，或者，更特殊地，包衣量，按固體計(jì)算，是未包衣芯狀固體藥物型的重量的3-30%。當(dāng)適當(dāng)?shù)靥峁┻@種腸內(nèi)包衣層時，本發(fā)明的三包衣層固體藥物型能有效地防止在小腸內(nèi)活性組份的滲透釋放或藥物型整個地膨脹，即使在最上層的腸包衣層溶解以及脫乙酰殼多糖包衣層膨脹之后。
當(dāng)然，按照制備本發(fā)明的雙層或三層包衣的固體藥物型的需要，可以任意選擇提供其它的不同的包衣層，如一個在芯狀的藥物型上用羥基丙基纖維素或者羥基丙基甲基纖維素形成的非腸的薄膜包衣層，一個在腸的第二包衣層上的再包衣層，和一個中間的包衣層或者在腸的內(nèi)包衣層和脫乙酰殼多糖的第一包衣層之間的和/或脫乙酰殼多糖的第一包衣層和腸的第二包衣層之間的包衣層。還可以任意選擇的是用本發(fā)明的雙層或三層包衣的固體藥物型填充硬膠囊來制備膠囊藥物型，所說的硬膠囊是用凝膠或者其它的水溶的或腸的聚合材料制備。
接下來以實(shí)施例的方法更詳細(xì)地說明本發(fā)明特殊的實(shí)施例，然而，這些實(shí)施例應(yīng)該決不構(gòu)成以任何方式限制本發(fā)明的范圍。下面經(jīng)常會出現(xiàn)術(shù)語“%”和“份”，它們沿引為“按重量的%”，除脫乙酰殼多糖的脫乙酰度外，和“按重量的組份”。
例1片劑，每片具有8毫米的直徑，重200毫克，它由99份的乳糖，1份硬酯酸鎂，和100份的水楊
胺(作為一種模擬的活性組份)混合制備。該片劑按照日本藥典200731(HP-55，由Shin-Etsu化學(xué)公司生產(chǎn))用羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，按每片20毫克的包衣量包衣。這些包衣片可以通過按照日本藥典規(guī)定的腸的藥物型的分解試驗(yàn)。
就上面所得到的腸包衣片劑然后使用在0.3%的含水醋酸中的0.5%的脫乙酰殼多糖溶液，按每片10毫克的包衣量用脫乙酰殼多糖包衣，所說的脫乙酰殼多糖的脫乙酰度為98%，并且在0.5%的醋酸的含水溶液內(nèi)的0.5%它的溶液在20℃的溫度下具有620厘沲的粘度。
最后，上面所獲得的雙層包衣的片劑用一種包衣溶液來包衣，它干燥后的包衣量為每片20mg，所用包衣溶液由五份羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯和0.25份三乙檸檬酸酯溶解在94.75份的無水乙醇中來制備，在羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯中，甲氧基、羥基丙基和六氫鄰苯二甲基分別占17.3%、6.1%和38.1%。
按上述方法制備的三包衣的片劑經(jīng)受了按照日本藥典規(guī)定的使用第一種液體的腸的藥物型的分解試驗(yàn)，結(jié)果在120分鐘后沒有發(fā)現(xiàn)片劑有變化。然后，按照日本藥典規(guī)定的使用第二種液體的試驗(yàn)方法，對片劑進(jìn)行了分解實(shí)驗(yàn)，然而用pH為7.5的Clark-Lubs緩沖溶替代第二種液體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在120分鐘內(nèi)羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯制成的最上面的腸包衣層溶解，而藥物型本身的形狀沒有顯著的變化。
下一步，去掉最上面的腸的包衣層的包衣片劑經(jīng)受脫乙酰殼多糖層的試管內(nèi)生物分解試驗(yàn)，以最短的空氣暴露時間取1克新鮮的人的糞便，并加入GAM半流穿刺培養(yǎng)介體共10g，然后稀釋10倍就制備成細(xì)菌母液。把1份這種母液和200倍的新鮮培養(yǎng)介體一起放入氣密的試管內(nèi)，用氮?dú)庵脫Q管內(nèi)空氣，然后無氧地在37℃溫度下培養(yǎng)24小時后，制備出人的糞便培養(yǎng)介體。試驗(yàn)的六片片劑放入100毫升的糞便培養(yǎng)介體內(nèi)，在氮?dú)庵杏么艛嚢杵髟?7℃下攪拌，發(fā)現(xiàn)片劑在70-130分鐘內(nèi)分解，支持了包衣的固體藥物型能夠只在大腸內(nèi)釋放活性組份的結(jié)論。
分別從上面所述的，上面所使用的具有厚度為90-110微米的羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯的薄膜用在乙醇內(nèi)的5%的它的溶液澆鑄制備，10毫米×10毫米的薄膜經(jīng)受日本藥典關(guān)于(ⅰ)腸溶衣制備品(除細(xì)粒和用粉粒充填的膠囊外)的分解試驗(yàn)。其結(jié)果是沒有發(fā)現(xiàn)在第一種溶液中和在使用Clark-Lubs緩沖液中在薄膜的外觀上有明顯的變化，在pH值為6.5的溶液中在120分鐘內(nèi)也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的變化，當(dāng)pH值為8.5，薄膜在25-27分鐘內(nèi)溶解。
例2按實(shí)例1制備的用羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯pH-55包衣之后的模擬片劑，按每片10毫克的包衣量，并用脫乙酰殼多糖Ⅰ到Ⅴ之一進(jìn)行包衣，每一個具有不同脫乙酰度并且在0.5%醋酸的含水溶液中0.5%的它的溶液在20℃時具有不同粘度，規(guī)定如下脫乙酰殼多糖Ⅰ脫乙酰度 98%溶液粘度 620厘沲脫乙酰殼多糖Ⅱ脫乙酰度 96%溶液粘度 120厘沲脫乙酰殼多糖Ⅲ脫乙酰度 94%溶液粘度 21厘沲脫乙酰殼多糖Ⅳ脫乙酰度 82%溶液粘度 240厘沲脫乙酰殼多糖Ⅴ脫乙酰度 75%溶液粘度 130厘沲這樣的雙層包衣的片劑，在沒有最上面的腸包衣層的情況下，經(jīng)受按照日本藥典規(guī)定的使用第二種液體的分解試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)具有脫乙酰殼多糖Ⅰ和Ⅱ包衣的片劑在120分鐘內(nèi)沒有明顯的變化，而用脫乙酰殼多糖Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ包衣的片劑在120分鐘內(nèi)發(fā)生分解。
例3用例1相同的方法制備三個包衣層的片劑，除了用羥基丙基甲基纖維素醋酸琥珀酯，以下稱為HPMCAS(AS-HG，由Shin-Etsu化學(xué)公司生產(chǎn))或者羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，以下稱為HPMCP(HP-55，由Shin-Etsu化學(xué)公司生產(chǎn))替代羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯作為最上面的腸包衣層外。使用乙醇和水按重量為8∶2混合的8%的它溶液制備上述纖維素衍生物包衣。
這些包衣的片劑經(jīng)受按照日本藥典規(guī)定的分解試驗(yàn)，其結(jié)果是HPMCAS包衣片劑在第一種液體中在32-36分鐘內(nèi)沒有變化，但HPMCP包衣片劑被分解。用包衣材料的薄片樣品在不同pH值的Clark-Lubs緩沖液中作溶解試驗(yàn)的結(jié)果是HPMCAS薄片在pH值為6.5的溶液中經(jīng)120分鐘后沒有溶解，但在pH值為8.0的溶液中在10-20分鐘之內(nèi)溶解;而HPMCP薄片在pH值為6.5的溶液中在9-13分鐘內(nèi)溶解，在pH值為8.0的溶液中，在5-9分鐘內(nèi)溶解。
例460%的水楊酸胺和40%的乳糖的配料，通過具有6毫米直徑的屏擠壓碾碎成粉粒，這些粉粒首先用與實(shí)例1相同的羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯按20%的包衣量包衣，然后用與實(shí)例1中相同的脫乙酰殼多糖按10%的包衣量包衣，所說的包衣量是基于未包衣粉末而言，是固體的，包衣是由他們的在0.25%含水醋酸溶液中的0.4%的溶液制成。最后，用如在實(shí)例1所使用的相同的羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯按20%的包衣量包衣，所說的包衣量是基于未包衣的粉末，是固體的，包衣是用以4份的纖維素衍生物和0.2份的三乙基檸檬酸酯溶在95.8份的無水乙醇中制備的溶液而制成。
三層包衣的粉粒經(jīng)受按照日本藥典的腸藥物型的分解試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)在第一種液體中120分鐘內(nèi)無明顯變化，當(dāng)用pH值為7.5的Clark-Lubs緩沖液代替第二種液體進(jìn)行隨后的試驗(yàn)時，最上面的腸包衣層在120分鐘之后被溶解，但各個粉粒在形狀上沒有明顯的變化。
權(quán)利要求
1.一種只在大腸內(nèi)具有釋放活性組份能力的包衣的固體藥物型，它包括(a)一個含有治療疾病的活性組份的芯狀藥物型；(b)一個在芯形的藥物型上由脫乙酰殼多糖形成的第一包衣層，包衣量是在芯狀的藥物型重量的2-20%的范圍內(nèi)；(c)在第一包衣層上，由第一種腸的包衣材料制成的第二個包衣層，所說的第一種腸的包衣材料是羥基丙基甲基纖維醋酸琥珀酸或羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯，包衣量是芯狀的藥物型重量的3-30%。
2.一種只在大腸內(nèi)具有釋放活性組份能力的包衣的固體藥物型，它包括(a)一個含治療疾病的活性組份的芯狀藥物型;(d)一個在芯狀的藥物上由第二種腸的包衣材料制成的內(nèi)包衣層，包衣量是在芯狀的藥物型重量的3-30%的范圍內(nèi);(b)在內(nèi)包衣層上由脫乙酰殼多糖形成的第一包衣層，包衣量是在芯狀的藥物型重量的2-20%的范圍內(nèi);和(c)在第一包衣層上由第一種腸的包衣材料制成的第二包衣層，所說的第一種腸的包衣材料是羥基丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸或者羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯，包衣量是芯狀的藥物型的重量的3-30%。
3.按照權(quán)利要求1所述的只在大腸內(nèi)具有釋放活性組份能力的包衣的固體藥物型，其中形成第一包衣層的脫乙酰殼多糖具有至少為85%的脫乙酰度，并具有這樣的聚合度，即按重量0.5%的它的溶液在按重量0.5%的含水醋酸溶液中，在20℃的條件下，具有至少30厘沲的粘度。
4.按照權(quán)利要求2所述的只在大腸內(nèi)具有釋放活性組份能力的包衣的固體藥物型，其中形成第一包衣層的脫乙酰殼多糖具有至少85%的脫乙酰度，并具有這樣的聚合度，即按重量為0.5%的它的溶液在按重量為0.5%含水醋酸溶液中，在20℃的條件，具有至少30厘沲的粘度。
5.按照權(quán)利要求2所述的只在大腸內(nèi)具有釋放活性組份能力的包衣的固體藥物型，其中第二種腸的包衣材料從下列基團(tuán)中選取，它包括羥基丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸、羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸酯鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素和異丁烯酸共聚物。
全文摘要
本發(fā)明提出了一種適合于口服的只在大腸內(nèi)具有釋放活性組份能力的包衣的固體藥物型，制備該藥物型首先用具有特定的脫乙酰度和特定的聚合度的脫乙酰殼多糖包衣含有活性組份的芯狀的固體藥物型，然后用特殊的腸溶的聚合物在上面再包衣，所說的特殊的腸溶的聚合物是羥基丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸或者羥基丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯。當(dāng)芯狀的藥物型在用脫乙酰殼多糖包衣前，有一個腸的內(nèi)包衣層時，只在大腸內(nèi)釋放活性組份可以是非常可靠的。
文檔編號A61K47/36GK1058904SQ9110564
公開日1992年2月26日 申請日期1991年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1990年7月10日
發(fā)明者關(guān)川富士夫, 恩田吉朗 申請人:信越化學(xué)工業(yè)株式會社