專利名稱：在1-位含有醚基或硫醚基的新2，3-二氮雜萘及其制備方法
J.Prakt.Chemie 2，51(1895)第148和149頁，描述了通過1-氯-2，3-二氮雜萘和甲醇鈉或乙醇鈉分別制備化合物1-甲氧基-2，3-二氮雜萘或1-乙氧基-2，3-二氮雜萘的過程。
美國專利2，484，029援引由1-苯氧基-2，3-二氮雜萘作為起始物質(zhì)制備1-肼基-2，3-二氮雜萘。上述各文獻(xiàn)均未敘述這些化合物具有藥理上的效應(yīng)或提及這樣的作用。
本發(fā)明涉及權(quán)利要求書中定義的物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物具有藥理活性。特別地，本發(fā)明的化合物具有明顯的和高的止痛(例如，末梢止痛，中樞止痛)，消炎，解痙攣和退熱效果。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有優(yōu)良藥理性質(zhì)的化合物，它可以用于諸如止痛和消炎藥物。
以下說明通過實(shí)例包含有重要的信息。
通式1中的烷基，烷氧基，烷酰氨基或烷?；梢允侵辨湹幕蛑ф湹?。這同樣適用于作為不同組合基團(tuán)的組成部分的烷基或烷氧基(例如，單烷基、二烷基或三烷基氨基，烷酰氨基或烷氧羰基)。
烷基和烷氧基本身或者作為不同組合基團(tuán)的組成部分的烷基或烷氧基，含1-4個(gè)碳原子，最好是含1或2個(gè)碳原子。烷?；蛲轷０被?-4個(gè)碳原子構(gòu)成，優(yōu)選2-3個(gè)碳原子。烷基吡啶基代表含有1個(gè)，2個(gè)或也可以是3個(gè)C1-C6烷基(優(yōu)選甲基)的吡啶基，其中烷基最好位于吡啶基的2-，3-，4-和/或6-位。
吡啶基本身最好在2-，4-和/或6-位與C1-C6烷基相接。當(dāng)R代表一個(gè)吡啶基時(shí)，這也適用。由吡啶基或烷基吡啶基取代的C1-C6烷基優(yōu)選吡啶甲基，即甲基優(yōu)選含有吡啶-(2)-，吡啶-(4)-或吡啶-(6)-基，其中吡啶環(huán)可任意含有另外1，2或3個(gè)C1-C6烷基，優(yōu)選甲基。
奎寧環(huán)可優(yōu)選奎寧-(3)-基。
X優(yōu)選代表氧。
通式Ⅰ的化合物，其中X為氧，R為苯基或含有一個(gè)氨基或一個(gè)C2-C4烷酰氨基的苯基，優(yōu)選在4-位，發(fā)現(xiàn)特別有效。
依賴于方法的條件和起始物質(zhì)，通式Ⅰ的最終產(chǎn)物可以是單體形式或鹽的形式。如果含有堿性氮原子，最終產(chǎn)物的鹽可用已知的方式轉(zhuǎn)變成堿，例如用堿或離子交換劑。鹽亦可由后者與有機(jī)酸的反應(yīng)得到，特別是那些適于形成供治療使用的鹽。
通式Ⅱ和Ⅲ化合物的制備方法，是在20～200℃(優(yōu)選30～150℃，特別是40～80℃)下在溶劑或分散劑中進(jìn)行?？晒┛紤]的溶劑或分散劑，例如，是低級脂族醇(1-6碳原子如丙醇，異丙醇，丁醇)，低級脂族醚(乙醚，二異丙醚)，芳香烴(苯，甲苯，二甲苯)，環(huán)醚(二噁烷，四氫呋喃)，低級脂族羧酸和低級脂族醇形成的酯，C1-C4-脂族羧酸的酰胺和N-烷基取代的酰胺(二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺)，C1-C6二烷基砜(二甲基亞砜)以及別的質(zhì)子惰性溶劑如N-甲基吡咯烷酮，四甲基脲，六甲基磷酸三酰胺，乙腈。上述溶劑中各自的烷基含有1-6個(gè)特別是1-4個(gè)碳原子。
本方法適于在縮合劑存在下進(jìn)行?？晒┛紤]的縮合劑，例如是無機(jī)縮合劑如堿金屬或堿土金屬氫氧化物，堿金屬的氫化物，氨基堿金屬，堿金屬的碳酸鹽或堿土金屬的碳酸鹽，或者有機(jī)堿如吡啶，叔胺，哌啶，堿金屬的醇鹽，堿金屬的乙酸鹽，或者磷酸三乙酯。堿金屬最好為鈉或鉀。反應(yīng)可能在相轉(zhuǎn)移條件下進(jìn)行(即，加入一種或若干種長鏈胺，如芐基三丁基鹵化銨，四丁基鹵化銨或芐基-三苯基-氯化鏻)。
一般首先使用一種上述的堿金屬化合物，制得起始組份對應(yīng)的鹽，該起始組份含有羥基或巰基。然后將其與第二反應(yīng)組份Ⅱ反應(yīng)。
如果通式Ⅲ中的Y是C1-C6烷基-磺酰氧基，則優(yōu)選該烷基有1-4碳原子(例如甲基磺酰氧基)。如果通式Ⅲ中的Y是芳基磺酰氧基，則該芳基優(yōu)選苯基或萘基。這些基團(tuán)可任意由C1-C4烷基取代(特別是甲基)(例如對甲苯磺酰氧基)。
通式Ⅱ中起始物質(zhì)(其中Z＝SH∶)的制備這類化合物，例如可由通式Ⅱ的化合物(其中Z為鹵原子(氟，氯，溴，碘)，在20～150℃在醇中(甲醇，乙醇，丙二醇)或在100～150℃在水溶液中與硫醇鈉或鉀反應(yīng)制得;或者在20～100℃在低級醇中與硫脲反應(yīng)，然后進(jìn)行堿分解制得(如在蒸汽浴中碳酸鈉水溶液)。
另一可能的方法是，將通過Ⅱ的化合物(其中Z為羥基)與五硫化磷一起加熱至50～200℃，(例如60～160℃)。這些反應(yīng)類似于由Erwin Klingenberg在《吡啶及其衍生物》中描述的過程〔見Erwin Klingenberg，Pyridine and lts derivatives，Part Ⅳ(1964)Pages 348-351〕或DE-OS 2，230，392中第9頁的描述。
通式Ⅲ的起始物質(zhì)(其中Y是羥基)，可由通式Ⅲ的化合物(其中R是鹵素)通過堿性水解制得，其方法如在C.Ferri的《有機(jī)合成反應(yīng)》中第200頁(1978)或在Houben-Weyl的《有機(jī)化學(xué)方法》卷Ⅵ/1a，第一部分，第180-191頁中描述的實(shí)例。
由通式Ⅲ的化合物(其中Y是羥基)，可能得到通式Ⅲ的起始物質(zhì)(其中Y是鹵素原子)，例如在鹵代烴(氯仿)或芳香烴(苯)或吡啶中溫度在20～150℃之間(優(yōu)選在所用溶劑的沸騰溫度)，與亞硫酰鹵(氯，溴，碘)或磺酰氯反應(yīng)而制得。通式Ⅲ的起始物質(zhì)(其中Y是烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基)，可從例如相應(yīng)的羥基化合物(Y是OH)與C1-C6烷基磺酰氯或相應(yīng)的芳基磺酰氯在20～150℃下在通常使用的惰性溶劑中(苯，甲苯，二甲苯，氯仿，二氯甲烷，二噁烷)反應(yīng)制得。反應(yīng)在酸結(jié)合劑(例如叔胺如三乙胺)存在下更為適宜。
例如，可由通式Ⅲ的鹵化物(Y是鹵素)通過與堿金屬硫化物反應(yīng)，得到通式Ⅲ的起始物質(zhì)(其中Y是巰基)。這些反應(yīng)可類似C.Ferri的《有機(jī)合成反應(yīng)》第205-209頁(1978)或DE-OS 2，230，392第9頁的描述而進(jìn)行。
烷基化作用和?；饔么颂幪峒傲税被孽；饔没蛲榛饔?例如當(dāng)基團(tuán)R1，R2和/或R3代表氨基或單烷基氨基或二烷基氨基時(shí))。例如烷基化作用發(fā)生在與通式RHal，ArSO2OR′和SO2(OR′3)2的化合物反應(yīng)時(shí)〔其中Hal是鹵素原子(特別是氯，溴或碘)，Ar是芳基(例如任意由一或若干個(gè)低級烷基取代的苯基或萘基)，R′是C1-C6烷基，例如對甲苯磺酸-C1-C6-烷酯，C1-C6二烷基硫酸酯，C1-C6烷基鹵化物。
烷基化反應(yīng)和酰化反應(yīng)于0～200℃(優(yōu)選40～140℃)在惰性溶劑或懸浮劑中，添加常規(guī)的酸結(jié)合劑就可任意進(jìn)行〔如堿金屬的氫氧化物，堿金屬的碳酸鹽，堿金屬的酸式碳酸鹽，堿土金屬的碳酸鹽，堿金屬的乙酸鹽，叔胺(如三烷基胺象三乙胺)，吡啶或堿金屬的氫化物〕?？晒┛紤]的溶劑或分散劑如芳烴例如苯，甲苯，二甲苯，脂族酮例如丙酮，甲基乙基酮，鹵代烴例如氯仿，四氯化碳，氯苯，二氯甲烷，脂族醚例如丁醚;環(huán)醚如四氫呋喃，二噁烷;亞砜如二甲基亞砜;叔酰胺如二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺;脂族醇如甲醇，乙醇，異丙醇，戊醇，叔丁醇，環(huán)脂族烴如環(huán)己烷，等等。也可使用上述溶劑的水溶液。反應(yīng)是在所用溶劑或分散劑的回流溫度下進(jìn)行。烷基化反應(yīng)的組份常常過量使用。烷基化反應(yīng)亦可在0～100℃(優(yōu)選20～80℃)在質(zhì)子惰性溶劑或氯仿或二氯甲烷中，在四烷基銨鹽(特別是其鹵鹽)存在下與堿金屬的氫氧化物一起進(jìn)行。質(zhì)子惰性溶劑特別地可考慮叔酰胺(二甲基甲酰胺，N-甲基-吡咯烷酮，六甲基磷酸三酰胺)，二甲基亞砜，乙腈，二甲氧基乙烷，丙酮，四氫呋喃。
在酰化反應(yīng)中，一個(gè)C2-C6烷?；杀灰牒邪被騈H基的通式Ⅰ化合物。
這種作用按已知的方式使用C1-C6烷酯基鹵化物(或其對應(yīng)的酸酐)或使用C2-C6烷酰基鹵化物(或其對應(yīng)的酸酐)進(jìn)行。反應(yīng)溫度優(yōu)選30～120℃。
在烷基化反應(yīng)和酰基化反應(yīng)中，也可首先在惰性溶劑中(如二噁烷，二甲基甲酰胺，苯或甲苯)使要被烷基化或?；幕衔锱c堿金屬，堿金屬的氫化物或氨基堿金屬(特別是鈉或鉀化合物)或者丁基鋰反應(yīng)，制得該化合物的堿金屬化合物(如鈉，鉀或鋰鹽)，溫度為0～150℃，然后加入烷基化劑或?；瘎?br> 若不使用上述的烷基化劑或?；瘎?，也可使用常規(guī)的等效劑(參見例如L.F.and Mary Fiser“Reagens for Organic Synthesis”，John Wi ley and Sons，Ine，New York，1967，Vol.1，Pages 1303-4and Vol.2，Paqe 471)。
如果通式Ⅰ化合物中的R含有如C1-C6烷酯基或C2-C6烷?；敲?，這類基團(tuán)可通過溶劑化作用而分離。這種分離可采用已知的方式進(jìn)行，如與酸的皂化作用(礦物酸如鹽酸，硫酸，特別是濃氫鹵酸如HBr/冰醋酸)，或者使用堿性物質(zhì)(碳酸鉀，碳酸鈉，堿水溶液，堿醇液，液氨)，溫度為10～150℃，優(yōu)選在20～100℃。
含有不對稱碳原子，并通常以外消旋體存在的通式Ⅰ化合物，可按已知方法，拆分成光學(xué)活性異構(gòu)體，例如，采用光學(xué)活性酸。但是，也可以從一開始即使用具有光學(xué)活性的起始物質(zhì)，最后得到具有相應(yīng)光學(xué)活性的或其非對映異構(gòu)體產(chǎn)物。
本發(fā)明在通式Ⅰ的化合物含有不對稱碳原子，有二個(gè)或更多的不對稱碳原子，和有相應(yīng)的非對映體形式時(shí)，亦包括D-形和L-形以及DL-形混合物。
本發(fā)明的化合物適于制備藥物組合物。藥物組合物或藥劑可含有一種或若干種本發(fā)明的化合物?？墒褂贸Ｒ?guī)的藥物載體和輔助物質(zhì)制備藥物制劑。該藥劑可經(jīng)例如腸道，不經(jīng)腸道(如靜脈注射，肌注，皮下注射)或口服使用。所用的藥劑可以是片劑，膠囊，丸劑，糖衣片劑，栓劑或膏劑;油劑或水溶液或懸浮液(例如在芝麻或橄欖油中)，乳液，可注射水溶液或油性溶液或懸浮液。此外，也可制成盛以本發(fā)明的通式Ⅰ化合物作為活性物質(zhì)的干的安瓶形式，該瓶的內(nèi)容物在使用前溶于例如生理鹽水或二甲基亞砜中。
本發(fā)明的化合物顯示好的止痛，消炎和退熱效果，例如在乙酸痙攣試驗(yàn)，Randall-Selitto痛性試驗(yàn)和酵母發(fā)熱試驗(yàn)中所顯示的效果。例如，在大鼠乙酸痙攣試驗(yàn)中以5.6mg/kg體重的劑量使用時(shí)抑制50%痙攣綜合癥，(為疼痛反應(yīng)動物的典型肌肉緊張)。
在乙酸痙攣試驗(yàn)中最低有效口服劑量，例如為3mg/kg。
有效的總的劑量范圍(動物試驗(yàn)如上述)例如可以是5-30mg/kg口服給藥或3-20mg/kg靜脈給藥。
本發(fā)明化合物的效果類似于著名的藥物活性物質(zhì)，如4-乙酰氨基酚或乙酰水楊酸，不過，特別存在有下列差別本發(fā)明化合物具有較強(qiáng)和較長的作用效果，無胃腸副作用。本發(fā)明化合物的適應(yīng)癥是疼痛，發(fā)熱，癲癇。
藥物制劑通常含有作為活性組份的本發(fā)明化合物25～500mg，優(yōu)選100～250mg。
藥劑可制成，例如片劑，膠囊，丸劑，糖衣片劑，栓劑，油膏，凝膠劑，乳劑，粉劑，撒粉，噴霧劑或液體制劑。液體制劑可有下列類型油或醇或水溶液以及懸浮液和乳液。優(yōu)選的使用形式是片劑，其中含有100～250mg的該活性物質(zhì)，或溶液制劑，其含有1～10%(重量)的活性物質(zhì)。
本發(fā)明活性物質(zhì)的單一劑量為例如a)口服藥物形式，50～400mg之間，優(yōu)選100～250mg。
b)非腸道藥物形式(例如，靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi))，25～250mg之間，優(yōu)選50～125mg。
c)吸入藥物形式(溶液或噴霧劑)，1～10%之間，優(yōu)選2～5%。
d)直腸或陰道應(yīng)用藥物形式，5～500mg之間，優(yōu)選125～500mg。
e)皮膚和粘膜局部應(yīng)用藥物形式(例如，液體制劑，洗劑，乳劑，膏劑，等等)，1～10%之間，優(yōu)選2～5%。
(上述每種情況下的劑量均指其自由堿)例如，可以推薦每天服用3次，每次1～2片，每片含有50～250mg活性物質(zhì)，或者在靜脈內(nèi)注射情況下，每天1～2次，每安瓶中3～5ml，其中有25～250mg活性物質(zhì)。在口服時(shí)，每天的最小劑量，例如，是150mg;口服時(shí)每天的最大劑量不應(yīng)該超過1500mg。
本發(fā)明的化合物對大鼠的急性毒性(用Mi ller和Tainter proc.SDC.Exper.Bio.a.Med.57(1944)261的方法，以LD50mg/kg法表示)，在口服時(shí)，為每次大于600mg/kg。
藥物可用作人藥，也可用于獸藥，農(nóng)藥，可以單獨(dú)使用或者與別的藥理活性物質(zhì)混合使用。
下列實(shí)施例用于進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
實(shí)施例參照表1進(jìn)行實(shí)施例1-150.30mol的化合物Ⅲ被溶于100ml的二甲基乙酰胺(省略寫為DMA)中，在用冰水冷卻的情況下，滴加溶于70mlDMA中的0.33mol氫化鈉的懸浮液。儀器預(yù)先用氬氣清洗。當(dāng)放熱反應(yīng)完成后(1.5-2小時(shí))，在20～40℃下，于2小時(shí)內(nèi)，將溶于230mlDMA中的0.30mol1-氯代-2，3-二氮雜萘(95%)滴加進(jìn)其中。再后，在水浴溫度為40～80℃條件下，攪拌反應(yīng)混合物約5小時(shí)。
反應(yīng)完成后，在冰浴冷卻下向反應(yīng)混合物中滴加約50ml水，然后于室溫下使用噴水真空法在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)蒸發(fā)至體積約150ml。在激烈攪拌下向使用此種方式濃縮的反應(yīng)混合物中注入1升冰水。沉淀的反應(yīng)產(chǎn)物被抽濾，并用水洗滌，然后再任意使用石油醚洗滌。
將由此法得到的初產(chǎn)品用常規(guī)方法重結(jié)晶，可任意加入活性炭和/或硅藻土。
制得的化合物列于表1。在實(shí)施例1-14的化合物中，在每種情形中X為氧。在實(shí)施例15中，X＝硫。
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物
其中X是氧或硫，基團(tuán)R代表奎寧環(huán)基，C1-C6-烷基，苯基，吡啶基，由基團(tuán)R1，R2和/或R3取代的苯基或吡啶基，由吡啶基或烷基吡啶基或被苯基取代了的C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基，其中每個(gè)苯基亦可被基團(tuán)R1，R2和/或R3取代。R1，R2和R3可以相同，也可以不同，它們是氫，鹵素，三鹵代甲基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羧基，C1-C6-烷氧碳基，氨基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，C1-C6-三烷基氨基或C2-C6-烷酰氨基，在其烷基部分會有一個(gè)以上氨基，以及它們的生理可接受的加成鹽，除1-甲氧基-2，3-二氮雜萘，1-乙氧基-2，3-二氮雜萘和1-苯氧基-2，3-二氮雜萘之外。
2.通式Ⅰ化合物以及它們的生理可接受酸的加成鹽的制備方法。
其中X是氧或硫，基團(tuán)R代表奎寧環(huán)基，C1-C6-烷基，苯基，吡啶基，由基團(tuán)R1，R2和/或R3取代的苯基或吡啶基，由吡啶基或烷基吡啶基或被苯基取代了的C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基，其中每個(gè)苯基也可被基團(tuán)R2，R2和/或R3取代，R1，R2和R3可以相同，也可以不同，它們是氫，鹵素，三鹵代甲基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羧基，C1-C6-烷氧碳基，氨基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，C1-C6-三烷基氨基或C2-C6-烷酰氨基，在其烷基部分含有一個(gè)以上氨基，除1-甲氧基-2，3-二氮雜萘，1-乙氧基-2，3-二氮雜萘和1-苯氧基-2，3-二氮雜萘之外，其特征在于通式Ⅱ的化合物
與通式Ⅲ的化合物反應(yīng)其中R的含義同上。如果Y代表羥基，C1-C6-烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基或巰基，Z是鹵素原子;若Y代表鹵素則Z是羥基或巰基和任意地烷基化或?；玫幕衔锖?或?qū)⑺鼈冝D(zhuǎn)變成酸加成鹽。
3.一種藥物，其至少含有一種通式Ⅰ的化合物或它們的生理可接受的加成鹽作為活性物質(zhì)
其中X是氧或硫，基團(tuán)R代表奎寧環(huán)基，C1-C6-烷基，苯基，吡啶基，由基團(tuán)R1，R2和/或R3取代的苯基或吡啶基，由吡啶基或烷基吡啶基或被苯基取代了的C1-C6-烷基取代的C1-C6-烷基，其中每個(gè)苯基也可被基團(tuán)R2，R2和/或R3取代，R1，R2和R3可以相同，也可以不同，它們是氫，鹵素，三鹵代甲基，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，羧基，C1-C6-烷氧羰基，氨基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6-二烷基氨基，C1-C6-三烷基氨基或C2-C6-烷酰氨基，其在烷基部分含有一個(gè)以上氨基。
4.一種藥劑的制備方法，其特征在于至少一種通式Ⅰ的活性物質(zhì)和/或與1-甲氧基-2，3-二氮雜萘，1-乙氧基-2，3-二氮雜萘和1-苯氧基-2，3-二氮雜萘一起加上常規(guī)藥物載體和/或稀釋劑和/或其它輔助物質(zhì)加工成藥劑。
5.通式Ⅰ的化合物和化合物1-甲氧基-2，3-二氮雜萘，1-乙氧基-2，3-二氮雜萘和1-苯氧基-2，3-二氮雜萘一起用于藥劑的制備。
全文摘要
通式1的藥物活性化合物。其中X是氧或硫，基團(tuán)R代表奎寧環(huán)基，C
文檔編號A61K31/50GK1071916SQ9211260
公開日1993年5月12日 申請日期1992年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月31日
發(fā)明者G·舍爾福勒, I·弗萊徹赫爾, B·庫茨徹, J·恩格爾, S·茲倫依, U·沃納 申請人:Asta藥物股份公司