專利名稱：形成血管的植入材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及植入宿主中的材料。特別是，本發(fā)明涉及一種材料，該材料促進(jìn)在至少一部分植入材料和宿主的界面處形成血管結(jié)構(gòu)。
對于從研究到治療范圍內(nèi)的各種應(yīng)用而言，最理想的是在軟組織中植入一個物體或裝置。這種植入物可以包括體內(nèi)(indwelling)導(dǎo)管、體內(nèi)傳感器和用于保持被植入體內(nèi)的組織的裝置。
如果用植入的裝置來保持組織，那么在許多這樣的應(yīng)用中，就必須將植入的組織從宿主的免疫反應(yīng)中隔離(免疫隔離)。例如，當(dāng)植入的組織是異種移植物，即移植物細(xì)胞來自另一物種的供體，或者植入的組織是同種移植物，即移植物細(xì)胞來自同一物種但遺傳組成不同時，這種免疫隔離是很關(guān)鍵的。如果不能適當(dāng)?shù)馗綦x這種組織將會導(dǎo)致排斥植入物細(xì)胞的宿主細(xì)胞或宿主免疫基因因子的侵入。在某些其它應(yīng)用中，象自體移植，即細(xì)胞預(yù)先從要植入的病員組織上分離的情況，必須把植入組織與宿主隔離開，這不是因?yàn)榧?xì)胞會排斥，而是因?yàn)榧?xì)胞可能含有給病員帶來危險的逆病毒媒介物。相應(yīng)地，還需將這種細(xì)胞包在某種結(jié)構(gòu)中，這種結(jié)構(gòu)能阻斷細(xì)胞通過的通道。
在某些其它移植應(yīng)用中，最理想的是提供一種區(qū)域或結(jié)構(gòu)，該區(qū)域或結(jié)構(gòu)對于受液體排斥的細(xì)胞植入物以某種方式進(jìn)行的分子擴(kuò)散是選擇性不滲透的，或者在非傳輸機(jī)能方面具有非滲透性，例如為穿過皮膚的導(dǎo)管提供一個表面。
在植入生物材料時，宿主的炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、巨生細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)產(chǎn)生被稱為異體反應(yīng)的炎性反應(yīng)。這種反應(yīng)常常在植入材料的周圍產(chǎn)生無血管形成區(qū)。該異體反應(yīng)是人體試圖排除或分離異體的反應(yīng)(Anderson，J.M.，“移植的炎性反應(yīng)”，Trans。Am.Soc.Artif.Interm.Ograns.Vol ⅩⅩⅩⅣ101-107(1988))。
在異體反應(yīng)期間，來自宿主的巨噬細(xì)胞試圖吞食異體。在某些情況下，巨噬細(xì)胞聚合形成多核巨生細(xì)胞。隨著宿主試圖隔離異體，而使這種植入物形成為增加了厚度和強(qiáng)度的成纖維細(xì)胞層。這樣便產(chǎn)生了細(xì)胞和膠原纖維性囊。
參照

圖1，所提供的顯微照片(1(a))和附圖(1(b))表示對異體植入的傳統(tǒng)的組織反應(yīng)。圖1表示典型的組織切片，該切片取自植入Sprague-Dawley鼠背部皮下近三個星期后分離的組織段。如圖所示，植入物10由與其相鄰接形成的異體被膜12所包圍。典型的異體被膜12由三層構(gòu)成。
如圖所示，異體被膜12的第一層13包括位于植入物10和組織之間的界面18上的巨噬細(xì)胞14和異體巨生細(xì)胞16。由巨噬細(xì)胞14組成的該第一層13通常為約5-15微米厚。
異體被膜的下一層，或第二層15包括成纖維細(xì)胞20。成纖維細(xì)胞20的朝向平行于植入物10的表面，而且包埋在膠原基質(zhì)中，該基質(zhì)包括膠原纖維，膠原纖維的朝向也與植入物的表面平行。由成纖維細(xì)胞20和膠原纖維構(gòu)成的第二層15通常具有約30-200微米的厚度。整個異體被膜12的第一層13和第二層15通常是完全無血管的。
在異體被膜12的外部區(qū)域，有很少的血管構(gòu)造24開始出現(xiàn)在成纖維細(xì)胞第二區(qū)15的外部。在第三層17上離植入物10的表面約30-200微米的地方有松散連接的組織，即更完善的血管。第三層17是無定形的，其厚度隨組織植入后的位置和時間發(fā)生很大變化。
如圖1所示，傳統(tǒng)的異體反應(yīng)所產(chǎn)生的結(jié)果是，包圍植入物10的異體被膜12在接近植入物表面的部位不含血管構(gòu)造。
雖然由異體反應(yīng)產(chǎn)生的異體被膜最好或至少是無害的，但是對某些植入物來說，象例如硅前胸植入物和膠原植入物，這種異體被膜就會使某些應(yīng)用和使用這類植入物進(jìn)行治療受到阻礙。例如，用于糖尿病中葡萄糖分析的體內(nèi)(indwelling)傳感器，由于異體反應(yīng)使這種傳感器用不了幾天就會關(guān)閉。的確，異體被膜變得如此之厚，以致于抑制了葡萄糖擴(kuò)散到阻礙傳感器發(fā)揮作用的膜表面。
同樣，當(dāng)把胰島植入半滲透膜中治療糖尿病時，它們通常會在幾天或幾周內(nèi)死亡。由于異體被膜的厚度導(dǎo)致供給胰島的營養(yǎng)缺乏而使胰島失去作用。同樣，由于異體被膜明顯阻礙了營養(yǎng)素從毛細(xì)管向包在植入膜中的細(xì)胞的傳輸，所以其它植入宿主中的組織也不能保持存活。
很明顯，在有關(guān)免疫隔離文獻(xiàn)的全面評述中(“胰島組織的隔離和移植”(1984)World J.Surgery 8143-151)，有18篇關(guān)于胰島免疫隔離的論文。在每種情況下，胰島起作用的時間是幾星期或如4項(xiàng)研究中所說的幾個月。在每一種而不是一種情況下，均是由于膜和腔的成纖維細(xì)胞過度生長而遭失敗的。作者們指出“如果……能夠構(gòu)成一個[膜]以抑制宿主纖維反應(yīng)，則血管外擴(kuò)散腔方法對臨床可能是很有用的”。他們還進(jìn)一步指出“[擴(kuò)散腔的]基本問題涉及宿主成纖維細(xì)胞對裝置的反應(yīng)”。該觀點(diǎn)已被美國第4，298，002號專利反映出來，該專利指出“由于體內(nèi)借助纖維體包裹了裝置，該纖維體阻斷了胰島素、營養(yǎng)素和/或排泄物的通道，所以裝置……在有限的時間內(nèi)保持有效”。
最近的報告繼續(xù)表明裝置失效是由于異體被膜減少擴(kuò)散所致。例如，Christenson，Abeischer，McMillan和Galletti在“對腹腔內(nèi)聚合物植入物的組織反應(yīng)物種差異以及類皮質(zhì)激素和阿雷素的效果”((1989)J.of Biomed，Mat.Res，23705-718)中所述“減少植入物周圍的組織反應(yīng)，對于提高包在膜中的內(nèi)分泌組織的長期生存能力是很重要的，而且這對植入內(nèi)分泌組織技術(shù)的任何臨床應(yīng)用都是絕對必要的”。
不良的組織生存能力已經(jīng)引發(fā)了新的設(shè)計方式，通過經(jīng)皮膚插入的導(dǎo)管對植入的胰島進(jìn)行周期更換來克服原來設(shè)計中由于纖維被膜的過度生長所導(dǎo)致植入組織變壞的缺點(diǎn)。
此外，這種具有多種用途的體內(nèi)導(dǎo)管因其入口側(cè)已被感染通常具有很高的丟棄率。一般認(rèn)為這種感染是由于組織與導(dǎo)管表面的不良粘連以及已形成的異體被膜所導(dǎo)致的導(dǎo)管周圍區(qū)域形成不良血管而引起的?，F(xiàn)在已經(jīng)提議植入物應(yīng)該具有表面，將這些表面設(shè)計成能增加植入物在宿主組織中的粘連和固定(例如Von Recum和Kampbell的0359575號歐洲專利申請)。該專利申請借助于表面局部解剖描述了一些材料，這些材料設(shè)計成能提供“一種改進(jìn)的具有某種表面構(gòu)造的軟組織植入物，這種表面構(gòu)造使植入物能良好地固定在組織上而不會在植入部位引起炎性組織。
在試圖向處在被植入裝置內(nèi)的細(xì)胞和組織提供所需的營養(yǎng)素和/或允許由組織產(chǎn)生的因子進(jìn)入宿主時，必須處理幾乎矛盾的關(guān)系。對于包括異種移植物或同種移植物的裝置而言，這些組織必須與宿主的免疫系統(tǒng)相隔離。因此，雖然需要以某種方式使宿主的血管系統(tǒng)與這些組織相連接以提供營養(yǎng)素，和把生物因子傳送給宿主，然而相對立的關(guān)系卻又阻礙了宿主對組織的免疫反應(yīng)。同樣，對傳感器和導(dǎo)管而言，雖然最好是能相對于這些裝置產(chǎn)生血管，但是深入裝置內(nèi)部的血管形成將會妨礙裝置良好地發(fā)揮作用。
本發(fā)明提供一種移植材料，該材料在其與植入該材料的宿主之間的界面處通過宿主形成封閉的血管。
本發(fā)明的材料用途包括作為體內(nèi)導(dǎo)管的包膜;作為向體內(nèi)傳感器傳遞生理因子的工具;作為從腔或?qū)Ч芟蛩拗鞯慕M織輸送藥物的工具;和作為移植物細(xì)胞的包裹工具來治療細(xì)胞和分子的缺陷疾病(免疫隔離)。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種非對稱材料，該材料具有在材料和宿主的界面處產(chǎn)生封閉血管的第一區(qū)，和第二相鄰區(qū)，該區(qū)阻斷了細(xì)胞通過該區(qū)的通道。在第二區(qū)保持與本發(fā)明有關(guān)的被植入裝置內(nèi)部的免疫隔離同時，血管形成區(qū)使材料在它的外部形成血管。該材料可以由包含上述兩層的區(qū)域構(gòu)成，也可以是一個梯度區(qū)。該梯度包括一個外部區(qū)，其構(gòu)造導(dǎo)致封閉血管形成。該材料的結(jié)構(gòu)逐漸變密直至達(dá)到使細(xì)胞不能滲透。
在另一個實(shí)施例中，第二相鄰區(qū)對選定的擴(kuò)散是分子滲透的。在又一個實(shí)施例中，當(dāng)?shù)诙^(qū)以非傳輸機(jī)能的形式用于象體內(nèi)導(dǎo)管這樣的裝置中時，它是不滲透的。
最后，本發(fā)明提供一種具有三維構(gòu)造或建筑構(gòu)造的植入物，在與宿主的界面處，該構(gòu)造允許材料的單核細(xì)胞侵入而阻止連接組織的侵入，該連接組織導(dǎo)致在結(jié)構(gòu)中形成異體被膜。
申請人并不完全清楚本發(fā)明的封閉血管是怎樣形成的。圖表中所列數(shù)據(jù)以及后面的附圖與理論相一致，即如果與宿主接觸的材料的三維構(gòu)造能引起某些宿主炎性細(xì)胞活動，就會導(dǎo)致封閉血管形成。申請人通過光電顯微鏡觀察到，如果在植入的最初階段里至少有一些進(jìn)入材料的巨噬細(xì)胞不活化，就會形成封閉血管。活化的巨噬細(xì)胞的特征是細(xì)胞變平。當(dāng)申請人通過光顯微鏡(～400×)觀察時發(fā)現(xiàn)，在封閉血管形成的植入物區(qū)域中，已經(jīng)進(jìn)入植入物腔中的巨噬細(xì)胞保持圓形形狀。參見圖2a，在3000×(TEM)下觀察到的圓形巨噬細(xì)胞基本上與材料的外形相一致。雖然與巨噬細(xì)胞的形狀有關(guān)，但是巨噬細(xì)胞對觀察到的反應(yīng)的制約是不清楚的。然后，需要通過宿主細(xì)胞進(jìn)行結(jié)構(gòu)侵入這一點(diǎn)是清楚的。雖然大多數(shù)細(xì)胞表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞，但是其它炎性細(xì)胞也有可能控制反應(yīng)，因此我們稱侵入細(xì)胞為“炎性細(xì)胞”，它包括但并不限于巨噬細(xì)胞。
另一方面，當(dāng)在植入的最初階段形成異體被膜結(jié)構(gòu)時，與植入材料接觸的炎性細(xì)胞在靠近材料的某些部分上變平，材料的這些部分代表一個易于使炎性細(xì)胞進(jìn)行變平活動的區(qū)域(圖6)。
在一個實(shí)施例中，導(dǎo)致封閉血管結(jié)構(gòu)形成的材料是聚合物膜，它具有約0.6-20微米的標(biāo)稱孔，購買時可用一般方法確定孔的大小。最好是，膜上至少有近50%的孔的平均尺寸接近于0.6-20微米。
提供的三維形態(tài)的結(jié)構(gòu)元素包括無定形或幾何形狀均勻的纖維、線體、小球體、錐體或柱體，它們或是光滑，或是粗糙。這些在下面稱作“線體”的元素通常有一維的長度長于另外兩維，較短的兩維不超過5微米。
在一個實(shí)施例中，材料由線體組成，這些線體確定了由內(nèi)連接線體的結(jié)構(gòu)所形成的“孔”。這些孔在除了最長一維的其它任一維上平均尺寸不大于20微米。這些材料的孔形成內(nèi)連接孔的構(gòu)架組織，構(gòu)架組織確定了在除了最長一維之外的其它任意一維上平均尺寸不大于約20微米的“腔”。在一個實(shí)施例中，材料上至少要有一些尺寸足夠大的孔以使腔內(nèi)至少能形成一些血管結(jié)構(gòu)。在允許腔內(nèi)形成血管結(jié)構(gòu)的同時，至少有一些孔因尺寸限制而阻止了連接組織的形成。
在一個實(shí)施例中，所提供的非對稱材料具有各種多孔性的梯度或?qū)印Ｔ谂c宿主相接觸的材料表面上，至少有一些孔允許炎性細(xì)胞進(jìn)入腔內(nèi)。但是，由于尺寸的限制，這些孔不允許炎性細(xì)胞穿過材料進(jìn)入植入物的內(nèi)部。
在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，提供一種免疫隔離包膜container，該包膜包括帶內(nèi)腔并處在靠近宿主組織位置上的第一膜。第一膜上的至少一些孔具有足夠的尺寸以允許炎性細(xì)胞進(jìn)入腔中，并至少形成一些與膜接觸的血管結(jié)構(gòu)。該包膜還包括第二多孔膜，第二膜上的孔足夠小以阻止免疫細(xì)胞和/或致免疫因子進(jìn)入包膜的內(nèi)部。第二膜處在接近移植物組織的位置。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供的體內(nèi)導(dǎo)管包括一個多孔膜和一導(dǎo)管體，多孔膜至少包圍導(dǎo)管體的一部分。多孔膜上至少有一些孔有足夠的尺寸以允許炎性細(xì)胞進(jìn)入腔內(nèi)并形成至少一些與多孔膜相接觸的血管結(jié)構(gòu)。
在一個實(shí)施例中，本發(fā)明提供一個體內(nèi)傳感器。該體內(nèi)傳感器包括一個監(jiān)視體內(nèi)條件或因子的傳感器和一個多孔膜，多孔膜至少包圍傳感器體的一部分。膜上的至少一些孔具有足夠的尺寸允許炎性細(xì)胞進(jìn)入腔內(nèi)并至少形成一些與多孔膜相接觸的血管結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明還提供一種在植入裝置表面形成血管的方法，該方法包括的步驟是，使炎性細(xì)胞進(jìn)入膜結(jié)構(gòu)的第一層，形成與膜的第一層表面相接觸的血管結(jié)構(gòu)，并阻止炎性細(xì)胞進(jìn)入膜結(jié)構(gòu)的第二層。該實(shí)施例可以用于例如乳房修復(fù)術(shù)中。
通過對最佳實(shí)施例和附圖的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將變的更加明顯。
圖1(a)是顯微照片，說明對植入裝置的傳統(tǒng)的異體反應(yīng)。
圖1(b)是說明對植入裝置的傳統(tǒng)的異體反應(yīng)的示圖。
圖2(a)是本發(fā)明一個實(shí)施例的顯微照片。
圖2(b)是本發(fā)明一個實(shí)施例的橫截面圖，表示在宿主一材料界面上帶有正在生長的血管結(jié)構(gòu)。
圖3是在膜孔中的異體被膜橫截面圖。
圖4(a)和(b)分別是帶有5微米孔尺寸的混合纖維素酯膜和帶有3微米孔尺寸的特氟隆膜的掃描電子顯微照片。
圖5(a)和(b)分別是具有5微米孔尺寸的特氟隆膜和具有12微米孔尺寸的聚碳酸鹽膜的掃描電子顯微照片。
圖6是表示把圖5(a)所示的特氟隆膜植入老鼠皮下背囊中三個星期后的光顯微照片。
圖7是含有胰島的兩層膜的橫截面圖，膜的外層形成血管，內(nèi)層阻止免疫排斥。
圖8是本發(fā)明又一個實(shí)施例的橫截面圖。
圖9是與本發(fā)明有關(guān)的體內(nèi)導(dǎo)管示意圖。
圖10是與本發(fā)明有關(guān)的體內(nèi)傳感器示意圖。
本發(fā)明提供一種材料，該材料在其與植入該材料的宿主的界面處形成封閉血管，從而使由變平的巨噬細(xì)胞、異體巨生細(xì)胞和成纖維細(xì)胞構(gòu)成的標(biāo)準(zhǔn)異體被膜不介入血管與材料之間。該材料具有許多用途，包括為與宿主免疫隔離的植入組織形成包膜，和作為包圍導(dǎo)管的一部分或包圍傳感器的一部分的包膜。
按照本發(fā)明，采用的材料導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)的生長靠近或直接與材料相鄰接。在此使用時，與封閉血管結(jié)構(gòu)或血管結(jié)構(gòu)相接的是那些毛細(xì)管，它們的表面位于材料表面內(nèi)約一個細(xì)胞層里。當(dāng)把含有本發(fā)明材料的植入物植入宿主中時，一個異體樣被膜也隨著這種植入而形成。但是，由于宿主對材料的反應(yīng)，會使被膜的結(jié)構(gòu)發(fā)生很大變化。與標(biāo)準(zhǔn)的異體反應(yīng)相比，血管床形成在宿主-材料的界面上。
現(xiàn)在參照圖2，該圖表示本發(fā)明的一個實(shí)施例。在該實(shí)施例中，聚合物膜30至少部分地包圍植入物并包括三維腔32。膜30的腔32中至少有一些具有足夠的尺寸和結(jié)構(gòu)，以便允許炎性細(xì)胞34通過確定腔的孔完全進(jìn)入腔32中，而且腔32由線體構(gòu)成的結(jié)構(gòu)所確定，線體在除最長一維的所有維上小于5微米。炎性細(xì)胞34進(jìn)入腔32中時，在距膜30和宿主的界面約一個細(xì)胞層的區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)血管結(jié)構(gòu)36的生長。盡管并不要求，但是血管結(jié)構(gòu)可以形成在膜的不規(guī)則體32中。相應(yīng)地，雖然成纖維細(xì)胞的異體被膜不斷形成以至包圍膜30，但是整個異體狀被膜，包括成纖維細(xì)胞層仍能很好的形成血管。封閉血管構(gòu)造的形成取決于細(xì)胞進(jìn)入膜上腔內(nèi)的入口，以便細(xì)胞被確定孔和腔的線體包圍。植入物表面的局部解剖特性不影響炎性細(xì)胞的形態(tài)學(xué)特性。的確，植入物表面的炎性細(xì)胞經(jīng)常保持扁平的形態(tài)。
在選擇本發(fā)明的材料30的線體和腔32的尺寸和形狀時，首先必須正確估價，并不是所有的腔都必須有足夠使炎性細(xì)胞34能進(jìn)入腔中的足夠尺寸。所要求的是有足夠數(shù)量的腔32具有使足夠數(shù)量的炎性細(xì)胞34進(jìn)入腔內(nèi)的尺寸。并不需要使所有線體在除了最長維之外的所有維上都小于5微米。一些線體可以更長些，可有足夠數(shù)量的線體長到在預(yù)定尺寸限定的范圍之內(nèi)。足夠數(shù)量的具有預(yù)定尺寸的線體和腔的存在會在宿主-材料的界面上生成足夠量的血管結(jié)構(gòu)。這些血管結(jié)構(gòu)將向免疫隔離包膜提供足夠的營養(yǎng)素，和/或能夠使腔內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生的成分和因子進(jìn)入宿主。
雖然至少應(yīng)有一些腔32必須具有允許炎性細(xì)胞34進(jìn)入腔中的足夠尺寸和形狀，但是不使腔32內(nèi)的血管和連接組織發(fā)生大范圍的內(nèi)生長也是很重要的。如圖3所示，在孔和腔太大的情況下，大型腔32a內(nèi)出現(xiàn)血管組織36和連接組織39的大范圍生長，這使血管組織被隔離在大型腔內(nèi)。在大型腔32a內(nèi)由成纖維細(xì)胞和連接組織形成的血管組織36的隔離與前面討論的標(biāo)準(zhǔn)異體反應(yīng)相似。通過選擇合適尺寸的腔32可以阻止在腔內(nèi)形成成纖維細(xì)胞和連接組織39。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有平均標(biāo)稱孔尺寸約為0.6～20微米和在除最長維以外的所有維上小于約5微米的線體的多孔聚合物膜在組織-膜界面上生成血管床方面能起到令人滿意的作用。應(yīng)該注意到，術(shù)語“標(biāo)稱尺寸”是從諸如膜過濾特定尺寸顆粒的能力、或膜對流動液體的阻力這種膜交換的一般分析方法中推導(dǎo)出來的。由于這些市售的膜大多數(shù)具有無定形、隨機(jī)和不規(guī)則性，所以標(biāo)示的“孔”的尺寸并不實(shí)際表示孔和腔的大小和形狀，實(shí)際上它具有高度的可變性。腔不是真正的“孔”，在此它們不是典型的貫穿材料的均勻規(guī)則的孔或通道。相反，這些商品膜能夠由例如實(shí)際上起篩作用的擠壓絲狀體構(gòu)成，例如如圖4所示。相應(yīng)地，在此使用的術(shù)語“孔尺寸”是制造商用于鑒別具有一定始沸點(diǎn)的特定商業(yè)來源的特定膜的常用語。用在此處時，術(shù)語“孔”并不描述本發(fā)明中使用的材料的腔的大小。始沸點(diǎn)的測量在藥物技術(shù)，1983年5月，第36-42頁上已有說明。
如前面提到的那樣，材料30的全部孔32(圖2)允許炎性細(xì)胞34透過材料，或相反地阻止連接組織在腔內(nèi)形成，這些并不關(guān)鍵。所需要的是應(yīng)有足夠數(shù)量的腔32具有允許炎性細(xì)胞進(jìn)入腔內(nèi)而且阻止連接組織在腔內(nèi)形成的尺寸。在申請人試驗(yàn)的材料中，獲得的預(yù)期結(jié)果是確定腔的孔的線體在除了最長維之外的所有維上的尺寸小于約5微米。已經(jīng)確定，市售的這種其近50%的腔具有約0.6-20微米的平均標(biāo)稱尺寸而且其線體在除最長維以外的所有維上平均尺寸小于5微米的膜在生成膜附近的血管結(jié)構(gòu)方面具有令人滿意的作用。
通過舉例的方式，但并不局限于這些例子，對市售的膜進(jìn)行如下試驗(yàn)以確定能導(dǎo)致形成本發(fā)明封閉血管的膜。
在成年的雄性Sprague Dawley鼠背部的皮下囊中植入具有各種標(biāo)稱尺寸的多個市售的膜三個星期，并進(jìn)行組織學(xué)檢驗(yàn)。結(jié)果(如表1-3所示)是，所有孔太小或具有太密的線體以致于使巨噬細(xì)胞不能透過(表1)的膜都具有標(biāo)準(zhǔn)的異體被膜(即，與圖1所示相似)，而許多其孔大的足以使巨噬細(xì)胞透過(表2)的膜都具有封閉血管結(jié)構(gòu)(即，與圖2所示相似)。
表1沒有被細(xì)胞侵入和沒有血管結(jié)構(gòu)的膜公司 膜 標(biāo)稱孔尺寸Millipore 混合纖維素酯 0.1Millipore 混合纖維素酯 0.22Millipore 混合纖維素酯 0.45Celenase 聚丙烯 0.05Celenase 聚丙烯 0.075Gore 聚四氟乙烯/聚酯 0.02Gore 聚四氟乙烯/聚酯 0.2Akzo 聚丙烯 0.01-0.29Akzo 聚丙烯 0.02-0.58Akzo 聚乙烯 0.1Akzo 聚乙烯 0.08Akzo 聚乙烯 0.6Supor 聚砜 0.1Amicon YC,YM,PM,XM0-300KDOmega 聚醚砜 100-300KDMillipore DuraporeR0.22Millipore Immobilon-nR0.22
Gelman VersaporeR0.22Gelman SuporR0.22Gelman SuporR0.8Gelman 聚砜HT-200 0.22Gelman 聚砜HT-200 0.6Gelman 聚酯 0.22Gelman 聚砜/聚酯 0.8Sartorius 乙酸纖維素 0.22Sartorius 乙酸纖維素 0.22Sartorius 乙酸纖維素 0.45Sartorius 乙酸纖維素 0.65Sartorius 硝酸纖維素 0.22Sartorius 增強(qiáng)的細(xì)胞·酰 0.22Nucleoproe 聚酯 0.8Pall 不帶電尼龍 0.22AMF Cumo 帶電尼龍 0.22Micro Separation 尼龍66 0.22IncMicro Filtration 乙酸纖維素 0.22Sys.
Micro Filtration 乙酸纖維素 0.22Sys.
AKZO 聚丙烯-HF 0.2-0.8表2被細(xì)胞侵入并有封閉血管結(jié)構(gòu)的膜公司 膜 標(biāo)稱孔尺寸Millipore 混合纖維素酯 1.2Millipore 混合纖維素酯 8.0Sartorius 乙酸纖維素 0.8Sartorius 乙酸纖維素 1.2Sartorius 乙酸纖維素 3.0Sartorius 乙酸纖維素 5.0Sartorius 乙酸纖維素 8.0Gore 聚四氟乙烯/聚酯 1.0Gore 聚四氟乙烯/聚酯 3.0Gore 聚四氟乙烯/聚酯 3.0Gelman VersaporeR0.8Gelman VersaporeR1.2Gelman VersaporeR3.0Gelman VersaporeR5.0表3被細(xì)胞侵入但沒有封閉血管結(jié)構(gòu)的膜公司 膜 標(biāo)稱孔尺寸Tetco 聚酯 3Tetco 聚酯 5Tetco 聚酯 8Tetco 尼龍 10Tetco 尼龍 10TEtco 尼龍 10Millipore 聚四氟乙烯 5
Millipore 聚四氟乙烯 10Nucleopore 聚碳酸酯 1Nucleopore 聚碳酸酯 3Nucleopore 聚碳酸酯 8Nucleopore 聚碳酸酯 12例如，由混合纖維素酯形成的而且標(biāo)稱孔尺寸為0.1、0.22和0.45微米的膜在植入老鼠皮下時不會產(chǎn)生封閉血管結(jié)構(gòu)。然而，具有標(biāo)稱孔尺寸為1.2和8微米的混合纖維素酯膜則能生成封閉血管結(jié)構(gòu)。相似地，具有0.2、0.45和0.65微米標(biāo)稱孔尺寸的乙酸纖維素膜以及具有0.02和0.2微米標(biāo)稱尺寸的特氟隆膜不能生成封閉血管結(jié)構(gòu)。但是，具有0.8、1.2、3.5和8微米標(biāo)稱尺寸的乙酸纖維素膜，以及具有1.0和3.0微米標(biāo)稱孔尺寸的特氟隆膜則能生成封閉的血管結(jié)構(gòu)。
在能從中看到封閉血管結(jié)構(gòu)的膜中，膜被來自宿主的炎性細(xì)胞透過。可以確信，封閉血管結(jié)構(gòu)的形成與細(xì)胞的侵入有關(guān)。然而，許多能使炎性細(xì)胞透過的膜并沒有封閉血管結(jié)構(gòu)(表3)，這表明炎性細(xì)胞的侵入也許但不是必然充分地與封閉血管的生成有關(guān)。
膜的掃描電子顯微分析揭示了能區(qū)分有封閉血管結(jié)構(gòu)(正反應(yīng))的膜和那些沒有封閉血管結(jié)構(gòu)(負(fù)反應(yīng))的膜的三維結(jié)構(gòu)或構(gòu)造特性。具有正反應(yīng)的膜上有更多的孔而且由線體(纖維、絲狀體、微型小球、錐體或柱體結(jié)構(gòu)，它們的直徑很小(＜5微米)組成。例如具有5微米標(biāo)稱孔尺寸的Millipore牌混合纖維素酯膜由不規(guī)則、無定形球形結(jié)構(gòu)和直徑為1-3微米的線體以及直徑為0.5-5微米帶75%的孔的不規(guī)則腔構(gòu)成(圖4a)。具有3微米標(biāo)稱孔尺寸的GoreR特氟隆膜由直徑小于1微米的線體組成，線體與直徑小于約3微米的特氟隆束內(nèi)部相連(圖4b)。這些腔非常細(xì)長，一般為1-2微米寬乘10-15微米長。植入之后，這兩種膜都被在光顯微鏡下呈圓形的炎性細(xì)胞(見圖2的侵入細(xì)胞)侵入，并同樣具有封閉的血管結(jié)構(gòu)。
相比之下，帶負(fù)反應(yīng)的膜具有由線體確定的孔和腔，線體上有相對比較大的表面區(qū)域，該區(qū)域大到足以使炎性細(xì)胞將其作為變平時所依靠的底物。例如，具有5微米標(biāo)稱孔尺寸的Millipore牌特氟隆膜(圖5a)由直徑為5-10微米的球形或盤狀結(jié)構(gòu)組成，并具有直徑為5-10微米的不規(guī)則無定形腔。具有12微米標(biāo)稱孔尺寸的Nuclepore牌的膜(圖5b)有直徑為9微米的均勻環(huán)狀孔分散在膜片內(nèi)，孔的邊緣相距5-25微米。植入之后，這兩種膜都被細(xì)胞侵入但細(xì)胞保持變平的形態(tài)(見圖6中的侵入細(xì)胞)。
因此，確定腔和不規(guī)則體界限的結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)或構(gòu)造對生物反應(yīng)有很大的影響。
申請人已進(jìn)一步確定，帶正反應(yīng)的材料具有導(dǎo)致透過細(xì)胞呈圓形形態(tài)的結(jié)構(gòu)特性。而帶負(fù)反應(yīng)的材料具有導(dǎo)致透過細(xì)胞呈相對變平形態(tài)的結(jié)構(gòu)特性。
帶有負(fù)反應(yīng)的膜在植入后有標(biāo)準(zhǔn)的異體被膜，而且被呈細(xì)長、扁平形態(tài)的炎性細(xì)胞侵入(圖6)。圖6是特氟隆膜(與圖5a所示的膜相同)植入老鼠皮下背囊中三個星期的光顯微照片。注意圖6所示侵入聚四氟乙烯(“PTFE”)膜的細(xì)胞的大量胞漿。與圖2中侵入膜的圓形細(xì)胞相比，這些細(xì)胞出現(xiàn)了依靠盤狀PTFE結(jié)構(gòu)變平的形狀并具有標(biāo)準(zhǔn)異體反應(yīng)細(xì)胞的外形(圖1)。
這與早期對侵入植入物的圓形單核細(xì)胞的觀察相一致，在早期異體反應(yīng)強(qiáng)烈，然后變平細(xì)胞出現(xiàn)在植入物的表面并對具有光滑表面的植入物(如圖1)產(chǎn)生慢長的標(biāo)準(zhǔn)異體反應(yīng)。巨噬細(xì)胞和異體巨生細(xì)胞依靠隔開植入物的表面壁變平，接著是受抑制的慢長的反應(yīng)，其特征是在異體周圍缺乏新的侵入單核細(xì)胞和缺乏新血管的生長。從最初的宿主反應(yīng)到植入過程殘留的巨噬細(xì)胞和異體巨生細(xì)胞，通常也都依靠異體材料變平。這是一個長期反應(yīng)，它將導(dǎo)致不能被巨噬細(xì)胞消化掉的植入物永久隔離。長期異體反應(yīng)的保持是以傳播和覆蓋異體材料的炎性細(xì)胞為特征的。申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)這種反應(yīng)需要一個能作為細(xì)胞變平和傳播底物的表面狀區(qū)域。
當(dāng)植入的材料具有線體構(gòu)造，而該線體的直徑(＜5微米)太小或形狀太不規(guī)則以至于不能為細(xì)胞變平提供一個表面時，就象提供的正血管反應(yīng)膜(圖2和表2)一樣，炎性細(xì)胞覆蓋和隔開材料的努力受挫，而且細(xì)胞不能獲得變平的形態(tài)。相反，它們保持圓形而且申請人假設(shè)炎性細(xì)胞會導(dǎo)致在材料-宿主界面上形成封閉血管結(jié)構(gòu)。植入的材料從來也沒有被完全隔開，因此也不會獲得緩慢的反應(yīng)。
在由植材料提供的炎性細(xì)胞能在其上變平和擴(kuò)散的結(jié)構(gòu)上可以觀察到炎性細(xì)胞的變平和活化(這導(dǎo)致異體被膜形成)。炎性細(xì)胞不需要用于變平的平滑區(qū)。例如，由緊鄰的等高和等直徑的柱體組成的區(qū)域被炎性細(xì)胞“認(rèn)為”是基本“平滑”的，然后細(xì)胞就在該表面上擴(kuò)散。
申請人進(jìn)一步假設(shè)如果炎性細(xì)胞核不能進(jìn)入腔或不規(guī)則體中，則細(xì)胞會“認(rèn)為”該材料是平的并在該位置的材料上變平。相反，與腔或不規(guī)則體相接觸的細(xì)胞將不把一個以上的方向或平面“視為”平滑區(qū)，因此將保持圓形構(gòu)造，或甚至與腔或不規(guī)則體的形狀相符合。相應(yīng)地，具有大于約5微米的表面狀區(qū)域材料似乎不能導(dǎo)致封閉血管形成。例如，圖5a所示的提供負(fù)反應(yīng)的材料具有許多小于約6微米的腔和不規(guī)則體，而且具有使巨噬細(xì)胞在上面可以變平的葉狀扁平結(jié)構(gòu)。相應(yīng)地，在本發(fā)明中必須對材料進(jìn)行選擇，以便有足夠的不規(guī)則體和腔來阻止大量的炎性細(xì)胞變平。圓形細(xì)胞可以與腔和不規(guī)則體相適應(yīng)但不會變平。一些變平細(xì)胞的形式特別在植入物的“表面”可以經(jīng)?？吹?，而且在本發(fā)明的范圍內(nèi)沒有提供那么多其材料被無血管形成的成纖維細(xì)胞隔開的變平細(xì)胞。
還不完全清楚巨噬細(xì)胞的行為。但可以確信巨噬細(xì)胞是在變平的時候活化的。根據(jù)這種活化，可以認(rèn)為它們是標(biāo)志成纖維細(xì)胞形成和增生的分泌因子。相應(yīng)地，申請人假定通過使用某種材料，該材料的三維腔和不規(guī)則體能阻止巨噬細(xì)胞變平，將能使本發(fā)明避免巨噬細(xì)胞活動和傳統(tǒng)異體被膜的逐漸形成。另一方面，圓形巨噬細(xì)胞分泌因子可能直接促進(jìn)新的血管形成或者中止已經(jīng)存在的對新血管形成的抑制。
上述的宿主炎性細(xì)胞對各種材料的反應(yīng)通?？梢杂^察到植入后12個星期左右。因此，在標(biāo)準(zhǔn)的異體被膜反應(yīng)中和直接使用本發(fā)明時，離開穩(wěn)定的異體被膜或在本發(fā)明中離開穩(wěn)定的血管形成床的炎性細(xì)胞逐漸減少。申請人在老鼠身上已經(jīng)觀察到植入1年半的3微米GoreR特氟隆皮下植入物的穩(wěn)定的血管床。
當(dāng)使用的材料具有上述的三維結(jié)構(gòu)時，可以獲得形成血管的膜。為此，構(gòu)成毛細(xì)管壁的內(nèi)皮細(xì)胞與材料-宿主界面直接相鄰或非?？拷?。沒有或很少介入巨噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞。相應(yīng)的，穿過材料進(jìn)來的分子將處在向毛細(xì)管內(nèi)輸送的內(nèi)皮細(xì)胞的表面。例如，由材料一側(cè)的胰島細(xì)胞分泌的分子將有效的由材料另一側(cè)的毛細(xì)管攝入。相似的，象來自毛細(xì)管的葡萄糖這樣的分子會被包含在由該材料制成的植入腔中的胰島細(xì)胞感覺到。對這種分子擴(kuò)散的阻力與所需穿過材料的距離有關(guān)。
申請人對市售膜的試驗(yàn)(表1-3)顯示，用標(biāo)稱孔尺寸在約0.6-20微米范圍，和直徑不大于約5微米的線體、纖維、錐體、柱體或微小體組成的材料能夠產(chǎn)生封閉的血管結(jié)構(gòu)。
另外的試驗(yàn)已經(jīng)表明，當(dāng)平均孔的尺寸大于約40微米時，雖然血管結(jié)構(gòu)生長進(jìn)入膜的腔中，但是如圖3所示，由于環(huán)繞毛細(xì)管的連接組織基層上的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的暈，使毛細(xì)管不接觸或鄰近材料而是通常與材料相距一段距離。這樣，在異體被膜處在膜表面的情況下，毛細(xì)管將離開聚合物表面幾個細(xì)胞層的距離，這些細(xì)胞產(chǎn)生同樣的在傳統(tǒng)的異體反應(yīng)中所遇到的擴(kuò)散阻力。
參照圖1，與本發(fā)明相比，在傳統(tǒng)的植入物中，植入物被異體被膜包圍而且通常位于大細(xì)胞的無血管空間邊緣。
由于血管床形成在直接鄰近材料-宿主界面的部位，所以本發(fā)明的封閉血管形成改進(jìn)了以前的生物聚合物植入物。下面將更詳細(xì)地描述，這種血管形成方法所具有的多種用途。例如，該材料可以和體內(nèi)傳感器、體內(nèi)導(dǎo)管一起使用，并可用作免疫隔離包膜。
現(xiàn)在參照圖7，該圖表示免疫隔離膜42。如圖所示，所選擇的膜42可以使巨噬細(xì)胞34至少能進(jìn)入膜的一些腔44中，該膜能在宿主-膜的界面47上產(chǎn)生血管結(jié)構(gòu)46。此外，應(yīng)該注意到，雖然在膜42的腔44內(nèi)能夠形成一些血管結(jié)構(gòu)，但這對材料的成功或血管床的生成不是關(guān)鍵的。
如圖所示，膜42至少包圍確定免疫隔離內(nèi)部區(qū)域52的第二膜或?qū)?0的一部分。這個內(nèi)部區(qū)域52能夠包含組織54，組織54必須受到保護(hù)使其不與排斥植入物細(xì)胞的宿主細(xì)胞接觸。例如，同種移植物、異種移植物或在同系移植物的情況下，象遺傳工程細(xì)胞的自體移植物，該膜只需阻斷細(xì)胞通道就可以阻止通常含有逆病毒媒介的遺傳工程細(xì)胞移出膜外包圍并進(jìn)入宿主組織。這種移植物組織與宿主組織的隔離代表了優(yōu)于以前用于遺傳工程細(xì)胞自身移植方法的主要優(yōu)點(diǎn)，這是由于它阻止了遺傳工程細(xì)胞以非控制方式潛在的侵入宿主組織并通過逆病毒媒介在宿主上引起腫瘤。
另一方面，第二膜50允許組織54產(chǎn)生的成分?jǐn)U散是合乎需要的，例如，胰島產(chǎn)生的胰島素。同樣，第二膜50使來自宿主的營養(yǎng)素能進(jìn)入植入物的內(nèi)部52并養(yǎng)育組織54也是合乎需要的。為了這個目的，第二膜50最好含有使葡萄糖或其它成分?jǐn)U散進(jìn)入第一膜但又阻止巨噬細(xì)胞34和/或體液因子進(jìn)入第二膜的孔56。
雖然圖7所示的裝置包括兩層膜，但是應(yīng)該注意到也可以采用其它結(jié)構(gòu)。例如，參照圖8，該裝置包括單層膜61，該膜包括具有梯度尺寸的腔62。大的外腔62使巨噬細(xì)胞至少進(jìn)入腔62的外面部分64，在宿主-膜的界面65上形成血管。但是，小的內(nèi)腔66阻止巨噬細(xì)胞進(jìn)入膜的內(nèi)部，由此便隔離了由膜確定的內(nèi)部區(qū)域68。
現(xiàn)在參照圖9，該圖表示包含本發(fā)明材料72的一個實(shí)施例的體內(nèi)導(dǎo)管70。這種導(dǎo)管70可以是例如用于連續(xù)流動的腹膜透析的導(dǎo)管。
如圖所示，材料72包覆導(dǎo)管70的壁74并在導(dǎo)管70的周圍生成血管床。導(dǎo)管70的壁74對細(xì)胞和分子來說最好是不滲透的。
在傳統(tǒng)的導(dǎo)管設(shè)計中，在用作細(xì)菌通道的導(dǎo)管周圍產(chǎn)生厚的無血管形成的膠原材料異體。在本發(fā)明中，導(dǎo)管四周的血管形成防止了通道部位的感染，這是由于防止了組織壞死，而且血管床淋浴了這樣的區(qū)域，該區(qū)域具有血液中所帶免疫細(xì)胞的全部種類。在另一個實(shí)施例中，導(dǎo)管上的凸緣可以用能形成血管的材料覆蓋，或者完全用這種材料制作。
現(xiàn)在參照圖10，該圖表示包含本發(fā)明材料82的一個實(shí)施例的傳感器80。這樣的傳感器80可以包括，例如用于監(jiān)測糖尿病中葡萄糖含量的葡萄糖傳感器。如圖所示，材料82覆蓋在傳感體84上，84中裝有傳感器80的電極85，材料82在傳感器80周圍形成血管床86。血管床的形成防止了傳統(tǒng)的與體內(nèi)傳感器沖突的導(dǎo)體閉塞問題的發(fā)生。
血管反應(yīng)被認(rèn)為與材料的組成無關(guān)。這已由上述實(shí)施例作了說明，其中發(fā)現(xiàn)組織的相似反應(yīng)與親水(纖維素)和疏水(特氟隆)材料有關(guān)。因此，發(fā)明人相信，該材料能夠由各種聚合物構(gòu)成，包括中間類、聚乙烯、聚丙烯、特氟隆、乙酸纖維素、硝酸纖維素、聚碳酸酯、聚酯、尼龍、聚酯纖維、聚砜、纖維素聚偏二氟乙烯混合酯、硅酮和聚丙烯睛。已知的生物相溶的醫(yī)療植入物由陶瓷和金屬組成。假如能處理這些材料使其提供這里所描述的三維結(jié)構(gòu)，則它們在本發(fā)明中也是很有用的。
應(yīng)該清楚，對于在此說明的現(xiàn)有最佳實(shí)施例的各種改變和改進(jìn)對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說都是顯而易見的。這種改變和改進(jìn)不會脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍，而且不會減少已有的優(yōu)點(diǎn)。因此，這種改變和改進(jìn)可用附加的權(quán)利要求來覆蓋。
權(quán)利要求
1.一種植入宿主的裝置，該裝置在其與宿主的界面上帶有一種材料，所說的材料的構(gòu)造能導(dǎo)致通過緊靠界面的宿主生長出血管結(jié)構(gòu)。
2.按照權(quán)利要求1的裝置，其中所說的宿主形成標(biāo)準(zhǔn)的異體反應(yīng)，而且所說的構(gòu)造能在鄰近材料的宿主異體反應(yīng)的第一層和第二層中形成血管結(jié)構(gòu)。
3.按照權(quán)利要求1的裝置，其中材料的構(gòu)造由內(nèi)部連接的線體確定，線體形成具有兩維孔的結(jié)構(gòu)而且所說的結(jié)構(gòu)形成內(nèi)連接的三維腔，其中(a)、所說的線體是三維的，其中一維大于其它兩維，而且所說的大多數(shù)線體在較小的兩維上尺寸都不超過5微米，和(b)、其中所說的孔的平均尺寸不小于約0.6微米和不大于約20微米。
4.按照權(quán)利要求1的裝置，其中材料的構(gòu)成要使至少一些與材料相接觸的宿主炎性細(xì)胞不變平。
5.按照權(quán)利要求4的裝置，其中材料的構(gòu)造包括三維腔和不規(guī)則體，以便使與腔和不規(guī)則體相接觸的宿主炎性細(xì)胞能適應(yīng)這種腔和不規(guī)則體并且進(jìn)入其中，而且不變平。
6.按照權(quán)利要求1的裝置，其中血管結(jié)構(gòu)在材料中約一個細(xì)胞層內(nèi)生長。
7.按照權(quán)利要求1的裝置，其中血管結(jié)構(gòu)生長的足夠靠近材料以致于能使分子從血管結(jié)構(gòu)擴(kuò)散到界面上。
8.按照權(quán)利要求1的裝置，其中(a)該裝置形成一個適合于容納活細(xì)胞的腔;和(b)其中血管結(jié)構(gòu)的生長足夠靠近材料以致于能使分子從血管結(jié)構(gòu)擴(kuò)散到腔中;和(c)其中所說的擴(kuò)散足夠迅速以維持活細(xì)胞。
9.按照權(quán)利要求1的裝置，其中的材料從包括下列成分的組中選擇1)MilliporeR，混合纖維素酯，膜孔尺寸1.2;2)MilliporeR，混合纖維素酯，膜孔尺寸8.0;3)SatoriousR，乙酸纖維素，膜孔尺寸0.8;4)SatoriousR，乙酸纖維素，膜孔尺寸1.2;5)SatoriousR，乙酸纖維素，膜孔尺寸3.0;6)SatoriousR，乙酸纖維素，膜孔尺寸5.0;7)SatoriousR，乙酸纖維素，膜孔尺寸8.08)GoreR，聚四氟乙烯/聚酯，膜孔尺寸1.0;9)GoreR，聚四氟乙烯/聚酯，膜孔尺寸3.0;10)GoreR，聚四氟乙烯/聚酯，膜孔尺寸5.0;11)GoreR，聚四氟乙烯/聚酯，膜孔尺寸10-15;12)GoreR，聚四氟乙烯/聚丙烯，膜孔尺寸3.0;13)GelmanR，VersaporeR，膜孔尺寸0.8;14)GelmanR，VersaporeR，膜孔尺寸1.2;15)GelmanR，VersaporeR，膜孔尺寸3.0;和16)GelmanR，VersaporeR，膜孔尺寸5.0;
10.按照權(quán)利要求1的裝置，其中的材料對致免疫因子是不滲透的。
11.一種植入宿主的裝置，該裝置在其與宿主之間的界面上具有第一材料，所說第一材料的構(gòu)造能通過靠近界面的宿主導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)的生長，該裝置進(jìn)一步具有位于第一材料之下的第二材料，該第二材料對致免疫因子是不滲透的。
12.按照權(quán)利要求1的裝置，其確定的腔的內(nèi)部適合于保持活細(xì)胞，第一和第二材料對血管結(jié)構(gòu)中存在的營養(yǎng)素是可滲透的。
13.按照權(quán)利要求1的裝置，其中該裝置是體內(nèi)導(dǎo)管。
14.按照權(quán)利要求1的裝置，其中該裝置是體內(nèi)傳感器，而且其中的材料對傳感器能檢測到的宿主中的analyte是可滲透的。
15.按照權(quán)利要求1的裝置，其中該裝置是胸部假體。
16.一種植入的裝置和對植入裝置的局部宿主反應(yīng)包括(a)、權(quán)利要求1植入的裝置;和(b)、在裝置的一個細(xì)胞層內(nèi)的宿主血管結(jié)構(gòu)。
17.一種方法包括(a)、植入一個裝置，該裝置在其與宿主的界面上帶有一種材料;和(b)、所說的材料具有能夠通過靠近界面的宿主導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)生長的構(gòu)造。
18.按照權(quán)利要求17的方法，其中所說的宿主構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)的三層異體反應(yīng)，而且其中所說的構(gòu)造在鄰近材料的宿主異體反應(yīng)的第一層和第二層中導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)的形成。
19.按照權(quán)利要求17的方法，其中材料的構(gòu)造是由內(nèi)連接的線體確定的，該線體形成具有兩維孔的結(jié)構(gòu)，而且所說的結(jié)構(gòu)形成內(nèi)連接的三維腔，其中(a)、所說的線體是三維的，其中有一維大于其它兩維，而且對大多數(shù)線體來說，較小的兩維尺寸都不超過約5微米。(b)其中所說的孔具有不小于0.6微米和不大于約20微米的平均尺寸。
20.按照權(quán)利要求17的方法，材料的構(gòu)造應(yīng)使至少一部分與材料接觸的宿主炎性細(xì)胞不變平。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中材料的構(gòu)造包括三維腔和不規(guī)則體，以致于使至少一部分與腔和不規(guī)則體相接觸的宿主炎性細(xì)胞能適應(yīng)并進(jìn)入腔和不規(guī)則體內(nèi)，而且并不變平。
22.按照權(quán)利要求17的方法，其中血管結(jié)構(gòu)在材料的大約一個細(xì)胞層內(nèi)生長。
23.按照權(quán)利要求17的方法，其中血管結(jié)構(gòu)生長的靠材料足夠近以致于使分子能從血管結(jié)構(gòu)擴(kuò)散到界面上。
24.按照權(quán)利要求17的方法，其中(a)裝置形成適合于容納活細(xì)胞的腔，和(b)其中血管結(jié)構(gòu)生長的靠材料足夠近以致于使分子從血管結(jié)構(gòu)擴(kuò)散到腔中，和(c)其中所說的擴(kuò)散足夠迅速以維持所說的活細(xì)胞。
25.按照權(quán)利要求17的方法，其中的材料從包含下列成分的組中選擇1)MilliporeR混合纖維素酯，膜孔尺寸1.2;2)MilliporeR混合纖維素酯，膜孔尺寸8.0;3)SatoriousR乙酸纖維素，膜孔尺寸0.8;4)SatoriousR乙酸纖維素，膜孔尺寸1.2;5)SatoriousR乙酸纖維素，膜孔尺寸3.0;6)SatoriousR乙酸纖維素，膜孔尺寸5.0;7)SatoriousR乙酸纖維素，膜孔尺寸8.0;8)GoreR聚四氟乙烯/聚酯，膜孔尺寸1.0;9)GoreR聚四氟乙烯/聚酯，膜孔尺寸3.0;10)GoreR聚四氟乙烯/聚酯，膜孔尺寸5.0;11)GoreR聚四氟乙烯/聚酯，膜孔尺寸10-15;12)GoreR聚四氟乙烯/聚丙烯，膜孔尺寸3.0;13)GelmanR，VersaporeR膜孔尺寸0.8;14)GelmanR，VersaporeR膜孔尺寸1.2;15)GelmanR，VersaporeR膜孔尺寸3.0;和16)GelmanR，VersaporeR膜孔尺寸5.0。
26.按照權(quán)利要求17的方法，其中材料對致免疫因子是不滲透的。
27.一種在宿主中植入的方法，包括(a)、一個裝置，該裝置在其與宿主的界面上具有第一材料，(b)、所說的第一材料具有能通過靠近界面的宿主導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)生長的構(gòu)造，(c)、該裝置進(jìn)一步具有位于第一材料之下的第二材料;和(d)、第二材料對致免疫因子是不滲透的。
28.按照權(quán)利要求27的方法，其中的裝置是一個腔，腔中適合于保持活細(xì)胞，第一和第二材料對血管結(jié)構(gòu)中存在的營養(yǎng)素是可滲透的。
29.按照權(quán)利要求17的方法，其中的裝置是體內(nèi)導(dǎo)管。
30.按照權(quán)利要求17的方法，其中的裝置是體內(nèi)傳感器，而且其中的材料對傳感器能檢測到的宿主中的analyte是可滲透的。
31.按照權(quán)利要求17的方法，其中的裝置是胸部假體。
32.一種免疫隔離包膜包括(a)、帶有孔的第一膜，至少一部分孔具有足夠的尺寸和結(jié)構(gòu)以允許巨噬細(xì)胞進(jìn)入孔中并至少引起一部分血管結(jié)構(gòu)與膜相接觸;和(b)、第二多孔膜，第二膜的孔足夠小以阻止巨噬細(xì)胞進(jìn)入包膜內(nèi)部。
33.按照權(quán)利要求32的包膜，其中第一膜具有約0.6-20微米的標(biāo)稱尺寸。
34.按照權(quán)利要求32的包膜，其中第一膜的至少一部分孔具有足夠的尺寸以允許至少一部分血管在孔中生成。
35.按照權(quán)利要求32的包膜，其中第一膜包括至少約50%具有約0.6-20微米尺寸的孔。
36.按照權(quán)利要求32的包膜，其中大多數(shù)限定第一膜的孔的結(jié)構(gòu)具有小于約5微米的直徑。
37.按照權(quán)利要求32的包膜，其中第二膜包括尺寸足夠小以阻止任何細(xì)胞進(jìn)入或離開包膜內(nèi)部的孔。
全文摘要
一種植入宿主的裝置，該裝置在其與宿主之間的界面上具有一種材料，所說材料具有能通過靠近界面的宿主導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)生長的構(gòu)造。
文檔編號A61K9/22GK1063046SQ9111114
公開日1992年7月29日 申請日期1991年10月31日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月31日
發(fā)明者J·H·布勞克, R·C·約翰遜, L·A·馬丁森, R·S·希爾 申請人:巴克斯特國際有限公司