專利名稱：不飽和的17β-取代的3-羧基甾族化合物的制備方法
專利說明 本發(fā)明涉及制備不飽和的17β-取代的3-羧基甾族化合物的方法，含有這類化合物的藥用組合物以及利用這類化合物對睪甾酮5α-還原酶的抑制作用而將其用作雄激素作用的抑制劑。
在某些與雄激素應(yīng)答的組織中，睪甾酮主要是通過其5α-還原的代謝產(chǎn)物-二氫睪甾酮(DHT)-的介導(dǎo)而發(fā)揮作用(Bruchowsky N.，Wilson J.D.;J.Biol.Chem.243，5953，1968)。睪甾酮在5α-還原酶的催化下轉(zhuǎn)化為二氫睪甾酮，并且如果5α-還原酶被抑制，則二氫睪甾酮的形成會減少，從而使得其特定的雄激素作用被減弱或被抑制。
5α-還原酶抑制劑可在醫(yī)學(xué)上用于治療雄激素過多癥，如良性前列腺增生癥和前列腺癌等某些前列腺疾病，以及粉刺、皮脂溢、女性多毛癥和男性禿頂?shù)饶承┢つw、毛發(fā)疾病(Siiteri P.K.，Wilson J.D.，J.Clin Invest.49，1737，1970;Price V.H.，Arch.Dermatol.Ⅲ，1496，1975;Sandberg A.A.，Urology 17，34，1981)。另外，5α-還原酶抑制劑可有助于乳腺癌的治療，因?yàn)橐阎撃[瘤是由于雄激素的存在而惡化的。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸及其甲酯(Voigt and Hsia，Endocrinology，92，1216(1973);Canadian Patent №.970，692)是最早被敘述作為5α-還原酶抑制劑的甾類化合物之一。
已發(fā)現(xiàn)在延伸環(huán)中具有3-酮-4，5-二烯系統(tǒng)的兩個5，10-開環(huán)甾族化合物是鼠附睪5α-還原酶的選擇性抑制劑(Robaire et al.，J.Steroid Biochem.8，307-310(1977))。
已報(bào)道(20R)-4-重氮-21-羥基-20-甲基-5α-孕烷-3-酮及其類似物是睪甾酮5α-還原酶的酶激活的抑制劑(Blohm et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.95，273-80(1980);United States Patent 4，317，817。通過將6-亞甲基引入底物型3-酮-δ-4-孕甾酮和雄甾酮，已制備出5α-還原酶的另一類酶等不可逆的抑制劑(Petrow et al.，Steroids 38，352-53(1981);United States Patent 4，396，615)。
最近，也有將4-氮雜-甾族化合物用作甾族化合物5α-還原酶抑制劑的報(bào)道(Liang et al.，J.Steroid Biochem.19，385-90(1983);United States Patent 4，377，584 and Published European Patent Application №.155，096)。
最后，已有報(bào)道將3-羧基甾族化合物的不飽和衍生物用作為對抗睪甾酮非競爭性的5α-還原酶抑制劑(Biorg.Chem.17，372-376(1989);Eur.Pat.Appln.№.0289 327)。
本發(fā)明提供了具有如下結(jié)構(gòu)式的不飽和的17β-取代的3-羧基甾族化合物新的衍生物
其中 Y為氧或硫; R為下述基團(tuán) a)-OR4，其中R4為氫或C1-C6烷基;或 b)

，其中R5和R6各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基;或 c)

，其中R7為氫或C1-C6烷基，且W為下述基團(tuán) (ⅰ)

，其中R8為C1-C6烷基，C5-C6環(huán)烷基，C6-C9環(huán)烷基烷基，苯基或芐基; (ⅱ)

，其中R9為C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基;或 (ⅲ)

，其中R5和R6的定義同前;或 d)

，其中R10和R11各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成五元或六元飽和雜單環(huán)(任意含有至少一個選自氧和氮的額外雜原子)，n為2-4的整數(shù); R1為氫，C1-C6烷基，C5-C6環(huán)烷基，C6-C9環(huán)烷基烷基或芳基; R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C5-C0環(huán)烷基、C6-C9環(huán)烷基烷基和芳基，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成五元或六元飽和雜單環(huán)(任意含有至少一個選自氧和氮的額外雜原子);且符號(

)代表單或雙鍵，條件是當(dāng)它為雙鍵時(shí)5α位置的氫不存在。
本說明書的結(jié)構(gòu)式中，點(diǎn)線(……)表示α-構(gòu)型的取代基，即在環(huán)平面之下，楔線(

)表示β-構(gòu)型的取代基，即在環(huán)平面之上。
本發(fā)明也包括了式(Ⅰ)化合物的可藥用的鹽、式(Ⅰ)所有可能的異構(gòu)體及其混合物。
式(Ⅰ)化合物的代謝產(chǎn)物及其代謝前體也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本說明書中，烷基和環(huán)烷基烷基中的烷基部分可為直鏈或支鏈烷基。
C1-C6烷基可以是例如甲基、乙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基或叔-丁基甲基(即新戊基)。
C5-C6環(huán)烷基為環(huán)戊基或環(huán)己基，優(yōu)選環(huán)己基。
C6-C9環(huán)烷基烷基可以是例如環(huán)己基甲基。
芳基可以是例如苯基或芐基。
當(dāng)R為如上所定義的-OR4基團(tuán)時(shí)，R4為氫、甲基或乙基較好，最好為氫; 當(dāng)R為如上所定義的

基團(tuán)時(shí)，R5和R6各自獨(dú)立地為甲基或乙基較好。
當(dāng)R為

基團(tuán)時(shí)，R7為氫或甲基較好。
當(dāng)W為

基團(tuán)時(shí)，R8為甲基、乙基、丙基、正-丁基、叔-丁基、環(huán)己基甲基、苯基或芐基較好。
當(dāng)W為

基團(tuán)時(shí)，R9為甲基、乙基、異-丙基或環(huán)己基較好。
當(dāng)W為

基團(tuán)時(shí)，R5和R6各自獨(dú)立地為甲基或乙基較好。
當(dāng)R為

基團(tuán)時(shí)，R10和R11各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基或異丙基較好，或當(dāng)R10和R11與它們所連接的氮原子共同形成一如上所述的五元或六元飽和雜單環(huán)時(shí)，
n為2，3較好。
R1為甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、環(huán)己基或環(huán)己基甲基較好。
R2和R3各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基或苯基較好，或當(dāng)R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成上面所定義的五元或六元飽和雜單環(huán)時(shí)，
本發(fā)明化合物可藥用的鹽是與可藥用的堿形成的鹽，該堿可以是無機(jī)堿，例如堿金屬(如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣或鎂)、鋅或鋁的氫氧化物，或者是有機(jī)堿，例如脂族胺(如甲胺、二乙胺、三甲胺、乙胺)和雜環(huán)胺(如哌啶)。
本發(fā)明優(yōu)選的一類本發(fā)明化合物是其中各基團(tuán)定義如下的式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽 Y為氧或硫; R為 -OH，-OCH3，-O CH2CH3，

R1為甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、環(huán)己基; 基團(tuán)

為
符號

代表單或雙鍵。
本發(fā)明優(yōu)選的具體化合物的實(shí)例有 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸; 17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸; 17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸; 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸; 17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸; 17β-〔N-甲基-N-(N，N-二乙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸; 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯; 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯; 17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯; 17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯; 17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸甲酯; 17β-〔N-甲基-N-(N，N-二乙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯; N，N-二乙基17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-甲酰胺; N，N-二乙基17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-甲酰胺; N，N-二乙基17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-甲酰胺; N，N-二乙基17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-甲酰胺; N，N-二乙基17β-〔N-甲基-N-(N，N-二乙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-甲酰胺; 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸乙酰氧基甲基酯; 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸新戊酰氧基甲基酯; 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基-氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙氧基羰氧基甲基酯; 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(N，N-二乙基氨基甲?；?甲基酯; 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸2-(N-嗎啉代)乙基酯; 式(Ⅰ)化合物可通過如下方法制得 A)在C1-C6烷基醇存在下，將式(Ⅱ)化合物
(其中符號

為單或雙鍵，且Y、R1、R2、R3的定義同上)與一氧化碳(CO)反應(yīng)，從而得到式(Ⅰ)化合物(其中符號

為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前，且R為OR4基團(tuán)，其中R4為C1-C6烷基);或 B)在式(Ⅲ)胺存在情況下，使式(Ⅱ)化合物與一氧化碳反應(yīng)
(其中R5和R6的定義同上)，從而得到式Ⅰ化合物(其中符號為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前，R為基團(tuán)

，其中R5或R6的定義同上);或 C)將式(Ⅰ)化合物(其中符號

為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前，R為OR4基團(tuán)，其中R4為氫)與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
(其中R7和W的定義同上，且X為鹵原子)，從而得到式(Ⅰ)化合物(其中符號

為單鍵或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同上，R為

基團(tuán)，其中R7和W的定義同前);或 D)將式(Ⅰ)化合物(其中符號

為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同上，R為OR4基團(tuán)，其中R4為氫)與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，
(其中R10和R11的定義同前)，從而得到式(Ⅰ)化合物(其中符號

為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前，R為

基團(tuán)，其中n、R10和R11的定義同前);并根據(jù)需要，通過選擇性水解將其中符號

為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前且R為OR4基團(tuán)(其中R4為C1-C6烷基)的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蟹?

為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前且R為OR4基團(tuán)(其中R4為氫)的相應(yīng)式(Ⅰ)化合物，和/或根據(jù)需要，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}，或?qū)⑹?Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離化合物，和/或根據(jù)需要，將式(Ⅰ)化合物的異構(gòu)體混合物分離成單一的異構(gòu)體。
按照方法A所述，在C1-C6烷基醇存在下式(Ⅱ)化合物與一氧化碳的反應(yīng)可按如下方法進(jìn)行即用有機(jī)堿(如三乙胺(TEA))、鈀復(fù)合物(例如雙(三苯膦)乙酸鈀(Ⅱ)或雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ))和C1-C4烷醇處理式(Ⅱ)化合物的合適有機(jī)溶劑溶液，優(yōu)選二甲基甲酰胺(DMF)溶液。
也可通過分別加入膦(如三苯膦)和鈀鹽(如乙酸鈀(Ⅱ)或氯化鈀)而就地形成鈀復(fù)合物。
然后將CO吹入反應(yīng)混合物數(shù)分鐘，并于0°-40℃在CO氣球的CO氣流下將其攪拌1-48小時(shí)。類似方法見之于Tetr.Lett26(8)，1109-12(1985)。
方法B所述的式(Ⅱ)化合物與CO和式(Ⅲ)胺的反應(yīng)可以按類似于上面的方法進(jìn)行，所不同的是用式(Ⅲ)的胺代替烷基醇。
式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物中的鹵原子X為氯、溴、碘較好，最好為氯或溴。
方法C)所述的式(Ⅰ)化合物與式(Ⅳ)化合物的反應(yīng)可按下法進(jìn)行在堿〔如堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)或堿金屬醇鹽(優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鉀)或胺(優(yōu)選吡啶或三乙胺)〕存在的情況下(當(dāng)X不為碘時(shí)是在堿金屬碘化物，優(yōu)選碘化鈉存在的情況下)，于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈等溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約0℃至室溫，時(shí)間為約2-24小時(shí)，最好是在惰性環(huán)境，如氮?dú)庀逻M(jìn)行。
方法D)所述的式(Ⅰ)化合物與式(Ⅴ)化合物的反應(yīng)可在例如堿金屬氫化物(優(yōu)選氫化鈉)、堿金屬醇鹽(優(yōu)選甲醇鈉、乙醇鈉、叔-丁醇鉀)或胺(優(yōu)選吡啶或三乙胺)等堿存在的情況下(或者，當(dāng)X不為碘時(shí)是在堿金屬碘化物，優(yōu)選碘化鈉存在的情況下)，于乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈等溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度約為0°-80℃，時(shí)間為1-8小時(shí)。
可在堿金屬氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉，優(yōu)選氫氧化鋰)濃的水溶液存在的情況下，于合適的溶劑(如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷)溶劑中，將其中符號

為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前且R為基團(tuán)OR4(R4為C1-C6烷基)的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蟹?

為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前且R為基團(tuán)OR4(其中R4為氫)的相應(yīng)式(Ⅰ)化合物，其反應(yīng)時(shí)間從幾小時(shí)至幾天，反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的回流溫度(并可選擇在氮?dú)舛栊原h(huán)境下進(jìn)行)。
可采用常規(guī)方法將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠淇伤幱玫柠}，以及從相應(yīng)的鹽獲得游離化合物，和將式(Ⅰ)異構(gòu)體的混合物分離成單一的異構(gòu)體。
可按照如下方法，由式(Ⅵ)化合物
(其中Y、R1、R2和R3的定義同前)制得式(Ⅱ)化合物(其中符號

為單或雙鍵，Y、R1、R2和R3的定義同前) 在合適的有機(jī)質(zhì)子供體(如叔-丁醇或苯胺)存在下，將式(Ⅵ)化合物溶于合適的有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中;然后向所得的混合物中加入還原金屬胺溶液(如鋰/液氨溶液)，并將反應(yīng)混合物于-100℃--30℃(優(yōu)選約-78℃)攪拌約2-3小時(shí)。用有機(jī)鋰清除劑(如溴苯或二溴乙烷，優(yōu)選異戊二烯)終止反應(yīng)后，真空除去溶劑，將固體殘余物重新溶于有機(jī)溶劑(如四氫呋喃或乙醚)，并用N-芳基三氟烷基硫酰亞胺(優(yōu)選N-苯基三氟甲基硫酰亞胺)在-20°--30℃處理約2-24小時(shí)。
該方法已有報(bào)道，例如見Tetr.Lett.，1983，24，979-982。
由相應(yīng)的式(Ⅵ)化合物(其中R1、R2和R3的定義同前，符號 為單鍵)可制得式(Ⅱ)化合物(其中符號 為雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前)，例如，按照Synthesis438-440，1979中所述的方法，向含有上述式(Ⅵ)化合物和有機(jī)受阻堿(如2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶)的合適有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)的溶液中加入三氟磺酸酐，優(yōu)選三氟甲磺酸酐。
反過來，也可利用已知方法合成式(Ⅵ)化合物。例如，可通過以下所示的三種途徑合成式(Ⅵ)化合物。

按照反應(yīng)(a)，式(Ⅵ)化合物(其中Y、R1、R2、R3的定義同前，條件是R1和R2不為氫，而R3為氫)可由式(Ⅶ)化合物(其中Y的定義同前)與式(Ⅷ)碳二亞胺(其中R1和R2的定義同前)反應(yīng)而制得。
按照反應(yīng)(b)，式(Ⅵ)化合物(其中R1的定義同前，條件是它不為氫，且Y、R2和R3的定義同前)可用式(Ⅹ)化合物(其中R1的定義同前，條件是它不為氫，且X為鹵原子，如碘)對式(Ⅸ)化合物(其中R2和R3的定義同前)進(jìn)行烷基化而制得。
按照反應(yīng)(C)，式(Ⅵ)化合物(其中R3為氫，且Y、R1、R2的定義同前)條件是R2不為氫)可由式(Ⅺ)化合物(其中R1的定義同前)與式(Ⅻ)化合物(其中R2和Y的定義同前，條件是R2不為氫)反應(yīng)而制得。
將式(ⅩⅢ)化合物
(其中A為用于形成酰胺和肽鍵的羧基官能團(tuán)的任何合適的活化基團(tuán))與下面所述合適的試劑反應(yīng)，可制得式(Ⅶ)(Y＝S)、式(Ⅸ)和式(Ⅺ)化合物。例如，合適的活化基團(tuán)可為下列基團(tuán)之一
具體來說，可按照已知方法由式(ⅩⅢ)化合物制得其中Y為硫的式(Ⅶ)化合物。
其中的一個方法包括在室溫、劇烈攪拌及二甲基硫代甲酰胺存在的情況下，將式(ⅩⅢ)化合物(其中A為氯)與氣態(tài)硫化氫在CH2Cl2等溶劑中反應(yīng)10分鐘至數(shù)小時(shí)(Synthesis，671-2(1985))。
另一方法包括例如將式(ⅩⅢ)化合物(其中A為

)，即有S-2-吡啶基的硫代羧酸酯衍生物與過量的氫硫化鈉-水合物反應(yīng)。該反應(yīng)是在約0°-50℃的溫度下于例如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈等溶劑中進(jìn)行約1-48小時(shí)。
按照合成硫代羧酸的文獻(xiàn)所述的一般方法，也可合成其中Y為硫的式(Ⅶ)化合物，這類方法包括類似于Houben Weyl，Bd E 5，Pages 832-842或Duns F.in Barton and Ollis，Comprehensive Organic Chemistry，Vol.3 Pergamon Press，Oxford，1979，Pages420-32中所述的方法。
上面所定義的式(Ⅸ)化合物可通過上面所定義的式(ⅩⅢ)化合物與式(ⅩⅣ)脲反應(yīng)而制得，
其中R2和R3的定義同上。
式(Ⅺ)化合物可通過式(ⅩⅢ)化合物與式(ⅩⅤ)胺反應(yīng)制得， 其中R1的定義同上。
可利用熟知方法，由式(Ⅶ)化合物(其中Y為氧)制得式(ⅩⅢ)化合物。
式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅶ)(其中Y為氧)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅻ)、(ⅩⅣ)和(ⅩⅤ)化合物均可從市場上買到，也可按已知方法從已知化合物制得。
本發(fā)明化合物專一性地抑制睪甾酮5α-還原酶，因此它可用于治療雄激素依賴性疾病。例如，可按照下面所報(bào)道的試驗(yàn)方法測定出本發(fā)明化合物在體外對5α-還原酶的抑制作用。
利用來自人良性前列腺肥大組織勻漿的顆粒成分(含核、微粒體和線粒體)作為酶源。對5α-還原酶的抑制作用進(jìn)行評估。
以140，000xg對前列腺勻漿進(jìn)行離心，制備顆粒成分。所產(chǎn)生的沉淀洗滌數(shù)次后重新懸浮于緩沖液中，并按10mg蛋白/ml的等份試樣于-80℃保存。
以0.5ml的終體積對5α-還原酶進(jìn)行檢測，0.5ml的終體積中含有1mM二硫蘇糖醇、40mMTRIS-HCl緩沖液(PH5.5)、5mM NADPH、1μM〔4-14C〕睪甾酮、0.3mg前列腺顆粒成分的蛋白質(zhì)及各種濃度的抑制劑。于37℃保溫30分鐘后。加入2.0ml乙醚終止反應(yīng)，分離出有機(jī)相，在N2下蒸發(fā)并重新懸浮于乙酸乙酯中。利用氯仿、丙酮和正-己烷(2∶1∶2)作為展層劑系統(tǒng)，在硅膠F254薄板(Merck)上通過薄層色譜從該萃取物中分離出睪甾酮代謝物。對薄板上的放射活性進(jìn)行掃描，并通過TLC-Analizer(Berthold)打印出的定量的標(biāo)圖進(jìn)行分析，通過5α-還原的代謝產(chǎn)物(5α-二氫睪甾酮，3α-和3β-雄甾二醇)區(qū)域的14C-放射活性與睪甾酮和5α-還原的代謝產(chǎn)物區(qū)域的總放射活性的比較，計(jì)算出睪甾酮的5α-還原比率。
用抑制百分?jǐn)?shù)對抑制劑濃度的對數(shù)作圖，測定出還原對照50%5α-還原酶所需每一化合物的濃度(ID50)。例如，在上述試驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的代表性化合物，即17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸在劑量為3nM時(shí)對人前列腺5α-還原酶產(chǎn)生50%的抑制作用。
鑒于以上所示的活性，可將本發(fā)明化合物用于在治療上需要通過5α-還原酶抑制作用來降低雄激素作用的情況，例如良性前列腺肥大、前列腺和乳腺癌、以及某些皮膚-頭發(fā)疾病(如粉刺、皮脂溢、女性多毛癥和男性禿頂)。
該類化合物既可用于醫(yī)藥領(lǐng)域(如治療前列腺肥大癥)，也可用于獸醫(yī)領(lǐng)域。
本發(fā)明化合物的毒性極低，因此用于治療時(shí)很安全。
本發(fā)明化合物可通過各種劑型給藥，例如可以片劑、膠囊、糖衣或薄膜包衣片劑、液體溶液或懸浮劑的形式經(jīng)口給藥;以栓劑的形式直腸給藥;非經(jīng)胃腸道給藥，例如肌內(nèi)或靜脈注射或輸注;或局部給藥，例如霜劑。
給藥劑量取決于患者年齡、體重、病癥及給藥途徑;例如，成人口服劑量為每劑約0.2-100mg，每日1-3次。
本發(fā)明包括由本發(fā)明化合物與可藥用的賦形劑(它可為載體或稀釋劑)所組成的藥用組合物。含有本發(fā)明化合物的藥用組合物通常是按以下常規(guī)方法制備并以藥學(xué)上適用的形式給藥。例如，固體口服劑型含有活性成分以及稀釋劑，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉;潤滑劑，如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣、和/或聚乙二醇;粘結(jié)劑，如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮;解聚劑，如淀粉、藻酸、藻酸酯或羥基乙酸淀粉鈉;泡騰混合物;染料;甜味劑;濕潤劑;如卵磷脂、多乙氧基醚、十二烷基硫酸酯;以及一般來說用于藥物配方中無毒且藥理學(xué)上無活性的物質(zhì)。該藥物制劑可按已知方法，如通過混合制顆粒、制片、包糖衣或包薄膜衣制得。
用于口服的液體分散劑可以是例如糖漿劑、乳劑或懸浮劑。
糖漿劑中的載體可以是例如蔗糖，或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇;在給糖尿病患者服用的一特定糖漿劑中所含有的載體只能是不被代謝為葡萄糖的產(chǎn)物或是只有極少量被代謝為葡萄糖的產(chǎn)物(如山梨糖醇)。
懸浮劑和乳劑中所含有的載體可以是例如天然的樹膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯基醇。用于肌內(nèi)注射的懸浮劑或溶液劑除含有活性成分外還可含有可藥用的載體，如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、二元醇(如丙二醇)，并根據(jù)需要還可含有適量的利度卡因鹽酸鹽。
用于靜脈注射或輸注液的溶液劑中所含有的載體可以是例如無菌水，或它最好為無菌的含水等滲鹽水溶液的形式。
栓劑除含有活性成分外還可含有可藥用的載體，如可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
用于局部給藥配方中的載體可為常規(guī)載體。
本說明書中所用的術(shù)語“藥用的”也包括“獸醫(yī)用藥”在內(nèi)。
以下實(shí)施例在于說明而不是限定本發(fā)明。
實(shí)施例1 1-(3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基)-1，3-二異丙基脲〔(Ⅵ)Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H〕 將N，N-二異丙基碳二亞胺(32.4ml)在5分鐘內(nèi)滴加至雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸(50g)在乙酸乙酯(1.5l)和三乙胺(33ml)的攪拌溶液中，并將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。冷卻后過濾，濾液用1N HCl、0.5N NaHCO3、鹽水洗滌，用經(jīng)無水硫酸鈉干燥并濃縮至約150ml。冷卻后析出該標(biāo)題化合物，通過吸濾將其過濾，再用異丙醚洗滌，得到54g白色結(jié)晶狀化合物(m.p.172-175℃)，〔α〕D+89°(c＝1，DMF)。
按照類似方法可制得以下化合物 1-(3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基)-1，3-二環(huán)己基脲(m.p.178-180℃)，〔α〕D+77°(C＝1，DMF)和 1-(3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基)-1，3-二叔丁基脲(m.p.175-177℃)，〔α〕D+53°(C＝0.5，DMF) 實(shí)施例2 1-(3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基)-1，3-二異丙基硫脲〔(Ⅵ)Y＝S，R1＝ipr，R2＝ipr〕 用70%氫硫化鈉-水合物(3.9g)處理2-吡啶基3-氧代雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸酯 〔(ⅩⅢ)

〕(3.0g)的四氫呋喃(70ml)溶液，并將該混合物加熱回流2小時(shí)。用1N鹽酸酸化后，用二氯甲烷充分萃取該混合物。合并的有機(jī)萃取液用水洗滌至中性，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干。再經(jīng)硅膠快速層析(洗脫液∶二氯甲烷/丙酮95∶5)純化，得到3.5g3-氧代雄甾-4-烯-17β-硫代羧酸〔(Ⅶ)Y＝S〕。
NMR(CDCl3)δ5.70(s，1H，H(4))，1.2(s，3H，CH3(19))，0.75(s，3H，CH3(18)). MS(m/z)332 M+. 299 M-.SH┐+(100%) 271 M-.COSH┐+ 首先用三乙胺(1.6ml)，然后用N，N′-二異丙基碳二亞胺(1.54ml)處理以上獲得的硫代羧酸(2.54g)在乙酸乙酯(59ml)中的溶液，并將所得混合物于室溫下攪拌5小時(shí)。所得反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱直接層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(90/10)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.03g，用二氯甲烷/乙酸乙酯重結(jié)晶;m.p.180-183℃)，〔α〕D+146°(C＝1，DMF) NMR(CDCl3)δ6.8(d，1H，NH)，5.75(s，1H，H(4))，4.2-4.8(m，2H，NH-CH(CH3)2)，1.3(2d，12H，4 isopropylic CH3)，1.2(s，3H，CH3(19))，0.85(s，3H，CH3(18)). MS(m/z)458 M+. 357 M-S＝C＝N-CH(CH3)2┐+. 299 357-.NH-CH(CH3)2┐+(100%) 按照類似方法，可制得以下化合物 1-(3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基)-1，3-二環(huán)己基硫脲(m.p.209-212℃)和 1-(3-氧代雄甾-4-烯-17β-羰基)-1，3-二叔丁基硫脲。
實(shí)施例3 3-｛〔(三氟甲基)磺?；逞酰?17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯〔(Ⅱ)Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，

為雙鍵〕 于室溫下將17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-4-烯-3-酮(6.0g)和2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(3.6g)的二氯甲烷(54ml)溶液維持在氮?dú)舛栊原h(huán)境中攪拌，并在10分鐘內(nèi)滴加2.54ml三氟乙酸酐。
攪拌30分鐘后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并分別用碳酸氫鈉飽和水溶液、1N HCl、水洗滌該混合物，直到中性為止。經(jīng)硫酸鈉干燥。
所獲得的泡沫狀物經(jīng)硅膠快速層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯，75∶25)純化，得到4.6g標(biāo)題化合物(m.p.135-140℃)。
NMR(CDCl3)δ5.80(m，1H，H(4))，5.45(m，1H，H(6)) MS(m/z)574 M+.，489 M-O＝C＝N-CH(CH3)2┐+.， 474 489-.CH3┐+，403 489- .CO-NH-CH(CH3)2┐+， 356 489-.SO2CF3┐+(100%) 按照類似方法可制得以下化合物 3-｛〔(三氟甲基)磺?；逞酰?17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯; 3-｛〔(三氟甲基)磺酰基〕氧｝-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯;(m.p.140-145℃); 3-｛〔(三氟甲基)磺酰基〕氧｝-17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯; 3-｛〔(三氟甲基)磺?；逞酰?17β-〔N-叔-丁基-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯;(m.p.123-124℃)和 3-｛〔(三氟甲基)磺酰基〕氧｝-17β-〔N-甲基-N-(N，N-二乙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯。
實(shí)施例4 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯〔(Ⅰ)Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，

為雙鍵，R＝OR4，R4＝CH3〕 向3-｛〔(三氟甲基)磺?；逞酰?17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯(4.6g)的二甲基甲酰胺(17ml)、甲醇(17ml)和三乙胺(2.23ml)溶液中加入雙(三苯膦)乙酸鈀(Ⅱ)(180mg);用CO清洗該混合物5分鐘，然后在CO(通過氣球供給)環(huán)境中于室溫?cái)嚢柽^夜。然后加入乙酸乙酯，有機(jī)溶液用水洗滌至中性，經(jīng)硫酸鈉干燥后真空除去溶劑。粗產(chǎn)物再經(jīng)硅膠快速層析(以75∶25的正己烷/乙酸乙酯為洗脫劑)純化，得到3.5g標(biāo)題化合物(m.p.150-155℃)。
NMR(CDCl3)δ7.05(m，1H，H(4))，5.80(m，1H，H(6))，3.75(s，3H，COOCH3) MS(m/z)484 M+.，399 M-O＝C-N-CH(CH3)2┐+.， 384 399-.CH3┐+，367 399-CH3OH┐+.， 352 384-CH3OH┐+. 按照類似方法，可制得以下化合物 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯; 17β-〔N-環(huán)己基-N-〔N-環(huán)己基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯(m.p.168-170℃); 17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯; 17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-丁基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯(m.p.110-115℃)和 17β-〔N-甲基-N-(N，N-二乙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯。
實(shí)施例5 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸〔(Ⅰ)Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，

為雙鍵，R＝OR4，R4＝H〕 將17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸甲酯(3.29g)、甲醇(136ml)和氫氧化鋰水溶液(1.424g，溶于36ml水)的混合物于室溫下攪拌5天。真空蒸發(fā)甲醇后加入水，用1N HCl酸化該混合物，并用二氯甲烷萃取;有機(jī)層用鹽水和水洗滌至中性，經(jīng)硫酸鈉干燥后真空除去溶劑，得到的黃色固體經(jīng)硅膠快速層析(洗脫劑二氯甲烷/丙酮9∶1)純化，得到1.66g白色固體，再將其用二氯甲烷/乙酸乙酯結(jié)晶(1.15g，m.p.173-175℃，分解)〔α〕D-132°(C＝1，CHCl3)。
NMR(CDCl3)δ7.13(m，1H，H(4))，6.50(bm，1H，CONH)， 5.82(m，1H，H(6))，4.48(m，1H，

)，3.98(m，1H，CONH-CH(CH3)2)，2.69(t，1H，CH(17α))，1.15-1.35(4d-12H，4isopropylic CH3)，0.90(s，3H，CH3(19))，0.80(s，3H，CH3(18)). MS(m/z)385 M-O＝C＝N-CH(CH3)2┐+.(100%) 370 385-.CH3┐+ 352 385-.CH3-H2O┐+ 按照類似方法可制得以下化合物 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸(m.p.125-130℃); 17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸(m.p.253-255℃，AcOEt);〔α〕D-110°(C＝1，CHCl3); 17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸; 17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-丁基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸(m.p.118-120℃)，〔α〕D-134°(C＝0.5，DMF)和 17β-〔N-甲基-N-(N，N-二乙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸。
實(shí)施例6 N，N-二乙基氨基甲?；?7β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基-氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺〔(Ⅰ)Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，(

)為雙鍵，R＝

，R4＝R5＝Et〕 將3-｛〔(三氟甲基)磺?；逞酰?17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯(574mg)、乙酸鈀(6mg)、三苯膦(16mg)和二乙胺(4.2ml)在二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物用一氧化碳清洗10分鐘，然后于一氧化碳(通過氣球供給)環(huán)境下于室溫?cái)嚢柽^夜。隨后加入乙酸乙酯，用水洗滌有機(jī)溶液至中性，經(jīng)硫酸鈉干燥后真空除去溶劑。粗品經(jīng)硅膠快速層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯60/40)純化，得到310mg標(biāo)題化合物。
按照類似方法可制得以下化合物 N，N-二乙基17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-甲酰胺; N，N-二乙基17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-甲酰胺; N，N-二乙基17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基硫代氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-甲酰胺和 N，N-二乙基17β〔N-甲基-N-(N，N-二乙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-甲酰胺。
實(shí)施例7 2-(N-嗎啉代)乙基17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸酯〔(Ⅰ)Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，

為雙鍵;R＝-O-(CH2)2-

〕 向17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(235mg)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中緩慢加入4-(2-羥乙基)嗎啉(7.4μl)和4-吡咯烷子基吡啶(3.7mg)，接著加入二環(huán)己基碳二亞胺(124mg)。數(shù)分鐘后透明溶液變得混濁。于室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)，通過濾紙過濾混合物，用二氯甲烷洗滌固體;濾液蒸發(fā)至干，所得粗制的油狀物(394mg)經(jīng)硅膠快速層析(洗脫劑二氯甲烷/丙酮8∶2)純化，從而得到170mg標(biāo)題化合物。
NMR(CDCl3)δ7.00(m，1H，H(4))，6.50(bm，1H，CONH)，5.78(m，1H，H(6))，4.48(m，1H，

)，4.27(m，2H，

)，3.98(m，1H，CONHCH(CH3)2)，3.68(m，4H，

)，2.65(m，4H，

)，2.50(m，2H，

)，1.35-1.15(4d，12H，4 isopropylic CH3)，0.90(s，3H，CH3(19))，0.80(s，3H，CH3(18)). MS(m/z)583 M+. 498 M-O＝C＝N-CH(CH3)2)┐+.
實(shí)施例8 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸乙酰氧基甲基酯〔(Ⅰ)Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，

為雙鍵，R＝-O-CH2O-COMe〕 將17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(500mg)的無水二甲基甲酰胺(15ml)溶液維持在氮?dú)猸h(huán)境下，并用冰浴冷卻至約0℃。向其中加入氫化鈉(47.8mg，于礦物油中的80%懸浮液)，并將混合物于0℃攪拌1小時(shí)。滴加乙酸溴甲基酯(0.31ml)，該溶液于室溫下攪拌3小時(shí)。然后將混合物倒入冰-水，用甲苯(3×50ml)萃取;合并后的有機(jī)萃取液用水、鹽水洗滌后經(jīng)硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到500mg粗品，再經(jīng)硅膠快速層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯，65∶35)純化，得到270mg標(biāo)題化合物，為白色固體(m.p.183-185℃)。
元素分析 計(jì)算值C31H46N2O6C 68.61 H 8.54 N 5.16 實(shí)測值C 68.34 H 8.76 N 5.08 NMR(CDCl3)δ7.05(m，1H，H(4))，6.40(bm，1H，CONH)， 5.80(m，1H，H(6))，5.75(s，2H，CH3COOCH2OCO-)， 4.48(m，1H

)，3.98(m，1H，-CONHCH(CH3)2)，2.08(s，3H，CH3CO)，1.35-1.15(4d，12H，4 isopropylic CH3)，0.90(s，3H，CH3(19))，0.80(s，1H，CH3(18)). MS(m/z)542 M+. 457 M-O＝C＝N-CH(CH3)2┐+. 367 M-O＝C＝N-CH(CH3)2-CH3COOCH2OH┐+.(100%) 352 367-.CH3┐+ 按照類似方法并使用合適的起始物，可制備以下化合物 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸新戊酰氧基甲基酯和 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基-氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸乙氧基羰氧基甲基酯。
實(shí)施例9 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸N，N-二乙基氨基甲酰基甲基酯〔(Ⅰ)Y＝O，R1＝ipr，R2＝ipr，R3＝H，

為雙鍵，

將17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(480mg)的無水二甲基甲酰胺(13ml)溶液維持在氮?dú)猸h(huán)境下，并用冰浴冷卻至約0℃。向其中加入氫化鈉(41.1mg，于礦物油中的80%懸浮液)，并將混合物于0℃攪拌1小時(shí)。并于0℃加入N，N-二乙基-2-氯乙酰胺(409.8mg)和碘化鈉(410.6mg)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)。由于部分起始物仍未反應(yīng)，所以向其中再加入N，N-二乙基-2-氯乙酰胺(132.9mg)和碘化物(136.8mg)，并將混合物于室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。
將反應(yīng)混合物倒入冰-水(250ml)中，并用甲苯(4×50ml)萃取;合并后的有機(jī)萃取液用三乙胺(1ml)處理后，用水(3×20ml)、0.1N硫代硫酸鈉和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥。
真空除去溶劑后，所得到的褐色油狀物粗品(500mg)經(jīng)硅膠快速層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯，40∶60)純化，得到380mg淺黃色固體物質(zhì)，與乙醚一起研磨后得到320mg標(biāo)題化合物，為白色固體物質(zhì)(m.p.103-105℃)。
元素分析 計(jì)算值C34H53N2O5C 69.95 H 9.15 N 7.20 實(shí)測值C 69.42 H 9.41 N 7.03 NMR(CDCl3)δ7.17(m，1H，H(4))，6.51(d，1H，CONH)，5.85(m，1H，H(6))，4.80(s，1H，COOCH2CO)，4.48(m，1H，

)，3.98(m，1H，CONHCH(CH(CH3)2)，3.38(q，4H，2CH2CH3)，1.35-1.15(4d，12H，4 isopropylic CH3)，0.90(s，3H，CH3(19))，0.80(s，3H，CH3(18)). MS(m/z)498 M-O＝C＝N-CH(CH3)2┐+. 367 M-O＝C＝N-CH(CH3)2-Et2NCO-CH2OH┐+.(100%) 實(shí)施例10 1-(3-氧代雄甾-4-酮-17β-羰基)-3-叔丁基脲〔化合物(Ⅵ)Y＝O，R1＝H，R2＝tBu，R3＝H〕 將草酰氯(0.72ml)滴加至3-氧代-雄甾-4-烯-17β-羧酸(284mg)的無水甲苯(6.0ml)混合液中。于室溫下攪拌1.5小時(shí)后，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，得到3-氧代雄甾-4-烯-17β-碳酰氯，為淡黃色固體殘余物。向由此獲得的酰氯的吡啶(4.1ml)溶液中加入固體叔丁基脲(105mg)，攪拌2小時(shí)后將反應(yīng)混合物倒入冰-水(60ml)中，并用二氯甲烷萃取;合并后的有機(jī)萃取液用1N鹽酸、鹽水和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后剩下330mg褐色固體，再經(jīng)硅膠快速層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯，50∶50)純化，得到230mg標(biāo)題化合物(m.p.210-217℃) NMR(CDCl3)8.5(s，1H，-CONH-)，8.1(s，1H，-CONH-)，5.7(m，1H，H(4))，1.35(s，9H，tBu)，1.1(s，3H，CH3(19))，0.8(s，3H，CH3(18)). 按照類似方法并使用合適的起始物，可制得以下化合物 (3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基)脲(m.p.242-245℃)和1-(3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基)-3-正丁基脲。
實(shí)施例11 1-(3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基)-3，3-二乙基脲〔化合物(Ⅵ)Y＝O，R1＝H，R2＝R3＝Et〕 在氮?dú)猸h(huán)境下將固體N，N-二乙基脲(110mg)加到氫化鉀(275mg)和無水四氫呋喃(2ml)組成的懸浮液中。該混合物于室溫下攪拌10分鐘，然后回流2小時(shí)。冷卻至室溫后滴加溶于無水四氫呋喃(2ml)的酰氯(按照實(shí)例10的方法由95.0mg3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酸制得)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)，減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，其殘余物溶于乙酸乙酯和水。
用1N HCl酸化后，分離出有機(jī)層，水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并后的有機(jī)萃取液用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。
所得粗品(180mg)經(jīng)硅膠快速層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯75∶25)純化，得到80mg標(biāo)題化合物(m.p.187-190℃)。
NMR(CDCl3)7.1(s，1H，-CONHCO-)，5.7(m，1H，H(4))，3.3(q，4H，

)，1.15(t，6H，2 N-CH2CH3)，1.1(s，3H，CH3(19))，0.8(s，3H，CH3(18)). 按照類似方法并利用合適的起始物，可制得1-(3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基)-3，3-二甲基脲。
實(shí)施例12 1-甲基-1-(3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基)-3，3-二乙基脲〔化合物(Ⅵ)Y＝O，R1＝CH3，R2＝R3＝Et〕 于氮?dú)猸h(huán)境下將固體N，N-二乙基脲(39mg)加至氫化鉀(275mg)和無水四氫呋喃(2ml)組成的懸浮液中;混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后回流2小時(shí)。
冷卻至室溫后，將溶于無水四氫呋喃(9ml)的酰氯(按照實(shí)例10所述方法由95.0mg3-氧雄甾-4-烯-17β-羧酸制得)在5分鐘內(nèi)滴加至其中。該混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，并滴加甲基碘(0.168ml)。于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，冷卻至0℃，并緩慢加入水。用乙酸乙酯萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥和真空蒸發(fā)溶劑，得到115mg黃色油狀物粗品，再經(jīng)硅膠快速層析(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯65∶35)純化，得到52mg標(biāo)題化合物(m.p.142-145℃)。
NMR(CDCl3)5.7(m，1H，H(4))，3.3(q，4H，

)，2.98(s，3H，N-CH3)，1.15(t，6H，2 N-CH2CH3)，1.1(s，3H，CH3(19))，0.8(s，3H，CH3(18)). 按照類似方法并利用合適的起始物，可制得以下化合物 1-乙基-1-(3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基)-3，3-二乙基脲; 1-甲基-1-(3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基)-3，3-二甲基脲;和 1-乙基-1-(3-氧雄甾-4-烯-17β-羰基)-3，3-二甲基脲。
制劑實(shí)施例 按如下方式制備用于口服且每片含250mg活性物質(zhì)的有標(biāo)記的片劑 組成(10，000片) 17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基2500g甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸 玉米淀粉 275g 滑石粉 187g 硬脂酸鈣 38g 用4%(w/v)甲基纖維素水溶液將活性物質(zhì)制成顆粒，向干燥的顆粒中加入其余成分的混合物，并將最終混合物壓制成適當(dāng)重量的片劑。
權(quán)利要求
1、制備下式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽的方法
其中
Y為氧或硫；
R為下述基團(tuán)
a)-OR4，其中R4為氫或C1-C6烷基；或
b)
，其中R5和R6各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基；或
c)
，其中R7為氫或C1-C6烷基，且W為下述基團(tuán)
(i)
，其中R8為C1-C6烷基，C5-C6環(huán)烷基，C6-C9環(huán)烷基烷基，苯基或芐基；
(ii)
，其中R9為C1-C6烷基或C5-C6環(huán)烷基；或
(iii)
，其中R5和R6的定義同前；或
d)
，其中R10和R11各自獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基，或R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成五元或六元飽和雜單環(huán)(任意含有至少一個選自氧和氮的額外雜原子)，n為2-4的整數(shù)；
R1為氫，C1-C6烷基，C5-C6環(huán)烷基，C5-C6環(huán)烷基烷基或芳基；
R2和R3各自烷立地選自氫、C1-C6烷基、C5-C6環(huán)烷基、C6-C9環(huán)烷基烷基和芳基，或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成五元或六元飽和雜單環(huán)(任意含有至少一個選自氧和氮的額外雜原子)；且符號(
)代表單或雙鍵，條件是當(dāng)它為雙鍵時(shí)5α任置的氫不存在，該方法包括
A)在C1-C6烷基醇存在下將式(Ⅱ)化合物
(其中符號
為單或雙鍵，且Y、R1、R2、R3的定義同上)與一氧化碳(CO)反應(yīng)，從而得到式(Ⅰ)化合物(其中符號為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前，且R為OR4基團(tuán)，其中R4為C1-C6烷基)；或
B)在式(Ⅲ)胺存在情況下使式(Ⅱ)化合物與一氧化碳反應(yīng)
(其中R5和R6的定義同上)，從而得到式Ⅰ化合物(其中符號
為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前，
R為基團(tuán)
，其中R5或R6的定義同上)；或
C)將式(Ⅰ)化合物(其中符號
為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前，R為OR4基團(tuán)，其中R4為氫)與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，
(其中R7和W的定義同上，且X為鹵原子)，從而得到式(Ⅰ)化合物(其中符號
為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同上，R為
基團(tuán)，其中R7和W的定義同前)；或
D)將式(Ⅰ)化合物(其中符號
為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同上，R為OR4基團(tuán)，其中R4為氫)與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，
(其中R10和R11的定義同前)，從而得到式(Ⅰ)化合物(其中符號
為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前，R為
基團(tuán)，其中N、R10和R11的定義同前)；并根據(jù)需要，通過選擇性水解將其中符號
為單或雙鍵Y、R1、R2、R3的定義同前且R為OR4基團(tuán)(其中R4為C1-C6烷基)的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蟹?br> 為單或雙鍵，Y、R1、R2、R3的定義同前且R為OR4基團(tuán)(其中R4為氫)的相應(yīng)式(Ⅰ)化合物，和/或根據(jù)需要，將式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}或?qū)⑹?Ⅰ)化合物的鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離化合物，和/或根據(jù)需要，將式(Ⅰ)化合物的異物體混合物分離成單一的異構(gòu)體。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽的方法，其中
Y為氧或硫;
R為
OH，OCH3，O CH2CH3，
R1為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基;
基團(tuán)
為
符號
代表單鍵或雙鍵，
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備式(Ⅰ)化合物及其可藥用的鹽(根據(jù)需要)的方法，該化合物系選自
17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-環(huán)己基-N-(N-環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-叔丁基-N-(N-叔-丁基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-異丙基-N-異丙基硫代氨基甲?；?氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸;
17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸乙酰氧基甲基酯;
17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲酰基)氨基甲?；承坨?3，5-二烯-3-羧酸(N，N-二乙基氨基甲?；?甲基酯;
17β-〔N-異丙基-N-(N-異丙基氨基甲?；?氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸2-(N-嗎啉代)乙基酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的甾族5α-還原酶抑制劑及其可藥用的鹽的制備方法。由于本發(fā)明化合物具有5α-還原酶抑制作用，因此可用于治療雄激素依賴性疾病。
文檔編號A61P35/00GK1067057SQ92103919
公開日1992年12月16日 申請日期1992年5月23日 優(yōu)先權(quán)日1991年5月24日
發(fā)明者阿·帕澤里, 馬·尼西, 恩·狄薩里 申請人:法米塔利亞·卡洛·埃巴有限責(zé)任公司