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      用作抗病毒藥物的噻唑并異二氫氮雜茚酮衍生物)的制作方法

      文檔序號:830671閱讀:191來源:國知局
      專利名稱:用作抗病毒藥物的噻唑并異二氫氮雜茚酮衍生物)的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及噻唑并異二氫氮雜茚酮衍生物在制備具有抗病毒作用的藥組合物中的新用途。
      因此,本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)化合物及其藥物上可相容的鹽和互變異構(gòu)體用于制備治療病毒和還原病毒感染的藥物組合物。通式(Ⅰ)如下
      式中R是氫原子或直鏈或支鏈、飽和或不飽和的含有至多7個碳原子的能被任意被苯基取代的脂族殘基或任意被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、二氟甲基、C1-C4烷基磺?;蜇对右淮位蚨啻稳〈谋江h(huán),n表示0,1或2。
      在美國專利說明書3334113中已介紹了9b-苯基-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮可用作抑制炎癥和抗痙攣的藥物。由瑞士專利申請CH-469733(R=烷基,n=0)、比利時專利申請659528和美國專利說明書3646022可知噻唑并異吲哚酮的其他衍生物具有類似作用,而且毒性較低。
      在美國專利說明書2870985和比利時專利申請564592中,介紹了將噻唑并異吲哚酮作照相乳化的穩(wěn)定劑和造影劑。
      除了上述專利申請外,在“有機(jī)化學(xué)雜志“(J.Org.Chem.,30,1506/1965和34,165/1969)中,還介紹了該類化合物的合成方法。
      令人驚奇的是我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),該類化合物還具有突出的抗病毒作用,因此特別適宜于治療病毒和還原病毒的感染。
      哺乳動物,特別是人的病毒感染非常廣泛。盡管做了很大努力,至今還未能制取一種可用的化學(xué)治療劑可從病因和癥狀上抑制由病毒或還原病毒引起的疾病的發(fā)生,在這一方面還未取得公認(rèn)的成功。目前還不能治療某些病毒病,而且也不能從化學(xué)治療上對治療這類病產(chǎn)生有利的影響,這類病例如有獲得性免疫缺陷綜合癥即愛滋病(AIDS),與愛滋病有關(guān)的綜合癥(ARC)以及它們的早期階段病癥,皰疹病毒,細(xì)胞巨化病毒(CMV),流感病毒,以及其他病毒的感染。目前,治療愛滋病幾乎除了3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)之外沒有其他藥物可用,已知AZT是Zidovudine或 。然而,AZT的特征在于治療范圍很窄,如擴(kuò)大治療范圍,則毒性非常嚴(yán)重(參閱M.S.Hirsch,J.Infec.Dis.,157,427-431/1988)。通式(Ⅰ)的化合物則沒有這些缺點(diǎn),其在藥物劑量范圍內(nèi)具有抗病毒作用,但沒有細(xì)胞毒性作用。
      本發(fā)明化合物具有極其重要的藥物性質(zhì)。特別是它們能夠用于治療和預(yù)防由DNA病毒引起的感染(例如單純皰疹病毒,細(xì)胞巨化病毒,乳頭多瘤病毒,水痘帶狀皰疹病毒和EB病毒)和由RNA病毒(例如鹽酸放線壯觀病毒,特別是由還原病毒引起的感染(例如腫瘤病毒HTLV-I和Ⅱ),以及豆?fàn)畈《竞腿嗣庖呷毕莶《綡IV-1和2引起的感染。
      通式(Ⅰ)的化合物特別適宜于治療人體中還原病毒引起的人免疫缺陷病毒感染的臨床表現(xiàn),例如宿存產(chǎn)生的淋巴結(jié)病(PGL),與愛滋病有關(guān)的綜合癥(ARC)的發(fā)展階段,以及愛滋病的臨床充分表現(xiàn)。
      我們現(xiàn)已能證明在病毒特異性DNA和RNA轉(zhuǎn)錄階段,通式(Ⅰ)化合物能夠抑制DNA和RNA病毒的繁殖。通過抑制酶的反轉(zhuǎn)錄,通式(Ⅰ)化合物能夠影響還原病毒的繁殖(參閱Proc.Natl.Acad.Sci.USA,83 1911/1986和Nature,325,773/1987)。
      由于非常需要能夠盡可能專一性地抑制由還原病毒引起的疾病或其癥狀而對正常人體功能無影響的治療,所述化合物能夠有利于防治從病理生理學(xué)、癥狀和臨床意義上都是由于還原病毒感染引起的種種疾病。
      在上述通式(Ⅰ)中,R是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的具有至多7個碳原子(優(yōu)選4個碳原子)的脂族殘基、特別是烷基,例如甲基、乙基或異丙基。脂族殘基還可被苯基殘基取代,使R表示苯基烷基,例如苯甲基。不飽和的殘基可以是C2-C7鏈烯基和C2-C7炔基。此外,R可以是未取代的或被1次或多次取代的苯基殘基。苯基殘基最好被1次或2次取代。取代基可以是甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
      R較佳是苯基殘基,能夠被下列殘基1次、2次或3次取代C1-C4烷基,尤其是甲基、乙基、正丙基或異丙基;囟原子,尤其是氟,氯或溴;三氟甲基、羥基,C1-C4烷氧基,尤其是甲氧基或乙氧基。最佳的是在苯環(huán)的3位或4位上帶有取代基的那些衍生物。二取代苯基較佳的是在3,5-、2,4-或2,5-位上被取代的那些衍生物。
      至少含有一種通式(Ⅰ)化合物的藥物組合物可以以液體或固體形式經(jīng)腸道或不經(jīng)腸道施用,治療病毒感染。該組合物可按常規(guī)形式用藥,例如片劑、膠囊、酏劑、糖漿、溶液和混懸液。針劑介質(zhì)最好用含有注射液中常用的添加劑的水,例如穩(wěn)定劑,增溶劑和緩沖劑。這類添加劑包括酒石酸和檸檬酸緩沖液、乙醇、復(fù)合成型劑(例如乙二胺四乙酸及其無毒鹽),調(diào)節(jié)粘度的高分子量聚合物(例如液體聚環(huán)氧乙烷)。用于注射液的液體載體物質(zhì)必須經(jīng)過滅菌,最好置于安瓿瓶中。固體載體物質(zhì)包括淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素,滑石粉、高度不分散的硅酸、高分子量的脂肪酸(例如硬脂酸),明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動植物脂肪、固體高分子量聚合物(例如聚乙二醇)等等。如果需要,適用于口服的組合物可含有芳香劑和增甜劑。
      劑量視各種因素而定,例如用藥方式,種類,年齡和個體健康狀況。本發(fā)明化合物通常用量每天每公斤體重為0.1-100mg,較佳用量為0.2-80mg。最好每天分2-5次用藥,每次用藥時使用含0.5-500mg活性物質(zhì)的片劑1-2片。片劑也可以是緩釋片,因此每天使用量可減至1-3片。緩釋片中活性物質(zhì)的含量可以是2-1000mg?;钚晕镔|(zhì)也可采用連續(xù)滴注方式,通常每天用量為5-1000mg。
      通式(Ⅰ)化合物可按上述專利說明書和參考文獻(xiàn)中所提供的已有技術(shù)方法進(jìn)行制備。
      除了下列實(shí)施例所述化合物和結(jié)合權(quán)利要求書中定義的所有取代基制取的化合物外,通式(Ⅰ)的下列化合物均屬本發(fā)明的范圍。
      (1)9b-(2,4-二甲基苯基)-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮;
      (2)9b-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮;
      (3)9b-(4-乙氧基苯基)-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮;
      (4)9b-(3-氟苯基)-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮;
      (5)9b-(4-甲基磺?;交?-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮;
      (6)9b-苯基-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮 1-氧化物。
      通過以下實(shí)施例可說明本發(fā)明。
      實(shí)施例19b-苯基-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮對逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制作用篩選試驗(yàn)包括由基因工程方法在大腸桿菌中表達(dá)的HIV-1純化逆轉(zhuǎn)錄酶以及起始復(fù)合體,例如含有相鄰引物結(jié)合位點(diǎn)(模板)和18個單體寡核苷酸(對引物結(jié)合位點(diǎn)互補(bǔ)的引物)的HIV-LTR的體外轉(zhuǎn)錄本。用β計(jì)數(shù)管計(jì)數(shù),測定(-3H)-胸苷-5′-三磷酸的結(jié)合。結(jié)果示于下表化合物 HIV-RT的抑制作用IC50(M)5′-疊氮基-3′-脫氧胸苷 6.0×10-6-5′-三磷酸(AZT-TP)3.2 4.0×10-63.4 4.0×10-63.8 0.8×10-63.12 1.1×10-63.15 1.0×10-63.18 0.95×10-63.30 0.7×10-64 1.4×10-6實(shí)施例22,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮按J.A.C.S.(80,702/1958)所介紹的方法,制備標(biāo)題化合物,理論產(chǎn)率為64%,并用乙醇重結(jié)晶。熔點(diǎn)101-102℃(文獻(xiàn)記載熔點(diǎn)97-100℃)。
      實(shí)施例39b(3,5-二甲基苯基)-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮將10mmol 2-(3,5-二甲基苯甲酰基)苯甲酸溶于100ml二甲苯中,加入20mmol半胱胺和催化量的對甲苯磺酸后,反應(yīng)混合物在水分離器中回流沸煮2小時。真空除去溶劑,殘?jiān)靡掖贾亟Y(jié)晶。產(chǎn)率理論值的53%,熔點(diǎn)163℃。
      按實(shí)施例3的方法制備下列化合物。
      實(shí)施例 R 產(chǎn)率 m.p.℃3.1 4-甲氧基苯基 31% 油3.2 4-氯苯基 47% 127-1313.3 4-甲基苯基 81% 72-753.4 3,4-二氯苯基 60% 油3.5 3,4-二甲基苯基 51% 155-1573.6 4-異丙基苯基 30% 油3.7 3-甲基苯基 78% 120-1223.8 2,3-二甲基苯基 74% 191-1953.9 3-異丙基苯基 42% 99-1013.10 3-乙基苯基 27% 油3.11 3-氯苯基 49% 132-1343.12 3-甲氧基苯基 49% 1413.13 3,5-二氯苯基 77% 1083.14 4-氟苯基 56% 683.15 3-三氟甲基苯基 40% 1053.16 2-羥基-4-甲氧基苯基 37% 1763.17 4-羥基苯基 43% 2403.18 2,5-二甲基苯基 74% 913.19 4-溴苯基 66% 145-1473.20 3-羥基苯基 45% 138-1403.21 4-乙基苯基 71% 油
      3.22 2-氯苯基 49% 1503.23 2-甲基苯基 37% 1103.24 芐基 18% 106-1103.25 戊基 72% 油3.26 丁基 61% 油3.27 甲基 48% 油3.28 丙基 77% 78-833.29 己基 67% 油3.30 苯基 91% 108-110實(shí)施例49b-苯基-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮1,1-二氧化物將1.3g9b-苯基-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮溶解于12.5ml二氯甲烷,并與高錳酸鉀(1.54g)的水(25ml)溶液和0.6g芐基三乙基氯化銨混合。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時后,分離出有機(jī)相,用水洗滌2次,經(jīng)無水硫酸鈉干燥,蒸發(fā)。殘?jiān)?jīng)硅膠60柱層析純化(用二氯甲烷/甲醇(9∶1 V/V)作洗脫劑),再用乙醚結(jié)晶。產(chǎn)率0.77g(理論值的53%),熔點(diǎn)190-193℃。
      實(shí)施例59b-苯基-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮1-氧化物將0.5g 9b-苯基-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮溶解于5ml冰醋酸中,加0.3ml 30%過氧化氫后,在室溫下攪拌10小時。其間在經(jīng)5小時后,再加0.2ml 30%過氧化氫。攪拌結(jié)束后,將反應(yīng)混合物蒸發(fā),殘?jiān)?jīng)硅膠60柱層析純化(用二氯甲烷/甲醇(97∶3 V/V)作洗脫劑)。產(chǎn)率145mg(理論值的27%);熔點(diǎn)174-177℃。
      權(quán)利要求
      1.通式(Ⅰ)的化合物及其藥物上可相容的鹽和互變異構(gòu)體用于制備治療病毒和還原病毒感染的藥物組合物,
      式中R是氫原子,或直鏈或支鏈、飽和或不飽和的含有至多7個碳原子的能任意被苯基取代的脂族殘基,或能任意被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基磺酰基或囟原子一次或多次取代的苯環(huán),n表示0,1或2。
      2.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的應(yīng)用,其中R是氫原子,或飽和或不飽和、直鏈或支鏈的含有至多7個碳原子的脂族殘基。
      3.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的應(yīng)用,其中R是能被苯基殘基取代的C1-C7烷基殘基。
      4.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的應(yīng)用,其中R是未被取代的苯基殘基或被C1-C4烷基、囟原子、C1-C4烷氧基或羥基一次、二次或三次取代的苯基殘基。
      5.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的應(yīng)用,其中苯基殘基R中的任意囟原子取代基是氟、氯或溴。
      6.按權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的應(yīng)用,其中化合物選自9b-苯基-2,3-二氫噻唑并-(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮,9b-(4-甲基苯基)-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮,9b-(3,4-二甲基苯基)-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(bH)-酮,9b-(3-甲基苯基)-2,3-二氫噻唑并-(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮,9b(3-氯代苯基)-2,3-二氫噻唑并-(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮,9b-(3,5-二氯代苯基)-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮和9b-(4-氯代苯基)-2,3-二氫噻唑并(2,3-a)異吲哚-5(9bH)-酮。
      7.按上述權(quán)利要求之一的通式(Ⅰ)化合物的應(yīng)用,該化合物用于制備治療愛滋病、與愛滋病有關(guān)的綜合癥以及它們早期病癥的藥物組合物。
      8.制備藥物組合物的方法,所述組合物含有作為活性物質(zhì)的通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可相容的鹽或互變異構(gòu)體,該方法是將活性物質(zhì)與適當(dāng)?shù)乃幬镙d體物質(zhì)和其他佐劑一起,組成可用于治療目的的使用形式,并與治療病毒或還原病毒感染的藥物組合物的使用信息相結(jié)合,通式(Ⅰ)如下
      式中R是氫原子,或直鏈或支鏈、飽和或不飽和的含有至多7個碳原子的能任意被苯基取代的脂族殘基,或能任意被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、三氟甲基、C1-C4烷基磺?;蜇对右淮位蚨啻稳〈谋江h(huán),n表示0,1或2。
      9.按權(quán)利要求8制備藥物組合物的方法,基本上按以上所述方法進(jìn)行制備。
      10.藥物組合物,該組合物是按權(quán)利要求8或9的方法制備的。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及通式(I)化合物及其藥物上可相容的鹽和互變異構(gòu)體用于制備治療病毒和還原病毒感染的藥物組合物。通式(I)如下
      文檔編號A61K31/425GK1061341SQ9111072
      公開日1992年5月27日 申請日期1991年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月10日
      發(fā)明者H·齊爾希, A·梅爾滕斯, H·萊納特, U·萊澤, B·柯尼希, H·塞德爾 申請人:曼海姆泊靈格股份公司
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