專利名稱：氨基二醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及分子式Ⅰa或Ⅰb化合物及其鹽類，
式中R1代表Ra-W-;
W是-CO-，-O-CO-，SO2或-NHCO-;
Ra是氫，任意的一或二不飽和(C1-C10)烷基基，可被直至三種相同的或不同的下述基團(tuán)任意取代，這些基團(tuán)包括羥基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)鏈烷醇氧基，羧基，(C1-C7)烷酯基，鹵素，氨基，(C1-C7)烷基氨基，二(C1-C7)烷基氨基，(C1-C5)烷酯基氨基和(C7-C15)芳烷酯基氨基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基，后者可被以下一或二種相同的或不同的基團(tuán)任意取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，碘，羥基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷酯基，氨基，和苯胺基及三氟甲基，后兩種基團(tuán)可被直至二種鹵素所任意取代，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，其中芳基部分可任意被一或二種相同的或不同的下述基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，碘，羥基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷酯基，氨基，(C1-C7)烷基氨基，二(C1-C7)烷基氨基，羧基，羧甲氧基，氨基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基，二(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷酯基甲氧基，氨基甲酰基，氨磺?；?C1-C7)烷氧基磺?；突腔?，或是一種五或六元單環(huán)基或九或十元雙環(huán)雜環(huán)基，其中至少有1個(gè)碳原子，1至4個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫原子或氧原子作為環(huán)原子，環(huán)中的原子可任意被一種或更多種下述基團(tuán)一次、二次、或三次取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，羥基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C1-C8)烷酯基，氨基和三氟甲基。
R2是氫或是羥基保護(hù)基，(正如已被描述的那樣，例如，在T.W.Greene的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”A.Wiley-Inter science出版社;紐約-Chichester-布里斯班-多倫多-新加坡，1981。)這些基團(tuán)中， 基，對(duì)-甲氧 基，甲氧甲基，甲氧乙基， 氧基甲基，乙?；?，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基是特別適用的。
R3是(C1-C12)烷基，一、二或三環(huán)(C3-C18)環(huán)烷基或一、二或三環(huán)(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中環(huán)烷部分在每一分子式中可任意地被(C1-C6)烷基取代。
R4和R5是相同的或不同的，它們是氫，(C1-C12)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，芳基在每一分子式中可被一、二或三種相同的或不同的下組基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)包括(C1-C6)烷基和鹵素，Het或Het(C1-C6)烷基，這里Het是五、六或七元雜環(huán)基，這種環(huán)基可任意地稠合到苯上，也可以是芳族的部分氫化的或完全氫化的，它作為雜原子包含有一或二種相同的或不同的下述基團(tuán)，這些基團(tuán)包括N，O，No，So和So2，而且可被一或二種相同的或不同的下述基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)有(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷氧基和鹵素。
R6和R7是相同的或不同的，它們是氫，(C1-C12)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，其中芳基在每一分子式中可被一、二或三種相同的或不同的來自下組的基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)包括(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷氧基和鹵素;或R6和R7與攜帶它們的碳原子一起組成(C3-C12)環(huán)烷基。
分子式Ⅰa和Ⅰb的化合物是對(duì)映體。本發(fā)明不僅與旋光的純化合物有關(guān)，而且與它們的立體異構(gòu)體混合物，如外消旋物有關(guān)。
烷基可為直鏈的或支鏈的，類似情況適用于從其中衍生出來的基團(tuán)，如烷氧基。
環(huán)烷基被理解為是以下基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
Het基最好含有一種下述基團(tuán)吡啶基，噻唑基，噻吩基，吡喃基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，嘧啶基，中氮茆基，異吲哚基，吲哚基，喹喔啉基，喹啉唑基，噌啉基，噁唑基，異噁唑基或異噻唑基。這些基團(tuán)可為芳族的、部分氫化的或完全氫化的。它們可被一或二種相同的或不同的下組基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)有(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷氧基和鹵素。
(C6-C14)芳基被理解為以下基團(tuán)，如苯基，萘基或聯(lián)苯基;苯基是優(yōu)先選擇的。
鹵素是氟，氯，溴或碘。
合適的鹽類特別是與無機(jī)酸形成的鹽，這些無機(jī)酸如鹽酸，硫酸，或磷酸。為了例如儲(chǔ)藏的目的，分子式Ⅰa或Ⅰb的化合物被轉(zhuǎn)化為鹽類。
分子式Ⅰa或Ⅰb優(yōu)選的化合物和它們的鹽，其中W已被定義。
Ra是氫，(C1-C10)烷基，為任意的一或二不飽和基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，或五、或六元單環(huán)基或九或十元雙環(huán)雜環(huán)基，環(huán)原子至少有1個(gè)碳原子，1至4個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫原子或氧原子。
R2已被定義。
R3是(C1-C6)烷基，一，二或三環(huán)的(C3-C18)環(huán)烷基或一、二或三環(huán)的(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C3)烷基;
R4和R5已被定義。
R6和R7是相同的或不同的，它們是氫，(C1-C12)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基或(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基;或與攜帶它們的碳原子一起組成(C3-C12)環(huán)烷基。
特別優(yōu)選的分子式Ⅰa或Ⅰb的化合物和它們的鹽，其中，W是-CO-，-O-CO-;
Ra是氫，(C1-C10)烷基，為任意的一或二不飽和基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，或五或六元單環(huán)基或九或十元雙環(huán)雜環(huán)基，環(huán)原子至少有1個(gè)碳原子，1至4個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子。
R2已被定義。
R3是甲基，乙基，正丙基，正丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，環(huán)戊基甲基，環(huán)已基甲基或環(huán)庚基甲基;
R4和R5已被定義。
R6和R7是相同的，它們是氫或是(C1-C4)烷基，或與攜帶它們的碳原子一起組成(C5-C7)環(huán)烷基。
非常特別優(yōu)選的分子式Ⅰa和Ⅰb的化合物和它們的鹽是在其中R1和R2已被定義。
R3是甲基，乙基，正丙基，正丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，環(huán)戊基甲基，環(huán)已基甲基或環(huán)庚基甲基;
R4和R5是相同的或不同的，它們是氫，(C1-C4)烷基，(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烷基(C1-C3)烷基，苯基，芐基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-甲基咪唑基-2-基，1-甲基咪唑基-4-基或1-甲基咪唑基-5-基;
R6和R7是相同的，它們是氫，(C1-C4)烷基或與攜帶它們的碳原子一起組成(C5-C7)環(huán)烷基。
此外，本發(fā)明還涉及分子式Ⅰa或Ⅰb化合物的制備過程，包括使分子式Ⅱa或Ⅱb化合物與分子式Ⅲ的正膦發(fā)生反應(yīng)。
式中的基團(tuán)R1，R2，R3，R6和R7已被定義，
(Ⅲ)式中R4和R5已被定義，R8，R9和R10是相同的或不同的芳基，優(yōu)選的是苯基。
為制備分子式Ⅱa或Ⅱb化合物，合適的被保護(hù)氨基酸衍生物可作為起始材料。Ⅱa或Ⅱb是通過親核的甲?；c等當(dāng)量的2-三甲基甲硅烷基噻唑(TST)(合成路線Ⅰ)(A.Dondoni，等人J.Org.Chem、1990，55，1439)在溶劑中的雙反應(yīng)而生成的。對(duì)于這種親核試劑來說，溶劑是惰性的，諸如乙醚，二丁醚，MTB，二氯甲烷，DIP，THF，四氫吡喃或DME，溫度在-40℃和溶劑的沸點(diǎn)溫度之間，宜選擇的溫度范圍是-40℃至+25℃。TST的第一次加成反應(yīng)是具有高度順式選擇性的，第二次加成反應(yīng)具有高度的反式選擇性。生成物的羥基功能團(tuán)在下一反應(yīng)步驟中通過使用文獻(xiàn)中介紹的已知方法加以保護(hù)。甲?；尼尫攀峭ㄟ^下述反應(yīng)系列實(shí)現(xiàn)的。
1)用合適的烷基化劑進(jìn)行N-烷基化。烷化劑如硫酸二甲酯或甲基碘，不使用溶劑或在一種合適的惰性溶劑中，后者如，乙腈，THF，MTB，DIP或EA，溫度在25℃和適宜溶劑的沸點(diǎn)溫度之間。
2)用一種氫化物傳遞劑進(jìn)行還原反應(yīng)。傳遞劑如硼氫化鈉，在適合于這些反應(yīng)類型的溶劑如甲醇或乙醇中，溫度在-30℃至25℃之間，最好選擇-20℃至0℃之間。
3)通過與硫縮醛裂解劑的作用釋放醛基，(見Tamura，Synthesis 312(1973)，Seebach，等人，出處同上，357(1977)以及文中引用的其它文獻(xiàn))最好選擇N-溴琥珀酰亞胺法，在丙酮和水混合物中，溫度最好在0℃至30℃之間。
合成路線1
用合適的正膦在一種惰性溶劑如乙醚，二正丁醚，MTB，DIP，THF，DME，或二噁烷中，在-30℃至選擇溶劑的沸點(diǎn)溫度之間進(jìn)行維悌希(Wittig)反應(yīng)。溫度最好在0℃至30℃之間為好。產(chǎn)生本文標(biāo)題中的分子式Ⅰa或Ⅰb化合物。分子式Ⅱa或Ⅱb中的醛基也可與合適的氧化膦陰離子反應(yīng)，形成本文標(biāo)題化合物(Horner;見Krauch，Kunz，Reakionen der Organischen Chemie(Reactions of Organic Chemistry)，Huthig Verlag Heidelberg 1976，Page 241)。
本發(fā)明分子式Ⅰa和Ⅰb化合物是制藥過程中有價(jià)值的中間產(chǎn)品，特別是生產(chǎn)腎素和人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑的合成過程中。正如已被描述的那樣，這些化合物可有效地用于抑制劑的合成中。如在FEBS Lett.Vol.230，38(1988)，J.Med.Chem.Vol.31，2264(1988)，出處同上。2277，Biochem.Biophys.Res.Commun.Vol.146，959(1987)和EP-A-370，454。
本文使用的縮寫詞表TLC 薄層色譜DCT 解吸化學(xué)電離DIP 二異丙醚DME 1.2-二甲氧基乙烷EA 乙酸乙酯FAB 快速原子轟擊HeP 正庚烷M 分子峰MeOH 甲醇MS 質(zhì)譜MTB 甲基叔丁醚Et2O 乙醚R.T. 室溫m.p. 熔點(diǎn)THF 四氫呋喃NBS N-溴琥珀酰亞胺TST 三甲基甲硅烷基噻唑Red-AL 二(2-甲氧基乙氧基)二氫鋁鈉CH2CL2二氯甲烷下面的實(shí)施例用以具體說明本發(fā)明，沒有對(duì)本發(fā)明加以限制。
實(shí)施例1(2S，1RS)-2-t-丁酯氨基-3-環(huán)已基-1-(2-噻唑基)丙醇3.14克(10mmol)N-Boc-L-環(huán)己基丙氨酸-N，O-二甲基酰胺溶于30ml無水THF并冷卻到0℃，滴加入5.7ml(20mmol)Red-AL(70%溶于甲苯中)，在0℃攪拌2小時(shí)后，將混合物傾注入200ml冰水中，并用乙酸乙酯提取3次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。得到2.6克N-Boc-L-環(huán)己基丙氨醛。將該粗產(chǎn)品溶于30ml無水二氯甲烷，在-30℃滴加3.13克(20mmol)2-三甲基甲硅烷基噻唑處理。混合物在-25℃深度冷凍保存14小時(shí)，濃縮后，殘余物溶于30mlTHF/5ml水，并用3克(20mmol)氟化銫處理?；亓骷訜?小時(shí)后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉液洗2次，經(jīng)硫酸鈉干燥后濃縮。
產(chǎn)品在硅膠上(洗脫液EA/Hep1∶2)，除去少量未反應(yīng)的醛，得到1.83克(54%)標(biāo)題化合物。根據(jù)NMR，它是一種5∶1的混合物(在C-1碳原子上是R-或S-構(gòu)型)。
比移值(EA/Hep1∶1)＝0.21;質(zhì)譜(解吸化學(xué)電離)＝341(分子峰+1)實(shí)施例1a(4S，5R)-3-t-丁酯基-4-環(huán)己基甲基-2，2-二甲基-5-(2-噻唑基)噁唑烷將溶于250ml甲苯的23克標(biāo)題化合物1(67.6mmol)加熱與40ml2，2-二甲氧基丙烷和2.5克對(duì)-甲苯磺酸回流48小時(shí)。冷卻后，混合物經(jīng)1N碳酸氫鈉液洗滌，然后用硫酸鎂干燥并濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)二氧化硅(用EA/環(huán)己烷(1∶4))純化，得到12.5克標(biāo)題化合物。
比移值(EA/Hep1∶1)＝0.55;質(zhì)譜(DCI)＝381(M+1)熔點(diǎn)＝89-91℃，〔α〕22D＝-67.9°(C＝1，甲醇)。
實(shí)施例1b(4S，5R，1R)-3-t-丁酯基-4-環(huán)己基甲基-2，2-二甲基-5-〔1′-羥基-1′-(2-噻唑基)甲基〕噁唑烷12.5克(32.8mmol)的標(biāo)題化合物1a溶于70ml乙腈，加入3.9ml(1。25當(dāng)量)硫酸二甲酯，混合物加熱煮沸7小時(shí)，在室溫下放置過夜，濃縮至干。固體殘余物溶于150ml甲醇，在有效的冷卻的同時(shí)，分批加入4.3克(0.013mol)硼氫化鈉，在此過程中，溫度不應(yīng)超過-10℃。接著，在0℃攪拌30分鐘，加入40ml丙酮，濃縮后，殘余物被吸入500ml乙酸乙酯，用200ml飽和氯化鈉液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，溶液濃縮，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠過濾初步純化，獲得14克(化合物5，合成路線1)。這一產(chǎn)品溶于250ml丙酮/水(95∶5)，在10分鐘期間，冷卻(≤25℃)條件下，加入16.5克N-溴琥珀酰亞胺。添加結(jié)束時(shí)，混合物溫度已相當(dāng)?shù)?，然后以小比例緩慢地?00ml飽和亞硫酸鈉液處理(≤25℃，強(qiáng)烈放熱！)，用500ml水稀釋后，混合物用乙醚提取3次。合并的提取物用水洗2次，用飽和氯化鈉液洗1次，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，水殘余物通過與甲苯在 Rolavapor上共沸蒸餾而被除去，可獲得5.9克醛(化合物6，合成路線1)。將其立即溶于80ml二氯甲烷并冷卻至-40℃，注入5.88克(37.4mmol)三甲基甲硅烷基噻唑，將混合物緩慢加熱至室溫過夜，濃縮后，將其溶解在80ml四氫呋喃中，并用11.8克(37.4mmol)四丁基氟化銨三水合物處理，2小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋混合物，水洗2次，飽和氯化鈉液洗1次，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，晶狀的粗產(chǎn)品從乙腈中再結(jié)晶，獲得4.7克標(biāo)題化合物。
比移值(DJP)＝0.4;質(zhì)譜(DCI)＝411(M+1);熔點(diǎn)＝176-178℃;〔α〕20D＝+35.7°(C＝1，甲醇)。
實(shí)施例1c(4S，5R，1′R)-3-t.-丁酯基-4-環(huán)己基甲基-2，2-二甲基-5-〔1′-
氧基-1′-(2-噻唑基)甲基〕噁唑烷5.4克(13.2mmol)標(biāo)題化合物Ⅰb溶于100ml四氫呋喃并滴加0.7克氫化鈉(50%溶于油，用正庚烷洗2次)溶于20ml四氫呋喃，回流加熱20分鐘后，混合物冷卻到50℃并加入0.5克四丁基碘化銨和1.76ml
基溴。室溫中攪拌3小時(shí)，混合物溶解在約500ml飽和氯化鈉液中，經(jīng)乙酸乙酯提取二次后，提取物經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，獲得5克標(biāo)題化合物。該化合物無需再純化就可用于進(jìn)一步的反應(yīng)。
比移值(DIP)＝0.45;質(zhì)譜(DCI)＝500(M+1);熔點(diǎn)＝96℃;〔α〕20D＝+46.3°(c＝1，甲醇)。
實(shí)施例1d(4S，5R，1′R)-3-t.-丁酯基-4-環(huán)已基甲基-2，2-二甲基-5-(1′-
氧基-1′-甲?；?噁唑烷2.1克(4.2mmol)的標(biāo)題化合物1c溶于10ml乙腈并加入0.55ml硫酸二甲酯?；亓骷訜?小時(shí)后，室溫放置過夜，混合物濃縮至干，粗產(chǎn)品溶于15ml甲醇，在-10℃，緩慢少量加入0.5克硼氫化鈉，溶液濃縮。殘余物溶解在乙酸乙酯中，溶液經(jīng)飽和氯化鈉液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮后，粗產(chǎn)溶于23ml丙酮/水(95∶5)并滴加(15分鐘，-10℃)入2.25克N-溴琥珀酰亞胺(溶于22ml丙酮/水(95∶5))。緩慢少量加入80ml飽和硫酸鈉液，使溫度不至于超過+20℃，用100ml水稀釋后，混合物經(jīng)乙醚提取3次，合并的提取物用水洗2次，經(jīng)硫酸鎂干燥并濃縮，獲得1.75克(95%)標(biāo)題化合物，后者可重新作為粗產(chǎn)品。
比移值(DIP)＝0.4;質(zhì)譜(DCI)＝446(M+)。
實(shí)施例1e(4S，5R，1′S)-3-t-丁酯基-4-環(huán)已基甲基-2，2-二甲基-5-〔1′-
氧基-3′-(2-吡啶基)-丙-2′-烯基噁唑烷1.72克(4mmol)2-吡啶甲基三苯基氯化鏻懸浮于30ml無水四氫呋喃，在氬存在下，加入0.43克t.-丁基鉀。室溫放置2小時(shí)，將0.85克標(biāo)題化合物1d(溶于5ml四氫呋喃)滴加入檸檬黃液(溫度-15℃)。室溫放置過夜后，混合物用水稀釋，用乙酸乙酯提取3次，用飽和氯化鈉液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮，在硅膠上層析，生成油狀標(biāo)題化合物，包括0.11克順式異構(gòu)體和0.4克反式異構(gòu)體。
比移值(DIP)＝0.45(順式)0.3(反式);
質(zhì)譜(DCI)＝521(M+1)〔α〕20D＝+26。8℃(C＝1，甲醇，反式)。
權(quán)利要求
1.分子式Ia或Ib化合物或其鹽的生產(chǎn)方法
式中R1是Ra-W-；W是-CO-，-O-CO-，-SO2-，或-NH-CO-；Ra是氫，(C1-C10)烷基為任意的一或二不飽和基，可被直至三種相同的或不同的下述基團(tuán)任意取代，這些基團(tuán)包括羥基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)鏈烷醇氧基，羧基，(C1-C7)烷酯基，鹵素，氨基，(C1-C7)烷基氨基，二(C1-C7)烷基氨基，(C1-C5)烷酯基氨基和(C7-C15)芳烷酯基氨基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基，后者可被下述一或二種相同的或不同的基團(tuán)任意取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，碘，羥基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷酯基，氨基，和苯胺基及三氟甲基，后兩種基團(tuán)可被直至二種鹵素所任意取代，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，其中芳基部分可任意被一或二種相同的或不同的下述基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，碘，羥基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷酯基，氨基，(C1-C7)烷基氨基，二(C1-C7)烷基氨基，羧基，羧甲氧基，氨基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基，二(C1-C7)烷基氨基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷酯基甲氧基，氨基甲?；?，氨磺?；?，(C1-C7)烷氧基磺?；突腔?，或是五或六元單環(huán)基或九或十元雙環(huán)雜環(huán)基，其中有至少1個(gè)碳原子，1至4個(gè)氫原子和/或1個(gè)硫或氧原子作為環(huán)原子，環(huán)中的原子可任意被一種或更多種下述基團(tuán)(一次、二次或三次)取代，這些基團(tuán)包括氟，氯，溴，羥基，(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷基，(C1-C8)烷酯基，氨基和三氟甲基。R2是氫或是羥基保護(hù)基；R3是(C1-C12)烷基，一，二或三環(huán)(C3-C18)環(huán)烷基或一、二或三環(huán)(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，其中環(huán)烷基部分在每一分子式中可任意被(C1-C6)烷基所取代，R4和R5是相同的或不同的，它們是氫，(C1-C12)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，這里芳基在每一分子式中可被一、二或三種相同的或不同的下述基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)包括(C1-C6)烷基和鹵素，Het或Het(C1-C6)烷基，這里Het是五、六或七元雜環(huán)基，這種環(huán)基可任意地稠合到苯上，也可以是芳族的、部分氫化的或完全氫化的，它作為雜原子包含一或二種相同的或不同的下述基團(tuán)，這些基團(tuán)包括N，O，S，NO，SO和SO2，而且可被一或二種相同的或不同的下述基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)包括(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷氧基和鹵素；R6和R7是相同的或不同的，它們是氫，(C1-C12)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，這里芳基在每一分子式中可被一、二或三種相同的或不同的下組基團(tuán)所取代，這些基團(tuán)包括(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷氧基和鹵素；或R6和R7，與攜帶它們的碳原子一起組成(C3-C12)環(huán)烷基，包括分子式Ⅱa或Ⅱb化合物與分子式Ⅲ的正膦反應(yīng)，
式中基團(tuán)R1，R2，R3，R6和R7在權(quán)利要求1中，已定義過，
式中R4和R5在權(quán)利要求1中已被定義，而R8，R9和R10是相同的或不同的芳基；如果條件適當(dāng)?shù)脑挘衔锟梢赞D(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}。
2.分子式Ⅰa或Ⅰb化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，其中Ra是氫，(C1-C10)烷基為任意的一或二不飽和基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，或五或六元單環(huán)基或九或十元雙環(huán)雜環(huán)基，另外，至少有1個(gè)碳原子，1至4個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫原子或氧原子作為環(huán)原子。R3是(C1-C6)烷基，一、二或三環(huán)(C3-C18)環(huán)烷基或一、二或三環(huán)(C3-C18)環(huán)烷基(C1-C3)烷基;R6和R7是相同的或不同的，它們是氫，(C1-C12)烷基，(C3-C12)環(huán)烷基或(C3-C12)環(huán)烷基(C1-C6)烷基;或與攜帶它們的碳原子一起組成(C3-C12)環(huán)烷基;其他基團(tuán)定義同權(quán)利要求1。
3.權(quán)利要求1或2中的分子式Ⅰa或Ⅰb化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，其中，W是-CO-，-O-CO-;Ra是氫，(C1-C10)烷基，為任意的一或二不飽和基，(C3-C8)環(huán)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C14)芳基，(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基，或五或六元單環(huán)基或九或十元雙環(huán)雜環(huán)基，其中，至少有1個(gè)碳原子，1至4個(gè)氮原子和/或1個(gè)硫或氧原子作為環(huán)原子。R3是甲基，乙基，正丙基，正丁基，2-甲基丙基，2-乙基丁基，環(huán)戊基甲基，環(huán)已基甲基或環(huán)庚基甲基;R6和R7是相同的，它們是氫，(C1-C4)烷基或與攜帶它們的碳原子一起組成(C3-C7)環(huán)烷基;其他基團(tuán)定義同權(quán)利要求1。
4.在權(quán)利要求1至3中的任何一項(xiàng)里提出的分子式Ⅰa或Ⅰb化合物或其鹽的生產(chǎn)方法，其中，R1和R3已在權(quán)利要求3中被定義過;R4和R5是相同的或不同的，它們是氫，(C1-C4)烷基，(C5-C7)環(huán)烷基，(C5-C7)環(huán)烷基(C1-C3)烷基，苯基，芐基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-甲基咪唑-2-基，1-甲基咪唑-4-基或1-甲基咪唑-5-基。R6和R7是相同的，它們是氫，(C1-C4)烷基或與攜帶它們的碳原子一起組成(C5-C7)環(huán)烷基;其他基團(tuán)定義同權(quán)利要求1。
5.分子式Ⅱa或Ⅱb化合物在制備權(quán)利要求1所述(Ⅰa)或(Ⅰb)化合物中的應(yīng)用
式中R1，R2，R3，R6和R7已在權(quán)利要求1中被定義。
6.在權(quán)利要求1至4中之任何一項(xiàng)所述的本發(fā)明化合物在制備腎素和人類免疫缺陷病毒蛋白霉抑制劑過程中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明與以下分子式化合物有關(guān)，式中，W是-CO-，-O-CO-，-SO
文檔編號(hào)A61P9/12GK1061778SQ9111093
公開日1992年6月10日 申請(qǐng)日期1991年11月22日 優(yōu)先權(quán)日1990年11月24日
發(fā)明者阿道伯特·瓦格納, 來納·汗寧, 沃夫尤利·涅克爾 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司