專利名稱：陰道給藥的抗病毒藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及陰道給藥的抗病毒藥物組合物。
為獲得除局部效應(yīng)外的系統(tǒng)效應(yīng)，由陰道途徑給藥近年來受到了特別關(guān)注。
通常藥物被陰道卵狀小體所攜帶，這種卵狀小體含有半合成甘油酯(Remington所著PharmaceuticalSciences17Ex。第582頁)或天然脂肪(例如可可脂，)它們的熔點或軟化點通常為約37℃，可使藥物釋放，以便吸收。
所說藥物在脂肪組分中可以被溶解，或者可以均勻地分散在其中。
其它陰道使用的已知形式包括適用于疏水的液體藥物，油狀分散物或溶液的軟膠囊、陰道洗劑、軟膏、凝膠。
已知組合物不能令人滿意，因為它們在與陰道粘膜接觸中不能提供足夠長的藥效。
抗病毒藥物特別適合于陰道給藥。
本發(fā)明提供了陰道給藥的能即刻和/或持續(xù)釋放的抗病毒組合物。
根據(jù)本發(fā)明采用泡騰組合物;可緩慢浸蝕和/或分散的親水片劑;生物粘著性親水片劑;雙層片劑，其中，第一層能立即釋放藥物，而第二層采用生物粘著性的生物適合的聚合物持續(xù)釋放藥物;洗劑、凝膠或含有生物適合的生物粘著聚合物的軟膏劑經(jīng)陰道用藥后可獲得持續(xù)或延遲釋放。
本發(fā)明可以應(yīng)用的抗病毒藥物的例子包括無環(huán)鳥苷或其鹽或衍生物、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、desciclovir、enviroxime、膦甲酸三鈉、ganciclovir、碘苷、肌苷pranobex、干擾素(α、β、δ)、鹽酸γ金剛乙胺、三唑核苷、阿糖胞苷和衍生物，zidovudine或疊氮胸苷。
無環(huán)鳥苷(TheExtraPharmacopoeia第29版689頁)為特別優(yōu)選。
本發(fā)明第一個優(yōu)選具體方案配制了抗病毒的陰道片劑，當(dāng)該片劑與存在于施用部位的液體接觸時會引起輕微的、漸次的和緩慢的泡騰。有機(jī)和生物適合的酸和堿式碳酸鹽或碳酸氫鹽和合適劑量的選擇將提供所期望的效果。
本發(fā)明第二個優(yōu)選具體方案提供了陰道片劑，由于合適的親水性聚合物，該片劑可以從幾小時到幾天時間內(nèi)釋放藥物。所說親水性聚合物的例子包括xantanes、半乳甘露聚糖、羧基乙烯基聚合物、纖維素衍生物例如甲基纖維素、乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素。
可以使用具有不同平均分子量和粘度(一般用合適的粘度計對2W%水溶液進(jìn)行測量)的優(yōu)選的羥丙甲基纖維素。
也可以使用具有相同的平均分子量但取代程度不同的或甲氧基/羥丙氧基取代基比率不同的羥丙甲基纖維素，它們因此具有不同的可凝膠的和/或可腐蝕的特性。由此，采用這些聚合物制成的劑型能表現(xiàn)出不同的溶解速率和在給藥部位不同的保留時間。
羥丙甲基纖維素商品具有不同的甲氧基/羥基丙氧基取代基比率(稱作纖維素葡糖酐單位取代基)，它影響在水中/有機(jī)相中的溶解度和水溶液的末端膠凝點溫度。一個例子是，以商標(biāo)Methocel
E型、F型和K型出售的羥丙甲基纖維素在相同的聚合物主鏈上具有不同的丙二醇醚對甲氧基取代的比率，而且，每一種類型可以制成具有寬范圍的平均分子量。
在制劑中可以使用5%-95%所說的聚合物(視藥物的溶解性而定，并且可用于設(shè)定藥物從劑型中釋放的速率)，但這類聚合物優(yōu)選的用量范圍是15-60W/W%。
進(jìn)一步的優(yōu)選的具體方案是設(shè)計成脈沖式釋放藥物的劑型，即能立即釋放第一部分藥物和在延長的一段時期內(nèi)釋放第二部分藥物。因而可能有較簡單的劑量學(xué)和較好的病人順應(yīng)性。這種配方可以包括在如上定義的雙層片劑中。另外進(jìn)一步優(yōu)選的具體方案是包括生物粘著聚合物的陰道片劑，這些生物粘著聚合物是例如明膠、xantanes、硬葡聚糖、膠原、果膠和支鏈淀粉、葡聚糖、透明質(zhì)酸或聚半乳糖醛酸、藻酸、藻酸鹽、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇和共聚物、聚甲基乙烯醚馬來酐共聚物和衍生物、聚丙烯酸和異丁烯酸衍生物、羧基乙烯基聚合物、纖維素衍生物甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鹽。
所說聚合物的這些生物粘著性質(zhì)可用S.T.P.pharma4(8)688-697，1988中公開的方法進(jìn)行測定。
采用現(xiàn)有技術(shù)(Maggi，L.，Giunchedi，P.，Conte，U.，LaManna，A.，ActaTechnol，LegisMedic.3，13，1992)描述的合適裝置對下面報道的制劑的粘著性和生物粘著性質(zhì)進(jìn)行試驗。該方法由兩個步驟組成調(diào)節(jié)樣品和底物以調(diào)整粘著力，以及測定斷裂強(qiáng)度。樣品固定在一個夾持物上并以一定體積的水合液體(粘蛋白2W%水溶液)潤濕，使樣品水合5分鐘，然后夾持物升向探針(石英裝載清洗劑)，直到兩個表面接觸。此時，施以0.15kg/cm2預(yù)壓2分鐘以形成粘結(jié)。當(dāng)夾持物以恒定速度下降時開始測定，當(dāng)兩個底物完全分開時停止測定，獲得一個負(fù)峰，其最大值代表粘著力。
該生物適合的生物粘著聚合物也可用于半固體制劑如油膏和凝膠等。
這些組合物含有0.5-50%W/W的活性組分和10-60%對溫度變化敏感的、用作膠凝劑的凝膠或者親水性或親脂性軟膏的常規(guī)賦形劑(例如纖維素衍生物，羧乙基纖維素，羧基乙烯基聚合物)或特殊的聚合物如分子量高于3000的poloxamer(聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物)(例如普盧蘭尼克F108，F(xiàn)127，F(xiàn)98，F(xiàn)88等)和poloxamines(氧丙烯-氧乙烯-1，2-乙二胺共聚物)(Tetronic)。
特別是普盧蘭尼克(Pluronic)F127以合適的量在溶液中使用時，在室溫下具有較低的粘度，而在溫度為35-37℃時粘度顯著增加。這樣就引起了膠凝介質(zhì)的更粘稠的結(jié)構(gòu)，因此使藥物在較長時期內(nèi)釋放。
為制備陰道給藥的片劑或其它藥物劑型，還可以使用賦形劑和適于使組合物具有所期望的流動性和緊密性的工藝添加劑以及使組合物具有美感的成分。
為了評估本發(fā)明組合物的治療特性，對含有400mg無環(huán)鳥苷的陰道泡騰片劑或緩慢釋放的雙層陰道片劑進(jìn)行了臨床試驗。
給40個患有復(fù)發(fā)Ⅱ型生殖器皰疹的病人每天用實施例1、3或4中的一片藥進(jìn)行治療，結(jié)果表明，本發(fā)明的組合物與常規(guī)的陰道制劑相比能更迅速地使癥狀消退，并具有較好的耐受性。
通過以下實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實施例1含有無環(huán)鳥苷的泡騰片劑單一組合物無環(huán)鳥苷400.0mg乳糖900.0mg玉米淀粉242.0mg己二酸140.0mg碳酸氫鈉110.0mg硬脂酸鎂20.0mg硬脂酸8.0mg膠態(tài)二氧化硅8.0mg多乙氧基醚(polysorbate)802.0mg制備將無環(huán)鳥苷和玉米淀粉與淀粉糊水溶液和多乙氧基醚混合制成含有活性成分的顆粒。
將濕團(tuán)強(qiáng)力過篩(710μ)。將顆粒干燥至恒重并再次過篩。
將膠態(tài)二氧化硅加入其中，并將混合物在固體混合器中混合10分鐘。另外用乳糖和玉米淀粉制備含有己二酸的顆粒。然后將兩種顆粒在粉末混合器中混合15分鐘。加入碳酸氫鈉，進(jìn)一步混合15分鐘。最后加入硬脂酸、硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅(預(yù)先過篩)，再混合20分鐘。
從所得混合物制備含400mg活性組分的卵形或杏仁形狀的片劑。
實施例2持續(xù)釋放的生物粘著無環(huán)鳥苷陰道配方單一組合物無環(huán)鳥苷200mg羥丙甲基纖維素(Methocel K4M) 200mg甘露糖醇400mg玉米淀粉400mg己二酸70mg滑石20mg硬脂酸鎂10mg將預(yù)先用250μ篩過篩的活性成分、羥丙甲基纖維素、甘露糖醇、玉米淀粉和己二酸在合適的粉末混合器中混合20分鐘?；旌衔镏性偌尤胗仓徭V和滑石，再混合20分鐘。
用該混合物制備含200mg無環(huán)鳥苷的卵形片劑。
實施例3持續(xù)釋放的生物粘著無環(huán)鳥苷陰道配方單一組合物無環(huán)鳥苷等當(dāng)量的無環(huán)鳥苷鈉鹽400mg羥丙甲基纖維素(Methocel K4M) 200mg甘露糖醇300mg玉米淀粉300mg己二酸70mg滑石20mg硬酯酸鎂10mg用基本上與實施例2相同的方法制備含400mg無環(huán)鳥苷的卵形片劑。
實施例4含有無環(huán)鳥苷的雙層陰道片劑第一層泡騰，具有下列單一組合物
無環(huán)鳥苷200.0mg乳糖500.0mg玉米淀粉122.0mg己二酸70.0mg碳酸氫鈉55.0mg硬脂酸鎂10.0mg硬脂酸4.0mg膠態(tài)二氧化硅4.0mg多乙氧基醚1.0mg按照實施例1的方法制備顆粒。
第二層具有下列單一組合物。
無環(huán)鳥苷200mg羥丙甲基纖維素(Methocel K4M) 200mg甘露糖醇400mg玉米淀粉200mg己二酸70mg滑石20mg硬酯酸鎂10mg將活性成分、羥丙甲基纖維素、甘露糖醇、玉米淀粉和己二酸預(yù)先過篩，在合適的混合器中混合20分鐘。然后向混合物中加入硬酯酸鎂和滑石，再混合20分鐘。
使用帶有卵形沖頭和模型的合適制片機(jī)(Kilian或Manesty)制備雙層片劑。
這樣自動獲得的雙層片劑在第一泡騰層含有200mg無環(huán)鳥苷、在第二層含有200mg無環(huán)鳥苷，第二層由親水的、可膠凝的和生物粘著性基質(zhì)組成，在大約24小時中從第二層釋放出活性成分。
用實施例2、3和4所述的制劑制備的劑型顯示出良好的粘著性質(zhì)，用前面所述的裝置測定出的粘著力為0.27至0.50kg/cm2。
權(quán)利要求
1.含有抗病毒藥物的生物適合的持續(xù)釋放陰道組合物。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中的抗病毒藥物選自無環(huán)鳥苷或其鹽或衍生物、三氟胸苷、溴乙烯去氧尿苷、desciclovirenviroxime、膦甲酸三鈉、ganciclovir、碘苷、肌苷pranobex、干擾素(α，β，γ)、鹽酸金剛乙胺、三唑核苷、阿糖胞苷和衍生物、Zidovudine或疊氮胸苷。
3.如權(quán)利要求2的組合物，其中的抗病毒藥物是無環(huán)鳥苷和其鹽和衍生物。
4.如前面任何一項權(quán)利要求的組合物，該組合物是可以緩慢侵蝕和/或分散的親水片劑。
5.如權(quán)利要求1、2或3的組合物，該組合物是生物粘著的親水性片劑。
6.如權(quán)利要求1、2或3的組合物，該組合物是雙層片劑，其中第一層能立即釋放藥物，第二層利用生物粘著聚合物持續(xù)釋放藥物。
7.如權(quán)利要求1、2或3的組合物，該組合物是泡騰片劑。
8.如權(quán)利要求1、2或3的組合物，該組合物是含有生物粘著聚合物的陰道洗劑。
9.如權(quán)利要求5、6或8的組合物，含有生物適合的生物粘著聚合物，它選自明膠、xantanes、硬葡聚糖、膠原、果膠和支鏈淀粉、葡聚糖、透明質(zhì)酸或聚半乳糖醛酸、藻酸、藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙二醇和共聚物、聚甲基乙烯醚馬來酐共聚物和衍生物、聚丙烯酸和異丁烯酸衍生物、羧基乙烯基聚合物，纖維素衍生物、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素和其鹽。
10.如權(quán)利要求1、2或3的組合物，含有占劑型重量5-95%、最好是15-60%的生物適合的和/或生物粘著的聚合物或聚合物的混合物。
11.如權(quán)利要求1、2或3的組合物，它含有生物適合的和/或生物粘著的聚合物或具有相同平均分子量但取代特性和/或取代程度(不同的親水性和/或膠凝或侵蝕速率)不同的聚合物的混合物。
全文摘要
本發(fā)明描述了泡騰片劑、生物粘著片劑、雙層片劑、生物粘著洗劑形式的生物適合的持續(xù)釋放陰道抗病毒組合物。
文檔編號A61K9/22GK1082894SQ9211107
公開日1994年3月2日 申請日期1992年8月24日 優(yōu)先權(quán)日1991年7月26日
發(fā)明者U·康特, L·馬吉 申請人:L·C·藥物有限公司