專利名稱：β-型鹽酸硫胺素(維生素B的制作方法
技術領域：
本發(fā)明敘述了由α-型鹽酸硫胺素晶體(以下簡稱α-型)制備β-型鹽酸硫胺素晶體(以下簡稱β-型)的方法。
通常，鹽酸硫胺素以固體劑型，特別是片劑的形式，單獨，或與其它一種或多種維生素或其它藥物結合給藥的。
這些固體劑型在服用前需有質(zhì)量保證，因此，鹽酸硫胺素需對熱和潮濕穩(wěn)定，而市售的鹽酸硫胺素多為α-型，其易受熱和吸潮而不穩(wěn)定。因此，在以前的工藝中，為確保質(zhì)量需采用一些措施以盡可能防止受熱和吸潮。
為了保證鹽酸硫胺素和其它藥物的質(zhì)量，在劑型和外觀包裝上進行了許多技術發(fā)明。但事實上一種溶液可以使得鹽酸硫胺素本身更穩(wěn)定，如果α型鹽酸硫胺素能轉(zhuǎn)化為β-型，那將是一種簡結的解決方法，β-型鹽酸硫胺素是非吸濕性的，不易粘合，具有很好的抗粘合性和較高的熱穩(wěn)定性。
較易將α-型轉(zhuǎn)化為β-型的方法包括將α-型溶于溶劑中。在重結晶前，往溶液中加入β-型晶種。但是此方法需要大量的液劑，即費時又不經(jīng)濟，當使用有機溶劑時，產(chǎn)品中殘存有有機溶劑又形成其本身問題，因此，此方法在工業(yè)上不是較好的方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種簡單，易行，適合于工業(yè)應用的將α-型轉(zhuǎn)化為β-型的方法。
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圖1〕實例1中得到的β-型鹽酸硫胺素粉末的X-衍射圖(CuK2，40Kv，40mA)〔圖2〕實例1中得到的α-型鹽酸硫胺素粉末的X-衍射圖(CuK2，40Kv，40mA)本發(fā)明者在致力于解決上述問題的研究中，意外地發(fā)現(xiàn)，向α-型中加入少量的水和粉末狀的β-型，再經(jīng)過攪拌，可使所有的α-型在很短時間內(nèi)就會轉(zhuǎn)變?yōu)棣?型，在此發(fā)現(xiàn)基礎上的進一步研究而導致了本發(fā)明的完成。
本發(fā)明提供了(1)制備β-型鹽酸硫胺素的方法，其包括在β-型鹽酸硫胺素晶種存在下，用水潤濕α-型鹽酸硫胺素，攪拌得到的潤濕混合物;
(2).(1)中所述的方法，其中所用的α-型鹽酸硫胺素為通過100目篩的不少于重量95%的α-型鹽酸硫胺素結晶粉末;
(3).(1)中所述的方法，其中所用的α-型鹽酸硫胺素為通過145目篩的不少于重量95%的α-型鹽酸硫胺素的結晶粉末;
(4).(1)中所述的方法，其中α-型鹽酸硫胺素用相對于總的α-型鹽酸硫胺素重量的1-15%的水潤濕;
(5).(1)中所述的方法，其中加入的β-型鹽酸硫胺素的量為α-型鹽酸硫胺素的重量的1-30%;
(6).制備含有β-型鹽酸硫胺素的藥用制劑的方法，其包括在β-型鹽酸硫胺素存在下，用水潤濕含有粘合劑的α-型鹽酸硫胺素，攪拌所得的潤濕混合物;
(7).(6)中所述的方法，其中所用粘合劑的量為所用的鹽酸硫胺素重量的0.5-5%;
(8)含有β-型鹽酸硫胺素顆粒量不少于干顆?？傊亓康?0%，和(9).用含有β-型鹽酸硫胺素結晶不少于干顆?？傊亓?0%的片劑混合物壓制而成的片劑。
α-型鹽酸硫胺素原料可以是粉末或顆粒，如果為結晶，顆粒大小可以變化。具體講，不少于重量95%的通過100目(JIS)篩的α-型鹽酸硫胺素粉末較為理想，更優(yōu)選不少于重量95%的通過145目(JIS)篩的α-型鹽酸硫胺素粉末。水可適當加入以便它以這樣的量存在，加入水的量為相對于α-型鹽酸硫胺素重量的1-15%，優(yōu)選1.4-8%。β-型鹽酸硫胺素最好加入做為晶種，加入的量根據(jù)所加水的量而決定(一般是所加的量根據(jù)加入水的量的增加而減少)，然而，從經(jīng)濟觀點看，加入1-30%重量比，優(yōu)選5-20%重量比，的β-型晶種足以促使完全較變?yōu)棣?型。
根據(jù)本發(fā)明，在制備的β-型鹽酸硫胺素(即β-型)，或制備含有β-型的制劑中，可加入一種或多種粘合劑，穩(wěn)定劑，著色劑，矯味劑和稀釋劑。
α-型向β-型的轉(zhuǎn)化可以通過機械因素促進，如攪拌，攪動，混合，摻合或振動上述成份。通常，優(yōu)選攪拌和混合。攪拌和混合按常規(guī)方法進行。在混合器或類似物中攪拌10分鐘或更長時間通?？墒功?型完全轉(zhuǎn)化為β-型。攪拌和混合強度也有影響。因此，混合時間應優(yōu)選調(diào)節(jié)到完全轉(zhuǎn)化為β-型。混合后，轉(zhuǎn)化產(chǎn)物可以按常規(guī)方法干燥，如流化床干燥，普通干燥或真空干燥，再制粒得到最終產(chǎn)品。
所提到的一些常規(guī)混合技術，如流化床技術，離心流動技術，輾轉(zhuǎn)技術，研磨技術，捏和技術和攪拌技術，每種所用的攪拌器都適用于此應用。
所加的水可以噴灑或一次性加入，上述的混合，加水，干燥和制粒步驟可以按合適方式結合使用，或改變這些步驟順序。例如，較優(yōu)選的結合步驟包括所提到的用流化床制粒機混合，噴灑，制粒，干燥。
在本方法中，用于將α-型轉(zhuǎn)變?yōu)棣?型的潤濕和混合一般在室溫至約80℃進行。但采用流化床制粒機，包括混合，噴灑，制粒和干燥的結合方法，可作為上述的典型方法，該方法通常在約40℃-約80℃，優(yōu)選約50℃-70℃進行。制粒所用的粘合劑可以是水溶性粘合劑或可溶性有機溶劑粘合劑。
水溶性粘合劑包括前體凝膠淀粉，水溶性纖維素衍生物和水溶性大分子。所謂“前體凝膠淀粉”包括通過將淀粉分散于水中，加熱分散體然后干燥所得產(chǎn)品。前體凝膠淀粉包括前體凝膠玉米淀粉，前體凝膠馬鈴薯淀粉，和前體改良淀粉(如，The Code of Federal Regulation(U.S.A.)§12.1.1031a，b，c，d，e，f，g or h，等所記截)，膠凝和干燥的淀粉制品如Amikol C(Nichiden Kagaku K.K.)，前體凝膠(Hublinger Co，U.S.A.)和速凈凝膠(National Starch δ Chemical Corp，U.S.A.)。
水溶性纖維素衍生物包括羥丙基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素等，水溶性大分子包括聚乙烯吡咯脘酮，聚乙烯醇，糊精，阿拉伯膠，明膠等。
可溶性有機溶劑粘合劑包括，例如可溶性有機纖維素衍生物(如鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素等)。
用于溶解加入到本發(fā)明中上述粘合劑的溶劑有上述提到的水和有機溶劑〔如醇(如甲醇，乙醇，異丙醇)，丙酮等〕所加入的粘合劑的濃度可根據(jù)實踐變化，如，重量的1-10%，其變化主要根據(jù)粘合劑和溶劑的結合，能得到一定的粘度，所加粘合劑的適合粘度較優(yōu)選為1-1000cps以產(chǎn)生粘合作用。粘合劑可在任何步驟中加入。而且，粘合劑可預先加入到α-型中混合或在制粒步驟中加入到β-型產(chǎn)物中。
制粒后，產(chǎn)物可用常規(guī)方法干燥，而且可以在噴霧后，加入到流動氣流中，然后保持流動狀態(tài)，直到產(chǎn)品溫度達到特定預測值來干燥。
制粒干燥后的產(chǎn)品，如必要，附聚物可以用粉碎機如電磨或費茲磨粉碎，以使顆料有較好的顆粒分散度。
本發(fā)明的方法特別優(yōu)選適用于有較高含量的鹽酸硫胺素的直接壓制產(chǎn)品的制備(如顆粒劑和片劑等)。特別是可用于制造β-型鹽酸硫胺素含量不少于90%，更優(yōu)選97%，的顆粒劑。例如，當α-型鹽酸硫胺素結晶和粘合劑一起用水潤濕，攪拌，可很快得到用于直接壓片的含有β-型的顆粒。再用常規(guī)方法壓片就可得到片劑。例如，可通過壓制含有上述提到的顆粒的片劑混合物而得到片劑，顆粒中β-型鹽酸硫胺素結晶的含量不少于90%。作為更具體的制備該制劑的實例包括，在流床制粒機中，用水溶性粘合劑溶液噴灑流動著的α-型，在β-型晶種存在下，用水潤濕混合物，然后干燥，制粒。所得顆粒與常用賦形劑，例如，乳糖，硬脂酸鎂，玉米淀粉和滑石混合?；旌衔镉脡浩瑱C壓片即可得到片劑。
本發(fā)明提供了一種簡單，易行的制備β-型鹽酸硫胺素結晶的方法，β-型鹽酸硫胺素在穩(wěn)定性，吸濕性和抗結塊性能(如不易結塊)上優(yōu)于α-型鹽酸硫胺素。
下列實例用于進一步說明本發(fā)明。
實例1向FD-3S型流化床制粒機(Powrec)中加入2Kg含量96%通過145目(JIS)篩的α-型粉末和200g β-型粉末，在60℃，空氣流量為0.5m3/分鐘時，向混合物中噴灑1.2升7%的羥丙基甲基纖維素水溶液，然后干燥所得顆粒(顆粒和粉末混合物，以后統(tǒng)稱顆粒)DSC圖的結晶形狀分析結果(用SEIKO的SSC/5200型儀器測得)說明干燥顆粒幾乎都為β-型結晶。
得到的干燥的β-型粉末的X-衍射圖(CuK2;40KV，40mA)見圖1。
原料α-型粉末的X-衍射圖(CuK2，40KV，40mA)見圖2。
實例2.
捏和機中加入2Kg含量98%通過145目(JIS)篩的α-型粉末和150g β-型粉末，然后加入200g水，捏和60分鐘得到捏和混合物，該捏合混合物的DSC圖結晶分析結果說明粉末完全由β-型結晶組成。
實例3.
捏和機中加入1Kg含量不少于95%通過145目(JIS)篩的α-型粉末和50g β-型粉末，然后加入70g 5%的糊精水溶液，捏和30分鐘得到顆粒，混合顆粒的DSC圖的結晶形狀分析說明顆粒幾乎全為β-型結晶。
比較實例1實例1中的方法，但不加入β-型作為晶種，得到的混合顆粒幾乎不含任何β-型而都為α-型結晶。
比較實例2實施2中的方法，但不加入β-型結晶，得到的捏和混合物基本都為α-型結晶。
比較實例3實例3中的方法，但不加入β-型結晶，得到的顆?；径紴棣?型結晶。
比較實例4實例3中的方法，但不加入水，得到的顆?；径紴棣?型結晶。
實例4利用實例1中制備的β-型顆粒(97%的β-型鹽酸硫胺素，3%的羥丙基纖維素)，按下列配方和壓片條件制成片劑。
配方β-型顆粒 53.1mg乳糖 145.9mg硬脂酸鎂 1.0mg200.0mg
壓片條件壓片機KIKUSUI CLEANPRESS Correct 6HUK模具，沖壓機直徑8.5mm，曲線半徑12mm轉(zhuǎn)速40轉(zhuǎn)/min主壓力1000Kg預壓力300Kg比較實例5按實例4中的片劑配方和壓片條件，用在比較實例1中得到α-型顆粒(97%α-型鹽酸硫胺素，3%羥甲基纖維素)取代β-型顆粒壓片制成片劑。
實驗實例比較本發(fā)明實例4中制備的β-型片劑和比較實例5中制備的α-型片劑的穩(wěn)定性，將片劑在下列條件下存放下列時間后，用高壓液相測定各自片劑中殘余的鹽酸硫胺素的百分率，所得結果列于下表中。
表殘余百分比保存條件 保存時間 實例4 比較實例5干熱(40℃) 8周 98.9 9.36濕熱 8周 95.0 82.9(40℃,相對濕度:75%)
權利要求
1.制備β-型鹽酸硫胺素結晶的方法。包括，在β-型鹽酸硫胺素晶種存在下，用水潤濕α-型鹽酸硫胺素結晶，攪動所得的潤濕混合物。
2.權利要求1的方法，其中所用的α-型鹽酸硫胺素結晶粉末含量不少于95%(重量)并通過100目篩。
3.權利要求1的方法，其中所用的α-型鹽酸硫胺素結晶粉末含量不少于95%(重量)并通過145目篩。
4.權利要求1的方法，其中用相對于α-型鹽酸硫胺素1-15%(重量)的水潤濕α-型鹽酸硫胺素結晶。
5.權利要求1的方法，其中加入的β-型鹽酸硫胺素結晶的量為α-型鹽酸硫胺素1-30%(重量)
6.制備含有β-型鹽酸硫胺素結晶的藥用制劑的方法，包括在β-型鹽酸硫胺素晶種存在下，用水潤濕含有粘合劑的α-型鹽酸硫胺素結晶，攪拌所得的潤濕混合物。
7.權利要求6的方法，其中，所用的粘合劑的量為α-型鹽酸硫胺素重量的0.5-5%。
8.含有β-型鹽酸硫胺素結晶的量不少于干重總顆粒量90%的顆粒。
9.壓制含有顆粒的片劑混合物而得到的片劑，其中顆粒中β-型鹽酸硫胺素結晶的量不少于干重總顆粒量的90%。
全文摘要
制備β-型鹽酸硫胺素結晶的方法，包括在β-型鹽酸硫胺素晶種存在下，潤濕α-型鹽酸硫胺素結晶，攪拌混合物；制備含有β-型鹽酸硫胺素結晶的藥用制劑的方法，包括，在β-型鹽酸硫胺素晶種存在下，用水潤濕含有粘合劑的α-型鹽酸硫胺素結晶，攪拌混合物。用簡單，易行的方法制備穩(wěn)定和抗結塊的β-型鹽酸硫胺素結晶及其藥用組合物。
文檔編號A61K31/51GK1070401SQ92110750
公開日1993年3月31日 申請日期1992年9月17日 優(yōu)先權日1991年9月19日
發(fā)明者麻生川達雄, 垣口芳富, 泉原清二 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社