專利名稱：低雌激素的口服避孕藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服避孕制劑，更具體講，涉及的是低雌激素的口服避孕方案。
由于用藥丸控制生育方案已有記載，因此人們已設(shè)想在該方案中用更低的總甾體劑量，同時在所提供的避孕中保持該方案的安全性。
例如，Ortho Pharm Corp的美國專利4，628，051披露了一三階段口服避孕藥，其要被服用21天，其含雌激素和孕激素，其具有低的每月總甾體劑量，并且各階段的雌激素量相同，在第一階段中，每天服用含0.02-0.05mg乙炔雌二醇(“EE”)和0.065-0.75mg炔諾酮(“NE”)的5-8片片劑;在第二階段中，服用含相同劑量EE和0.25-1mgNE的7-11片片劑;在第三階段中，服用含相同劑量EE和0.35-2mgNE的3-7片片劑。而對一適當(dāng)?shù)谋茉幸?guī)范講，如有7天沒服藥丸，則可導(dǎo)致卵泡的發(fā)展并因此而懷孕。另外，優(yōu)選所述規(guī)范的使用者所服用的EE量為0.735mg，這對一些人來講是一太大的劑量。類似的避孕規(guī)范也可見Ortho Pharm Corp的美國專利4，616，006，4，544，554和4，530，839。
Hesslinger的德國專利申請3，341，638披露了另一種三階段避孕方案，其中避孕藥丸要服21天。該規(guī)范的第一階段含6粒藥丸，每粒含30μgEE和0.75mg3-脫氧炔諾酮;第二階段含5粒藥丸，每粒含40μgEE和1.0mg3-脫氧炔諾酮;第三階段含11粒藥丸，每粒含30μgEE和1.5mg3-脫氧炔諾酮。這導(dǎo)致每個循環(huán)中總雌激素劑量為710μgEE。
另一個三階段避孕方案中降低雌激素水平的設(shè)想見Schering AG的比利時專利823，689中。在該避孕方案中共服用21粒藥丸，第一階段服4-6粒藥丸，每粒含第一劑量雌激素(例如，30μgEE)和第一劑量孕激素(例如50μgD-18-甲炔諾酮);第二階段含4-6粒藥丸，每粒含1-2倍于第一階段的雌激素劑量和1-0.5倍于第一階段的孕激素劑量;第三階段含9-11粒藥丸，每粒含相同或少于第一階段的雌激素量和最多三倍于第一階段的孕激素量。非常相似方案還可見于Schering AG的DE3，347，125中。
Schering AG的另一專利申請(DT2，645，307)披露了28天，分三階段治療更年期疾病的治療方法。在女性中建立的28-32天為一循環(huán)的甾體方案披露于U pjohn的美國專利3，639，600中，其中在治療周期中服用了2.550mgEE。
CF & Co。AG的DT2，431，704披露了三階段避孕藥，其中在第一階段，服用低劑量的雌激素(例如0.030mgEE)和孕激素(例如1。00mg炔諾酮乙酸酯)6-8天;在第二階段，服用稍微增加劑量(＜2倍)的雌激素和稍微增加的孕激素(＜1.5倍)6-8天;在第三階段，服用的雌激素不高于第二階段的，增加孕激素劑量(＜第一階段的3倍)，服用6-8天。但不管如何變化，在該具體方案中，仍服用了630μgEE。
Warner Lambert Co.的南非專利8509-892-A披露了3或4階段口服避孕藥方案，其具有相對高量的炔諾酮乙酸酯(即0.5-1.5mg)和相對低量的EE(10-50μg)或其它雌激素物質(zhì)。四階段方案要需23-34天，這包括無活性階段。
美國人Home Proels的歐洲專利申請253，607披露了單階段避孕制劑，其含23-25劑量單位，每單位含0.008-0.030mgEE和0.025-0.100mg去氧孕烯，其需服用23-25天，優(yōu)選24天，順后有2-5天不服藥丸。
將連續(xù)口服避孕藥中的雌激素降低到最小水平的另一設(shè)想披露于Unisearch Ltd的荷蘭專利申請6911920中。該專利申請記載了一含至少28粒藥丸的藥包，其中25-27粒是活性的。在活性藥丸中，17-20粒僅含雌激素(例如乙炔雌二醇)，其余的含雌激素和孕激素。低雌激素藥丸含0.050-0.080mg雌激素，而高雌激素藥丸含0.07-0.08mg雌激素。合并的藥丸含0.07-0.12mg雌激素和0.8-1.4mg孕激素。即使用這種最小雌激素水平的避孕藥，至少也要服用1.610mg雌激素，而在優(yōu)選方案中，服用的是1.950mg。
AKZO的歐洲專利申請36，229披露了一種多階段結(jié)合型的連續(xù)口服避孕藥，其由20-22片片劑組成，每片含孕激素和雌激素。該第一階段含相對低劑量的孕激素(例如，少于50μg去氧孕烯)，以后的階段含更多孕激素(例如，在第二和第三階段中分別為100μg和200μg去氧孕烯)。
現(xiàn)需要一種有效的低劑量避孕藥使用方案，其有益于多階段服用(例如，理想的循環(huán)控制)，而在無藥粒期間仍能防止卵泡的發(fā)展。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過適當(dāng)選擇，在多階段避孕方案中可得到低水平的雌激素劑量，該避孕藥服用24天，而同時緩慢增加服用的孕激素，從而得到含低劑量雌激素和孕激素的高安全性的避孕方案。
因此本發(fā)明包括多階段結(jié)合的避孕包，其至少包括三個階段的避孕劑量。這三個階段是由24天連續(xù)口服的日劑量單位組成，即第一階段具有7-9個不同第一劑量單位，第一劑量單位含孕激素和雌激素，孕激素在日劑量中的活性相當(dāng)于75-100μg去氧孕烯，雌激素在日劑量中的活性相當(dāng)于25μg乙炔雌二醇;第二階段有7-9個第二劑量單位，每個第二劑量單位含孕激素和雌激素，孕激素的日劑量活性相當(dāng)于100-125μg去氧孕烯，雌激素的日劑量活性相當(dāng)于20μg乙炔雌二醇;第三階段有7-9個第三劑量單位，每個第三劑量單位含孕激素和雌激素，孕激素在日劑量中的活性相當(dāng)于125-150μg去氧孕烯，雌激素在日劑量中的活性相當(dāng)于20μg乙炔雌二醇。
該避孕包含28個日劑量單位(即包括第四階段)，其中第四階段的日劑量單位不含避孕甾體(例如是“空白”或安慰劑或鐵劑)?；蛘咭部衫盟奶臁盁o藥丸”期，或者第四階段也可是四個日劑量單位，日劑量單位含孕激素，孕激素在日劑量中的活性相當(dāng)于25-35μg去氧孕烯。
本發(fā)明也包括避孕產(chǎn)品(即控制生育藥包，其含劑量單位的避孕方案)，和制備該產(chǎn)品的方法。
優(yōu)選用于本發(fā)明的孕激素包括3-酮去氧孕烯(“etonogestrel”)，去氧孕烯，左旋18-甲基炔諾酮，18-甲基炔諾酮，孕二烯酮和具有類似孕激素活性的其它化合物。特別優(yōu)選的是3-酮去氧孕烯和去氧孕烯，從大概上講，左旋18-甲基炔諾酮，去氧孕烯和3-酮去氧孕烯在孕激素活性上基本是等效力的。孕二烯酮的效力約是這些化合物的1.5倍。18-甲基炔諾酮的效力約是左旋18-甲基炔諾酮的0.5倍。
優(yōu)選的孕激素包括17β-雌二醇和乙炔雌二醇。美雌醇和17-α-乙炔雌二醇3-甲基醚也是有用的雌激素。1mg17β-雌二醇在雌激素活性上大約相當(dāng)于0.015mg乙炔雌二醇和0.030mg美雌醇。
雌激素和孕激素(“避孕甾體”)，或它們二者，被加入到口服單位劑量中。術(shù)語“劑量單位”一般指適用于人體或動物的單元劑量的物理分散單位，每單位含經(jīng)計算能產(chǎn)生所要作用的預(yù)測量活性物質(zhì)(例如，雌激素或孕激素)。
制備這些劑量單位的方法和組合物對本領(lǐng)域技術(shù)人員講是已知的。例如，制備含活性成份的片劑和丸劑的方法和組合物見標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)，Chase等人，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(16th ed.，Mack Publishing Co.，Easton.PA，U.S.A.，1980)(“Remington′s”)，1553-1584頁。制備粉劑和它們的組合物的方法見該參考文獻(xiàn)的1535-1552頁。將藥物劑量制劑包衣的方法見Remington′s的1585-1593頁。
對于制備劑量單位，如片劑，可考慮使用常規(guī)添加劑，如填充劑，著色劑，聚合物粘合劑等。一般在一或多種組合物中可使用不影響活性成份功能的任何藥用添加劑。
加到給藥組合物中的適宜載體包括以適量使用的乳糖、淀粉，纖維素衍生物等。優(yōu)選乳糖作為載體。也可用載體混合物。
制備混合物和避孕藥包的方法包括將預(yù)測量的孕激素和預(yù)測量的雌激素混合，然后將該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)榈谝粍┝繂挝?例如，用該混合物和任何所需賦形劑填充成膠囊或壓成片劑);將預(yù)測量孕激素和預(yù)測量雌激素混合，然后將該混合物轉(zhuǎn)變成第二劑量單位;和將預(yù)測量孕激素和預(yù)測量雌激素混合，然后將該混合物轉(zhuǎn)變成第三劑量單位。
本發(fā)明制備避孕產(chǎn)品的優(yōu)選方法包括通過已知技術(shù)將所需劑量的避孕甾體(即孕激素和有或無雌激素)加入到片劑中。含不同量和類型的避孕甾體的片劑可帶不同顏色并保存在不同大小的藥包中。含劑量單位的藥包優(yōu)選含24-28個按順序放在其中的劑量單位。優(yōu)選含28個劑量單位。
本發(fā)明的優(yōu)選避孕方法包括給絕經(jīng)前婦女服用頭7-9天，分開服用含孕激素和雌激素的第一劑量單位，孕激素日劑量為相當(dāng)于100μg去氧孕烯，雌激素日劑量為相當(dāng)于25μg、乙炔雌二醇;
下一個7-9天，服用含孕激素和雌激素的第二劑量單位，其中孕激素日劑量為相當(dāng)于125μg去氧孕烯，雌激素日劑量為相當(dāng)于20μg乙炔雌二醇;
再下一個7-9天，服用含孕激素和雌激素的第三劑量單位，其中孕激素日劑量為相當(dāng)于150μg去氧孕烯，雌激素日劑量為相當(dāng)于20μg乙炔雌二醇;和下一個4天并完成該避孕周期，服用不含避孕甾體的劑量單位(即無藥丸期)，或含孕激素的劑量單位，其中孕激素日劑量為相當(dāng)于25-35μg去氧孕烯。第一、第二和第三劑量單位總共服用24天。完成避孕周期后，只要需要避孕，就重復(fù)該避孕周期。如需要，一或多個劑量單位可含一種鐵鹽(如75mg富馬酸亞鐵)。
優(yōu)選避孕方案按下面時間，用28天，施用于未成年女性(a)服用8天含25μg乙炔雌二醇和100μg去氧孕烯或相當(dāng)量的其它孕激素的組合物;
(b)服用8天含20μg乙炔雌二醇和125μg去氧孕烯或等量的其它孕激素的組合物;
(c)服8天含20μg乙炔雌二醇和150μg去氧孕烯或等量的其它孕激素的組合物;和(d)服4天含25-35μg去氧孕烯或等量的其它孕激素的組合物。
本發(fā)明通過下面的實例進(jìn)一步解釋。
實例Ⅰ片劑組成A.在第一階段中(8片)組分 量(mg/片)乙炔雌二醇 0.025去氧孕烯 0.100馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬酯酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.000B.在第二階段中(8片)
組分 量(mg/片)乙炔雌二醇 0.020去氧孕烯 0.125馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad 80.00C.在第三階段中(8片)組分 量(mg/片)乙炔雌二醇 0.020去氧孕烯 0.150馬鈴薯淀粉 8.00聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00D.在第四階段中(4片)組分 量(mg/片)去氧孕烯 0.030
馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.000實例Ⅱ除第四階段用無甾體的片劑代替外，其余與實例Ⅰ相同。
實例Ⅲ片劑的組成A.在第一階段中(8片)組分 量(mg/片)乙炔雌二醇 0.0253-酮去氧孕烯 0.100馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00
B.在第二階段中(8片)組分 量(mg/片)乙炔雌二醇 0.0203-酮去氧孕烯 0.125馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00C.在第三階段中(8片)組分 量(mg/片)乙炔雌二醇 0.0203-酮去氧孕烯 0.150馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00D.在第四階段中(4片)組分 量(mg/片)3-酮去氧孕烯 0.030
馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00實例Ⅳ除用不含甾體的片劑取代第四階段外，其余與實例Ⅲ相同。
實例Ⅴ片劑組成A.在第一階段中(8片)組分 量(mg/片)微粒化雌二醇 3.0003-酮去氧孕烯 0.1000馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.4000硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.000
B.在第二階段中(8片)組分 量(mg/片)微?；贫? 2.0003-酮去氧孕烯 0.125馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.000C.在第三階段中(8片)組分 量(mg/片)微粒化雌二醇 2.0003-酮去氧孕烯 0.150馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00
D.在第四階段中(4片)組分 量(mg/片)3-酮去氧孕烯 0.030馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00實例Ⅵ除用不含避孕甾體的片劑代替第四階段外，其余與實例Ⅴ相同。
實例Ⅶ片劑組成A.在第一階段中(8片)組分 量(mg/片)乙炔雌二醇 0.025去氧孕烯 0.075馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800
dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00B.在第二階段中(8片)組分 量(mg/片)乙炔雌二醇 0.020去氧孕烯 0.125馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00C.在第三階段中(8片)組分 量(mg/片)乙炔雌二醇 0.020去氧孕烯 0.150馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00
D.在第四階段中(4片)組分 量(mg/片)馬鈴薯淀粉 8.000聚乙烯吡咯烷酮 2.400硬脂酸 0.800二氧化硅 0.800dl-α-生育酚 0.080乳糖 qsad80.00
權(quán)利要求
1.多階段結(jié)合的避孕藥包，其包括三個階段，所述三個階段是由24個連續(xù)日劑量單位組成，其中第一階段包括7-9個分開的第一劑量單位，該第一劑量單位含孕激素和雌激素，孕激素活性劑量相當(dāng)于75-100μg去氧孕烯，雌激素活性劑量相當(dāng)于25μg乙炔雌二醇；第二階段包括7-9個第二劑量單位，每個第二劑量單位含孕激素和雌激素，孕激素活性劑量相當(dāng)于100-125μg去氧孕烯，雌激素活性劑量相當(dāng)于20μg乙炔雌二醇；和第三階段包括7-9個第三劑量單位，每個第三劑量單位含孕激素和雌激素，孕激素活性劑量相當(dāng)于125-150μg去氧孕烯，雌激素活性劑量相當(dāng)于20μg乙炔雌二醇。
2.權(quán)利要求1的多階段結(jié)合的避孕藥包，其還含第四階段，第四階段包括不含避孕甾體的且多于4個的劑量單位。
3.權(quán)利要求1的多階段結(jié)合的避孕藥包還包括第四階段，該第四階段包括多于4個的劑量單位，每個劑量單位含孕激素，孕激素活性劑量相當(dāng)于25-35μg去氧孕烯。
4.權(quán)利要求1，2或3的多階段結(jié)合的避孕藥包，其中所述孕激素選自去氧孕烯，3-酮去氧孕烯，左旋18-甲基炔諾酮，孕二烯酮和它們的混合物。
5.權(quán)利要求4的多階段結(jié)合的避孕藥包，其中所述孕激素是去氧孕烯或3-酮去氧孕烯。
6.權(quán)利要求5的多階段結(jié)合的避孕藥包，其中所述孕激素在第一劑量單位中是以100μg存在的，在第二劑量單位中以125μg存在，在第三劑量單位中以150μg存在。
7.權(quán)利要求1-6的多階段結(jié)合的避孕藥包，其中所述雌激素選自17β-雌二醇，乙炔雌二醇，美雌醇，17α-乙炔雌二醇.3-甲基醚，和它們的混合物。
8.權(quán)利要求7的多階段結(jié)合的避孕藥包，其中所述雌激素為17β-雌二醇或乙炔雌二醇。
9.制備權(quán)利要求1的多階段結(jié)合的避孕藥包的方法，其包括將預(yù)定量孕激素與預(yù)定量雌激素混合，然后將該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅谝粍┝繂挝?將預(yù)定量孕激素與預(yù)定量雌激素混合，然后將該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅诙┝繂挝?將預(yù)定量孕激素與預(yù)定量雌激素混合，然后將該混合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗龅谌齽┝繂挝弧?br> 10.女性避孕方法，其包括，只要需要避孕，則以28天為一循環(huán)，給未絕經(jīng)有生育能力的女性如下口服頭7-9天，分開的第一劑量單位，其含孕激素和雌激素，孕激素日活性劑量相當(dāng)于75-100μg去氧孕烯，雌激素日活性劑量相當(dāng)于25μg乙炔雌二醇;下7-9天，第二劑量單位，每一劑量單位含孕激素和雌激素，孕激素日活性劑量相當(dāng)于101-125μg去氧孕烯，雌激素日活性劑量相當(dāng)于20μg乙炔雌二醇;再下7-9天，第三劑量單位，每個第三劑量單位含孕激素和雌激素，孕激素日活性劑量相當(dāng)于126-150μg去氧孕烯，雌激素日活性劑量相當(dāng)于20μg乙炔雌二醇;和該28天的最后4天，什么都不服或服空白劑量單位或僅含孕激素的劑量單位，孕激素的日活性劑量相當(dāng)于25-35μg去氧孕烯。
全文摘要
這里披露了一避孕方案并使用該方案的方法。該避孕方案包括24個連續(xù)的日劑量單位，并分為三個階段及無藥丸的第四階段，第四階段也可是含相當(dāng)于25—35μg去氧孕烯的孕激素的四個劑量單位，有關(guān)該避孕方案的詳細(xì)說明見本說明書。
文檔編號A61K31/565GK1062290SQ91111089
公開日1992年7月1日 申請日期1991年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月13日
發(fā)明者恩基爾泊特·W·貝爾金科 申請人:阿克佐公司