專(zhuān)利名稱(chēng)：雜環(huán)化合物，其制備及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良藥理作用的雜環(huán)化合物及其合成的中間體。
具體講，本發(fā)明涉及下式的化合物或其鹽，
〔其中R1為通過(guò)雜原子連接的選擇地取代的烴基;R2為含有成環(huán)基團(tuán)(羰基，硫代羰基，選擇地氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)變?yōu)檫@些基團(tuán))的選擇地取代的5-7元雜環(huán)基;X為Y環(huán)與W環(huán)之間的連接鍵或是通過(guò)2或更少碳原子鏈的間隔基;W和Y各自為選擇地取代的芳香烴基(可選擇地含有雜原子)或選擇地取代的雜環(huán)基;n為1或2的整數(shù);形成雜環(huán)的a和b各自為一或二個(gè)選擇地取代的碳或雜原子;c為選擇地取代的碳或雜原子;而且，在下式基團(tuán)中，
成環(huán)的相鄰兩個(gè)原子上的取代基可選擇地相互成鍵，與成環(huán)的兩個(gè)原子一起形成5-6元環(huán))。
腎素-血管緊張素系統(tǒng)參與內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定作用，控制全身血壓、體液體積、電解質(zhì)平衡等，與醛固酮系統(tǒng)有關(guān)。通過(guò)血管緊張素Ⅱ(AⅡ)轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)的升高，可產(chǎn)生具有強(qiáng)血管收縮作用的血管緊張素Ⅱ，因此可闡明腎素-血管緊張素系統(tǒng)與高血壓的關(guān)系。由于血管緊張素Ⅱ可通過(guò)細(xì)胞膜上的血管緊張素Ⅱ受體，收縮血管升高血壓，血管緊張素Ⅱ拮抗劑，象ACE抑制劑一樣，可用于治療血管緊張素引起的高血壓。已報(bào)導(dǎo)，許多血管緊張素Ⅱ類(lèi)似物如肌丙抗增壓素，〔1-肌氨酸-8-異亮氨酸〕血管緊張素Ⅱ等具有很強(qiáng)的血管緊張素Ⅱ拮抗活性。但是，已有報(bào)導(dǎo)，當(dāng)肽類(lèi)拮抗劑非口服給藥時(shí)，作用不持久，而口服給藥時(shí)則無(wú)效〔M.A.Ondetti and D.W.Cushman，Annual Reports in Medicinal Chemistry，13，82-91(1978)〕。
另外，為解決這些肽類(lèi)血管緊張素Ⅱ拮抗劑的問(wèn)題，已開(kāi)展了對(duì)非肽類(lèi)血管緊張素Ⅱ拮抗劑的研究。在領(lǐng)域的早期研究中，具有血管緊張素Ⅱ拮抗活性的咪唑衍生物在日本專(zhuān)利申請(qǐng)JPA S56(1981)-71073，S56(1981)-71074，S57(1982)-98270和S58(1983)-157768，USP4，355，040和4，340，598等中有介紹。隨后，在EP-0253310，EP-0291969，EP-0324377，EP-403158，WO-9100277，JPA S63(1988)-23868和JPA H1(1989)-117876中介紹了改進(jìn)的咪唑衍生物;在EP-0323841，EP-0409332和JPA H1(1989)-287071中介紹了吡咯、吡唑和三唑;在USP 4，880，804，EP-0392317，EP-0399732，EP-0400835和JPA H3(1991)-63264中介紹了苯并咪唑;在EP-0399731中介紹了氮雜茚的衍生物;在EP-0407342中介紹了嘧啶酮衍生物，在EP-0411766中介紹了喹唑啉酮衍生物，這些化合物用做血管緊張素Ⅱ拮抗劑。
但是，為了成為治療用藥，要求血管緊張素Ⅱ口服時(shí)有強(qiáng)而持久的血管緊張素Ⅱ拮抗作用。在現(xiàn)有的參考文獻(xiàn)中表明，強(qiáng)血管緊張素Ⅱ拮抗劑優(yōu)選的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在二苯基側(cè)鏈上有四唑基或羧基，特別是四唑基最為優(yōu)選，且對(duì)含有四唑基的化合物進(jìn)行了抗高血壓的臨床試驗(yàn)〔Y.Christen，B.Waeber，J.Nussberger，R.J.Lee，P.B.M.W.M。Timmermans，and H。R.Brunner，Am.J.Hypertens.，4，350S(1991)〕。但是，含有四唑環(huán)的化合物和用于制備它們的疊氮化物有爆炸的危險(xiǎn)，這成為其大規(guī)模制備和生產(chǎn)的嚴(yán)重問(wèn)題。
本發(fā)明提供了一個(gè)新化合物，其含有可取代四唑基或羧基的雜環(huán)基，當(dāng)口服時(shí)，其具有強(qiáng)的血管緊張素Ⅱ拮抗作用和抗高血壓作用，其已成為治療有效的藥物。
本發(fā)明人認(rèn)為，可阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)且在臨床上可用于治療循環(huán)疾病如高血壓病，心臟病(心肥大，心力衰竭，心梗等)，大腦卒中，腎炎，動(dòng)脈粥樣硬化等的化合物，需要有強(qiáng)的血管緊張素Ⅱ受體拮抗作用，且在口服時(shí)，應(yīng)具有強(qiáng)的、長(zhǎng)效血管緊張素拮抗和降壓作用。他們對(duì)具有血管緊張素Ⅱ拮抗作用的化合物進(jìn)行了幾年的深入的研究。
結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，新雜環(huán)化合物(Ⅰ)經(jīng)口服給藥，具有強(qiáng)血管緊張素Ⅱ受體拮抗作用和強(qiáng)而持久的血管緊張素Ⅱ拮抗和抗高血壓作用。
具體講，本發(fā)明涉及(1)下式的化合物或其鹽，
〔其中R1為選擇地通過(guò)雜原子成鍵的可選擇性地取代的烴基;R2為含有成環(huán)基團(tuán)(羰基，硫代羰基，有選擇地氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)變?yōu)檫@些基團(tuán)者)的有選擇地取代的5-7元雜環(huán)基;X為Y環(huán)和W環(huán)之間的連接鍵或是通過(guò)二或更少碳原子鏈的間隔基;W和Y各自為選擇地含有雜原子的選擇地取代的芳香烴基或是選擇地取代的雜環(huán)基;n為1或2的整數(shù);形成雜環(huán)基的a和b各自為一或兩個(gè)選擇地取代的碳或雜原子;c為選擇取代的碳或雜原子;且在下列基團(tuán)中
成環(huán)的相鄰兩個(gè)原子上的取代基可選擇相連與成環(huán)的兩個(gè)原子一起形成5-6元環(huán)〕，更優(yōu)選(2)下式的化合物或其鹽
〔其中R1為選擇地通過(guò)雜原子成鍵的選擇性取代的烴基;R2為含有成環(huán)基團(tuán)(羰基，硫代羰基，選擇氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)化為這些基團(tuán)者)的選擇取代的5-7元雜環(huán)基;X為Y環(huán)與W環(huán)之間的連接鍵或是通過(guò)二或更少碳原子鏈間隔基;W和Y各自為選擇地含有雜原子的選擇性取代的芳香烴基或是選擇取代的雜環(huán)基;n為1或2;形成雜環(huán)的a和b各自為一或二個(gè)選擇地取代的碳或雜原子;c為選擇性取代的碳或雜原子;同時(shí)，當(dāng)a為選擇性取代的碳原子時(shí)，R1和a可以選擇性地相互連接形成下式的成環(huán)的基團(tuán)〕
或是(3)下式的化合物或其鹽
〔其中R1為選擇地通過(guò)雜原子連接的選擇性取代的烴基;R2為含有成環(huán)基團(tuán)(羰基，硫代羰基，選擇地氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)化為這些基團(tuán)者)的選擇性取代的5-7元雜環(huán)基;X為Y環(huán)和W環(huán)之間的連接鍵或是通過(guò)二或更少碳原子鏈的間隔基;W和Y各自為選擇地含有雜原子的選擇性取代的芳香烴基或是選擇性取代的雜環(huán)基;形成雜環(huán)基的a和e各自為一或二個(gè)選擇性取代的碳或雜原子;形成雜環(huán)基的d和f各自為選擇性取代的碳或雜原子;b和c各自為選擇取代的碳或氮原子;n為1或2的整數(shù);同時(shí)，當(dāng)a為選擇地取代的碳原子時(shí)，R1和a可選擇相互連接形成下式成環(huán)基團(tuán)〕
參看通式(Ⅰ)，R1所代表的烴基包括例如，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，芳基和芳烷基。其中，優(yōu)選烷基，烯基和環(huán)烷基。烴基可通過(guò)雜原子連接成環(huán)，或是被通過(guò)雜原子連接的選擇性取代的烴基所取代。
R1所代表的烷基為1-約8碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，己基，庚基或辛基。
R1代表的烯基為2-約8碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)烯基，例如，乙烯基，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，異丁烯基或2-辛烯基。
R1所代表的炔基為2-約8碳原子的直鏈或支鏈低級(jí)炔基，例如，乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，2-戊炔基或2-辛炔基。
R1所代表的環(huán)烷基為3-約6碳原子的低級(jí)環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，或環(huán)己基。
上述的烷基，烯基，炔基或環(huán)烷基可選擇地用下列基團(tuán)取代，例如羥基，選擇地取代的氨基〔如氨基，N-低級(jí)(1-4C)烷基氨基，或N，N-二低基(1-4C)烷基氨基〕，鹵素，低級(jí)(1-4C)烷氧基，或低級(jí)(1-4C)烷基硫基。
R1所代表的芳烷基為，例如，苯基-低級(jí)(1-4C)烷基，如芐基或苯乙基，R1所代表的芳基為例如苯基。
上述的芳烷基或芳基，在其苯環(huán)上任意位置，可選擇地含有，例如鹵素(如F、Cl，或Br)，硝基，選擇取代的氨基(如氨基，N-低級(jí)(1-4C)烷基氨基，或N，N-二低級(jí)(1-4C)烷基氨基)，低級(jí)(1-4C)烷氧基(如甲氧基，或乙氧基)，低級(jí)(1-4C)烷基硫基(如甲基硫基或乙基硫基)或低級(jí)(1-4C)烷基(如甲基或乙基)。
上述的R1代表的基團(tuán)實(shí)例中，選擇地取代的烷基或烯基(如，選擇性地用羥基，鹵素或低級(jí)(1-4C)烷氧基取代的低級(jí)(1-5C)烷基或低級(jí)(2-5C)烯基)為優(yōu)選。
上述的R1可選擇地通過(guò)雜原子〔如氮〔N(R9)(R9代表氫或低級(jí)(1-4C)烷基〕，氧或硫〔-S(O)m-(m為0-2的整數(shù))〕等〕成鍵。其中，選擇性取代的烷基或烯基優(yōu)選通過(guò)雜原子連接(如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，丙烯基氨基，異丙基氨基，烯丙基氨基，丁基氨基，異丁基氨基，二甲基氨基，甲基乙基氨基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丙烯氧基，烯丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，2-丁烯氧基，3-丁烯氧基，異丁烯氧基，戊氧基，異戊氧基，己氧基，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，烯丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，2-丁烯硫基，3-丁烯硫基，異丁烯硫基，戊硫基，異戊硫基，己硫基等)。
Y和W所代表的可選擇含有雜原子的選擇性取代的芳香烴基或雜環(huán)基，包括例如，芳香烴基如苯基，和4-7元單環(huán)或是含有一或多個(gè)N，S和O的縮合雜環(huán)基，如吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異噁唑基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，1H-吲哚基，嘌呤基，4H-喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基和蝶啶基(優(yōu)選苯基)。
Y所代表的上述選擇性地含有雜原子的芳香烴基或雜環(huán)基含有R2所代表的取代基，例如含有一或多個(gè)N，S和O(優(yōu)選含有可質(zhì)子化氫原子的含氮雜環(huán)基)的選擇取代的5-7元單雜環(huán)基，或是可轉(zhuǎn)化為之的基團(tuán)。
下列R2所代表的基團(tuán)
除了上述碳-碳鍵以外，R2所代表的基團(tuán)還可以選擇地與選擇地取代的芳烴基或選擇地含有雜原子的雜環(huán)基相連，其由Y表示，在上式g＝-NH-的情況下，通過(guò)雙數(shù)氮原子之一連接。
例如，具體地當(dāng)
，specifically
代表該基團(tuán)通過(guò)氮原子相連的R2的其它實(shí)例包括
上式中，g＝-CH2-，-NR9-，0原子或
;＞＝Z，＞＝Z′和＞＝Z″分別表示羰基，硫代羰基或選擇地氧化的硫原子(如S，S(O)，和S(O)2)(優(yōu)選羰基或硫代羰基，更優(yōu)選羰基)，m表示0，1或2的整數(shù)，R9表示氫原子或選擇地取代的低級(jí)烷基〕。
R2所代表的基團(tuán)，優(yōu)選那些含有-NH或-OH做為質(zhì)子給予基團(tuán)和羰基，硫代羰基或亞硫?；鰹橘|(zhì)子接受基團(tuán)者，如噁二唑或噻二唑環(huán)。同時(shí)，當(dāng)R2所代表的雜環(huán)基可選擇地通過(guò)環(huán)上取代基成鍵形成縮合環(huán)時(shí)，優(yōu)選5-6元雜環(huán)基，更優(yōu)選5元環(huán)。R2如下式基團(tuán)
〔其中i為-O-或-S-，j為＞＝O，＞＝S或＞S(O)m，m同前述定義。例如，當(dāng)Y為苯基時(shí)，R2可在鄰、間或?qū)ξ蝗我馕恢萌〈瑑?yōu)選鄰位。
同時(shí)，當(dāng)上述雜環(huán)基(R2)以下列的互變異構(gòu)形式存在時(shí)，例如，下式中的三個(gè)互變異構(gòu)體，a′，b′和c′，in
When Z＝0，g＝0
下式所代表的雜環(huán)基包括上述的a′，b′和c′全部。基，苯甲酰氧甲基，肉桂基，和環(huán)戊基碳酰氧甲基。這些基團(tuán)可包括能通過(guò)化學(xué)或生物學(xué)變化(如在生理?xiàng)l件下(如體內(nèi)反應(yīng)，如氧化，還原或體內(nèi)酶催化水解)可容易地轉(zhuǎn)化為下式所代表的初級(jí)雜環(huán)基的取代基(稱(chēng)作前體藥物)。
上述的雜環(huán)基的互變異構(gòu)體(a′，b′和c′)和用R10取代的雜環(huán)基(a″，b″和c″)，包括在本發(fā)明中取代基R2所代表的雜環(huán)基，因此，互變異構(gòu)體及前述的各種雜環(huán)基取代的取代化合物，包括在本發(fā)明的取代基R2中。取代基R2還可含有除上述R10所代表的基團(tuán)以外的其它取代基，如，選擇地取代的烷基(如甲基和三苯基甲基)，鹵素，(如F，Cl和Br)，硝基，氰基，低級(jí)(1-4C)烷氧基，和選擇地取代的氨基(如氨基，甲基氨基和二甲基氨基)。
芳香烴基和選擇地含有一或多個(gè)N，O和S原子的雜環(huán)基，可選擇地含有下列取代基，如鹵素(如F，Cl和Br)，硝基，氰基，低級(jí)(1-4C)烷氧基，選擇地取代的氨基(如氨基，甲基氨基，和二甲基氨基)。
X表明相鄰的W環(huán)(如亞苯基)與Y環(huán)(如苯基)可直接成鍵或通過(guò)2或更少原子鏈的間隔基相連(優(yōu)選直接成鍵)。間隔基可以是直鏈原子數(shù)為1或2的任意二價(jià)鏈，其可含有側(cè)鏈，具體是，低級(jí)
上述的雜環(huán)基(R2)可選擇地用R10所代表的基團(tuán)取代，見(jiàn)下式。
上述的R10所代表的基團(tuán)的實(shí)例包括式-CH(R4)-OCOR5所代表的基團(tuán)〔其中R4表示氫，1-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基或新戊基)，2-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烯基或是3-8C的環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基);R5表示1-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基或新戊基)，2-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烯基，3-8C的環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，或環(huán)庚基)，用3-8C環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基)或是選擇地取代的芳基如苯基取代的1-3C低級(jí)烷基(如芐基，對(duì)氯芐基，苯乙基，環(huán)戊基甲基，或環(huán)己基甲基)，用3-8C環(huán)烷基或選擇取代的芳基如苯基取代的2-3C低級(jí)烯基(如含有烯基如乙烯基的基團(tuán)(如肉桂基)，丙烯基，烯丙基或異丙烯基)，選擇取代的芳基如苯基(如苯基，對(duì)甲苯基或萘基)，1-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基或新戊氧基)，2-8C的直鏈或支鏈低級(jí)烯氧基(如烯丙氧基，或異丁烯氧基)，3-8C環(huán)烷氧基(如環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基)或用選擇地取代的芳基如苯基取代的1-3C低級(jí)烷氧基(如含有烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基或異丙氧基取代的基團(tuán)，如芐氧基，苯乙氧基，環(huán)戊基甲氧基，或環(huán)己基甲氧基)，用3-8C環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基)或用選擇地取代的苯基取代的2-3C的低級(jí)烯氧基(如含有烯氧基如乙烯氧基的基團(tuán)(如肉桂酰氧基)，丙烯氧基，烯丙氧基或異丙烯氧基)，包括選擇地取代的苯氧基的芳氧基(如苯氧基，對(duì)硝基苯氧基或萘氧基)〕，和選擇地取代的烷基(如低級(jí)(1-4C)烷基)或?；?如低級(jí)(2-5C)烷酰基或選擇地取代的苯甲?；?。R10的實(shí)例包括甲基，乙基丙基，叔丁基，甲氧基甲基，三苯基甲基，氰基乙基，乙?；?，丙酰基，新戊酰氧基甲基，1-(環(huán)己氧基碳酰氧基)乙基，5-甲基-2-氧-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-甲基，乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，正丁酰氧甲基，異丁酰氧甲基，1-(乙氧基碳酰氧)乙基，1-(乙酰氧)乙基，1-(異丁酰氧)乙基，環(huán)己基碳酰氧甲(1-4C)烯，-CO-，-O-，-S-，-NH-，-CO-NH-，-O-CH2-，-S-CH2-和-CH＝CH-。
n為1或2的整數(shù)(優(yōu)選1)。
在上述的R2，W，X，Y和n表示的化合物中，優(yōu)選下式的那些化合物among
其中下式的化合物為優(yōu)選，如
下式所表示的雜環(huán)化合物的具體實(shí)例如下
下式中，R1同前述定義，R代表下式
式(Ⅱ)所表示的化合物，如下式的化合物，
包括下列化合物，但并不限于此
其中h為＞CH2，＞＝O，＞＝S，＞S-(O)m，-NR9-和-O-，且m和R9如前述定義;等，或如下式所代表的化合物為例，
〔其中A表示選擇地取代的芳香烴基，可選擇地含有雜原子或雜環(huán)基(優(yōu)選芳香烴基如苯基)，h和h′分別表示＞CH2，＞＝O，＞＝S，＞S-(O)m，-NR9-和-O-且m和R9同前述定義〕
這類(lèi)化合物實(shí)例還包括下列內(nèi)容式
可代表雜環(huán)，如下示的三環(huán)雜環(huán)化合物
〔其中R和h同前述定義，R1a代表選擇地取代的烴基〕或雙環(huán)雜環(huán)化合物
〔其中R，b和c同前述定義，R1a代表選擇地取代的烴基，h″代表-O-或-S-〕。
上式Ⅱb所代表的雜環(huán)化合物還可選擇性地被R，R1和R1a所代表的基團(tuán)，及可形成陰離子或可轉(zhuǎn)化為該基團(tuán)的R3所代表的基團(tuán)取代。R3的取代位置在與連有R的環(huán)相鄰的環(huán)上，優(yōu)選與R相鄰的位置(f原子的位置)。
可形成陰離子的或可轉(zhuǎn)化為這些基團(tuán)的R3基團(tuán)包括例如，選擇酯化或酰胺化的羧基，四唑基，三氟甲磺酰胺(-NHSO2CF3)，磷酸和磺酸。這些基團(tuán)可以選擇地用選擇取代的低級(jí)烷基或?；Ｗo(hù)，也可以是在生物或生理?xiàng)l件下(如，體內(nèi)反應(yīng)如氧化，還原或體內(nèi)酶水解)或化學(xué)條件下可形成陰離子的基團(tuán)。
R3所代表的選擇地酯化或酰胺化的羧基，包括式-CO-D所代表的基團(tuán)〔其中，D表示羥基，選擇性取代的氨基(如氨基，N-低級(jí)(1-4C)烷基氨基，和N，N-二低級(jí)(1-4C)烷基氨基)或選擇性取代的烷氧基｛如低級(jí)(1-6C)烷氧基，其烷基選擇性地用羥基，選擇取代的氨基(如，氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌啶子基和嗎啉代)，鹵素，低級(jí)(1-6C)烷氧基，低級(jí)(1-6C)烷硫基或選擇取代的二氧環(huán)戊烯基(如5-甲基-2-氧-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)進(jìn)行取代，或是式-O-CH(R4)-OCOR5所代表的基團(tuán)〔其中R4代表氫，1-6C直鏈或支鏈低級(jí)烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基和新戊基)，2-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烷基或3-8C的環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)，和R5代表1-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基和新戊基)，2-6C直鏈或支鏈低級(jí)烯基，3-8C的環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)，用3-8C環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)或用選擇取代的芳基如苯基取代的1-3C低級(jí)烷基(如芐基，對(duì)氯芐基，苯乙基，環(huán)戊基甲基，和環(huán)己基甲基)，選擇地用3-8C環(huán)烷基或用選擇取代的芳基如苯基取代的2-3C低級(jí)烯基(如肉桂基等，其含有烯基如乙烯基，丙烯基，烯丙基和異丙烯基)，芳基如選擇取代的苯基(如苯基，對(duì)甲苯基和萘基)，1-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基，異戊氧基和新戊氧基)，2-8C的直鏈或支鏈低級(jí)烯氧基(如烯丙氧基和異丁烯氧基)，3-8C環(huán)烷氧基(如環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基，和環(huán)庚氧基)，用3-8C的環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)或芳基如選擇取代的苯基取代的1-3C低級(jí)烷氧基(如芐氧基，苯乙氧基，環(huán)戊基甲氧基和環(huán)己基甲氧基，其含有烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基和異丙氧基)，用3-8C環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)或芳基如選擇取代的苯基取代的2-3C的低級(jí)烯氧基(如肉桂酰氧基，其含有烯氧基如乙烯氧基，丙烯氧基，烯丙氧基和異丙烯氧基)，及芳氧基，如選擇取代的苯氧基(如苯氧基，對(duì)硝基苯氧基和萘氧基)〕｝。R3所代表的取代基還包括可形成陰離子的基團(tuán)或可轉(zhuǎn)化為這些基團(tuán)者(如四唑基，三氟甲磺酰胺，或用烷基(如低級(jí)(1-4C)烷基)或?；?如低級(jí)(2-5C)烷酰基和選擇取代的苯甲?；?保護(hù)的磷酸或磺酸。
R3取代基包括例如，-COOH及其鹽，-COOMe，-COOEt，-COOtBu，-COOPr，新戊酰氧基甲氧基羰基，1-(環(huán)己氧基碳酰氧)乙氧羰基，5-甲基-2-氧-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基，乙酰氧甲氧羰基，丙酰氧甲氧羰基，正丁酰氧-甲氧羰基，異丁酰氧甲氧羰基，1-(乙氧碳酰氧)-乙氧羰基，1-(乙酰氧)乙氧羰基，1-(異丁酰氧)乙氧羰基，環(huán)己基碳酰氧甲氧羰基，苯甲酰氧甲氧羰基，肉桂酰羰基，和環(huán)戊基碳酰氧甲氧羰基。上述基團(tuán)還包括任何可形成陰離子(如COO-及其衍生物)的基團(tuán)，或在生物或生理?xiàng)l件下(如體內(nèi)反應(yīng)，如氧化，還原或體內(nèi)酶催化水解)或化學(xué)條件下可轉(zhuǎn)化為這些基團(tuán)者。R3可以是羧基或其前體藥物。R3也可以是在體內(nèi)，例如，生物地或化學(xué)地轉(zhuǎn)化為陰離子的基團(tuán)。
同時(shí)，R3為可形成陰離子的基團(tuán)，或經(jīng)化學(xué)反應(yīng)(如氧化，還原或水解)可轉(zhuǎn)化為這些基團(tuán)者(如選擇地保護(hù)的羧基，四唑基，羰醛基，和羥甲基;和氰基)的化合物可用做合成中間體。
R3基團(tuán)中，優(yōu)選羧基，酯化羧基(如甲酯，乙酯或?qū)⑸鲜鍪街?O-CH(R4)-OCOR5所代表的基團(tuán)與羰基結(jié)合所形成的酯)及選擇地保護(hù)的四唑基，羰醛基和羥甲基。
式Ⅱ所代表的雜環(huán)化合物，除可含有R，R1，R1a和R3所代表的基團(tuán)外，還可選擇地含有其它取代基，如鹵素(如F，Cl，和Br)，硝基，氰基，選擇地取代的氨基〔如氨基，N-低級(jí)(1-4C)烷基氨基(如甲基氨基)，N，N-二低級(jí)(1-4C)烷基氨基(如二甲基氨基)，N-芳基氨基(如苯基氨基)，脂環(huán)氨基(如嗎啉代，哌啶子基，哌嗪子基和N-苯基哌嗪子基)〕，式-U-R6所代表的基團(tuán)〔其中U代表鍵，-O-，-S-，或-CO-，R6代表氫，選擇取代的低級(jí)烷基〔如用羥基，選擇地取代的氨基(如氨基)，鹵素，硝基，氰基或低級(jí)(1-4C)烷氧基取代的低級(jí)(C1-4)烷基〕，式-(CH2)，-CO-D′所代表的基團(tuán)〔其中D′代表氫，羥基，選擇取代的氨基(如氨基，N-低級(jí)(1-4C)烷基氨基和N-N-二低級(jí)(1-4C)烷基氨基)，或選擇地取代的烷氧基(如低級(jí)(1-6C)烷氧基，其烷基可選擇地用羥基，選擇地取代的氨基(如氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，哌啶子基和嗎啉代)，鹵素，低級(jí)(1-6C)烷氧基，低級(jí)(1-6C)烷硫基，或選擇取代的二氧環(huán)戊烯基(如5-甲基-2-氧-1，3-二氧環(huán)戊烯-4-基)取代)〕，或式-OCH(R7)OCOR8所代表的基團(tuán)〔其中R7代表氫，1-6C直鏈或支鏈低級(jí)烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基和新戊基)或5-7C環(huán)烷基(環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)，和R8代表1-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基和新戊基)，2-8C的低級(jí)烷基(乙烯基，丙烯基，烯丙基和異丙烯基)，5-7C的環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)，用5-7C的環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)或芳基如苯基取代的1-3C低級(jí)烷基(如芐基，對(duì)氯苯甲基，苯乙基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基)，用5-7C的環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)或芳基如苯基取代的2-3C低級(jí)烯基(如含有烯基，如乙烯基，丙烯基，烯丙基或異丙烯基的肉桂基)，選擇取代的芳基如苯基(如苯基，對(duì)甲苯基和萘基)，1-6C的直鏈或支鏈低級(jí)烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，異戊氧基，和新戊氧基)，2-8C的直鏈或支鏈低級(jí)烯氧基(如烯丙氧基和異丁烯氧基)，5-7C的環(huán)烷氧基(如環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基)，用5-7C環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基，和環(huán)庚基)或芳基如選擇取代的苯基取代的1-3C低級(jí)烷氧基(如芐氧基，苯乙氧基，環(huán)戊基甲氧基和環(huán)己基甲氧基，其含有烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基和異丙氧基)，用5-7C環(huán)烷基(如環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基)或選擇取代的芳基如苯基取代的2-3C烯氧基(如含有烯氧基如乙烯氧基，丙烯氧基，烯丙氧基和異丙烯氧基的肉桂?；?和芳氧基如選擇地取代的苯氧基(如苯氧基，對(duì)硝基苯氧基和萘氧基)〕，1表示0或1〕或四唑基，三氟甲磺酰胺，磷酸或磺酸，分別用烷基(如低級(jí)(1-4C)烷基)或酰基(如低級(jí)(2-5C)烷?；瓦x擇地取代的苯甲?；?進(jìn)行保護(hù)。
這些取代基中的一或兩個(gè)基團(tuán)，在環(huán)上可被選擇地取代。當(dāng)有兩或多個(gè)這類(lèi)取代基存在時(shí)，(優(yōu)選兩個(gè)取代基在成環(huán)基a，b，c中相鄰的兩個(gè)成環(huán)原子上)其可相互連接，與兩個(gè)成環(huán)原子一起形成5-6元選擇取代的芳香烴基或含有雜原子的雜環(huán)基(優(yōu)選芳香環(huán)如苯基)。這些環(huán)可被上述取代基進(jìn)一步取代。
由下式所示的化合物中
做為下式的縮合雜環(huán)，
優(yōu)選例如
〔其中R，R1，R3和h如前述定義〕，而下式所代表的雜環(huán)為優(yōu)選。
〔其中R，R1，R3和R9如前述定義〕。
在上式(Ⅰa)所代表的化合物中，優(yōu)選下式所代表的化合物
〔其中R1代表選擇取代的低級(jí)(1-5C)烷基，其可通過(guò)雜原子(如O，N(H)和S)相連(優(yōu)選低級(jí)(2-4C)烷基)，R2代表可被選擇地取代的低級(jí)(1-4C)烷基(如甲基，三苯基甲基，甲氧甲基，乙酰氧甲基，甲氧碳酰氧甲基，乙氧碳酰氧甲基，環(huán)己氧碳酰氧乙基和新戊酰氧甲基)或酰基(如低級(jí)(2-5C)烷?；捅郊柞；?保護(hù)的噁二唑或噻二唑，R3代表式-CO-D″所表示的基團(tuán)〔其中D″代表羥基，氨基，N-低級(jí)(1-4C)烷基氨基，N，N-二低級(jí)(1-4C)烷基氨基或低級(jí)(1-4C)烷氧基，其烷基可選擇地用羥基，氨基，鹵素，低級(jí)(2-6C)烷酰氧基(如乙酰氧基和新戊酰氧基)，1-低級(jí)(1-6C)烷氧羰基(如甲氧碳酰氧基，乙氧碳酰氧基和環(huán)己氧碳酰氧基)或低級(jí)(1-4C)烷氧基取代〕，或用低級(jí)(1-4C)烷基或?；?如低級(jí)(2-5C)烷酰基和苯甲?；?保護(hù)的四唑基，其可為下面式子代表的雜環(huán)
上述(Ⅰb)所代表的化合物中，優(yōu)選下式所代表的化合物
〔其中R1代表選擇地取代的低級(jí)(1-5C)烷基，其可通過(guò)雜原子連接(如O，N(H)和S)(優(yōu)選低級(jí)(2-4C)烷基)，R2代表用選擇地取代的低級(jí)(1-4C)烷基(如甲基，三苯基甲基，甲氧甲基，乙酰氧甲基，甲氧碳酰氧甲基，乙氧碳酰氧甲基，環(huán)己氧碳酰氧乙基和新戊酰氧甲基)或酰基(如低級(jí)(2-5C)烷?；虮郊柞；?保護(hù)的噁二唑或噻二唑，R3代表氫，式-CO-D″所代表的基團(tuán)〔其中D″代表羥基，氨基，N-低級(jí)(1-4C)烷基氨基，N，N-二低級(jí)(1-4C)烷基氨基或低級(jí)(1-4C)烷氧基，其烷基可選擇用羥基，氨基，鹵素，低級(jí)(2-6C)烷酰氧基(如乙酰氧基和新戊酰氧基)，1-低級(jí)(1-6C)烷氧羰基(如甲氧碳酰氧基，乙氧碳酰氧基和環(huán)己氧碳酰氧基)或低級(jí)(1-4C)烷氧基取代〕，或用低級(jí)(1-4C)烷基或?；?如低級(jí)(2-5C)烷酰基和苯甲?；?保護(hù)的四唑基，和下式所代表的縮合的雜環(huán)
表明除R，R1，和R3以外，其還可被下列取代基進(jìn)一步取代。
做為式(Ⅰb)的化合物，含有苯并咪唑，噻吩并咪唑，或咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)的化合物為優(yōu)選(更優(yōu)選苯并咪唑或噻吩并咪唑)。R2為羥基氨基碳酰亞胺(-C(NH2)＝N-OH)的式(Ⅰa)或(Ⅰb)所代表的化合物，可用做合成R2為噁二唑或噻二唑的式(Ⅰa)或(Ⅰb)的化合物的中間體。
制備方法上述的通式(Ⅰ)，或(Ⅰa)或(Ⅰb)所代表的化合物，可通過(guò)下述方法制備。
反應(yīng)(a)
〔其中R1，R2，W，X，Y，a，b，c和n同前述定義，L代表鹵原子〕。
上述反應(yīng)(a)為在堿存在下，用烷基化試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
烷基化反應(yīng)通常在溶劑，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，乙腈，丙酮或乙基甲基酮中進(jìn)行，相對(duì)于每1摩爾化合物(Ⅲ)使用約1-3摩爾堿和烷基化試劑。
堿包括例如，氫化鈉，叔丁氧鉀，碳酸鉀和碳酸鈉。
所用的烷基化劑包括例如，取代的鹵化物(如氯化物，溴化物，和碘化物)和取代的磺酸酯(如對(duì)甲苯磺酸酯)。
由于反應(yīng)條件隨所用的堿和烷基化試劑的組合而變化，優(yōu)選反應(yīng)在0℃到室溫進(jìn)行1-10小時(shí)。
在烷基化反應(yīng)中，根據(jù)N原子的位置，得到區(qū)域異構(gòu)體混合物。由于這些化合物的產(chǎn)量比隨所用的反應(yīng)條件和雜環(huán)上的取代基而變化，這些化合物可通過(guò)常規(guī)分離和純化方法(如重結(jié)晶和柱層析)，很容易地分別得到純品。
反應(yīng)(b)
〔其中R1，W，X，Y，a，b，c和n同前述定義〕。
上述反應(yīng)(b)，通過(guò)將氰基化合物(Ⅰa)轉(zhuǎn)化為偕胺肟(Ⅰb)，隨后閉環(huán)，得到噁二唑化合物(Ⅰc)。
制備化合物(Ⅰb)的反應(yīng)通常在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，1摩爾化合物(Ⅰa)與約2-10摩爾羥胺反應(yīng)。
溶劑包括例如，酰胺(如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)，亞砜(如二甲基亞砜)，醇(如甲醇和乙醇)，醚(如二噁烷和四氫呋喃)和鹵代烴(如二氯甲烷和氯仿)。
當(dāng)所用的羥胺為無(wú)機(jī)酸鹽(如鹽酸羥胺或硫酸羥胺)或有機(jī)酸鹽(如草酸羥胺)時(shí)，反應(yīng)通常在約等摩爾量的適宜的堿的存在下進(jìn)行(如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，三乙基胺，甲醇鈉，乙醇鈉和氫化鈉)。由于反應(yīng)條件隨所用的試劑或溶劑變化，鹽酸羥胺在二甲基亞砜中用甲氧化鈉處理后，反應(yīng)優(yōu)選在約50℃至約100℃進(jìn)行約2-10小時(shí)。
所得到的偕胺肟(Ⅰb)在常規(guī)有機(jī)溶劑(如氯仿，二氯甲烷，二噁烷，四氫呋喃，乙腈和吡啶)中，在堿(如三乙基胺，吡啶，碳酸鉀和碳酸鈉)的存在下，與氯甲酸酯(如甲酯和乙酯)反應(yīng)，得到O-?；衔?。
反應(yīng)優(yōu)選用2-5摩爾氯甲酸乙酯與1摩爾偕胺肟(Ⅰb)，在約2-5摩爾三乙基胺存在下，在四氫呋喃中，于0℃至室溫反應(yīng)1-5小時(shí)。
通過(guò)在常規(guī)有機(jī)溶劑中加熱所得到的O-酰基偕胺肟，易于得到環(huán)化的化合物(Ⅰc)。
溶劑包括例如，芳香烴(如苯，甲苯，和二甲苯)，醚(如二噁烷和四氫呋喃)和鹵代烴(如二氯乙烷和氯仿)。優(yōu)選將O-?；砂冯炕衔镌诙妆街谢亓骷訜峒s1-3小時(shí)，制備噁二唑。
反應(yīng)(c)
反應(yīng)(c)是將化合物(Ⅲ)的烷基化產(chǎn)物化合物(Ⅴ)，用反應(yīng)(m)中所得到的烷基化試劑進(jìn)行水解，得到噁二唑啉酮(Ⅰd)。
有機(jī)溶劑包括例如，醚(如二噁烷和四氫呋喃)和醇(如甲醇和乙醇)。
強(qiáng)堿包括氫氧化鈉，氫氧化鉀和氫氧化鋰。
優(yōu)選化合物(Ⅴ)與約2-10摩爾的0.5-1N的氫氧化鈉在0℃-室溫反應(yīng)約0.5-2小時(shí)。
反應(yīng)(d)
反應(yīng)(d)是通過(guò)還原醛化合物(Ⅰe)，得到化合物(Ⅰf)。
反應(yīng)通常用2-5摩爾還原劑與1摩爾化合物(Ⅰe)，在醚(如四氫呋喃和二噁烷)或醇(如甲醇和乙醇)中進(jìn)行。
還原劑包括金屬氫復(fù)合物，如硼氫化鈉。
反應(yīng)優(yōu)選往化合物(Ⅰe)的甲醇溶液中加還原劑，于0℃至室溫進(jìn)行0.5-2小時(shí)。
反應(yīng)(e)
〔其中，R1，R2，W，X，Y，a，b，c，d，e，f和n同前述定義，L代表鹵素原子)。
上述反應(yīng)(e)在堿存在下，用烷基化試劑進(jìn)行烷基化反應(yīng)。
反應(yīng)通常用1-3摩爾堿和1-3摩爾烷基化試劑與1摩爾化合物(Ⅲ)，在溶劑，如二甲基甲酰亞胺，二甲基乙酰亞胺，二甲基亞砜，乙腈，丙酮或乙基甲基酮中進(jìn)行。
堿包括例如，氫化鈉，叔丁氧化鉀，碳酸鉀，和碳酸鈉。
所用的烷基化試劑，包括鹵化物(如氯化物，溴化物和碘化物)和取代的磺酸酯(如對(duì)甲苯磺酸酯)。
由于反應(yīng)條件隨所用的堿和烷基化試劑的組合而變化，反應(yīng)優(yōu)選在0℃至室溫進(jìn)行約1-10小時(shí)。
通過(guò)烷基化反應(yīng)，根據(jù)烷基化的N原子的位置，有時(shí)可得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物。由于化合物的產(chǎn)量比隨所用的反應(yīng)條件和雜環(huán)上的取代基而變化，將化合物進(jìn)行常規(guī)分離和純化方法(如重結(jié)晶和柱層析)，易于得到純品的化合物(Ⅰb)。
反應(yīng)(f)
〔其中R1，W，X，Y，a，b，c，d，e，f和n同前述定義〕反應(yīng)(f)通過(guò)將氰基化合物(Ⅰba)轉(zhuǎn)化為偕胺肟(Ⅰbb)，隨后環(huán)化，得到噁二唑化合物(Ⅰbc)得到化合物(Ⅰbb)的反應(yīng)，用約2-10摩爾羥胺與1摩爾的化合物(Ⅰba)，在常規(guī)有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
溶劑包括例如，酰胺(如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)，亞砜(如二甲基亞砜)，醇(如甲醇和乙醇)，醚(如二噁烷和四氫呋喃)和鹵代烴(如二氯甲烷和氯仿)。
當(dāng)所用的羥胺為無(wú)機(jī)鹽(如鹽酸羥胺或硫酸羥胺)或有機(jī)酸鹽(如草酸羥胺)時(shí)，反應(yīng)在約等摩爾量的適宜的堿(如碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鈉，三乙基胺，甲醇鈉，乙醇鈉和氫化鈉)存在下進(jìn)行。由于反應(yīng)條件隨所用的試劑或溶劑而變化，鹽酸羥胺在二甲基亞砜中用甲氧化鈉處理后，反應(yīng)優(yōu)選在約50℃至約100℃進(jìn)行2-10小時(shí)。
上述得到的偕胺肟(Ⅰbb)，在常規(guī)有機(jī)溶劑(如氯仿，二氯甲烷，二噁烷，四氫呋喃，乙腈和吡啶)中，在堿(如三乙基胺，吡啶，碳酸鉀和碳酸鈉)存在下，與氯甲酸酯(如甲酯和乙酯)反應(yīng)，得到O-酰基化合物。
優(yōu)選反應(yīng)用2-5摩爾氯甲酸乙酯與1摩爾偕胺肟化合物(Ⅰbb)，在約2-5摩爾的三乙基胺存在下，在四氫呋喃中，于0℃至室溫下進(jìn)行1-5小時(shí)。
在常規(guī)有機(jī)溶劑中，加熱所得到的O-?；砂冯炕衔铮子诘玫江h(huán)化的化合物(Ⅰc)。
溶劑包括例如，芳香烴(如苯，甲苯和二甲苯)，醚(如二噁烷和四氫呋喃)和鹵代烴(如二氯乙烷和氯仿)。優(yōu)選的反應(yīng)條件是在二甲苯中，將O-酰基偕胺肟化合物加熱回流1-3小時(shí)。
反應(yīng)(g)
〔其中R1，R2，R9，W，X，Y，a，b，c，d，e和n同前述定義〕。
反應(yīng)(g)是通過(guò)酯化合物(Ⅰbd)堿水解，得到羧酸(Ⅰbe)。
該反應(yīng)通常用約1-3摩爾堿與1摩爾化合物(Ⅰbd)在溶劑如醇水溶液(如甲醇、乙醇和2-乙氧基乙醇)中進(jìn)行。
堿包括例如，氫氧化鋰，氫氧化鈉和氫氧化鉀。
反應(yīng)在室溫至約100℃進(jìn)行約1-10小時(shí)，優(yōu)選在約為溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行3-5小時(shí)。
反應(yīng)(h)
〔其中R1，R2，W，X，Y，a，b，c，d，e和n同前述定義，R11代表前述R10所表示的選擇取代的烷基〕。
上述反應(yīng)是通過(guò)烷基化試劑在堿存在下進(jìn)行的烷基化反應(yīng)。
烷基化反應(yīng)通常用1-3摩爾堿和約1-3摩爾的烷基化試劑與1摩爾化合物(Ⅰbe)，在溶劑如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，乙腈，丙酮和乙基甲基酮中進(jìn)行。
堿包括例如，氫化鈉，叔丁氧化鉀，碳酸鉀和碳酸鈉。
烷基化試劑包括例如，取代的鹵化物(如氯化物，溴化物和碘化物)和取代的磺酸酯(如對(duì)甲苯磺酸酯)。
由于反應(yīng)條件隨所用的堿和烷基化試劑的組合而變化，優(yōu)選在0℃至室溫反應(yīng)約1-10小時(shí)。
同時(shí)，當(dāng)氯化物或溴化物用做烷基化試劑時(shí)，優(yōu)選往反應(yīng)系統(tǒng)中加碘化鉀或碘化鈉催化反應(yīng)。
反應(yīng)(i)
〔其中，R1，W，X，Y，a，b，c，d，e，f和n同前述定義〕
反應(yīng)(i)通過(guò)將反應(yīng)(f)中得到的乙醛肟化合物(Ⅰbb)進(jìn)行環(huán)化，得到噁硫代二唑(Ⅰbg)化合物(Ⅰbg)中可通過(guò)將乙醛肟(Ⅰbb)用亞硫酰氯，在常規(guī)有機(jī)溶劑中(如二氯甲烷，氯仿，二噁烷和四氫呋喃)，在堿(如吡啶和三乙基胺)存在下進(jìn)行環(huán)化得到。
進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選在0°至-30℃冷卻條件下，往反應(yīng)系統(tǒng)中加約2-10摩爾亞硫酰氯，1摩爾乙醛肟化合物(Ⅰbb)中加1-3摩爾吡啶，用二氯甲烷做溶劑，反應(yīng)0.5至1小時(shí)。
反應(yīng)(j)
上述反應(yīng)(j)是將按EP-434038和EP-459136中的方法制備的硝基衍生物(Ⅶ)按常規(guī)方法脫保護(hù)，隨后用還原劑(如用阮內(nèi)鎳，鈀-碳，鐵-鹽酸，氯化鐵-肼，氯化錫，硼氫化鈉-氯化鎳等)使脫保護(hù)化合物還原，隨后，將二氨基衍生物(Ⅶ)與羧酸或其衍生物(如酯，酸酐或酰鹵)，鄰酯，亞氨基醚或亞氨基硫醚反應(yīng)，使縮合閉環(huán)，因此使二氨基衍生物(Ⅶ)轉(zhuǎn)化為化合物(Ⅸ)。
所得到的化合物(Ⅸ)與約1-2倍摩爾量的三乙基氧鎓四氟硼酸鹽，在鹵代烴(如二氯甲烷或氯仿)中，于0℃至室溫反應(yīng)30分鐘至約2小時(shí)，得到高產(chǎn)率的亞氨基醚衍生物(Ⅹ)。
隨后，亞氨基-醚衍生物(Ⅹ)與1-2倍量的氯甲酸酯(如氯甲酸甲基酯，氯甲酸乙基酯)在常規(guī)有機(jī)溶劑(如苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，二噁烷或吡啶)中，在約1-2倍摩爾量的堿(如2，4，6-三甲基吡啶，三乙基胺，二甲基吡啶，甲基吡啶，二乙基苯胺等)存在下進(jìn)行反應(yīng)，具體講，該反應(yīng)在甲苯中于80至100℃進(jìn)行1-3小時(shí)，得到高產(chǎn)率的N-烷氧羰基衍生物(Ⅺ)。
由此得到的酰亞氨基醚衍生物(Ⅺ)與約2倍摩爾量的鹽酸羥胺和堿(如甲氧化鈉，乙氧化鈉，碳酸鉀)在醇(如甲醇或乙醇)中反應(yīng)，使閉環(huán)。該反應(yīng)優(yōu)選在50℃至所用溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行3-10小時(shí)。
反應(yīng)(k)
反應(yīng)(k)包括，按與上述反應(yīng)(b)類(lèi)似的方法，將按EP-434038和EP-459136的方法合成的腈衍生物(Ⅻ)，轉(zhuǎn)化為乙醛肟衍生物(ⅩⅢ)，隨后，將乙醛肟衍生物(ⅩⅢ)與約1-2倍摩爾量的氯甲酸酯(如氯甲酸甲基酯或氯甲酸乙基酯)，在約1-2倍摩爾量的堿(如三乙基胺或吡啶)存在下，于常規(guī)非質(zhì)子化有機(jī)溶劑(如苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，二噁烷或吡啶)中，按與前述反應(yīng)(j)基本相同的方法進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)在四氫呋喃中進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)在0℃至室溫進(jìn)行，得到高產(chǎn)率的O-烷氧羰基衍生物(ⅩⅤ)。
所得到的化合物(ⅩⅤ)在常規(guī)有機(jī)溶劑(如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，苯，乙腈，丙酮或N，N-二甲基甲酰胺)中，在堿(如碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，叔丁氧化鉀或1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU))存在下進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫至所用溶劑沸點(diǎn)之間進(jìn)行約1-20小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)用DBU在乙酸乙酯中，于50至80℃進(jìn)行約1-2小時(shí)時(shí)，可得到高產(chǎn)率的閉環(huán)的衍生物(Ⅰbc)。
反應(yīng)(l)
反應(yīng)(l)通過(guò)乙醛肟(Ⅰbb)進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到噻二唑衍生物(Ⅰbc)。
該反應(yīng)通常在常規(guī)有機(jī)溶劑中，用約1-2摩爾的1，1′-硫代碳酰二咪唑與1摩爾化合物(Ⅰbb)進(jìn)行。
所用的溶劑包括例如，醚(如二噁烷或四氫呋喃)或鹵代烴(如二氯甲烷或氯仿)。
進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選將化合物(Ⅰbb)溶于上述溶劑中，于0℃至室溫，攪拌著加1，1′-硫代碳酰二咪唑，隨后于室溫下在含有硅膠的甲醇和氯仿混合溶液中攪拌約30分鐘至2小時(shí)。
上述反應(yīng)(a)至(l)中所得到的產(chǎn)物，易于通過(guò)常規(guī)分離和純化方法，如柱層析，重結(jié)晶進(jìn)行分離。
同時(shí)，這些化合物(Ⅰ)，可通過(guò)常規(guī)方法，用藥用酸或堿，轉(zhuǎn)化為鹽。這些鹽包括化合物，與無(wú)機(jī)酸(如鹽酸，硫酸，和硝酸)所形成的鹽，與有機(jī)酸(如乙酸，硝酸，琥珀酸，和馬來(lái)酸)所形成的鹽，與堿金屬(如鈉，鉀)所形成的鹽，和與堿土金屬(如鈣)所形成的鹽。
起始化合物可通過(guò)下列方法合成。
反應(yīng)(m)
〔其中L同前述定義〕反應(yīng)(m)通過(guò)將氰基化合物(Ⅳa)在與反應(yīng)(b)基本相同的條件下，轉(zhuǎn)化為乙醛肟化合物(Ⅳb)，得到化合物(Ⅳd)，隨后將乙醛肟化合物(Ⅳb)進(jìn)行環(huán)化，得到噁二唑化合物(Ⅳc)，隨后將噁二唑化合物(Ⅳc)進(jìn)行鹵化。
該反應(yīng)的優(yōu)選實(shí)例如下。
按類(lèi)似于反應(yīng)(f)的方法，由化合物(Ⅳa)所得到的乙醛肟化合物(Ⅳb)，以1摩爾乙醛肟(Ⅳb)與1-10摩爾量的三氯乙酸酐或六氯丙酮反應(yīng)，按下列參考文獻(xiàn)的方法進(jìn)行〔F.Eloy，et al.，Helv.Chim.Acta，49，1430(1966)〕，得到噁二唑化合物(Ⅳc)，隨后，將所得到的化合物(Ⅳc)在鹵代烴中，并有催化劑量的引發(fā)劑(如過(guò)氧化苯甲酰和偶氮二異丁腈)存在下，與鹵化劑(如N-溴代琥珀酰亞胺和N-溴代乙酰胺)(摩爾比＝1∶約1-1.5)，在50℃至溶劑的沸點(diǎn)，反應(yīng)約1-3小時(shí)。該反應(yīng)可在光照下進(jìn)行。
反應(yīng)(n)
〔其中R3表示上述R10所示的選擇取代的烷基(如三苯基甲基，甲氧甲基和氰基乙基)或叔丁基二甲基甲硅烷基;L同前述定義〕。
反應(yīng)(n)可得到噁二唑化合物(1Vn)，其包括按常規(guī)方法，將羧酸(1Ve)轉(zhuǎn)化為?；惲蚯杷猁}，后者與醇反應(yīng)，得到羰基硫代氨基甲酸鹽(1Vf)，將化合物(1Vf)進(jìn)行甲基化，得到碳酸鹽(1Vg)隨后使化合物(1Vg)與羥胺反應(yīng)，隨后加熱環(huán)化。
在由羧酸(1Ve)制備羰基硫代氨基甲酸鹽的反應(yīng)中，化合物(1Ve)在鹵代烴中(如氯仿和二氯甲烷)，與鹵化劑(如亞硫酰氯)(摩爾比＝1∶約2-5)，于約50℃至溶劑的沸點(diǎn)，反應(yīng)1-5小時(shí)。所得的酰氯在醚中(如二噁烷和四氫呋喃)，與約2-5摩爾硫氰酸鹽(如鈉鹽和鉀鹽)，在約50℃至溶劑的沸點(diǎn)反應(yīng)1-3小時(shí)，得到異氰酸鹽。優(yōu)選將所得到的異硫氰酸鹽與約2-10摩爾的醇(如甲醇和乙醇)一起，在約50℃至溶劑的沸點(diǎn)，加熱15分鐘至1小時(shí)。
在由化合物(1Vf)制備亞氨基單硫代碳酸鹽(1Vg)的反應(yīng)中，優(yōu)選將化合物(1Vf)在有機(jī)溶劑(如甲醇，乙醇，二甲基甲酰亞胺(DMF)和乙腈)中，在約1-2摩爾堿(如NaOMe，Na2CO3，和K2CO3)(相對(duì)于1摩爾(1Vf))存在下，在室溫至約50℃，與甲基碘反應(yīng)(摩爾比＝1∶1-2)約10-24小時(shí)。
在由化合物(1Vg)制備噁二唑化合物(1Vn)的反應(yīng)中，優(yōu)選將(1Vg)在醇(如甲醇和乙醇)中，在室溫至50℃，與羥胺反應(yīng)(摩爾比＝1∶約1-2)約10-20小時(shí)。隨后在約催化劑量的酸(如對(duì)甲苯磺酸)存在下，將反應(yīng)混合物在有機(jī)溶劑(如甲苯和苯)中，于50℃溶劑的沸點(diǎn)加熱約1-3小時(shí)。
在由化合物(1Vh)制備去甲基的化合物(1Vi)的反應(yīng)中，優(yōu)選將過(guò)量的鹽酸吡啶和(1Vn)在氮環(huán)境中稠合，在約150℃至160℃反應(yīng)約30分鐘至1小時(shí)。
在由化合物(1Vi)制備化合物(1Vj)的反應(yīng)中，優(yōu)選將化合物(1Vi)在有機(jī)溶劑中(如氯仿，二氯甲烷，二噁烷，四氫呋哺和吡啶)，在約1-2摩爾堿(如碳酸鉀，碳酸鈉，三乙基胺，和吡啶)存在下，在0℃至室溫，與烷基化試劑(如三苯基甲基氯，甲氧甲基氯和氰基乙基氯)反應(yīng)(摩爾比＝1∶約1-2)約1-3小時(shí)。
將化合物(1Vj)鹵化制備化合物(1Vk)的反應(yīng)，可按反應(yīng)(m)中從化合物(1Vc)制備化合物(1Vd)的反應(yīng)基本相同的方法進(jìn)行。
反應(yīng)(o)
〔其中R13和L同步述定義〕反應(yīng)(o)包括按常規(guī)方法，將羧酸(1Ve)經(jīng)酰肼(1Vl)轉(zhuǎn)化為氨基脲(1Vm)，隨后將化合物(1Vm)經(jīng)脫氫環(huán)化，得到噁二唑啉酮(1Vn)，隨后，將(1Vn)轉(zhuǎn)化為鹵代化合物(1Vp)。
在由羧酸(1Ve)制備酰肼(1Vl)的反應(yīng)中、將(1Ve)在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃，氯仿和二氯甲烷)中、在室溫至溶劑沸點(diǎn)，與鹵化劑(如草酰氯和亞硫酰氯)反應(yīng)約1-20小時(shí)。在該情況下，優(yōu)選加催化劑量的二甲基甲酰胺加速反應(yīng)。所得的酰氯與約2-5摩爾水合肼，在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃和二噁烷)中、在室溫至約50℃反應(yīng)約1-10小時(shí)，得到化合物(1Vl)。在由酰肼(1Vl)制備氨基脲(1Vm)的反應(yīng)中，優(yōu)選將(1Ve)在水溶液中，在酸(如鹽酸或硫酸)存在下(與所用的異氰酸鹽等量)與約2-5摩爾的異氰酸鹽(如鈉鹽或鉀鹽)，在0℃至室溫反應(yīng)約1-5小時(shí)。
在從氨基脲(1Vm)制備噁二唑啉酮(1Vn)的反應(yīng)中，優(yōu)選在有機(jī)溶劑(如苯和二甲苯)中，在溶劑的沸點(diǎn)加熱(1Vm)約5-20小時(shí)。
從噁二唑啉酮(1Vn)制備鹵代化合物(1Vp)的反應(yīng)，優(yōu)選按與反應(yīng)(n)中類(lèi)似的方法進(jìn)行。
反應(yīng)(p)
反應(yīng)(p)是按與反應(yīng)(o)中基本相同的方法，制備酰胺(1Vg)。
羧酸(1Ve)與約2-5摩爾的鹵化劑(如草酰氯或亞硫酰氯)，在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃，氯仿或二氯甲烷)中，在室溫至所用溶劑的沸點(diǎn)，反應(yīng)約1-20小時(shí)。優(yōu)選加催化劑量的二甲基甲酰胺加速該反應(yīng)。優(yōu)選將所得的酰鹵，在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃或二噁烷)中，在0℃至室溫，與過(guò)量的氫氧化銨水溶液反應(yīng)約1-10小時(shí)，以便得到高產(chǎn)率的酰胺衍生物(1Vg)。
由所得到的酰胺衍生物制備鹵化物(1Vr)的反應(yīng)，優(yōu)選按與反應(yīng)(m)或(n)基本相同的方法進(jìn)行。
化合物(Ⅰ)及其鹽低毒，且具有強(qiáng)的抑制血管緊張素Ⅱ所引起的血管收縮和高血壓作用，具有降低動(dòng)物，特別是哺乳類(lèi)(如人，狗，兔和大鼠)血壓的作用，因此，其不僅可用于治療高血壓還可用于治療循環(huán)性疾病，如心衰(心肥大，心機(jī)能不全，心梗等)，大腦卒中和腎病。化合物(Ⅰ)還具有治療阿耳茨默氏病，老年性癡呆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，和抗焦慮和抗憂(yōu)郁作用。
為用于上述治療，化合物(Ⅰ)和其鹽可以口服、吸入、直腸或局部的藥劑或配方形式給藥(如粉劑，顆粒劑，片劑，丸劑，膠囊劑，注射劑，糖漿劑，乳劑，酏劑，懸浮劑，或溶液劑)，其含有至少一種本發(fā)明的化合物，或是與藥用載體，輔助劑，賦形劑和/或稀釋劑混合。
藥物組合物可按常規(guī)方法配制，本發(fā)明書(shū)中，“非口服”包括皮下注射，靜脈注射，肌內(nèi)注射，腹腔注射或滴注。注射制劑，如滅菌注射水混懸液或油混懸液，可以用適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和混懸劑，按該領(lǐng)域中已知的方法制備。滅菌注射劑可以是，例如溶液劑或混懸劑，其可用非毒性非口服稀釋劑(如水溶液)，或用于滅菌注射劑的溶劑制備。適用的賦形劑或溶劑包括例如，水，林格氏溶液和滲鹽水溶液。同時(shí)，滅菌非揮發(fā)油也常用做溶劑或混懸劑。任何非揮發(fā)油和脂肪酸均可用于此，其包括天然，合成或半合成脂肪油或脂肪酸，及天然或合成或半合成單一或二-或三-甘油酯。直腸栓劑可將藥物與適宜的非刺激性的賦形劑混合制備，如可可油和聚乙二醇，其在常溫下為固態(tài)，于小腸道內(nèi)為液態(tài)，在直腸中融化釋出藥物。
口服固體劑型包括上述的粉劑，顆粒劑，片劑，丸劑和膠囊，在上述配方中，活性化合物可與至少一種添加劑混合，如蔗糖，乳糖，纖維素糖，甘露糖醇，麥芽糖醇，糊精，淀粉，瓊脂，藻酸鹽，殼多糖，脫乙酰殼多糖，果膠，黃蓍膠，阿拉伯膠，明膠，膠原，酪蛋白，白蛋白，合成或半合成聚合物或甘油酯。這些配方還含有其它添加劑，如惰性稀釋劑，潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂，保鮮劑如仲苯或山梨酸，抗氧化劑如抗壞血酸，α-生育酚或半胱氨酸，崩解劑，粘合劑，增稠劑，緩沖劑，甜味劑，調(diào)味劑和加香劑。片劑和丸劑還可用于包腸衣?？诜后w制劑包括藥用乳劑，糖漿，酏劑，混懸劑和溶液劑，其可含有惰性稀釋劑，例如水，其常用于該領(lǐng)域中。
對(duì)于患者用藥的劑量根據(jù)其年齡，體重，健康條件，性別，飲食，劑量間隔，給藥途徑，排泄速率，藥物配伍和病況及用藥時(shí)應(yīng)考慮的其它必要條件來(lái)決定。
劑量隨所治療的疾病、病情，具體患者及給藥途徑變化，當(dāng)用于治療成人的高血壓時(shí)，優(yōu)選每日口服1-50mg或靜注1-30mg，一次給藥或分2-3次給藥。
〔工作實(shí)例〕通過(guò)下列配方實(shí)例，工作實(shí)例，實(shí)驗(yàn)實(shí)例，及參考實(shí)例，可更具體地說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。
配方實(shí)例當(dāng)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)用作循環(huán)障礙，如高血壓，心臟病，大腦卒中和腎病的治療劑時(shí)，其可按下列配方使用。
1.膠囊(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg每膠囊 180mg將(1)，(2)，(3)和(4)的一半混合，制粒，往顆粒中加入剩余的(4)，將全部加入明膠膠囊中。
2.片劑(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg每片 230mg將(1)，(2)，(3)和(4)的三分之二及(5)的一半混合并制粒，往顆粒中加入剩余的(4)和(5)，隨后將混合物壓片。
3.注射劑(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸二鈉鹽 10mg(2)肌醇 100mg(3)芐醇 20mg每安瓿 130mg將(1)，(2)和(3)溶于注射用蒸餾水中，使其總體積為2ml，充入安瓿，全過(guò)程在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
4.膠囊(1)2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕咪唑 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg每膠囊 180mg將(1)，(2)，(3)和(4)的一半混合，制粒，往顆粒中加入剩余的(4)，并將其全部充入明膠膠囊中。
5.片劑(1)2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕咪唑 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg每片 230mg將(1)，(2)，(3)和(4)的三分之二及(5)的一半混合物，制粒，往顆粒中加入剩余的(4)和(5)，隨后將混合物壓片。
6.注射劑(1)2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕咪唑鈉鹽 10mg(2)肌醇 100mg(3)芐醇 20mg
每安瓿 130mg將(1)，(2)和(3)溶于注射用蒸餾水中，使其體積為2ml，將其充入安瓿，全過(guò)程在滅菌條件下進(jìn)行。
7.膠囊(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg每膠囊 180mg將(1)，(2)，(3)和(4)的一半混合，制粒，往顆粒中加入剩余的(4)，并將其全部充入明膠膠囊。
8.片劑(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉 150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg每片 230mg將(1)，(2)，(3)和(4)的三分之二和(5)的一半混合，制粒，往顆粒中加入剩余的(4)和(5)，隨后將混合物壓片。
9.注射劑(1)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸二鈉鹽 10mg(2)肌醇 100mg(3)芐醇 20mg每安瓿 130mg將(1)，(2)和(3)溶于注射用蒸餾水中，使其體積為2ml，并將其充入安瓿中，全過(guò)程在滅菌條件下進(jìn)行。
工作實(shí)例12-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸a)3-氨基-2-〔〔2′-氰基雙苯基-4-基)甲基氨基〕苯甲酸甲酯將根據(jù)EP-0425921的官方公報(bào)中所述的方法合成的2-〔〔2′-氰基雙苯基-4-基)甲基〕氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯(10g)，與FeCl3.6H20(0.1g)和活性碳(1g)的混合物在甲醇(100ml)和THF(50ml)的混合物中回流加熱30分鐘，往反應(yīng)混合物中滴加水合肼(7.2ml)，隨后回流加熱14小時(shí)。濾除不溶性物質(zhì)，濾液濃縮干燥。往殘余物中加入碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯提取，用水洗提取物并干燥，蒸發(fā)溶劑至干，隨后經(jīng)硅膠柱層析純化殘余物，所得晶體用異丙醚重結(jié)晶，得到淺黃色針狀物(6.0g，64%)，熔點(diǎn)110-111℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.81(3H，s)，3.97(2H，br s)，4.23(2H，d)，6.39(1H，t)，6.84-6.93(2H，m)，7.26-7.55(8H，m)，7.64(1H，dt)，7.77(1H，dd).
(1b)1-〔(2′-氰基雙苯基-4-基)甲基〕-2-乙氧基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯往3-氨基-2-〔〔(2′-氰基雙苯基-4-基)甲基〕氨基〕-苯甲酸甲酯(2.03g)的原碳酸乙酯(5ml)溶液中，加入乙酸(0.37g)，混合物于80℃攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯中，溶液用碳酸氫鈉水溶液和水洗，蒸干溶劑，得到晶體用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶體(2.01g，86%)。
熔點(diǎn)168.5-169.5℃元素分析C25H21N3O3C(%) H(%) N(%)理論值: 72.98; 5.14; 10.21實(shí)測(cè)值: 72.71; 5.12; 9.971H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.71(3H，s)，4.63(2H，q，J＝7.1Hz)，5.59(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45-7.59(5H，m)，7.69-7.80(2H，m)，7.92(1H，dd，J＝1.4，7.8Hz).
IR(KBr)cm-12225，1725，1550，1480，1430，1350，1280，1250，1040，760，750.
(1c)2-乙氧基-1-〔〔2′-羥基氨甲亞氨基)雙苯基)-4-基〕-甲基〕-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯往鹽酸羥胺(6.95g)在二甲基亞砜(DMSO)(80ml)中的混合物中，在室溫下，邊攪拌邊加入28%的NaOMe的甲醇溶液，混合物于室溫下攪拌10分鐘，往其中加入工作實(shí)例(1b)中所得到的化合物(8.22g)，隨后在90℃攪拌混合物4小時(shí)，在室溫下往攪拌的反應(yīng)混合物中加水(50ml)過(guò)濾收集生成的晶體沉淀物，用水洗并干燥，得到白色粉末(8.0g，90%)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，3.73(3H，s)，4.67(2H，q)，5.63(2H，s)，6.97-7.80(11H，m).
IR(Nujol)cm-13420，3320，1720，1545，1430，1280，1040，750.
1d)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯往攪拌著的，工作實(shí)例1c中所得到的化合物和三乙基胺(0.2g)的四氫呋喃(THF)(30ml)混懸液中，在冰溶冷卻下，滴加氯代碳酸乙酯(0.22g)的二氯甲烷(2ml)溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)，濾除不溶物，濾液濃縮至干，往濃縮物中加乙酸乙酯(5ml)，隨后濾除不溶物，濾液濃縮干燥，殘余物的混合物在二甲苯(10ml)中回流加熱1.5小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加乙酸乙酯，其用水洗，干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶。用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.22g，23%)，熔點(diǎn)195-197℃。
元素分析C26H22N4O5
C(%) H(%) N(%)理論值: 66.38 4.71 11.91實(shí)測(cè)值: 66.17 4.66 11.841H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，3.77(3H，s)，4.60(2H，q)，5.63(2H，s)，7.00-7.73(11H，m).
IR(Nujol)cm-12740，2670，1775，1720，1545，1450，1435，1275，1040，750(e)2-乙氧基-1-〔〔2′-2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸將工作實(shí)例1d)中所得到的化合物(0.165g)溶于甲醇(12ml)中，再加2N的LiOH水溶液(1ml)，隨后回流加熱3小時(shí)，用2NHCl調(diào)到PH3，蒸干溶劑。殘余物在水(20ml)和氯仿(50ml)中進(jìn)行分配，隨后用水洗有機(jī)層并干燥，蒸干溶劑，所得結(jié)晶產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.135g，84%)，熔點(diǎn)156-157℃。
元素分析C25H20N4O5.1/2C4H8O2.1/5H2oC(%) H(%) N(%)理論值: 64.33 4.88 11.11實(shí)測(cè)值: 64.37 4.89 11.041H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t)，4.60(2H，q)，5.67(2H，s)，6.97-7.77(11H，m)IR(Nujol)cm-11775，1730，1685，1540，1425，1270，1030，750.
工作實(shí)例22-丁基-1-〔〔2′-(2-氧-3H-1，2，3，5-氧噻二唑-4-基)-雙苯基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯在DMSO(3ml)中，溶入在已知參考文獻(xiàn)(EP-0425921的官方公報(bào))中合成的2-丁基-1-〔(2′-氰基雙苯基-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(1.27g)和鹽酸羥胺(0.35g)，往溶液中加28%的甲氧化鈉的甲醇溶液(0.965g)，混合物于90-100℃攪拌3小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加水(20ml)，隨后濾除所得的沉淀。濾液濃縮干燥，經(jīng)硅膠柱層析將殘余物純化，得到淺棕色粉末狀物。將產(chǎn)物(0.427g)和吡啶(0.183g)溶于二氯甲烷(3ml)中，冷卻-20至-25℃，往溶液中滴加亞硫酰氯(1.19g)，攪拌混合物，在-5至-10℃往其中滴加水(3ml)，往反應(yīng)混合物中加水(15ml)，用二氯甲烷(20ml)提取混合物，用水洗有機(jī)層，干燥，濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，所得粗晶用異丙醚重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.12g，7%)，熔點(diǎn)124-125℃。
元素分析C27H26N4O4S.1/5C6H14O.1/5H20C(%) H(%) N(%)理論值: 64.02; 5.56; 10.59實(shí)測(cè)值: 64.11; 5.52; 10.511H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.20-2.00(4H，m)，2.63(2H，t)，3.70(3H，s)，5.63(2H，s)，6.73(2H，d)，7.00-7.70(8H，m)，7.83-7.93(1H，m)IR(Nujol)cm-11725，1520，1435，1410，1290，1180.
MS m/z502(M+)，438，423，381，192，64
工作實(shí)例32-乙氧基-1-〔〔2′-(2-氧-3H-1，2，3，5-氧噻二唑-4-基)雙苯基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯往工作實(shí)例(1c)中所得到的化合物(2.0g)的THF(100ml)溶液中，加吡啶(0.711g)。在冰浴冷卻下，于45分鐘內(nèi)，將混合物滴加到含有亞硫酰氯(0.536g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，冰浴冷卻下，往混合物中滴加水(15ml)。蒸干溶劑，往殘余物中加水(50ml)，用氯仿(100ml)提取混合物，提取液濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，所得晶體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.35g，16%)，熔點(diǎn)109-111℃。
元素分析C25H22N4O5S.1/5H2oC(%) H(%) N(%) S(%)理論值: 60.77 4.53 11.34 6.49實(shí)測(cè)值: 60.76 4.49 11.11 6.481H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t)，3.73(2H，s)，4.53(2H，q)，5.60(2H，s)，6.90-7.93(11H，m).
IR(Nujol)cm-11720，1545，1430，1280，1040，750.
工作實(shí)例41-(環(huán)己氧基碳酰氧基)乙基2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-苯并咪唑-7-羧酸酯將工作實(shí)例(1e)中所得到的化合物(0.51g)溶于二甲基甲酰胺(8ml)中，往溶液中加1-(環(huán)己氧基碳酰氧基)乙基氯(0.3g)，無(wú)水碳酸鉀(0.4g)和碘化鉀(0.04g)，混合物于80℃攪拌15小時(shí)，蒸干溶劑，往殘余物中加氯仿(100ml)，水(5ml)和乙醇(5ml)，振搖混合物，減壓濃縮下層至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用異丙醚重結(jié)晶，得到所需化合物為無(wú)色棱晶(0.2g，36%)，熔點(diǎn)108-109℃。
元素分析C34H34N4O8.0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 64.24 5.55 8.81實(shí)測(cè)值: 64.43 5.50 8.791H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.07-2.00(16H，m)，4.03-4.67(3H，m)，5.63(2H，s)，6.57-7.90(12H，m)，10.57(1H，broad).
IR(Nujol)cm-11780，1750，1545，1275，1235，1070，1030.
工作實(shí)例52-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(2，3-二氫-3-氧-1，2，4-噁二唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸5a)(4′-甲基雙苯基-2-基)碳酰硫基-氨基甲酸O-甲酯。
將(4′-甲基雙苯基-2-基)羧酸(10g)溶于氯仿(40ml)中，往溶液中加亞硫酰氯(7ml)，混合物回流加熱3小時(shí)，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，隨后分離出有機(jī)層，用水洗，濃縮干燥，得到漿狀物，將其溶于二噁烷(80ml)中，往溶液中加粉末狀的硫氰酸鉀(9.16g)，混合物回流加熱1小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻，隨后濾除不溶物，往濾液中加甲醇(15ml)后，溶液回流加熱15分鐘。反應(yīng)液被濃縮干燥，所得晶體用異丙醚重結(jié)晶，得到所需的白色片狀化合物(7.4g，55%)。
熔點(diǎn)149-150℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)2.40(3H，s)，4.01(3H，s)，7.23-7.34(4H，m)，7.38-7.60(3H，m)，7.74(1H，dd)，8.37(1H，brs).
5b)(4′-甲基雙苯基-2-基)碳酰亞胺基單硫代碳酸二甲酯往工作實(shí)例(5a)中所得到的化合物(7.4g)的甲醇(35ml)溶液中，加入甲基碘(4.0g)和28%的甲氧化鈉的甲醇(5.5g)溶液，將混合物于室溫下攪拌24小時(shí)，反應(yīng)混合物經(jīng)濃縮干燥，殘余物用乙酸乙酯-水提取，有機(jī)層用水洗并濃縮干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色漿狀物(4.4g，57%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.29(3H，s)，3.36(3H，s)，2.37(3H，s)，7.13-7.27(4H，m)，7.32-7.53(3H，m)，7.93(1H，m).
5c)3-甲氧基-5-(4′-甲基雙苯基-2-基)-1，2，4-噁二唑往氫氧化鉀(1.1g)的甲醇(20ml)溶液中，加粉末狀的鹽酸羥胺(1.2g)，將混合物振搖均勻，將混合物加到在工作實(shí)例(5b)中所得到的化合物(4.4g)的95%乙醇(10ml)溶液中，所得混合物于室溫下攪拌18小時(shí)，反應(yīng)混合物濃縮干燥，往殘余物中加氯仿，濾除不溶物，濾液濃縮干燥，殘余物溶于甲苯(50ml)中，溶液與催化劑量的對(duì)甲苯磺酸一起回流加熱2小時(shí)，隨后濃縮干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得到無(wú)色漿狀物(2.5g，64%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.38(3H，s)，4.08(3H，s)，7.11-7.21(4H，m)，7.41-7.62(3H，m)，7.96(1H，dd).
5d)5-(4′-甲基雙苯基-2-基)-1，2，4-噁唑啉-3(2H)-酮將工作實(shí)例(5c)中得到的化合物(0.5g)和吡啶鎓氯化物(5g)的混合物在氮?dú)庵?，?55℃加熱30分鐘，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯-水提取，有機(jī)層用水洗，并濃縮干燥，得到淺黃色棱晶(0.5g，100%)，熔點(diǎn)145-150℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，7.09-7.20(4H，m)，7.44-7.53(2H，m)，7.58-7.67(1H，m)，7.88(1H，dd).
IR(Nujol)cm-11605，1590，1480，1340，815，750.
5e)5-(4′-甲基雙苯基-2-基)-2-三苯甲基-1，2，4-噁二唑啉-3(2H)-酮往含有工作實(shí)例(5d)所得到的化合物(1g)溶液中，邊攪拌邊滴加三苯甲基氯(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?小時(shí)，隨后濃縮干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色棱晶(0.9g，45%)，熔點(diǎn)181-184℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.37(3H，s)，7.06(4H，s)，7.16-7.43(17H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.79(1H，dd).
IR(Nujol)cm-11745，1595，1580，1440，1335，1160.
5f)5-(4-溴甲基雙苯基)-2-三苯甲基-1，2，4-噁二唑啉-3(2H)-酮將工作實(shí)例(5e)中所得到的化合物(0.9g)，N-溴代琥珀酰亞胺(0.3g)和催化劑量的過(guò)氧化苯甲酰的混合物，在四氯化碳(20ml)中，回流加熱1小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻，濾除沉淀物，濾液經(jīng)干燥濃縮，得到所要的淺黃色無(wú)定型粉末狀化合物(1.0g，99%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.47(2H，s)，7.06-7.63(22H，m)，7.85(1H，dd).
5g)2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(2，3-二氫-3-氧-2-三苯甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)雙苯基-4-基〕-甲基〕-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯往攪拌著的2-乙硫基-4-甲基-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.4g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，冰浴冷卻下，分次加入氫化鈉(60%的礦物油分散系;70mg)，混合物于室溫下再攪拌30分鐘，往反應(yīng)混合物中加工作實(shí)例(5f)中所得到的化合物(1g)，混合物攪拌1.5小時(shí)，隨后濃縮干燥，殘余物用乙酸乙酯-水提取，有機(jī)層用水洗，隨后濃縮干燥。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的黃色無(wú)定型粉末狀的化合物(0.6g，51%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t)，2.66(3H，s)，3.61(3H，s)，3.25(2H，q)，5.75(2H，s)，7.10(4H，s)，7.19(15H，s)，7.26-7.43(2H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.70(1H，dd).
IR(Nujol)cm-11740，1685，1595，1330，1315，1160，1080
5h)2-乙硫基-1-〔〔2′3-二氫-3-氧-1，2，4-噁二唑-5-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯將工作實(shí)例(5g)中所得到的化合物(0.6g)溶于甲醇(15ml)和氯仿(10ml)中，往溶液中加1N-HCl(0.9ml)，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，濃縮干燥，將殘余物在氯仿-水中分配，有機(jī)層用水洗并濃縮干燥，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的淺黃色無(wú)定型粉末狀化合物(0.4g，95%)。
元素分析C25H22N4O4S2.2/5CH2Cl2C(%) H(%) N(%)理論值: 56.44 4.25 10.36實(shí)測(cè)值: 56.56 4.18 10.261H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ1.35(3H，t)，2.56(3H，s)，3.70(3H，s)，3.26(2H，s)，5.67(2H，s)，7.12(2H，d)，7.21(2H，d)，7.41-7.68(3H，m)，7.80(1H，d).
IR(Nujol)cm-11685，1590，1530，1355，1315，1230，1160，1085.
5i)2-乙硫基-1-〔〔2′-(2，3-二氫-3-氧-1，2，4-噁二唑-5-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸將工作實(shí)例(5h)中所得到的化合物(0.1g)溶于四氫呋喃(2ml)和水(1ml)中，往溶液中加氫氧化鋰單水合物(25mg)，將混合物回流加熱17小時(shí)，將其濃縮干燥，并加水，隨后濾除不溶物，用1N-HCl使濾液成酸性，過(guò)濾收集所得到的沉淀物，得到所需的淺黃色粉末狀化合物(60mg，62%)，熔點(diǎn)144-147℃。
元素分析C24H20N4O4S2C(%) H(%) N(%)理論值: 58.52 4.09 11.37實(shí)測(cè)值: 58.47 4.25 11.331H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ1.34(3H，t)，2.54(3H，s)，3.25(2H，q)，5.70(2H，s)，7.16(2H，d)，7.20(2H，d)，7.45-7.73(3H，m)，7.88(1H，d).
IR(Nujol)cm-11650，1590，1525，1310，1160，1085.
工作實(shí)例62-丁基-1-〔〔2′-(2，3-二氫-2-氧-1，3，4-噁二唑-5-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸6a)4′-甲基雙苯基-2-碳酰肼往4′甲基雙苯基-2-羧酸(6.4g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，加N，N-二甲基甲酰胺(2滴)和草酰氯(4.4g)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?6小時(shí)，減壓蒸干溶劑，得到一油狀物，將其加至攪拌著的含有單水合肼(7.5g)的四氫呋喃(50ml)溶液中，隨后再攪拌6小時(shí)，將反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)瑢⑵溆靡宜嵋阴ヌ崛?，提取液用水洗并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，至干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶，將其用氯仿-異丙醚重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色針晶化合物(4.3g，63%)，熔點(diǎn)98-99℃。
元素分析C14H14N2O
C(%) H(%) N(%)理論值: 74.31 6.24 12.38實(shí)測(cè)值: 74.17 6.17 12.461H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.65(2H，br)，6.52(1H，br)，7.20-7.31(4H，m)，7.35-7.55(3H，m)，7.67(1H，dd).
IR(KBr)cm-13280，3220，1670，1610，1520，1320，1185，1100，820，755.
6b)1-〔2-(4′-甲基苯基)苯甲?；嘲被逋ぷ鲗?shí)例(6a)中所得到的化合物(4.3g)的1N-HCl(20ml)溶液中，滴加異氰酸鈉(1.7g)的水溶液(20ml)，將混合物攪拌3.5小時(shí)，過(guò)濾收集所得到的晶體沉淀物，用乙酸乙酯-甲醇量結(jié)晶，得到無(wú)色針晶(4.5g，87%)，熔點(diǎn)183-184℃(分解)。
元素分析C15H15N3O2.0.3H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 65.59 5.72 15.30實(shí)測(cè)值: 65.79 5.61 15.381H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.33(3H，s)，5.71(2H，br)，7.18(2H，d)，7.33-7.56(6H，m)，7.84(1H，s)，9.84(1H，br).
IR(KBr)cm-13460，3230，1700，1650，1520，1305，820，765.
6c)2，3-二氫-5-(4′-甲基雙苯基-2-基)-1，3，4-噁二唑啉-2(3H)-酮。
將工作實(shí)例(6b)中所得到的化合物(4.0g)分散于二甲苯(100ml)中，將混合物回流加熱18小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑至干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色針晶化合物(2.0g，53%)，熔點(diǎn)130-131℃。
元素分析C15H12N2O2C(%) H(%) N(%)理論值: 71.42 4.79 11.10實(shí)測(cè)值: 71.45 4.79 11.051H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，7.19(4H，s)，7.37-7.60(3H，s)，7.77(1H，dd)，8.89(1H，br).
IR(KBr)cm-11765，1600，1490，1330，1240，1035，960，925，815，770，750，715，700.
6d)2，3-二氫-5-(4′-甲基雙苯基-2-基)-3-三苯甲基-1，3，4-噁二唑啉-2(3H)-酮往工作實(shí)例(6c)中所得到的化合物(2.0g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，加三乙基胺(0.89g)和三苯甲基氯(2.5g)，將混合物攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物用水洗，隨后干燥，減壓蒸發(fā)溶劑使其干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到無(wú)色不定型粉末狀的所需化合物(4.0g，100%)，熔點(diǎn)60-63℃。
元素分析C34H26N2O2C(%) H(%) N(%)理論值: 82.57 5.30 5.66實(shí)測(cè)值: 82.67 5.37 5.20
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.31(3H，s)，7.00(2H，d)，7.05-7.54(20H，m)，7.68(1H，dd).
IR(KBr)cm-11780，1490，1445，1335，1280，1005，875，820，770，755，740，700.
6e)5-(4′-溴甲基雙苯基-2-基)-2，3-二氫-3-三苯甲基-1，3，4-噁二唑啉-2(3H)-酮往工作實(shí)例(6d)中所得到的化合物(4.0g)的四氯化碳(50ml)溶液中，加N-溴代琥珀酰亞胺(1.4g)和過(guò)氧化苯甲酰(19mg)，在光照下將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，濾除不溶物，減壓濃縮濾液，所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色不定型的粉末狀所需化合物(4.3g，93%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.42(2H，s)，7.10-7.56(22H，m)，7.72(1H，dd).
IR(KBr)cm-11780，1490，1440，1335，1260，1215，1000，870，765，740，700.
6f)2-〔N-〔2′-(2，3-二氫-2-氧-1，3，4-噁二唑-5-基)-雙苯基-4-基〕甲基-N-戊?；嘲被?3-硝基苯甲酸甲酯往工作實(shí)施例(6e)中所得到的化合物(0.86g)的乙腈(10ml)溶液中，加3-硝基-2-戊酰基氨基苯甲酸甲酯(0.42g)和碳酸鉀，將混合物回流加熱36小時(shí)，用水使其稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛。崛∫河盟床⒏稍?，減壓蒸干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，所得到的油狀產(chǎn)物溶于三氟乙酸(5ml)中，將溶液在60℃攪拌30分鐘，減壓蒸干三氟醋酸，殘余物溶于乙酸乙酯中，將其用碳酸氫鈉水溶液洗，并干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物終硅膠柱層析純化，得到所需的黃色油狀化合物(0.50g，63%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.18-1.36(2H，m)，1.58-1.71(2H，m)，2.05-2.15(2H，m)，3.69(3H，s)，4.58(1H，d)，4.95(1H，d)，7.06-7.16(4H，m)，7.34(1H，dd)，7.41-7.54(2H，m)，7.62(1H，t)，7.77(1H，dd)，8.02(1H，dd)，8.17(1H，dd)，8.97(1H，br).
IR(neat)cm-11815，1780，1730，1660，1530，1445，1390，1370，1340，1285，1260，1230，750.
6g)2-丁基-1-〔〔2′-(2，3-二氫-2-氧-1，3，4-噁二唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯往工作實(shí)例6f)中所得到的化合物(0.50g)的甲醇(10ml)溶液中，加濃HCl(1ml)和鐵粉(0.34g)，將混合物回流加熱24小時(shí)，濾除不溶物，濃縮濾液使干燥，殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯提取，提取液用水洗并干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，所得到的粗晶用乙酸乙酯-氯仿重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色結(jié)晶(73mg，16%)。熔點(diǎn)204-205℃。
元素分析C28H26N4O4C(%) H(%) N(%)理論值: 69.70 5.43 11.61實(shí)測(cè)值: 69.43 5.49 11.59
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t)，1.36-1.55(2H，m)，1.79-1.94(2H，m)，2.94(2H，t)，3.73(3H，s)，5.78(2H，s)，6.84(2H，d)，7.16(2H，d)，7.21-7.36(2H，m)，7.41-7.57(2H，m)，7.64(1H，dd)，7.77(1H，dd)，7.96(1H，dd)，9.35(1H，br).
IR(KBr)cm-11760，1710，1600，1430，1405，1335，1270，750.
6h)2-丁基-1-〔〔2′-(2，3-二氫-2-氧-1，3，4-噁二唑-5-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸往工作實(shí)例(6g)中所得到的化合物(30mg)的甲醇(1ml)溶液中，加1N-NaOH(0.5ml)，將混合物回流加熱1.5小時(shí)，蒸干溶劑后，將殘余物用水稀釋?zhuān)?N-HCl調(diào)到PH3-4，使晶體沉淀析出。過(guò)濾收集晶體，用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色針晶的所需化合物(16mg，54%)，熔點(diǎn)247-248℃。
元素分析C27H24N4O4.0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 67.91 5.28 11.73實(shí)測(cè)值: 68.19 5.21 11.891H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.40-1.60(2H，m)，1.81-1.97(2H，m)，3.05(2H，t)，5.87(2H，s)，6.86(2H，d)，7.17(2H，d)，7.28(1H，t)，7.36-7.62(3H，m)，7.67(1H，dd)，7.83(1H，dd)，7.99(1H，dd).
IR(KBr)cm-11770，1700，1600，1410，1230，740.
工作實(shí)例72-乙硫基-1-〔〔2′-(2，3-二氫-2-氧-1，3，4-噁二唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸7a)2-乙硫基-1-〔〔2′-2，3-二氫-2-氧-1，3，4-噁二唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯往冰浴冷卻的2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸甲酯(0.26g)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加氫化鈉(60%的礦物油分散液;44mg)，將混合物攪拌15分鐘，往其中加5-(4′-溴甲基雙苯基-2-基)-2，3-二甲基-3-三苯甲基-1，3，4-噁二唑啉-2-酮(0.57g)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，將其用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?，減壓蒸干溶劑，殘余物溶于三氟醋酸(5ml)中，于60℃攪拌溶液，減壓蒸干溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，溶液用碳酸氫鈉水溶液洗并干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到所需的黃色棱晶化合物(0.17g，33%)，熔點(diǎn)220-221℃。
元素分析C25H22N4O4S2C(%) H(%) N(%)理論值: 59.27 4.38 11.06實(shí)測(cè)值: 59.18 4.50 10.91
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.62(3H，s)，3.30(2H，q)，3.75(3H，s)，5.70(2H，s)，7.13-7.23(4H，m)，7.34-7.58(3H，m)，7.77(1H，dd)，8.83(1H，br).
IR(neat)cm-11770，1695，1600，1530，1445，1340，1320，1240，1195，1165，1085，1000，7507b)2-乙硫基-1-〔〔2′-(2，3-二氫-2-氧-1，3，4-噁二唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸往工作實(shí)例(7a)中所得到的化合物(0.12g)的四氫呋喃(6ml)溶液中，加氫氧化鋰單水合物(60mg)的水溶液(3ml)，在50-60℃攪拌溶液60分鐘，減壓蒸干溶劑，用1N-HCl將溶液調(diào)至PH3-4，使析出結(jié)晶沉淀物，過(guò)濾收集結(jié)晶，用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到所需的黃色棱晶化合物(72mg，60%)，熔點(diǎn)195-196℃(分解)。
元素分析C24H20N4S2·0.2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 58.10 4.14 11.29實(shí)測(cè)值: 58.13 4.22 11.221H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t)，2.55(3H，s)，3.25(2H，q)，5.72(2H，s)，7.19(2H，d)，7.28(2H，d)，7.42(1H，dd)，7.49-7.67(2H，m)，7.76(1H，dd)，12.40(1H，br).
IR(KBr)cm-11760，1685，1600，1440，1330，1185，1160，1080，960，925，760，750.
工作實(shí)例82-乙硫基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸8a)2-乙硫基-4-甲基-1-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯往冰浴冷卻的2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(3g)的DMF(20ml)溶液中，加氫化鈉(60%，油溶液)(0.56g)，將混合物攪拌10分鐘，往冰浴冷卻的混合物中，加〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基溴(6.1g)，在室溫下將混合物攪拌2小時(shí)，往其中加水，并用乙酸乙酯提取，用飽和鹽水溶液洗有機(jī)層，減壓蒸干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的淺黃色漿狀化合物(4.15g，58%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.62(3H，s)，3.29(2H，q)，3.77(3H，s)，5.71(2H，s)，7.16(4H，s)，7.42-7.62(3H，m)，7.83-7.88(1H，m).
IR(neat)cm-11690，1600，1450，1430，1345，1330，1315，1230，1190，1160，1090，840，820，800，755，730.
8b)2-乙硫基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯往工作實(shí)例(8a)中所得到的化合物(4.15g)的MeOH(50ml)-CHCl3(10ml)溶液中，加1N-NaOH(10ml)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，用1N-HCl將反應(yīng)混合物調(diào)至PH4，往其中加水，隨后用CHCl3提取，提取物用水洗，干燥，隨后減壓蒸干溶劑，得到粗晶，將其用乙酸乙酯-甲醇-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶化合物(3.15g，91%)，熔點(diǎn)240-241℃(分解)。
元素分析C25H22N4O4S2C(%) H(%) N(%)理論值: 59.27 4.38 11.06實(shí)測(cè)值: 59.07 4.26 11.001H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.61(3H，s)，3.29(2H，q)，3.75(3H，s)，5.74(2H，s)，7.26(4H，s)，7.42(1H，dt)，7.51(1H，dd)，7.61(1H，dt)，7.85(1H，dd)，7.90(1H，br s).
IR(KBr)cm-11760，1680，1595，1455，1430，1315，1230，1160，1085，755.
8c)2-乙硫基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸往工作實(shí)例(8b)中所得到的化合物(0.5g)的四氫呋喃(THF)(5ml)-H2O(2.5ml)溶液中，加氫氧化鈉單水合物(0.12g)，將混合物回流加熱7小時(shí)，往其中加水，用1N-HCl調(diào)混合物至PH3。過(guò)濾收集所得的結(jié)晶，用氯仿-甲醇重結(jié)晶，得到所需的化合物(0.36g，73%)，熔點(diǎn)217-219℃(分解)。
元素分析C24H20N4O4S·0.3H20C(%) H(%) N(%)理論值: 57.89 4.17 11.25實(shí)測(cè)值: 57.89 4.02 11.081H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t)，2.55(3H，s)，3.24(3H，q)，5.71(2H，s)，7.19(2H，d)，7.28(2H，d)，7.49-7.72(4H，m).
IR(KBr)cm-11750，1640，1620，1585，1520，1450，1305，1250，1235，1155，760，750.
工作實(shí)例9。
2-甲氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸9a)2-乙基亞磺酰基-1-〔〔2′(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯。
往工作實(shí)例(8b)中所得化合物(3.15g)的二氯甲烷溶液中，加入間氯過(guò)苯甲酸酯(1.3g)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗，干燥，蒸干溶劑，殘余物用硅膠柱層析純化得粗結(jié)晶，用乙酸乙酯-甲醇-正己烷重結(jié)晶得無(wú)色針晶的目的化合物(2.60g，收率80%)，熔點(diǎn).206-208℃(分解)。
元素分析為C25H22N4O5S2C(%) H(%) N(%)理論值: 57.46; 4.24; 10.72實(shí)測(cè)值: 57.28; 4.27; 10.451H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t)，2.71(3H，s)，3.38(2H，q)，3.82(3H，s)，5.98(1H，d)，6.40(1H，d)，7.26(4H，m)，7.41-7.64(3H，m)，7.81(1H，dd)，8.75(1H，br s).
IR(KBr)cm-11770，1685，1450，1420，1315，1235，1090，1050，1040，1020，780，750.
9b)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-甲氧基-4-甲基噻吩并〔3，4，d〕咪唑-6-羧酸甲酯工作實(shí)例(9a)中所得的化合物(0.79g)的甲醇(20ml)混懸液中加入甲氧化鈉(28%，甲醇溶液)(0.88g)，混合物室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物中加入水，用1N-HCl調(diào)節(jié)到PH4，用乙酸乙酯提取，提取物用飽和鹽水洗滌，干燥，減壓蒸去溶劑得粗結(jié)晶，用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得無(wú)色針晶的目的化合物(0.71g，收率98%)，熔點(diǎn)，207-209℃(分解)。
元素分析為C24H20N4O5SC(%) H(%) N(%)理論值: 60.49; 4.23; 11.76實(shí)測(cè)值: 60.23; 4.29; 11.49
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.37(3H，s)，3.73(3H，s)，3.99(3H，s)，5.59(2H，s)，7.25(4H，s)，7.38(1H，dd)，7.50(1H，dt)，7.61(1H，dt)，7.83(1H，dd)，8.79(1H，br s).
IR(KBr)cm-11750，1685，1610，1570，1525，1450，1440，1430，1375，1330，1230，1055，750.
9c)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-甲氧基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
工作實(shí)例(9b)中所得化合物(0.6g)的THF(10ml)-水(5ml)的混合物中加入氫氧化鋰的單水合物(0.16g)?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)。熱后加入水，用1N-HCl調(diào)到PH4，用氯仿提取，提取物用水洗，干燥，減壓蒸去溶劑得粗結(jié)晶，用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得無(wú)色針晶的目的化合物(0.35g 54%)熔點(diǎn)，183-186℃(分解)。
元素分析為C23H18N4O5S·0.5AcOEtC(%) H(%) N(%)理論值: 59.28; 4.38; 11.06實(shí)測(cè)值: 58.94; 4.15; 11.181H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.48(3H，s)，4.06(3H，s)，5.56(2H，s)，7.21-7.31(4H，m)，7.49-7.72(4H，m).
IR(KBr)cm-11800，1660，1650，1570，1450，1380，1370，1330，1240，760，730.
工作實(shí)例102-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸。
10a)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基〕-雙苯-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯金屬鈉(0.1g)的乙醇(20ml)溶液中加入工作實(shí)例(9a)中制備的化合物(0.7g)，混合物室溫下攪拌30分鐘，然后加入水，用1N-HCl調(diào)節(jié)到PH4，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗，干燥，減壓蒸去溶劑得結(jié)晶，結(jié)晶混懸于甲醇中，然后加入甲氧化鈉(28%，甲醇溶液)(0.65g)，回流加熱7小時(shí)。加入水，用1N-HCl調(diào)節(jié)到PH4，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗，干燥，減壓蒸去溶劑得粗結(jié)晶，用乙酸乙酯-甲醇-正己烷重結(jié)晶得淺黃色棱晶的目的化合物(0.5g，收率76%)，熔點(diǎn)，215-217℃(分解)。
元素分析為C25H32N4O5SC(%) H(%) N(%)理論值: 61.21; 4.52; 11.42實(shí)測(cè)值: 61.02; 4.32; 11.28
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.45(3H，s)，3.75(3H，s)，4.45(2H，q)，5.59(2H，s)，7.23-7.33(4H，m)，7.38(1H，dd)，7.49(1H，dt)，7.60(1H，dt)，7.84(1H，dd)，8.27(1H，br s).
IR(KBr)cm-11760，1685，1610，1570，1530，1460，1445，1435，1410，1380，1330，1230，1100，1060，760.
10b)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例(10a)中制備的化合物(0.4g)的THF(10ml)和水(5ml)的混懸液中加入氫氧化鋰的單水合物(0.1g)，回流加熱12小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入水，用1N-HCl調(diào)節(jié)到PH4，所得結(jié)晶用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(0.31g，收率79%)，熔點(diǎn)206-208℃(分解)。
元素分析為C24H20N4O5SC(%) H(%) N(%)理論值: 60.49; 4.29; 11.76實(shí)測(cè)值: 60.27 4.15; 11.701H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t)，2.46(3H，s)，4.47(2H，q)，5.56(2H，s)，7.27(4H，s)，7.49-7.72(4H，m).
IR(KBr)cm-11760，1650，1640，1600，1570，1525，1460，1445，1330，1240，760.
工作實(shí)例111-〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基-4-甲基-2-n-丙氧噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸11a)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基〕雙苯-4-基〕甲基-4-甲基-2-n-丙氧噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸甲酯金屬鈉(0.1g)的正丙醇(20ml)溶液中加入工作實(shí)測(cè)(9a)中制備的化合物(0.7g)，室溫下攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入水，用1N-HCl調(diào)節(jié)到PH4，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗，干燥，減壓蒸去溶劑得結(jié)晶，結(jié)晶混懸于甲醇中，加入甲氧化鈉(28%，甲醇溶液)(0.65g)，回流加熱7小時(shí)，向反應(yīng)物中加入水，用1N-HCL調(diào)節(jié)到PH4，然后用乙酸乙酯提取，提取物水洗，干燥，減壓蒸去溶劑得到粗結(jié)晶，用乙酸乙酯-甲醇-正己烷重結(jié)晶得到淺黃色棱晶的目的化合物(0.5g，74%)，熔點(diǎn)213-215℃(分解)。
元素分析為C26H24N4O5SC(%) H(%) N(%)理論值: 61.89; 4.79; 11.10實(shí)測(cè)值: 61.73; 4.63; 10.93
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.71-1.91(2H，m)，2.47(3H，s)，3.76(3H，s)，4.37(2H，t)，5.59(2H，s)，7.23-7.34(4H，m)，7.37(1H，dd)，7.49(1H，dt)，7.60(1H，dt)，7.83(1H，dd)，8.22(1H，br s).
IR(KBr)cm-11760，1690，1615，1570，1530，1460，1445，1430，1410，1360，1330，1230，1100，1060，755.
11b)1-〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-氧)雙苯-4-基〕甲基-4-甲基-2-n-丙氧噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例(11a)中制備的化合物(0.4g)的THF(10ml)和水(5ml)的混懸液中加入氫氧化鋰的單水合物(0.1g)，回流加熱12小時(shí)，向反應(yīng)物中加入水，用1N-HCl調(diào)節(jié)到PH4，過(guò)濾得到結(jié)晶，甲氯仿-甲醇-乙醚重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(0.28g，72%)，熔點(diǎn)，208-209℃(分解)元素分析為C25H22N4O5S·0.3H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 60.55; 4.59; 11.30實(shí)測(cè)值: 60.58; 4.43; 11.391H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.65-1.82(2H，m)，2.48(3H，s)，4.38(2H，t)，5.59(2H，s)，7.28(4H，s)，7.49-7.74(4H，m).
IR(KBr)cm-11760，1650，1645，1605，1570，1530，1460，1445，1325，1240，760.
12a)2-乙氨基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯將工作實(shí)例(9a)得到的化合物(0.60g)和70%乙胺水溶液(10ml)的混合物在高壓釜中于80℃加熱2小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干，然后用1N-HCl調(diào)至PH4。混合物用氯仿萃取，萃取液用水洗滌，然后干燥。減壓蒸除溶劑至干，剩余物通過(guò)硅膠柱層析純化得粗結(jié)晶。用乙酸乙酯-甲醇-己烷重結(jié)晶得呈淺桔黃色針狀的標(biāo)題化合物(0.28g，45%)，熔點(diǎn)，219-221℃(分解)。
元素分析C25H23N5O4S.0.5AcOEt(533.60)C(%) H(%) N(%)理論值: 60.78; 5.10; 13.12實(shí)測(cè)值: 60.52; 5.15; 12.931H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t)，2.40(3H，s)，3.31(2H，q)，3.67(3H，s)，5.61(2H，s)，7.16(2H，d)，7.23(2H，d)，7.38(1H，dt)，7.47(1H，dd)，7.58(1H，dt)，7.72(1H，dd).
IR(KBr)cm-13325，1740，1690，1610，1590，1540，1460，1435，1335，1230，1090，765.
工作實(shí)例1212b)2-乙胺基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例(12a)中制備的化合物(0.2g)的THF(5ml)和水(2.5ml)的混懸液中加入氫氧化鋰的單水合物(51mg)回流加熱24小時(shí)，向反應(yīng)物中加入水，用1N-HCl調(diào)節(jié)到PH4，過(guò)濾得到結(jié)晶，用氯仿-甲醇重結(jié)晶得淺黃色結(jié)晶的目的化合物(0.12g，67%)，熔點(diǎn)，189-192℃(分解)。
元素分析為C24H21N5O4S.1.0MeoH(507.56)C(%) H(%) N(%)理論值: 59.16; 4.96; 13.80實(shí)測(cè)值: 59.34; 4.79; 14.001H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.13(3H，t)，2.34(3H，s)，3.28(2H，q)，5.84(2H，s)，7.06(2H，s)，7.22(2H，d)，7.28(1H，dd)，7.34-7.43(2H，m)，7.47(1H，dd).
IR(KBr)cm-11770，1700，1680，1670，1650，1635，1560，1540，1510.
工作實(shí)例131-〔〔2′-(4-乙酰氧甲基-4，5-二氫-5-氧-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-乙氧苯并咪唑-7-羧酸乙酸氧甲酯工作實(shí)例1中制備的化合物(1.02g)的DMF(4ml)溶液中加入三乙胺(413mg)，攪拌混合物，在室溫下加入乙酰氧甲基氯化物(444mg)，然后再攪拌20小時(shí)，向反應(yīng)物中加入二氯甲烷(40ml，水(25ml)和2N-HCl(3ml)，振搖，分離有機(jī)層，減壓濃縮，殘余物經(jīng)柱層析純化得粗結(jié)晶，用乙醚-異丙醚重結(jié)晶，得無(wú)色棱晶的目的化合物(350mg，30%)，熔點(diǎn)132-133℃元素分析為C31H28N4O9C(%) H(%) N(%)理論值: 62.00; 4.70; 9.33實(shí)測(cè)值: 62.08; 4.60; 9.291H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t)，1.77(3H，s)，2.10(3H，s)，4.67(2H，q)，4.87(2H，s)，5.70(2H，s)，5.87(2H，s)，7.00-7.83(11H，m).
IR(Nujol)cm-11790，1760，1730，1200，1035，980.
工作實(shí)例142-乙氧-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸乙酰氧甲酯與工作實(shí)例13同樣的反應(yīng)，反應(yīng)物經(jīng)硅膠柱層析純化得粗結(jié)晶，用乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(250mg，29%)，熔點(diǎn)111-112℃元素分析為C28H24N4O7·1/30C6H14O·1/5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 63.24; 4.68; 10.46實(shí)測(cè)值: 63.31; 4.64; 10.20
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t)，2.00(3H，s)，4.40(2H，q)，5.67(2H，s)，5.70(2H，s)，6.87-7.90(11H，m).
IR(Nujol)cm-11780，1730，1545.
工作實(shí)例151-〔〔2′-(4-乙酰氧甲基-4，5-二氫-5-氧-4H-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-乙氧苯并咪唑-7-羧酸酯同工作實(shí)例13中的反應(yīng)，反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱層析純化得粗結(jié)晶，用乙酸乙酯重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(50mg，5%)，熔點(diǎn)177-179℃。
元素分析為C28H24N4O7·1/3H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 62.92; 4.65; 10.48實(shí)測(cè)值: 62.86; 4.44; 10.351H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t)，1.77(3H，s)，4.70(2H，q)，4.80(2H，s)，5.70(2H，s)，6.97-7.83(11H，m)IR(Nujol)cm-11785，1760，1690，1550，1205，1035.
工作實(shí)例161-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基吡唑并〔1，5-b〕〔1，2，4〕三唑-7-羧酸16a)1-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基吡唑并〔1，5，b〕〔1，2，4〕三唑-7-羧酸乙酯冰浴冷卻的2-丙基-1H-吡唑并〔1，5b〕〔1，2，4〕三唑-7-羧酸乙酯(0.4g)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液在通氮?dú)庀录尤霘浠c(60%油;72mg)，同樣溫度攪拌30分鐘，加入工作實(shí)例(22c)制備的化合物(1.15g)的N，N二甲基甲酰胺(7ml)溶液。反應(yīng)物在冰浴冷卻下攪拌1小時(shí)，室溫?cái)嚢枞r(shí)，反應(yīng)物減壓濃縮，殘余物中加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得白色無(wú)定型粉末的目的化合物(0.92g，89%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.30(3H，t)，1.70-1.88(2H，m)，2.67(2H，t)，4.27(2H，q)，5.72(2H，s)，7.14(2H，d)，7.24(2H，d)，7.40-7.60(3H，m)，7.90-7.94(1H，m)，8.00(1H，s).
IR(KBr)cm-12970，1692，1600，1538，1470.
16b)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基吡唑并〔1，5-b〕〔1，2，4〕-三唑-7-羧酸乙酯冰浴冷卻的工作實(shí)例(16a)中制備的化合物(0.92g)的二噁烷(8ml)和水(2ml)溶液中加入1N-NaOH(1.7ml)，冰浴冷卻下攪拌15分鐘，向反應(yīng)物中加入1N-HCl(2.5ml)和水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(0.666g，88%)，熔點(diǎn)227-228℃。
元素分析為C25H24N6O4C(%) H(%) N(%)理論值: 63.55; 5.12; 17.79實(shí)測(cè)值: 63.53; 5.20; 17.671H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.16(3H，t)，1.54-1.73(2H，m)，2.73(2H，t)，4.16(2H，q)，5.75(2H，s)，7.26(2H，d)，7.32(2H，d)，7.48-7.73(4H，m)，7.96(1H，s).
IR(KBr)cm-13100，2980，1795，1702，1602，1540，1468.
16c)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基吡唑并〔1，5-b〕〔1，2，4〕-三唑-7-羧酸工作實(shí)例(16b)中制備的化合物(0.2g)的甲醇(5ml)，四氫呋喃(5ml)和水(5ml)的混合物中加入2N-NaOH(2.1ml)，回流加熱3小時(shí)，反應(yīng)物冷卻，加入2N-HCl(3.0ml)和水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(0.17g，90%)，熔點(diǎn)223-225℃。
元素分析為C23H20N6O4·0.2AcoEt。
C(%) H(%) N(%)理論值: 61.87; 4.71; 18.19實(shí)測(cè)值: 61.81; 4.66; 18.28
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.52-1.70(2H，m)，2.71(2H，t)，5.79(2H，s)，7.32(4H，s)，7.50-7.73(4H，m)，7.92(1H，s)，12.35(1H，br s).
IR(KBr)cm-13060，2960，2700-2200，1783，1668，1590，1540，1483.
工作實(shí)例171-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基-2-丙基咪唑并〔1，2-b吡唑-7-羧酸。
17a)2-丙基-1-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕咪唑并〔1，2，-b〕吡唑-7-羧酸乙酯同工作實(shí)例(16a)中的反應(yīng)，從2-丙基-1H-咪唑并〔1，2-b〕吡唑-7-羧酸乙酯(0.132g)得到淺黃色油狀的目的化合物(0.16g，47%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.28(3H，t)，1.53-1.72(2H，m)，2.46(2H，t)，4.23(2H，q)，5.75(2H，s)，7.05(2H，d)，7.14(1H，s)，7.18(2H，d)，7.41-7.63(3H，m)，7.86-7.91(1H，m)，8.01(1H，s).
IR(Neat)cm-12975，1702，1690，1603，1582，1562，1495.
17b)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基咪唑并〔1，2-b〕吡唑-7-羧酸乙酯同工作實(shí)例(16b)的反應(yīng)，從工作實(shí)例(17a)中制備的化合物(0.15g)得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(84mg，68%)，熔點(diǎn)204-206℃(乙酸乙酯-乙醚)元素分析為C26H25N5O4·O.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 64.99; 5.45; 14.57實(shí)測(cè)值: 65.27; 5.50; 14.381H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.99(3H，t)，1.27(3H，t)，1.53-1.72(2H，m)，2.48(2H，t)，4.18(2H，q)，5.74(2H，s)，7.13(2H，d)，7.13(1H，s)，7.27(2H，d)，7.38-7.65(3H，m)，7.80-7.84(1H，m)，7.92(1H，s)，8.31(1H，br).
IR(KBr)cm-13125，2960，1780，1705，1600，1587，1492，1470.
17c)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基咪唑并〔1，2-b〕吡唑-7-羧酸同工作實(shí)例(16c)的反應(yīng)，從工作實(shí)例(17b)中制備的化合物(90mg)得到無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(48mg，57%)，熔點(diǎn)191-196℃(分解)。
元素分析為C34H21N5O4C(%) H(%) N(%)理論值: 65.00; 4.77; 15.79實(shí)測(cè)值: 65.28; 4.68; 15.72
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.43-1.62(2H，m)，2.43-2.51(2H，m)，5.80(2H，s)，7.18(2H，d)，7.29(2H，d)，7.50-7.72(5H，m)，11.87(1H，br s)，12.36(1H，br s).
IR(KBr)cm-13025，2960，1700-2200，1780，1643，1595，1580，1498.
工作實(shí)例182-乙基-4，7-二氫-7-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-4-氧噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯18a)7-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-乙基-4，7-二氫-4-氧噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冰浴冷卻的2-乙基-4-羥基噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯(0.252g)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(7ml)溶液中加入氫化鈉(60%油溶液，40mg)，攪拌30分鐘后，加入工作實(shí)例(22c)中制備的化合物(0.6g)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓蒸去溶劑，殘余物中加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得到白色粉末狀的目的化合物(0.5g，83%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t)，1.41(3H，t)，2.82(2H，d-q)，4.40(2H，q)，5.22(2H，s)，7.23-7.33(5H，m)，7.43-7.65(3H，m)，7.93-7.98(1H，m)，8.39(1H，s).
IR(KBr)cm-12975，1672，1620，1580，1493.
18b)2-乙基-4，7-二氫-7-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-4-氧噻吩并〔2，3-b〕吡啶-5-羧酸乙酯冰浴冷卻的工作實(shí)例(18a)中制備的化合物(0.49g)的二噁烷(8ml)，四氫呋喃(THF)(8ml)和水(4ml)的溶液中加入1N-NaoH(0.9ml)，在冰浴條件下攪拌40分鐘，再加1N-NaoH(0.4ml)，在冰浴條件下攪拌20分分。反應(yīng)物中加入1N-NCl(2.0ml)和水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗，干燥。減壓蒸去溶劑。殘余物經(jīng)甲醇重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶狀的目的化合物(0.278g，68%)熔點(diǎn)243-235℃。
元素分析為C27H23N3O5SC(%) H(%) N(%)理論值: 64.66; 4.62; 8.38實(shí)測(cè)值: 64.70; 4.70; 8.331H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.22(3H，t)，1.29(3H，t)，2.79(2H，d-q)，4.23(2H，q)，5.50(2H，s)，7.10(1H，t)，7.31-7.40(4H，m)，7.50-7.73(4H，m)，8.77(1H，s)，12.37(1H，br s).
IR(KBr)cm-13430，2980，1782，1727，1602，1542，1500.
工作實(shí)例193-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基〕雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基-4(3H)喹唑啉酮
19a)3-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基-4(3H)-喹唑啉酮在氮?dú)獗Ｗo(hù)下冰浴冷卻的2-丙基-4(3H)-喹唑啉(0.283g)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入氫化鈉(60%油溶液;60mg)，同樣溫度下攪拌30分鐘，加入工作實(shí)例(22c)中制備化合物(0.78g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)物經(jīng)減壓濃縮后加入水。用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得無(wú)色油狀的目的化合物(0.5g，62%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.02(3H，t)，1.75-1.94(2H，m)，2.75(2H，t)，5.44(2H，s)，7.16(2H，d)，7.22(2H，d)，7.41-7.79(6H，m)，7.87-7.92(1H，m)，8.28-8.32(1H，m).
IR(neat)cm-12960，1668，1595，1567.
19b)3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基-4(3H)-喹唑啉酮冰浴冷卻下工作實(shí)例(19a)中制備的化合物(0.42g)的二噁烷(6ml)和水(1.5ml)溶液中加入1N-NaoH(1.0ml)，同溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)物中加入1N-HCl(2.0ml)和水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(0.311g，91%)，熔點(diǎn)251-253℃。
元素分析為C26H22N4O3C(%) H(%) N(%)理論值: 71.22; 5.06; 12.78實(shí)測(cè)值: 70.93; 5.04; 12.721H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.91(3H，t)，1.63-1.82(2H，m)，2.74(2H，t)，5.45(2H，s)，7.24(2H，d)，7.31(2H，d)，7.49-7.74(6H，m)，7.80-7.88(1H，m)，8.16-8.20(1H，m)，12.38(1H，br s).
IR(KBr)cm-13120，2970，1768，1638，1605，1590.
工作實(shí)例202-丁基-1-〔〔2′-(4，5-二氫-5-氧-6H-1，2，4-噁二嗪-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲基20a)2-丁基-1-〔〔〔2′-(0-乙氧甲酰甲基)-羥基胺基甲酰亞胺基〕雙苯-4-基〕甲基〕-苯并咪唑-7-羧酸甲酯工作實(shí)例(1c)中制備的化合物(2.20g)，溴代乙酸乙酯(0.84g)和碳酸鉀(0.67g)的乙腈(20ml)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)，反應(yīng)物中加入飽和鹽水溶液，用乙酸乙酯提取，提取物水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠(80g)柱層析純化，得油狀的目的化合物(1.10g，42%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(2H，m)，1.89(2H，m)，2.94(2H，t，J＝7.6Hz)，3.74(3H，s)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.45(2H，br s)，4.56(2H，s)，5.77(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.0Hz)，7.19-7.70(8H，m)，7.94(1H，dd，J＝1.2Hz，7.8Hz).
IR(Neat)cm-13480，3375，3150，1750，1725，1715，1635，1600.
20b)2-丁基-1-〔〔2′-(4，5-二氫-5-氧-6H-1，2，4-噁二嗪-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯工作實(shí)例(20a)中制備的化合物(1.10g)和對(duì)苯甲酰氯(0.1g)的甲苯(20ml)混合物回流加熱18小時(shí)，反應(yīng)物經(jīng)濃縮，殘余物用氯仿提取，提取物水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠(80g)柱層析純化，得無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(0.25g，25%)，熔點(diǎn)226-227℃。
元素分析為C29H28N4O4·1/2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 68.90; 5.78; 11.08實(shí)測(cè)值: 69.06; 5.78; 10.73
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.40(2H，m)，1.77(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，3.65(3H，s)，4.15(2H，s)，5.72(2H，s)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.64(8H，m)，7.87(1H，dd，J＝1.0Hz，8.0Hz)，10.91(1H，br s).
IR(Nujol)cm-11720，1710，1605.
工作實(shí)例212-丁基-1-〔〔2′-(2，4-二氧噻唑啉與-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑21a)2-丁基-1-〔(2′-羥甲基雙苯-4-基〕甲基〕-苯并咪唑攪拌著的2-丁基-1-〔(2′-羧基-雙苯-4-基)甲基〕苯并咪唑(1.50g)的苯(30ml)溶液滴加到雙(2-甲氧乙氧基)鋁酸二氫鈉(70%甲苯溶液)，反應(yīng)物室溫下攪拌1小時(shí)，然后回流加熱10分鐘，反應(yīng)物冷卻，倒入2N-HCl，用二氯甲烷提取，提取物用水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠(80g)柱層析純化，得油狀的目的化合物(0.67g，46%)，再經(jīng)乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶得淺黃色棱晶，熔點(diǎn)162-163℃。
元素分析為C25H26N2O·1/3H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 79.95; 7.14; 7.44實(shí)測(cè)值: 79.75; 7.01; 7.29
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.43(2H，m)，1.83(2H，m)，1.86(1H，s)，2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，4.57(2H，s)，5.39(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19-7.61(9H，m)，7.72-7.81(1H，m).
IR(Nujol)cm-1317021b)2-丁基-1-〔(2′-甲?；p苯-4-基)甲基〕-苯并咪唑工作實(shí)例(21a)中制備的醇(0.65g)和吡啶嗡重鉻酸鹽((0.67g)的二氯甲烷(20ml)混合物在室溫下攪拌20分鐘，濾除不溶物，濾液濃縮，殘余物經(jīng)硅膠(60g)柱層析純化，得油狀的目的化合物(0.52g，80%)，再經(jīng)異丙醚重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶(0.46g，71%)，熔點(diǎn)117-118℃。
元素分析為C25H24N2O·1/5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 80.72; 6.61; 7.53實(shí)測(cè)值: 80.73; 6.55; 7.411H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(2H，m)，1.86(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)，5.42(2H，s)，7.14(2H，d，J＝7.8Hz)，7.21-7.68(8H，m)，7.76-7.83(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝1.6Hz，7.6Hz)，9.94(1H，s).
IR(Nujol)cm-11690，1655，1615，1595.
21c)2-丁基-1-〔〔2′-(2，4-二氧噻唑啉-5-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑。
工作實(shí)例(21b)中制備的醛(0.44g)的乙酸乙酯(4ml)和四氫呋喃(4ml)混合物中加入亞硫酸鈉水溶液(2ml)和氰酸鉀(0.78g)水溶液(1.2ml)，反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)，再在60℃攪拌1小時(shí)，反應(yīng)物減壓濃縮，加入水，甲氯仿提取，提取物水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)乙醚重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶的氰醇(0.43g，91%)，產(chǎn)物無(wú)需純化直接進(jìn)行下步反應(yīng)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.78(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(2H，m)，1.61(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.6Hz)，5.32(2H，s)，5.51(1H，s)，7.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11-7.60(9H，m)，7.92(1H，dd，J＝1.8Hz，7.6Hz).
IR(Nujol)cm-13420，2230，1615.
所得氰醇(0.41g)的氯仿(2.5ml)溶液中加入亞硫酰氯(0.11ml)，反應(yīng)物回流攪拌加熱1.5小時(shí)，反應(yīng)物濃縮得油狀物，油狀物和硫脲(88mg)的乙醇(10ml)混合物回流加熱1小時(shí)，反應(yīng)物中加入2N-HCl(10ml)，回流加熱過(guò)夜(16小時(shí))，反應(yīng)物冷卻，用水稀釋?zhuān)确绿崛。崛∥锼?，干?MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠(70g)柱層析純化，得結(jié)晶，用乙酸乙酯重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(0.31g，66%)，熔點(diǎn)249-250℃。
元素分析為C27H25N3O2SC(%) H(%) N(%)理論值: 71.08; 5.53; 9.22實(shí)測(cè)值: 70.93; 5.51; 9.09
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.38(2H，m)，1.74(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，5.52(1H，s)，5.56(2H，s)，7.13-7.64(12H，m)，12.20(1H，br).
IR(Nujol)cm-11690.
工作實(shí)例222-丁基-4-氯-5-甲?；?1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕咪唑22a)4′-甲基雙苯基-2-羰偕胺肟鹽酸鹽羥胺(17.9g)的二甲基亞砜(120ml)溶液中加入用金屬鈉(5.92)和無(wú)水甲醇(50ml)制備的甲氧化鈉的甲醇溶液，反應(yīng)物室溫下攪拌10分鐘，然后再加入2′-氰基-4-甲基雙苯(10g)，于100℃加熱攪拌5小時(shí)，反應(yīng)物用乙酸乙酯和水分部，水層用乙酸乙酯提取，合并有機(jī)層，用水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得白色無(wú)定型的目的化合物(11.2g，96%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，4.42(2H，br s)，7.22(2H，d)，7.31-7.50(5H，m)，7.56-7.60(1H，m).
IR(KBr)cm-13490，3380，1642，1575，1568.
22b)5-三氯甲基-3-(4′-甲基雙苯-2-基)-1，2，4-噁二唑向工作實(shí)例(22a)中制備的化合物(10g)的苯(100ml)溶液中滴加三氯醋酐(16.4g)反應(yīng)物回流加熱2小時(shí)，反應(yīng)物冷卻，濃縮，反應(yīng)物用乙醚和水分部，水層用乙醚提取，合并有機(jī)層，用水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得淺黃色油狀的目的化合物(12g，77%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.38(3H，s)，7.16(4H，s)，7.44-7.64(3H，m)，7.88-7.93(1H，m).
IR(neat)cm-13025，1600，1580，1561，1508.
22c)3-(4′-溴甲基雙苯-2-基)-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑向工作實(shí)例(22b)制備的化合物(24.8g)的四氯化碳(300ml)溶液中加入N-溴琥珀酰胺(12.5g)和2，2′-偶氮雙異丁腈(1.15g)，反應(yīng)物回流加熱2小時(shí)，冷卻，濾除白色不溶物，濾液用二氯甲烷稀釋?zhuān)袡C(jī)層用水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物用乙醚-正己烷重結(jié)晶，得無(wú)色結(jié)晶狀的目的化合物23.0g，76%)，熔點(diǎn)77-79℃。
元素分析為C16H10N2OBrCl3·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 43.55; 2.51; 6.34實(shí)測(cè)值: 43.76; 2.33; 6.311H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.52(2H，s)，7.23(2H，d)，7.38(2H，d)，7.44-7.65(3H，m)，7.91-7.95(1H，m).
IR(KBr)cm-11600，1560，1475，1428，1332.
22d)2-丁基-4-氯-1-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-5-甲酰基咪唑在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向冷卻的金屬鈉(25mg)的無(wú)水甲醇(2ml)溶液中滴加2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑(0.2g)的甲醇溶液，反應(yīng)物室溫下攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，冰浴冷卻下殘余物的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中滴加工作實(shí)例(22c)中制備的化合物(0.56g)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液。反應(yīng)物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，減壓濃縮，殘余物中加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓蒸去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得無(wú)色油狀的目的化合物(0.44g，76%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.28-1.46(2H，m)，1.63-1.78(2H，m)，2.65(2H，t)，5.59(2H，s)，7.05(2H，d)，7.23(2H，d)，7.41-7.65(3H，m)，7.90-7.95(1H，m)，9.77(1H，s).
IR(neat)cm-12960，1670，1652，1580，1565，1510.
22e)2-丁基-4-氯-1-〔〔2′-(2.5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-5-甲?；溥虮±鋮s下，工作實(shí)例(22d)中制備的化合物的二噁烷(4ml)和水溶液(1ml)中加入1N-NaOH(0.75ml)，反應(yīng)物冰浴冷卻下攪拌30分鐘，向反應(yīng)物中加入1N-HCl(1ml)和水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物用異丙醚-正己烷重結(jié)晶，得白色結(jié)晶的目的化合物(0.225g，87%)，熔點(diǎn)181-183℃。
元素分析為C23H21N4O3Cl·0.2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 62.71; 4.90; 12.72實(shí)測(cè)值: 62.71; 4.79; 12.621H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.29-1.48(2H，m)，1.63-1.79(2H，m)，2.68(2H，t)，5.55(2H，s)，7.10(2H，d)，7.31(2H，d)，7.38-7.67(3H，m)，7.80(1H，dd)，8.50(1H，br)，9.68(1H，s).
IR(KBr)cm-12960，1772，1673，1522，1490，1460.
工作實(shí)例232-丁基-4-氯-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-5-羥甲基咪唑工作實(shí)例(22e)中制備的化合物(0.15g)的甲醇(3ml)和四氫呋喃(2ml)溶液中加入硼氫化鈉(16mg)，反應(yīng)物于室溫下攪拌1小時(shí)，反應(yīng)物中加入冰水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物用乙醚-正己烷重結(jié)晶得白色結(jié)晶的目的化合物(67mg，45%)，熔點(diǎn)202-205℃。
元素分析為C23H23N4O3Cl·0.1Et2O·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 61.73; 5.53; 12.30實(shí)測(cè)值: 61.81; 5.56; 12.07
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.80(3H，t)，1.16-1.34(2H，m)，1.40-1.55(2H，m)，2.45-2.52(2H，m)，4.34-4.36(2H，m)，5.25(1H，br)，5.29(2H，s)，7.14(2H，d)，7.30(2H，d)，7.48-7.72(4H，m).
IR(KBr)cm-13470，2960，1755，1501，1463.
工作實(shí)例245-丁基-3-乙氧羰基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基吡唑24a)5-丁基-3-乙氧羰基-1-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕吡唑冰浴冷卻通氮?dú)鈼l件下，向3-丁基-5-乙氧羰基吡唑(0.3g)和工作實(shí)例(22c)中制備的化合物(0.95g)的無(wú)水四氫呋喃溶液中加入氫化鈉(60%，61mg)反應(yīng)物室溫?cái)嚢?0分鐘，再回流加熱3小時(shí)，冷卻，加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析得淺黃色油狀的目的化合物(0.29g，35%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.26-1.44(2H，m)，1.40(3H，t)，1.50-1.68(2H，m)，2.49(2H，t)，4.41(2H，q)，5.41(2H，s)，6.64(1H，s)，7.08(2H，d)，7.20(2H，d)，7.40-7.63(3H，m)，7.88-7.92(1H，m).
IR(neat)cm-12950，1715，1578，1565.
24b)5-丁基-3-乙氧羰基-1-〔〔2′(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕吡唑冰浴冷卻下工作實(shí)例(24a)中制備的化合物(0.27g)的二噁烷(4ml)和水(1ml)的溶液中加入1N-HCl，冰浴溫度攪拌20分鐘，向反應(yīng)物中加入1N-HCl(0.9ml)和水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)異丙醚-正己烷重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(0.176g，80%)，熔點(diǎn)166-168℃。
元素分析 C25H26N4O4C(%) H(%) N(%)理論值: 67.25; 5.87; 12.55實(shí)測(cè)值: 66.99; 5.91; 12.451H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.28-1.46(2H，m)，1.37(3H，t)，1.53-1.68(2H，m)，2.56(2H，t)，4.35(2H，q)，5.36(2H，s)，6.64(1H，s)，7.15(2H，d)，7.30(2H，d)，7.37-7.65(3H，m)，7.79-7.83(1H，m)，8.49(1H，br).
IR(KBr)cm-12960，1777，1725，1600，1485工作實(shí)例252-丁基-4-氯-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸工作實(shí)例(22e)中制備的化合物(0.27g)的吡啶(5ml)溶液中加入高錳酸鉀(0.147g)水溶液(2.5ml)反應(yīng)物在室溫下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘余物中加入乙酸乙酯和稀鹽酸，所得混懸液經(jīng)硅澡土過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗，干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，所得產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(0.17g，61%)熔點(diǎn)188-189℃(分解)元素分析 C23H21N4O4Cl·0.1AcOEt·2.9H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 54.69; 5.41; 10.90實(shí)測(cè)值: 54.99; 5.17; 10.621H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.80(3H，t)，1.16-1.35(2H，m)，1.43-1.58(2H，m)，2.46-2.53(2H，m)，5.80(2H，s)，6.95(2H，d)，7.25(2H，d)，7.29-7.51(4H，m).
IR(KBr)cm-13390，2960，1765，1648，1590，1525，1488.
工作實(shí)例262-丁基-4-氯-1-〔〔2′-(2，3-二氫-2-氧-1，3，4-噁二唑-5-基)雙苯-4-基〕甲基〕咪唑-5-羧酸酐冰浴冷卻下，向2-丁基-4-氯咪唑-5-羧酸酐(0.19g)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的溶液中加入氫化鈉(60%油溶液，44mg)，攪拌10分鐘后加入5-(4′-溴甲基雙苯-2-基)-2，3-二氫-3-三苯甲基-1，3，4-噁二唑-2-酮(0.57g)，反應(yīng)物在室溫下攪拌1.5小時(shí)，用水稀釋?zhuān)宜嵋阴ヌ崛。崛∥锼?，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，所得粗產(chǎn)物溶于三氟醋酸(4ml)于60℃攪拌30分鐘，減壓蒸去三氯醋酸，殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，粗產(chǎn)物用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得到無(wú)色棱晶的目的化合物(0.12g，27%)，熔點(diǎn)178-179℃。
元素分析 C23H21N4ClO3C(%) H(%) N(%)理論值: 63.23; 4.84; 12.82實(shí)測(cè)值: 63.07; 4.87; 12.691H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.28-1.46(2H，m)，1.62-1.78(2H，m)，2.68(2H，t)，5.59(2H，s)，7.08(2H，d)，7.26(2H，d)，7.35(1H，dd)，7.43-7.60(2H，m)，7.79(1H，dd)，8.85(1H，br)，9.76(1H，s).
IR(neat)cm-11810，1775，1660，1455，1340，1275，900，840，770，750.
工作實(shí)例272-丁基-4-氯-1-〔〔2′-(2，3-二氫-2-氧-1，3，4-噁二唑-5-基〕雙苯-4-基〕甲基〕-5-咪唑甲醇工作實(shí)例26中制備的化合物(50mg)的甲醇(5ml)溶液中加入硼氫化鈉(4mg)，反應(yīng)物0℃攪拌1小時(shí)，減壓蒸去溶劑，殘余物用1H-HCl調(diào)節(jié)到PH3-4，過(guò)濾收集結(jié)晶，經(jīng)乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得無(wú)色棱晶的目的化合物(47mg，94%)，熔點(diǎn)163-164℃。
元素分析 C23H23N4ClO3C(%) H(%) N(%)理論值: 62.94; 5.28; 12.76實(shí)測(cè)值: 62.76; 5.16; 12.541H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.25-1.41(2H，m)，1.58-1.70(2H，m)，2.62(2H，t)，4.50(2H，s)，5.24(2H，s)，7.06(2H，d)，7.27(2H，d)，7.37(1H，dd)，7.43-7.59(2H，m)，7.81(1H，dd)，9.93(1H，br).
IR(KBr)cm-13400，1800，1775，1455，1410，1340，1260，1000，900，770，750.
工作實(shí)例28.
2-丁基-5-乙氧羰基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-4(3H)-嘧啶酮28a)2-丁基-5-乙氧羰基-3-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-4(3H)-嘧啶酮氮?dú)獗Ｗo(hù)下冰浴冷卻的2-丁基-5-乙氧羰基-4-羥基嘧啶(0.36g)的無(wú)水四氫呋喃(8ml)溶液中加入氫化鈉(60%油溶液，65mg)，反應(yīng)物室溫下攪拌15分鐘，加入工作實(shí)例(22c)中制備的化合物(1.02g)的無(wú)水四氫呋喃(5ml)溶液，再回流加熱6小時(shí)，反應(yīng)物冷卻，加入水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得無(wú)色油狀的目的化合物(0.18g，20%)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.29-1.47(2H，m)，1.39(3H，t)，1.64-1.79(2H，m)，2.75(2H，t)，4.39(2H，q)，5.38(2H，s)，7.19(2H，d)，7.25(2H，d)，7.41-7.65(3H，m)，7.93(1H，dd)，8.64(1H，s).
IR(neat)cm-12960，1748，1705，1685，1580，1521.
28b)2-丁基-5-乙氧羰基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-4(3H)-嘧啶酮工作實(shí)例(28a)中制備的化合物(0.18g)溶于二噁烷(4ml)和水(1ml)中，冰浴冷卻下加入1N-NaOH(0.4ml)，冰浴溫度下攪拌30分鐘，反應(yīng)物中加入1N-HCl(0.6ml)和水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓濃縮，殘余物硅膠柱層析純化，經(jīng)乙酸乙酯-異丙醚重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(62mg，42%)，熔點(diǎn)151-154℃。
元素分析 C26H26N4O5·0.1H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 65.56; 5.54; 11.76實(shí)測(cè)值: 65.41; 5.68; 11.621H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.91(3H，t)，1.28-1.48(2H，m)，1.34(3H，t)，1.65-1.80(2H，m)，2.79(2H，t)，4.31(2H，q)，5.30(2H，s)，7.22(2H，d)，7.32(2H，d)，7.37-7.65(3H，m)，7.78(1H，dd)，8.61(1H，s).
IR(KBr)cm-13210，2960，1795，1705，1660，1523.
工作實(shí)例291-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-6-丙氧-3-丙基尿嘧啶29a)6-氯-1-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-3-丙基尿嘧啶氮?dú)獗Ｗo(hù)下，冰浴冷卻的6-氯-3-丙基尿嘧啶(0.2g)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的溶液中加入氫化鈉(60%油溶液，43mg)，同溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)物中加入工作實(shí)例(22c)中制備的化合物(0.64g)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液，室溫下攪拌2.5小時(shí)，反應(yīng)物減壓濃縮，殘余物中加水，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得無(wú)色油狀的目的化合物(0.43g，75%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.56-1.76(2H，m)，3.91(2H，t)，5.29(2H，s)，5.93(1H，s)，7.24(2H，d)，7.31(2H，d)，7.43-7.64(3H，m)，7.89-7.93(1H，m).
IR(neat)cm-12960，1712，1668，1608，1582，1568，1508.
29b)1-〔〔2′-(2，4-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-6-丙氧-3-丙基嘧啶冰浴冷卻下，工作實(shí)例(29a)中制備的化合物(0.42g)的二噁烷(4ml)和水(1ml)的溶液中加入1N-NaOH(1.0ml)，同溫下，攪拌30分鐘，反應(yīng)物中加入1N-HCl(1.5ml)和水，用乙酸乙酯提取有機(jī)層水洗，干燥，減壓濃縮，殘余物溶于異丙醇(4ml)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，在冰浴冷卻下滴加用金屬鈉(72mg)和丙醇(2ml)制備的丙氧化鈉溶液，反應(yīng)物在100-110℃加熱1.5小時(shí)，反應(yīng)物冷卻，減壓濃縮，殘余物中加入稀HCl，用乙酸乙酯提取，有機(jī)層水洗，干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，再用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得無(wú)色結(jié)晶的目的化合物(0.223g，63%)，熔點(diǎn)129-132℃。
元素分析 C25H26N4O5C(%) H(%) N(%)理論值: 64.92; 5.67; 12.11實(shí)測(cè)值: 64.82; 5.77; 11.911H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.00(3H，t)，1.56-1.73(2H，m)，1.74-1.93(2H，m)，3.85(2H，t)，3.98(2H，t)，5.11(2H，s)，5.15(1H，s)，7.28-7.67(7H，m)，7.81-7.86(1H，m)，8.15(1H，br s).
IR(KBr)cm-13120，2970，1775，1705，1638，1472.
工作實(shí)例301-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸30a)1-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕-2-丙基-苯并咪唑-7-羧酸甲酯3-氨基-2-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕苯甲酸甲酯(1.43g)的二噁烷(8ml)溶液中加入丁酸酐(950mg)，室溫下攪拌3小時(shí)，然后于110℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)物中加入濃HCl(1ml)于80℃攪拌15小時(shí)，反應(yīng)物用乙酸乙酯(150ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(70ml)分部，上層用水洗二次(50ml)減壓濃縮，用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(1.4g，85%)，熔點(diǎn)128-129℃1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t)，1.77-2.10(2H，m)，2.87(3H，t)，3.67(3H，s)，5.77(2H，s)，6.93(2H，d)，7.13-7.77(8H，m)，7.93(1H，d).
IR(Nujol)cm-12225，1710，1450，1280，1270，1200，1130，760.
30b)1-〔(2′-(羥基氨基甲酰亞胺基)雙苯-4-基)甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯鹽酸羥氨(2.78g)的DMSO(12ml)溶液中加入三乙胺(4.04g)和四氫呋喃(15ml)，所得的結(jié)晶過(guò)濾，濾液減壓濃縮，殘余物中加入1-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(1.6g)和三乙胺(1g)，反應(yīng)物75℃攪拌15小時(shí)，然后溶于乙酸乙酯(200ml)，有機(jī)層用水洗(200ml和50ml×3)，干燥，減壓蒸去溶劑得淺黃色的目的化合物(1.57g，89%)1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.10(3H，t)，1.73-2.10(2H，m)，2.90(2H，t)，3.70(3H，s)，4.33(2H，broad)，5.73(2H，s)，6.87(2H，d)，7.10-7.67(8H，m)，7.93(1H，d).
IR(Nujol)cm-11720，1440，1380，1290，1265.
30c)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基〕雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯冰浴冷卻下，1-〔(2′-N-羥咪基雙苯-4-基)甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(1.5g)的DMF(8ml)溶液中加入吡啶(240mg)，和氯甲酸2-乙基戊基酯(556mg)，同樣條件下反應(yīng)物攪拌0.5小時(shí)后加入甲醇(3ml)，反應(yīng)物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，溶于乙酸乙酯(250ml)，溶液用水洗(200ml和50ml×3)，減壓蒸去乙酸乙酯，殘余物溶于二甲苯(150ml)，回流加熱4小時(shí)，反應(yīng)物在室溫下放置20小時(shí)，得無(wú)色棱晶的目的化合物(1.03g，58%)，熔點(diǎn)224-226℃。
元素分析 C27H24N4O4·1/2C8H10C(%) H(%) N(%)理論值: 71.46; 5.60; 10.74實(shí)測(cè)值: 71.41; 5.44; 10.531H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t)，1.13-1.73(2H，m)，2.43(2H，t)，3.57(3H，s)，5.57(2H，s)，6.50-7.93(11H，m).
IR(Nujol)cm-11770，1720，1267.
30d)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(703mg)的0.3N-NaOH(12ml)溶液在60℃攪拌1小時(shí)，然后用0.1N-HCl調(diào)節(jié)到PH3，所得沉淀物用氯仿-甲醇(10∶1，50ml)提取，減壓蒸去溶劑，殘余物用甲醇重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(550mg，90%)，熔點(diǎn)169-171℃。
元素分析 C26H22N4O4C(%) H(%) N(%)理論值: 67.38; 5.00; 12.09實(shí)測(cè)值: 67.39; 4.85; 11.911H-NMR(90MHz，DMSOd6-CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.67-2.10(2H，m)，2.83(2H，t)，5.97(2H，s)，7.00(2H，d)，7.20-8.03(9H，m).
IT(Nujol)cm-11785，1710，1500，1380，760.
工作實(shí)例312-乙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸31a)1-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕-2-乙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯3-氨基-2-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕苯甲酸甲酯與工作實(shí)例(30a)中相同的方法用丙酸酐處理，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(1.5g，76%)，熔點(diǎn)153-154℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t)，2.90(2H，q)，3.73(3H，s)，5.83(2H，s)，6.97(2H，d)，7.30-7.83(8H，m)，7.97(1H，d).
IR(Nujol)cm-12225，1725，1710，1480，1440，1285，1250，1205，1120.
31b)2-乙基-1-〔(2′-(羥基氨基甲酰亞胺基)-雙苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯與工作實(shí)例(30b)中相同的反應(yīng)，從1-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕-2-乙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(2g)得到淺黃色樹(shù)脂狀的目的化合物(1.85g，85%)1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，2.97(2H，q)，3.73(3H，s)，4.40(2H，broad)，5.73(2H，s)，6.90(2H，d)，7.17-7.80(8H，m)，7.97(1H，d).
IR(Nujol)cm-11720，1380，1290，1265.
工作實(shí)例322-環(huán)丙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸32a)1-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕-2-環(huán)丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯與工作實(shí)例(30a)相同的方法，3-氨基-2-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕苯甲酸甲酯(1.79g)用環(huán)丙基羧酸酐處理，得到橙色漿狀的目的化合物(1.85g，91%)1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.00-1.40(4H，m)，1.87-2.23(1H，m)，3.70(3H，s)，5.93(2H，s)，7.00-7.93(11H，m).
IR(Neat)cm-12225，1720，1710，1525，1440，1285.
32b)2-環(huán)丙基-1-〔(2′-(羥基氨基酰亞胺基)雙苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯同工作實(shí)例(30b)的反應(yīng)，從1-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕-2-環(huán)丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(1.8g)，得到淺黃色漿狀的目的化合物(1.75g，90%)。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.97-1.43(4H，m)，1.80-2.17(1H，m)，3.70(3H，s)，4.33(2H，broad)，5.87(2H，s)，6.87(2H，d)，7.10-7.63(8H，m)，7.87(1H，d).
IR(Nujol)cm-11720，1440，1380，1290，1265，760.
32c)2-雙丙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯2-環(huán)丙基-1-〔(2′-N-羥氨基羰酰胺雙苯-4-基)甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯同工作實(shí)例(30c)的反應(yīng)處理，反應(yīng)物中減壓蒸去二甲苯，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(780mg，48%)，熔點(diǎn)188-190℃。
元素分析 C27H22N4O4C(%) H(%) N(%)理論值: 69.52; 4.75; 12.01實(shí)測(cè)值: 69.52; 4.77; 11.901H-NMR(90MHz，CDCl3)δ0.87-1.07(4H，m)，1.53-1.80(1H，m)，3.73(3H，s)，5.87(2H，s)，6.83-7.87(11H，m).
IR(Nujol)cm-11778，1765，1728，1716，1211.
32d)2-環(huán)丙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸2-環(huán)丙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-苯并咪唑-7-羧酸甲酯與工作實(shí)例(30d)相同的方法處理，所得產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(480mg，90%)熔點(diǎn)199-200℃。
元素分析 C28H20N4O4·1/3H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 68.11; 4.54; 12.22實(shí)測(cè)值: 68.16; 4.61; 12.031H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ0.93-1.30(4H，m)，2.07-2.40(1H，m)，6.07(2H，s)，7.00-7.83(11H，m)，12.27(1H，broad).
IR(Nujol)cm-11755，1703，1699，1257.
工作實(shí)例332-丁基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例2中制備的甲酯(0.53g)與工作實(shí)例(30d)中相同方法處理，得到無(wú)色棱晶的目的化合物(0.36g，64%)，熔點(diǎn)165-167℃。
元素分析 C27H24N4O4·1/3CHCl3C(%) H(%) N(%)理論值: 64.59; 4.83; 11.02實(shí)測(cè)值: 64.76; 4.95; 10.831H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.13-2.00(4H，m)，2.83(2H，t)，5.93(2H，s)，6.93(2H，d)，7.13-7.90(9H，m).
IR(Nujol)cm-11770，1700，1440，1420，1250，765.
工作實(shí)例341-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基硫代苯并咪唑-7-羧酸34a)2-(2′-氰基雙苯-4-基)甲基氨基-3-甲氧羧酰胺苯甲酸甲酯冰浴冷卻下，工作實(shí)例(1a)中制備的化合物(10.0g)的吡啶(50ml)溶液中滴加氯代甲酸甲酯(9.0ml)，反應(yīng)物室溫下攪拌3小時(shí)，濃縮，殘余物中加水，用乙酸乙酯提取，提取物水洗，干燥，濃縮，殘余物用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶得淺黃色結(jié)晶(10.5g，90%)，熔點(diǎn)113-115℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，4.11(2H，d)，6.29(1H，br s)，7.09(1H，t)，7.40-7.80(10H，m)，8.19(1H，d).
34b)1-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕-2，3-二氫-2-氧苯并咪唑-7-羧酸甲酯工作實(shí)例(34a)中制備的化合物(10.5g)的甲醇(100ml)混懸液中，加入28%的甲氧化鈉的甲醇溶液(10g)，反應(yīng)物加熱回流21小時(shí)，用1N-HCl調(diào)節(jié)到PH3，濃縮，殘余物中加水，用氯仿提取，提取物干燥，濃縮，殘余物用氯仿-甲醇重結(jié)晶，得無(wú)色針晶(8.7g，90%)，熔點(diǎn)250-253℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.65(3H，s)，5.35(2H，s)，7.04-7.16(3H，m)，7.24-7.28(2H，m)，7.48-7.59(4H，m)，7.76(1H，dt)，7.92(1H，dd).
IR(KBr)cm-12210，1720，1690，1635，1430，1390，1270，1255，760，750，730，690.
34c)1-〔(2′-氰基雙苯-4-基)甲基〕2-丙基硫代苯并咪唑-7-羧酸甲酯工作實(shí)例(34b)中制備的化合物(11g)和磷酰氯(90g)的混合物回流加熱10小時(shí)，按常規(guī)方法得到2-氯-1-(2′-氰基雙苯-4-基)甲基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(11.37g)，此化合物的二噁烷(100ml)溶液中加入丙基硫醇(2.4g)和28%的甲氧化鈉甲醇溶液(6.4g)，室溫下攪拌1.5小時(shí)，反應(yīng)物減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯(300ml)和水(150ml)分部，上層用水洗(50ml×1)，減壓蒸去乙酸乙酯，殘余物中加入甲醇，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，用甲醇洗，干燥，得淺黃色的棱晶的目的化合物(10g，80%)，熔點(diǎn)107-108℃。
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t)，1.63-2.03(2H，m)，3.40(2H，t)，3.73(3H，s)，5.80(2H，s)，7.00-7.93(11H，m).
IR(Nujol)cm-12220，1725，1280.
34d)1-〔(2′-(羥基氨基酰亞胺基)雙苯-4-基)甲基〕-2-丙基硫代苯并咪唑-7-羧酸甲酯鹽酸羥胺(20.85g)的DMSO(200ml)溶液中加入三乙胺(3.9g)，反應(yīng)物室溫下攪拌30分鐘，加入工作實(shí)例(34c)中制備的化合物(16g)，反應(yīng)物于70℃攪拌60小時(shí)，反應(yīng)物中加入四氫呋喃(100ml)，過(guò)濾除去沉淀的結(jié)晶，濾液濃縮，殘余物中加入水(1.2升)和乙酸乙酯(350ml)分部，上層用水洗(70ml×3)，減壓蒸去乙酸乙酯，殘余物中加入甲醇(70ml)，濾除沉淀的結(jié)晶，濾液減壓濃縮得淺黃色漿狀的目的化合物，(13.0g，76%)1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t)，1.63-2.03(2H，m)，3.40(2H，t)，3.73(3H，s)，4.37(2H，broad)，5.13(1H，broad)，5.73(2H，s)，6.97(2H，d)，7.10-7.60(8H，m)，7.87(2H，d).
IR(Nujol)cm-11720，1645，1280，755.
34e)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基硫代苯并咪唑-7-羧酸甲酯冰浴冷卻攪拌條件下工作實(shí)例(34d)中制備的化合物(13.0g)的DMF(20ml)溶液中依次加入吡啶(2.2g)和氯代甲酸2-乙基己基酯(4.83g)。同樣條件下攪拌30分鐘，反應(yīng)物中加入甲醇(5ml)，室溫下再攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)分部，上層用水洗(150ml×3)，減壓濃縮，殘余物溶于二甲苯(180ml)，溶液于160℃攪拌70分鐘，減壓濃縮，殘余物中加入甲醇(70ml)得到淺黃色棱晶的目的化合物(7.16g，57%)，熔點(diǎn)220-221℃。
元素分析 C27H24N4O4SC(%) H(%) N(%)理論值: 64.78; 4.83; 11.19實(shí)測(cè)值: 64.54; 4.92; 10.891H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.60-2.00(2H，m)，3.27(2H，t)，3.73(3H，s)，5.73(2H，s)，6.90-7.87(11H，m).
IR(Nujol)cm-11760，1720，1280，1260.
34f)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基硫代苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例(34e)中制備化合物(0.3g)的四氫呋喃溶液中加入2N-NaOH(2ml)和甲醇(5ml)，反應(yīng)物80℃攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘余物中加入水(20ml)，用2N-HCl調(diào)節(jié)到PH3，過(guò)濾收集所得的沉淀，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得無(wú)色棱晶(0.19g，65%)，熔點(diǎn)228-229℃。
元素分析C26H22N4O4SC(%) H(%) N(%)理論值: 64.18; 4.56; 11.52實(shí)測(cè)值: 64.15; 4.62; 11.561H-NMR(90MHz，CDCl3-CD3OD)δ1.07(3H，t)，1.63-2.03(2H，m)，3.37(2H，t)，5.87(2H，s)，6.97-7.90(11H，m).
IR(Nujol)cm-11795，1700，1455，1280，1240，755.
工作實(shí)例351-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-甲氧苯并咪唑-7-羧酸35a)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙基亞磺?；讲⑦溥?7-羧酸甲酯在冰浴冷卻下，工作實(shí)例(34e)中制備的化合物(2.5g)的二氯甲烷(60ml)中分部中入間氯過(guò)苯甲酸(1.1g)，反應(yīng)物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，先用NaHCO3(500mg)的水溶液(50ml)洗，再用水洗(30ml×1)，無(wú)水MgSO4干燥，減壓蒸去溶劑，得淺黃色漿狀目的化合物(2.58g，100%)1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.03(3H，t)，1.57-2.00(2H，m)，3.13-3.63(2H，m)，3.77(3H，s)，6.07(1H，d)，6.17(1H，d)，6.93(2H，d)，7.17-8.03(9H，m).
IR(Nujol)cm-11780，1720，1285，1260，755.
35b)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-甲氧苯并咪唑-7-羧酸甲酯工作實(shí)例(35a)中制備的化合物(517mg)的甲醇(5ml)溶液中加入28%甲氧化鈉的甲醇溶液(579mg)，室溫下攪拌一小時(shí)，加入2N-HCl調(diào)節(jié)到PH3，減壓濃縮，殘余物用水(20ml)和二氯甲烷(50ml)分部，有機(jī)層減壓濃縮，得棱晶狀的目的化合物(308mg，68%)，熔點(diǎn)215-216℃。
元素分析 C25H20N4O5·0.1H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 65.53; 4.44; 12.23實(shí)測(cè)值: 65.38; 4.56; 12.121H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ3.73(3H，s)，4.27(3H，s)，5.63(2H，s)，7.03(2H，d)，7.20-7.77(9H，m).
IR(Nujol)cm-11760，1720，1560，1435，1405，1285，1250，1040，740.
35c)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-甲氧苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例(35b)中制備的化合物(228mg)與工作實(shí)例(34f)同樣的方法反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，得無(wú)色棱晶的目的化合物(133mg，60%)，熔點(diǎn)189-190℃元素分析 C24H18N4O5·0.75H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 63.22; 4.31; 12.29實(shí)測(cè)值: 63.50; 4.28; 12.031H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ4.20(3H，s)，5.73(2H，s)，7.03-7.73(11H，s)，12.17(1H，broad)，12.93(1H，broad).
IR(Nujol)cm-11780，1705，1560，1415，1250，1040.
工作實(shí)例361-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙氧苯并咪唑-7-羧酸
28%的甲氧化鈉的甲醇溶液(710mg)減壓濃縮。殘余物溶于丙醇(10ml)，溶液中加入工作實(shí)例(35a)中制備的化合物(517mg)，溶液在室溫下放置2小時(shí)，用2N-HCl調(diào)節(jié)到PH3，減壓濃縮，殘余物溶于甲醇(15ml)，溶液中加入28%的甲氧化鈉的甲醇溶液(710mg)，反應(yīng)物在室溫下放置15小時(shí)，用2N-HCl調(diào)節(jié)到PH3，減壓蒸去溶劑，殘余物用水(25ml)和二氯甲烷(25ml)分部，有機(jī)層減壓濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，得無(wú)色棱晶的目的化合物(310mg，64%)，熔點(diǎn)172-174℃。
元素分析 C27H24N4O5·0.2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 66.44; 5.04; 11.48實(shí)測(cè)值: 66.57; 5.01; 11.551H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.00(3H，t)，1.60-2.00(2H，m)，3.63(3H，s)，4.23(2H，t)，5.60(2H，s)，6.80-7.93(11H，m).
IR(Nujol)cm-11780，1720，1550，1440，1280，755.
36b)1-〔〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯-4-基〕甲基〕-2-丙氧苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例(36a)中制備的化合物(194mg)與工作實(shí)例(34f)同樣方法反應(yīng)，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(132mg，70%)，熔點(diǎn)170-172℃元素分析 C26H22N4O5·H2O
C(%) H(%) N(%)理論值: 63.93; 4.95; 11.47實(shí)測(cè)值: 63.82; 4.65; 11.411H-NMR(90MHz，CDCl3-CD3OD)δ1.00(3H，t)，1.67-2.07(2H，m)，4.50(2H，t)，5.67(2H，s)，7.00-7.80(11H，m).
IR(Nujol)cm-11765，1725，1550，1430.
工作實(shí)例372-乙基硫代-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸37a)2-乙基硫代-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯工作實(shí)例(35a)中制備的化合物(517mg)的甲醇(3ml)溶液中加入三乙胺(404mg)和乙硫醇(186mg)，在室溫下放置60小時(shí)，減壓濃縮，殘余物中加入水，用2N-HCl調(diào)節(jié)到PH3，溶液用乙酸乙酯提取(60ml)，上層用水洗(10ml×3)減壓濃縮，殘余物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得無(wú)色棱晶的目的化合物(370mg，76%)，熔點(diǎn)210-211℃。
元素分析C26H22N4O4SC(%) H(%) N(%)理論值: 64.18; 4.56; 11.52實(shí)測(cè)值: 64.06; 4.58; 11.401H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t)，3.27(2H，q)，3.70(3H，s)，5.70(2H，s)，6.87-7.87(11H，m).
IR(Nujol)cm-11760，1720，1280，1260.
37b)2-乙基硫代-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例(37a)中制備的化合物(260mg)與工作實(shí)例(34f)的同樣方法反應(yīng)，所得產(chǎn)物經(jīng)甲醇-水重結(jié)晶，得無(wú)色針晶的目的化合物(160mg，63%)，熔點(diǎn)146-148℃。
元素分析 C25H20N4O4SC(%) H(%) N(%)理論值: 63.55; 4.27; 11.86實(shí)測(cè)值: 63.28; 4.37; 11.591H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，3.40(2H，q)，5.70(2H，s)，6.90-7.87(11H，m).
IR(Nujol)cm-11785，1765，1700，1350，760.
工作實(shí)例381-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-甲基硫代苯并咪唑-7-羧酸38a)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-2-甲基硫代苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例(35a)中制備的化合物(690mg)與工作實(shí)例(37a)中同樣方法反應(yīng)，所得產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得無(wú)色棱晶的目的化合物(460mg，73%)，熔點(diǎn)231-232℃。
元素分析 C25H20N4O4SC(%) H(%) N(%)理論值: 63.55; 4.27; 11.86實(shí)測(cè)值: 63.36; 4.33; 11.76
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ2.77(3H，s)，3.73(3H，s)，5.73(2H，s)，7.00-7.93(11H，m)，12.33(1H，broad).
IR(Nujol)cm-11760，1710，1430，1270，1250，760.
38b)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯-4-基〕甲基〕-2-甲基硫代苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例(38a)中制備的化合物(360mg)與工作實(shí)例(34f)中同樣反應(yīng)，所得產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶，得無(wú)色棱晶的目的化合物(270mg，77%)，熔點(diǎn)222-223℃。
元素分析 C24H18N4S·0.8H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 60.95; 4.18; 11.85實(shí)測(cè)值: 60.83; 4.40; 11.581H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ2.77(3H，s)，5.83(2H，s)，7.00-7.77(11H，m)，12.60(2H，broad).
IR(Nujol)cm-11760，1270，760.
工作實(shí)例392-乙氧-1-〔〔2′-(5-氧化物-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸二鉀鹽2-乙氧-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(456mg)的0.2N-KOH(10ml)溶液減壓濃縮，殘余物中加丙酮(30ml)，室溫下攪拌三天，過(guò)濾收集沉淀的結(jié)晶，干燥(120℃，1.5小時(shí))得無(wú)色針晶的目的化合物(470mg，89%)，熔點(diǎn)245-247℃。
元素分析 C25H18N4O5K2·3/2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 53.65; 3.78; 10.01實(shí)測(cè)值: 53.77; 3.63; 9.931H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.40(3H，t)，4.53(2H，q)，5.83(2H，s)，6.90-7.70(11H，m).
IR(Nujol)cm-13370，1660，1610，1570，1540，1385.
工作實(shí)例402-乙氧-1-〔〔2′-(5-氧化物-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸二鈉鹽28%的甲氧化鈉的甲醇溶液(43.7g)加到500ml乙醇中，減壓濃縮，殘余物中加入乙醇(500ml)和2-乙氧-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸(52.5g)，混合物溶解，減壓濃縮，殘余物加熱溶于乙醇(250ml)，在室溫放置40小時(shí)，過(guò)濾收集結(jié)晶沉淀，用乙醇(30ml)洗，干燥(140℃，2小時(shí))，得無(wú)色棱晶(35.5g)，在室溫下空氣中放置三天得到無(wú)色棱晶的目的化合物(42.34g，61%)，熔點(diǎn)294-297℃。
元素分析 C25H18N4O5Na2·5.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 50.09; 4.88; 9.35實(shí)測(cè)值: 50.32; 4.71; 9.21
1H-NMR(90MHz，DMSO-d6)δ1.43(3H，t)，4.57(2H，q)，5.80(2H，s)，6.87-7.63(11H，m).
IR(Nujol)cm-13375，1655，1615，1410，1350，1280，1040，770.
工作實(shí)例412-乙氧-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯41a)1，3-二氫-4-甲基-2-氧-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯3，4-二氨基-5-甲基硫代苯-2-羧酸甲酯(3.0g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)和二氯甲烷(15ml)溶液，溶液中分部加入三光氣(2.4g)室溫下攪拌二天，過(guò)濾收集沉淀，用二氯甲烷洗，干燥，所得白色粉末(2.4g)混懸于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，加入氫化鈉(60%油溶液，0.55g)，混合物室溫?cái)嚢枞?，減壓蒸去溶劑，殘余物中加入2N-HCl，過(guò)濾收集所得沉淀，用水、乙醚和甲醇依次洗，干燥，得淺棕色粉狀的目的化合物(82g，53%)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，3.73(3H，s)，10.71(1H，bs)，11.06(1H，bs).
IR(KBr)cm-13300，1735，1675，1585，1440.
41b)2-乙氧-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯工作實(shí)例(41a)中制備的化合物(1.0g)混懸于二噁烷(10ml)和二氯甲烷(20ml)中，室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下混合物中加入過(guò)量的三乙基氧鎓四氟硼酸鹽，攪拌19小時(shí)，反應(yīng)物倒入冰水中，用氯仿和乙醇提取四次，合并有機(jī)層，干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得淺黃色粉末狀目的化合物(945mg，75%)熔點(diǎn)209-210℃。
元素分析 C10H12N2O3S·0.2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 49.25; 5.12; 11.49實(shí)測(cè)值: 49.42; 4.95; 11.291H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t)，2.57(3H，s)，3.87(3H，s)，4.54(2H，q)，9.03(1H，bs).
IR(KBr)cm-13250，1670，1640，1580，1540.
41c)2-乙氧基-1-〔〔2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯-4-基〕甲基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯工作實(shí)例(41b)中制備的化合物(100mg)和4′-溴甲基-2-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯(193mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)，冰浴冷卻氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入氫化鈉(60%油溶液，18mg)，冰浴下攪拌15分鐘，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}酸，水和鹽水依次洗，干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得淺黃色油狀的目的化合物(121mg，55%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.55(3H，s)，3.79(3H，s)，4.52(2H，q)，5.57(2H，s)，7.15(2H，d)，7.23(2H，d)，7.86(1H，d).
IR(neat)cm-11690，1615，1570，1535.
41d)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯將工作實(shí)例(41C)中所得到的化合物(120mg)溶于二噁烷(4ml)和水(1ml)的混合物中，往冰浴冷卻的溶液中，加1N-NaOH(0.26ml)，將混合物在同溫下攪拌50分鐘，用2N-HCl使其成酸性，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗并干燥，隨后，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到黃色油狀物，用醚和己烷重結(jié)晶，得到淺黃色晶體的所需化合物(81mg，77%)，熔點(diǎn)208-210℃。
元素分析 C25H22N4O5SC(%) H(%) N(%)理論值: 61.21 4.52 11.42實(shí)測(cè)值: 60.98 4.55 11.271H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.42(3H，s)，3.74(3H，s)，4.42(2H，q)，5.58(2H，s)，7.2-7.7(7H，m)，7.82(1H，dd)，7.68(1H，bs).
IR(KBr)cm-11760，1700，1620，1580，1535.
工作實(shí)例421-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲氧基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸二鈉鹽將工作實(shí)例9中所得到的化合物(0.5g)混懸于甲醇(10ml)中，往混懸液中加氫氧化鈉水溶液(90ml)，在室溫下將其攪拌10分鐘，濃縮干燥得到粗晶，用乙醇-醚重結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶化合物(0.28g，49%)，熔點(diǎn)263-266℃(分解)。
元素分析 C23H16N4O5SNa2·1.0H2O(分子量524.46)C(%) H(%) N(%)理論值: 52.67; 3.46; 10.68實(shí)測(cè)值: 52.88; 3.43; 10.451H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.37(3H，s)，4.00(3H，s)，5.80(2H，s)，7.16-7.50(8H，m).
IR(KBr)cm-11680，1620，1575，1545，1460，1395，1360.
工作實(shí)例432-乙硫基-1-〔〔3′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸43a)4′-甲基-3-氰基雙苯基按下列文獻(xiàn)中所述方法合成該化合物(Y.Hamana，S.Fukushima & T.Hiyama，Chem Lett.，1989，1711).熔點(diǎn)71-73℃
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.41(3H，s)，7.28(2H，d)，7.46(2H，d)，7.51(1H，t)，7.60(1H，td)，7.79(1H，td)，7.84(1H，t).
IR(KBr)cm-12230，1475，825，800.
43b)4′-甲基雙苯基-3-羧酰胺肟往鹽酸羥胺(2.61g)的DMSO(20ml)溶液中，加入28%的NaOMe甲醇溶液(7.25g)，將混合物于室溫下攪拌10分鐘，將其加到工作實(shí)例(43a)中所得到的化合物(1.45g)的DMSO(10ml)溶液中，將其在100℃攪拌1小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯提取，提取物用水洗、干燥、減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色結(jié)晶(1.30g，76.6%)，熔點(diǎn)134-136℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，4.93(2H，br s)，7.25(2H，d)，7.41-7.66(5H，m)，7.85(1H，t).
IR(KBr)cm-13495，3385，1660，1585，1440，1375，940，925，900，795.
43c)5-三氯甲基-3-(4′-甲基雙苯基-3-基)-1，2，4-噁二唑往工作實(shí)例(43b)中所得到的化合物(1.30g)的甲苯(30ml)混懸液中，加三氯醋酐(2.13g)，將混合物在80℃攪拌30分鐘，隨后濃縮，干燥，殘余物在乙酸乙酯和水中分配，有機(jī)層用Na2SO4干燥，并濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色油狀物(2.09g，定量)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.41(3H，s)，7.28(2H，d)，7.55(2H，d)，7.56(1H，t)，7.76(1H，td)，8.07(1H，td)，8.32(1H，t).
IR(Neat)cm-11570，1515，1460，1355，1355，850，825，800，745，690.
43d)3-(4′-溴代甲基雙苯基-3-基)-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑往工作實(shí)例(43c)中所得到的化合物(2.09g)的CCl4(50ml)溶液中，加NBS(1.10g)和BPO(0.20g)，混合物用光照，將反應(yīng)混合物冷至室溫，濾除不溶物，濾液濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(Merck Art 9385(80g)，AcOEt∶nHex＝1∶10)，得到無(wú)色漿狀物(2.40g，60%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.57(2H，s)，7.49-7.68(5H，m)，7.75-7.79(1H，m)，8.09-8.17(1H，m)，8.33(1H，m).
43e)2-乙硫基-1-〔〔3′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并-〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯在冰浴冷卻下，往2-乙硫基-4-甲基-1H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.80g)的DMF(10ml)溶液中，加入氫化鈉(60%的油溶液，0.14g)。將混合物攪拌10分鐘，往其中加工作實(shí)例(43d)中所得到的化合物(1.53g)的DMF(10ml)溶液，將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，隨后將其在水和乙酸乙酯中分配，有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗，并干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色結(jié)晶，往結(jié)晶的氯仿(10ml)-甲醇(10ml)溶液中，加1N NaOH(3ml)，在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，將其濃縮，用1N HCl調(diào)到PH3-4，混合物在CHCl3和水中分配，有機(jī)層用Na2SO4干燥，濃縮得到粗晶，用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色結(jié)晶(0.74g，84%)，熔點(diǎn)248-251℃(分解)。
元素分析 C25H22N4O4S2·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 58.24; 4.50; 10.87實(shí)測(cè)值: 58.24; 4.38; 10.771H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t)，2.63(3H，s)，3.30(2H，q)，3.78(3H，s)，5.75(2H，s)，7.27(2H，d)，7.51-7.60(3H，m)，7.69-7.78(2H，m)，7.98(1H，t).
IR(KBr)cm-11780，1755，1690，1460，1320，1170，1090，760.
43f)2-乙硫基-1-〔〔3′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸將工作實(shí)例(43e)中所得到的化合物(0.60g)混懸于四氫呋喃(20ml)-H2O(20ml)中，往該混懸液中加氫化鋰(0.25g∶5.96mmol)，將其回流加熱15小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮，用1N-HCl調(diào)到PH3，過(guò)濾收集所得到的結(jié)晶，經(jīng)重結(jié)晶得到無(wú)色晶體，(0.33g，56.7%)，熔點(diǎn)177-179℃(分解)。
元素分析 C24H20N4O4S2·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 57.47; 4.22; 11.17實(shí)測(cè)值: 57.63; 4.04; 11.171H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t)，2.56(3H，s)，3.26(2H，q)，5.73(2H，s)，7.26(2H，d)，7.65(1H，t)，7.69(2H，d)，7.81(1H，td)，7.90(1H，td)，8.08(1H，t).
IR(KBr)cm-11770，1755，1650，1530，1460，1165，765.
工作實(shí)例442-乙硫基-1-〔〔4′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸44a)4′-甲基-4-氰基雙苯基按類(lèi)似于工作實(shí)例(43a)中的方法合成該化合物，熔點(diǎn)108-109℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，7.29(2H，d)，7.50(2H，d)，7.64-7.75(4H，m).
IR(KBr)cm-12225，1495，815.
44b)4′-甲基雙苯基-4-羧酰胺肟按類(lèi)似于工作實(shí)例(43b)的方法合成該化合物。
44c)3-(4′-甲基雙苯基-4-基)-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑按類(lèi)似于工作實(shí)例(43c)的方法合成該化合物，熔點(diǎn)126-127℃，收率為75%。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，7.29(2H，d)，7.55(2H，d)，7.72(2H，d)，8.17(2H，d).
IR(KBr)cm-11610，1585，1540，1470，1420，1345，905，855，845，825，810，755，725.
44d)3-(4′-溴代甲基雙苯基-4-基)-三氯甲基-1，2，4-噁二唑按類(lèi)似于工作實(shí)例(43d)的方法，由工作實(shí)例(44c)中所得到的化合物，制備所需的無(wú)色針晶化合物(71%)，熔點(diǎn)113-116℃1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.56(2H，s)，7.51(2H，d)，7.64(2H，d)，7.73(2H，d)，8.20(2H，d).
IR(KBr)cm-11475，1400，1350，845，830，800，760，725.
44e)2-乙硫基-1-〔〔4′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯按類(lèi)似于工作實(shí)例(43e)中的方法，由工作實(shí)例(44d)中所得到的化合物(1.53g)，制備所需的淺黃色結(jié)晶化合物(0.4g，25%)，熔點(diǎn)251-255℃(分解)。
元素分析 C25H22N4O4S2C(%) H(%) N(%)理論值: 58.85; 4.43; 10.98實(shí)測(cè)值: 58.89; 4.35; 10.811H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t)，2.57(3H，s)，3.27(2H，q)，3.70(3H，s)，5.70(2H，s)，7.22(2H，d)，7.72(2H，d)，7.87(4H，s).
IR(KBr)cm-11760，1690，1460，1320，1305，1255，1240，1160，1090，760.
44f)2-乙硫基-1-〔〔4′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸按類(lèi)似于工作實(shí)例(43f)的方法，由工作實(shí)例中所得到的化合物(0.33g)制備所需的無(wú)色結(jié)晶化合物(0.29g，90%)，熔點(diǎn)202-204℃(分解)。
元素分析 C24H20N4O4S2C(%) H(%) N(%)理論值: 57.68; 4.19; 11.21實(shí)測(cè)值: 57.83; 4.48; 11.391H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t)，2.56(3H，s)，3.26(2H，q)，5.72(2H，s)，7.24(2H，d)，7.72(2H，d)，7.87(4H，s).
IR(KBr)cm-11760，1640，1610，1600，1535，1460，1165，770.
工作實(shí)例452-乙硫基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸45a)4′-甲基-2-羥甲基雙苯基往冰浴冷卻的氫化鋰鋁(1.79g)的四氫呋喃(50ml)混懸液中，滴加4′-甲基雙苯基-2-羧酸(5.0g)的四氫呋喃(30ml)溶液，將混合物于室溫下攪拌17小時(shí)，往其中加乙酸乙酯(10ml)和水(50ml)，通過(guò)硅藻土濾除不溶物，將濾液濃縮至干，殘余物溶于乙酸乙酯，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗，減壓蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需無(wú)色漿狀化合物(3.95g，84%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.41(3H，s)，4.62(2H，s)，7.20-7.41(7H，m)，7.51-7.56(1H，m).
IR(Neat)cm-13350，3020，2920，1480，1440，1030，1000，820，755.
45b)4′-甲基-2-氯甲基雙苯基往冰浴冷卻的工作實(shí)例(45a)中所得的化合物(3.95g)的氯仿(50ml)溶液中，滴加亞硫酰氯(3.56g)。往其中再加一滴二甲基甲酰胺，將混合物回流加熱1小時(shí)，將其濃縮至干，殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液混懸，并用乙酸乙酯提取，提取物用水洗并干燥，減壓蒸除溶劑，得到所需黃色油狀化合物(4.15g，96%)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.41(3H，s)，4.53(2H，s)，7.23-7.41(7H，m)，7.50-7.56(1H，m).
IR(Neat)cm-11480，1440，1260，1000，825，820，755，690，665.
45c)4′-甲基-2-氰基甲基雙苯基往工作實(shí)例(45b)中所得到的化合物(4.15g)的乙腈(50ml)溶液中，加氰化鉀(2.5g)和18-冠醚-6(0.5g)，混合物回流加熱10小時(shí)，濾除不溶物，濃縮濾液至干，殘余物溶入乙酸乙酯，用水洗并干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到淺黃色油狀所需化合物(3.71g，93%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.41(3H，s)，3.62(2H，s)，7.14-7.39(7H，m)，7.50-7.55(1H，m).
IR(Neat)cm-12240，1480，820，760.
45d)4′-甲基雙苯基-2-乙酰偕胺肟往鹽酸羥胺(1.68g)的二甲基亞砜(10ml)溶液中，加28%的甲氧化鈉的甲醇溶液(4.65g)，將混合物于室溫下攪拌20分鐘，往該混合物中，加工作實(shí)例(45c)中所得到的化合物的二甲基亞砜(3ml)溶液，將其在100℃攪拌1.5小時(shí)，該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯中分配，有機(jī)層用水洗并干燥，隨后減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的無(wú)色結(jié)晶化合物(0.92g，79%)，熔點(diǎn)127-128℃
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.46(2H，s)，4.33(2H，br s)，7.18-7.43(8H，m).
IR(KBr)cm-13450，3350，1670，1590，1480，1380，940，820，760.
45e)3-(4′-甲基雙苯基-2-基)甲基-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑?qū)⒐ぷ鲗?shí)例(45d)中得到的化合物(0.92g)分散于甲苯(20ml)中，往混懸液中加三氯醋酐(1.42g)，隨后將其在80℃-90℃攪拌1小時(shí)，濃縮至干，殘余物溶于乙酸乙酯中，隨后用水洗并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的無(wú)色油狀化合物(1.25g，88%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.40(3H，s)，4.11(2H，s)，7.19-7.42(8H，m).
IR(Neat)cm-11580，1490，1355，1050，860，820，800，760，735，705.
45f)3-(4′-溴代甲基雙苯基-2-基)甲基-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑往工作實(shí)例(45e)中得到的化合物(1.25g)的四氯化碳(20ml)溶液中，加N-溴代琥珀酰亞胺(0.67g)和α，α′-偶氮二異丁腈(0.1g)，將該混合物回流加熱1小時(shí)，濾除不溶物，濃縮濾液至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到淺黃色漿狀物(0.91g，60%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ4.10(2H，s)，4.55(2H，s)，7.23-7.47(8H，m).
45g)2-乙硫基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基雙苯基-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-甲基-6-羧酸甲酯往冰浴冷卻的2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.75g)的二甲基甲酰胺(5ml)中，加氫化鈉(60%的油溶液;0.13g)，將該混合物攪拌10分鐘，往冰浴冷卻的混合物中滴加工作實(shí)例(45f)中所得到的化合物(0.91g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)，往其中加水，用乙酸乙酯提取混合物，提取液用飽和鹽水溶液洗，并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到淺黃色漿狀物，該漿狀物溶于氯仿(5ml)-甲醇(10ml)中，往該溶液中加1N-NaOH(2ml)，隨后在室溫下攪拌30分鐘，將該反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物用水稀釋?zhuān)?N-HCl將水溶液調(diào)到PH3，并用氯仿提取，提取液用水洗并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，將所得的粗晶用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到淺黃色針狀的所需化合物(0.31g，20%)，熔點(diǎn)172-173℃(分解)。
元素分析 C26H24N4O4S2(分子量520.63)C(%) H(%) N(%)理論值: 59.98; 4.65; 10.76實(shí)測(cè)值: 59.78; 4.55; 10.411H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t)，2.61(3H，s)，3.28(2H，q)，3.76(3H，s)，3.83(2H，s)，5.72(2H，s)，7.16-7.39(8H，m)，8.68(1H，br s).
IR(KBr)cm-11765，1695，1685，1600，1540，1460，1430，1320，1240，1170，1090，760.
45h)2-乙硫基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基雙苯基-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-甲基-6-羧酸往工作實(shí)例(45g)所得的化合物(0.25g)的四氫呋喃(10ml)-水(5ml)溶液中，加氫氧化鋰單水合物(0.10g)，將該混合物加熱回流30分鐘，用1N-HCl將其調(diào)到PH3，用氯仿提取，提取物用水洗并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑得到粗晶，用乙酸乙酯-甲醇-己烷重結(jié)晶，得到所需的淺黃色針晶化合物(0.18g，74%)，熔點(diǎn)184-186℃(分解)元素分析C25H22N4O4S2(分子量506.61)C(%) H(%) N(%)理論值: 59.27; 4.38; 11.06實(shí)測(cè)值: 59.10; 4.22; 10.911H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t)，2.55(3H，s)，3.26(2H，q)，3.80(2H，s)，5.73(2H，s)，7.20-7.40(8H，m).
IR(KBr)cm-11810，1790，1650，1535，1460，1325，1170，760.
工作實(shí)例462-乙硫基-1-〔〔2′-(1，4-二氫-3-三氟甲基-5-氧-1，2，4-三唑-4-基)雙苯基-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-甲基-6-羧酸46a)4-(4′-甲基雙苯基-2-基)氨基脲往冰浴冷卻的(4′-甲基雙苯基-2-基)羧酸(3.0g)和三乙基胺(2.2ml)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，在氮環(huán)境下，加DPPA(3.4ml)，同溫下將該混合物攪拌4小時(shí)，往其中加水，并用乙酸乙酯提取，有機(jī)層用水洗并干燥，在80℃往溶液中滴加苯(150ml)，在同溫下將其攪拌20分鐘，將所得到的異氰酸酯溶液在90分鐘內(nèi)，滴加到70℃的肼(2.0ml)的苯(50ml)溶液中，減壓蒸發(fā)溶劑所得到的粉末狀產(chǎn)物用乙酸乙酯洗，并干燥，得到所需的白色粉末狀化合物(2.9g，85%)，熔點(diǎn)148-151℃。
元素分析 C14H15N3O·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 68.66; 6.33; 17.16實(shí)測(cè)值: 68.80; 6.34; 17.181H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.55(2H，bs)，6.11(1H，bs)，7.0-7.4(7H，m)，8.21(1H，d)，8.32(1H，bs).
IR(KBr)cm-11690，1615，1580，1520.
46b)3-三氟甲基-4-(4′-甲基雙苯基-2-基)-1，2，4-三唑啉酮往冰浴冷卻的工作實(shí)例(46a)中所得到的化合物(700mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在氮環(huán)境中，加三氟酸酐(0.43ml)和吡啶(0.32ml)，冰浴冷卻下將其攪拌1小時(shí)，室溫下攪拌20分鐘，往該反應(yīng)混合物中加水，并用氯仿提取，提取液干燥后，減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于苯(8ml)中，且往溶液中加磷酰氯(1.5ml)，將混合物在80℃攪拌4小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物溶入乙酸乙酯(30ml)，溶液用水和鹽水溶液洗，將溶液減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的淺棕色油狀化合物(620mg，66%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，7.1-7.5(7H，m)，8.17(1H，d).
IR(KBr)cm-11620，1590，1520，1510.
46c)4-(4′-甲基雙苯基-2-基)-3-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑往冰浴冷卻的工作實(shí)例(46b)中所得到的化合物(600mg)和三乙基胺(0.34ml)的二氯甲烷溶液中，在充氮環(huán)境下，加氯代甲基醚(0.17ml)。往其中加三乙基胺(0.15ml)和氯代甲基醚(0.17ml)，冰浴冷卻下，將混合物攪拌13小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑后，往殘余物中加稀鹽酸，用乙酸乙酯將其提取，將提取物干燥并減壓濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到淺黃色油狀所需化合物(395mg，57%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.40(3H，s)，4.91(2H，s)，7.0-7.5(8H，m).
IR(Neat)cm-11620，1600，1580，1520.
46d)4-(4′-溴甲基雙苯基-2-基)-3-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-1，2，4-三唑往工作實(shí)例(46c)中得到的化合物(390mg)的四氯化碳(15ml)溶液中，加N-溴代琥珀酰亞胺(230mg)和α，α′-偶氮雙異丁腈(20mg)。將混合物于80℃攪拌4.5小時(shí)，用氯仿將其稀釋后，用碳酸氫鈉水溶液洗，并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需化合物，(380mg，80%)為淺黃色油狀物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.39(3H，s)，4.48(2H，s)，4.94(2H，s)，7.2-7.6(8H，m)IR(Neat)cm-11615，1600，1575.
46e)2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲氧甲酯將2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(2.15g)在4N-LiOH(8ml)和甲醇(25ml)中的混合物，在70℃攪拌60小時(shí)，減壓蒸發(fā)甲醇，往殘余物中加1H-HCl，過(guò)濾收集所得到的沉淀，并用氯仿洗并干燥，將得到的棕色粉末(560mg)混懸于二氯甲烷(10ml)中，往該混懸液中加三乙基胺(0.35ml)和氯甲基甲基醚(0.19ml)將混合物攪拌2小時(shí)，往其中加稀鹽酸，用氯仿提取該混合物，干燥后，減壓濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析得到白色粉末狀的所需化合物(445mg，19%)。
元素分析 C11H14N2O3S2C(%) H(%) N(%)理論值: 46.14; 4.93; 9.78實(shí)測(cè)值: 45.90; 4.93; 9.561H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45(3H，t)，2.64(3H，s)，3.31(2H，q)，3.53(3H，s)，5.43(2H，s)，9.29(1H，bs).
IR(KBr)cm-11640，1620，1540.
46f)2-乙硫基-1-〔〔2′-(1，4-二氫-3-三氟甲基-5-氧-1，2，4-三唑-4-基)雙苯基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-甲基-6-羧酸將工作實(shí)例(46e)中得到的化合物(280mg)和工作實(shí)例(46d)中所得的化合物(450mg)，溶于N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中，往冰浴冷卻的該溶液中，在充氮環(huán)境中，加氫化鈉(60%的油溶液;47mg)，在同溫下將其攪拌2小時(shí)，往該反應(yīng)混合物中加稀鹽酸，混合物用乙酸乙酯提取，提取液用水和鹽水溶液洗，并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到黃色油狀物(464mg)，將其溶于三氯醋酸(4ml)和氯仿(5ml)的混合物中，溶液在70℃攪拌5小時(shí)，反應(yīng)混合物用氯仿稀釋?zhuān)盟床⒏稍铮瑴p壓蒸干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到淺棕色粉末狀所需化合物(60mg，10%)，熔點(diǎn)178-180℃(分解)。
元素分析 C25H20N5O3S2F3·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 52.81; 3.72; 12.32實(shí)測(cè)值: 52.83; 3.54; 12.201H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t)，2.60(3H，s)，3.30(2H，q)，5.67(2H，s)，7.0-7.5(7H，m)，8.06(1H，d).
IR(KBr)cm-11655，1620，1595，1580，1530.
工作實(shí)例472-乙硫基-1-〔〔2′-〔1，4-二氫-3-甲基-5-氧-1，2，4-三唑-4-基〕雙苯基-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-甲基-6-羧酸甲酯47a)1-乙酰-4-(4′-甲基雙苯基-2-基)氨基脲往工作實(shí)例(31a)中所得到的化合物(300mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加乙酐(0.12ml)和吡啶(0.10ml)。混合物于室溫下攪拌15小時(shí)，將其傾入冰水中，用氯仿和乙醇的混合物提取，提取液用水洗并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，得到所需白色粉末狀化合物(320mg，90%)，熔點(diǎn)203-205℃。
元素分析 C16H17N3O2C(%) H(%) N(%)理論值: 67.83; 6.05; 14.83實(shí)測(cè)值: 67.53; 5.90; 14.841H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.75(3H，s)，2.37(3H，s)，7.0-7.4(7H，m)，7.55(1H，s)，7.94(1H，d)，8.33(1H，s)，9.59(1H，s).
IR(KBr)cm-11660，1615，1595，1540.
47b)3-甲基-4-(4′-甲基雙苯基-2-基)-1，2，4-三唑啉-5(4H)-酮往工作實(shí)例(31a)中所得的化合物(950mg)的苯溶液(20ml)中，加磷酰氯(1.2ml)，將混合物在90℃攪拌20小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟床⒏稍?，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的白色粉末化合物(460mg，51%)，熔點(diǎn)102-104℃。
元素分析 C16H15N3OC(%) H(%) N(%)理論值: 72.43; 5.70; 15.84實(shí)測(cè)值: 72.37; 5.68; 15.95
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.40(3H，s)，2.42(3H，s)，6.83(1H，bs)，7.0-7.5(7H，m)，8.20(1H，d).
IR(KBr)cm-11640，1575，1530.
47c)3-甲基-4-(4′-甲基雙苯基-2-基)-1-甲氧甲基-1，2，4-三唑啉-5(4H)-酮往冰浴冷卻的工作實(shí)例(31b)中所得的化合物(250ml)的二氯甲烷(8ml)溶液中，在充氮環(huán)境中，加氯代甲基醚(0.18ml)和三乙基胺(0.20ml)，將混合物在同溫下攪拌23小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的淺黃色油狀化合物(75mg，25%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.09(3H，s)，2.34(3H，s)，3.28(3H，s)，4.95(2H，s)，7.0-7.4(8H，m).
IR(Neat)cm-11715，1640，1590，1570，1515.
47d)2-乙硫基-1-〔〔2′-〔1，4-二氫-1-甲氧甲基-3-甲基-5-氧-1，2，4-三唑-4-基〕雙苯基-4-基〕甲基〕-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-甲基-6-羧酸甲酯往工作實(shí)例(31c)中得到的化合物的四氯化碳(5ml)溶液中，加N-溴代琥珀酰亞胺(48mg)和α，α′-偶氮雙異丁腈(5mg)，將該混合物在80℃攪拌5小時(shí)，將其傾入碳酸氫鈉水溶液中，并用氯仿提取。將提取物干燥，減壓濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到淺黃色油狀物(34mg)。將該油狀物(34mg)和2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(30mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，在氮環(huán)境中，往冰浴冷卻的溶液中，加氫化鈉(60%的油溶液;5mg)，在室溫下，將混合物攪拌過(guò)夜，減壓濃縮，殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)芤河盟望}水溶液洗，隨后使干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的淺黃色油狀化合物(42mg，85%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.05(3H，d)，2.62(3H，s)，3.18(3H，s)，3.30(2H，q)，3.77(3H，s)，4.91(2H，d)，5.69(2H，s)，7.0-7.4(8H，m).
IR(Neat)cm-11720，1695，1645，1605，1540.
47e)2-乙硫基-1-〔〔2′-〔1，4-二氫-3-甲基-5-氧-1，2，4-三唑-4-基〕雙苯基-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-甲基-6-羧酸甲基將工作實(shí)例(31d)中所得的化合物(42mg)溶于三氯醋酸(1ml)和氯仿(1.5ml)的混合物中，將溶液在60℃攪拌12小時(shí)，用氯仿將反應(yīng)混合物稀釋?zhuān)⒂盟?，干燥，減壓濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到淺黃色油狀物，用氯仿和醚重結(jié)晶，得到所需的淺黃色結(jié)晶化合物(34mg，87%)，熔點(diǎn)204-206℃。
元素分析 C26H25N5O3S2·0.4CHCl3C(%) H(%) N(%)理論值: 55.88; 4.51; 12.34實(shí)測(cè)值: 55.73; 4.49; 12.57
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t)，2.41(3H，s)，2.63(3H，s)，3.33(2H，q)，3.80(3H，s)，5.77(2H，s)，6.83(1H，bs)，7.0-7.6(7H，m)，8.18(1H，t).
IR(KBr)cm-11685，1630，1600，1570，1535，1520.
工作實(shí)例481-〔〔2′-(2，4-二氫-4-甲基-3-氧-1，2，4-三唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸48a)4-甲基-1-〔2-(4-苯基)苯甲酰基〕氨基脲往4′-甲基雙苯基-2-碳酰肼(2.3g)的氯仿溶液中，加異氰酸甲酯(10ml)，將混合物于室溫下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾收集所得的晶體沉淀物，將其經(jīng)硅膠柱層析純化，用氯仿-甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色針晶(0.86g，31%)，熔點(diǎn)181-182℃元素分析C16H17N3O2C(%) H(%) N(%)理論值: 67.83; 6.05; 14.83實(shí)測(cè)值: 67.65; 6.90; 14.851H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，3.30(3H，d)，5.55(1H，br)，7.21(2H，d)，7.32-7.56(6H，m)，7.85(1H，s)，9.79(1H，s).
IR(KBr)cm-13380，3250，3220，1690，1645，1540，820，760.
48b)2，4-二氫-5(4′-甲基雙苯基-2-基)-4-甲基-1，2，4-三唑啉-3-酮將工作實(shí)例(48a)中得到的化合物(0.86g)溶于1N-NaOH(8ml)中，將溶液回流加熱15小時(shí)，用1N-HCl將溶液調(diào)到PH3-4，并用乙酸乙酯提取，提取物用水洗并干燥，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色針狀化合物(0.60g，74%)，熔點(diǎn)181-182℃。
元素分析 C16H15N3OC(%) H(%) N(%)理論值: 72.43; 5.70; 15.84實(shí)測(cè)值: 72.54; 5.74; 15.951H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.37(3H，s)，2.55(3H，s)，7.16(2H，d)，7.22(2H，d)，7.42-7.65(4H，m)，9.72(1H，s).
IR(KBr)cm-13180，3060，1700，1490，1465，1330，1080，1040，960.820，800，780，760，750，700，650.
48c)2，4-二氫-2-甲氧甲基-5-(4′-甲基雙苯基-2-基)-4-甲基-1，2，4-三唑啉-3-酮往冰浴冷卻的工作實(shí)例(48b)中得到的化合物(0.40g)的DMF(1ml)溶液中，加氫化鈉(60%的油溶液;72mg)，混合物攪拌30分鐘，往其中加氯甲基甲基醚(0.14g)。在0℃將混合物再攪拌1.5小時(shí)，用水稀釋?zhuān)S后用乙酸稀釋?zhuān)瑢⑻崛∥镉盟床⒏稍?，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的無(wú)色油狀化合物(0.40g，87%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，2.55(3H，s)，3.43(3H，s)，5.20(2H，s)，7.14(2H，d)，7.21(2H，d)，7.40-7.64(4H，m).
IR(Neat)cm-11720，1490，1460，1440，1395，1380，1330，1295，1175，1095，1040，920，820，785，760.
48d)5-(4′-溴甲基雙苯基-2-基)-4，5-二氫-1-甲氧-甲基-4-甲基-1，2，4-三唑啉-3-酮將工作實(shí)例(48c)中得到的化合物(0.40g)，NBS(0.23g)和過(guò)氧化苯甲酰(17mg)，加到四氯化碳(10ml)中，混合物在光照下回流1小時(shí)，濾除不溶物，減壓濃縮濾液，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色棱晶化合物(0.38g，73%)，熔點(diǎn)137-138℃。
元素分析 C18H18N3BrO2·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 54.42; 4.82; 10.58實(shí)測(cè)值: 54.50; 4.66; 10.511H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.60(3H，s)，3.41(3H，s)，4.49(2H，s)，5.19(2H，s)，7.29(2H，d)，7.38(2H，d)，7.45-7.67(4H，m).
IR(KBr)cm-11710，1490，1470，1455，1440，1375，1330，1295，1235，1180，1090，915，860，855，790，765，755，610.
48e)1-〔〔2′-(2，4-二氫-2-甲氧甲基-4-甲基-3-氧-1，2，4-三唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯往冰浴冷卻的2-己硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯(0.26g)的DMF(1ml)溶液中，加氫化鈉(60%的油溶液;48mg)，將混合物攪拌20分鐘，往其中加工作實(shí)例(36d)中得到的化合物(0.38g)，將其在室溫下再攪拌1.5小時(shí)，用水稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴ヌ崛?，將提取液用水洗并干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的無(wú)色油狀化合物(0.30g，55%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，s)，2.55(3H，s)，2.63(3H，s)，3.30(2H，q)，3.37(3H，s)，3.77(3H，s)，5.18(2H，s)，5.71(2H，s)，7.19(2H，d)，7.25(2H，d)，7.42-7.64(4H，m).
IR(Neat)cm-11705，1605，1540，1460，1440，1320，1240，1170，1095，755.
48f)2-乙硫基-1-〔〔2′-(2，4-二氫-4-甲基-3-氧-1，2，4-三唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并-〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯將工作實(shí)例(48e)中得到的化合物(0.30g)，溶于三氟醋酸(2ml)和氯仿(2ml)的混合物中，將溶液在60℃攪拌5.5天，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的無(wú)色油狀化合物(0.27g，96%)
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.53(3H，s)，2.63(3H，s)，3.30(2H，q)，3.77(3H，s)，5.71(2H，s)，7.15(2H，d)，7.23(2H，d)，7.42-7.65(4H，m).
IR(Neat)cm-11700，1600，1540，1460，1435，1320，1240，1195，1170，1095，750.
48g)2-乙硫基-1-〔〔2′-(2，4-二氫-4-甲基-3-氧-1，2，4-三唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并-〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸將工作實(shí)例(48f)中得到的化合物(0.27g)和氫氧化鋰單水合物(0.11g)溶于THF(2ml)和水(2ml)的混合物中，將溶液在60-70℃攪拌8小時(shí)，將反應(yīng)混合物用水?dāng)嚢?，?N-HCl調(diào)到PH3-4。過(guò)濾收集結(jié)晶沉淀物，并經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶，將其用氯仿-甲醇重結(jié)晶，得到所需的淺黃色棱晶化合物(70mg，27%)，熔點(diǎn)228-229℃(分解)元素分析 C25H23N5O3S2·5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 58.35; 4.70; 13.61實(shí)測(cè)值: 58.64; 4.59; 13.711H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.46(3H，t)，2.44(3H，s)，2.63(3H，s)，3.35(2H，q)，5.61(2H，s)，7.10(2H，d)，7.20(2H，d)，7.46-7.64(4H，m).
IR(KBr)cm-11690，1605，1540，1490，1460，1415，1315，1240，1200，1170，1100，940，805，780，760.
工作實(shí)例492-乙硫基-1-〔〔2′-(5-羥基-2-甲基-1，2，4-三唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸49a)1-甲基-1-(4′-甲基雙苯基-2-碳酰)肼往4′-甲基雙苯基-2-羧酸(3.2g)和DMF(一滴)的THF(35ml)溶液中，滴加草酰氯(2.9g)，將混合物攪拌18小時(shí)，減壓濃縮，往殘余物中滴加單甲基肼(6.9g)的THF(80ml)溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，減壓濃縮使干燥，殘余物在水和乙酸乙酯中分配，分離出乙酸乙酯層，用水洗并干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到所需黃色油狀化合物(3.6g，100%)，1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，2.62(3H，s)，4.39(2H，br)，7.19-7.47(8H，m).
IR(Neat)cm-13300，3200，1630.
49b)1-甲基-1-〔2-(4-甲基苯基)苯甲?；嘲被逋ぷ鲗?shí)例(49a)中得到的化合物(3.6g)的1N-HCl(37ml)溶液中，滴加異氰酸鈉(2.6g)水溶液(30ml)，將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，過(guò)濾收集結(jié)晶沉淀物，用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色棱晶化合物(3.1g，74%)，熔點(diǎn)217-218℃。
元素分析 C16H17N3O2C(%) H(%) N(%)理論值: 67.83; 6.05; 14.83實(shí)測(cè)值: 67.99; 6.02; 15.03
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，3.00(3H，s)，6.08(1H，br)，7.19(2H，d)，7.24-7.50(6H，m)，8.15(1H，s).
IR(KBr)cm-13470，3330，1680，1645，1610，1520，1460，1390，1340，825，755.
49c)1-甲基-5-(4′-甲基雙苯基-2-基)-3-羥基-1，2，4-三唑按工作實(shí)例(48b)中的方法，由工作實(shí)例(49b)中制備的化合物(3.1g)，制備所需的無(wú)色棱晶化合物(2.7g，93%)，熔點(diǎn)271-272℃。
元素分析 C16H15N3OC(%) H(%) N(%)理論值: 72.43; 5.70; 15.84實(shí)測(cè)值: 72.30; 5.74; 15.791H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.31(3H，s)，2.95(3H，s)，7.06(2H，d)，7.18(2H，d)，7.51-7.68(4H，m)，10.84(1H，s).
IR(KBr)cm-11580，1510，1490，1440，1400，1325，1275，890，880，840，820，760，620.
49d)3-乙氧基碳酰氧基-1-甲基-5-(4′-甲基雙苯基-2-基)-1，2，4-三唑往工作實(shí)例(49c)中得到的化合物(0.65g)和三乙基胺(0.29g)的二氯甲烷(10ml)混懸液中，加氯甲酸乙酯(0.31g)，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗并干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的無(wú)色油狀化合物(0.55g，68%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t)，2.34(3H，s)，3.02(3H，s)，4.37(2H，q)，7.09(2H，d)，7.16(2H，d)，7.41-7.64(4H，m).
IR(Neat)cm-11780，1505，1360，1230.
49e)5-(4-溴甲基雙苯基-2-基)-3-乙氧基碳酰氧基-1-甲基-1，2，4-三唑按工作實(shí)例(48d)中的方法，由工作實(shí)例(49d)中得到的化合物(0.55g)，制備所需的無(wú)色油狀化合物(0.63g，94%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t)，3.05(3H，s)，4.37(2H，q)，4.48(2H，s)，7.19(2H，d)，7.38(2H，d)，7.45-7.66(4H，m).
IR(Neat)cm-11770，1500，1470，1435，1400，1360，1230，760.
49f)1-〔〔2′-(3-乙氧基碳酰氧基-1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯按工作實(shí)例(48e)的方法，由工作實(shí)例(49e)中得到的化合物(0.63g)，制備所需的無(wú)色油狀化合物(0.22g，25%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.40(3H，t)，1.41(3H，t)，2.63(3H，s)，2.97(3H，s)，3.29(2H，q)，3.76(3H，s)，4.36(2H，q)，5.69(2H，s)，7.14(4H，s)，7.42-7.64(4H，m).
IR(Neat)cm-11780，1690，1605，1540，1510，1460，1440，1365，1320，1240，1170，1090，760.
49g)2-乙硫基-1-〔〔2′-(3-羥基-1-甲基-1，2，4-三唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸按工作實(shí)例(48f)中的方法，由工作實(shí)例(49e)中得到的化合物(0.22g)，制備所需的無(wú)色棱晶化合物(40mg，21%)。熔點(diǎn)236-237℃。
元素分析 C25H23N5O3S2·0.2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 58.97; 4.63; 13.75實(shí)測(cè)值: 59.00; 4.76; 13.681H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t)，2.55(3H，s)，2.92(3H，s)，3.24(2H，q)，5.69(2H，s)，7.12(4H，s-like)，7.50-7.68(4H，m).
IR(KBr)cm-11690，1640，1600，1585，1540，1460，1415，1370，1305，1270，1235，1200，1170，1095，935，775，765.
工作實(shí)例501-〔〔2′-(2，4-二氫-3-氧-1，2，4-三唑-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸50a)2，5-二氫-5-(4′-甲基雙苯基-2-基)-1，2，4-三唑啉-3-酮將1-〔2-(4-甲基苯基)苯甲?；嘲被?4.6g)和磷酰氯(10.3g)，混懸于苯(100ml)中，將混懸液回流加熱3小時(shí)，減壓使其濃縮，往殘余物中加水，過(guò)濾收集所得的結(jié)晶沉淀物，用甲醇重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色針晶化合物(3.4g，79%)，熔點(diǎn)245-246℃(分解)。
元素分析 C15H13N3OC(%) H(%) N(%)理論值: 71.70; 5.21; 16.72實(shí)測(cè)值: 71.37; 5.42; 16.721H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，4.84(2H，br s)，7.17(4H，s)，7.39-7.58(3H，m)，7.85-7.89(1H，m).
IR(KBr)cm-13260，3080，1670，1655，1605，1580，1025，820，765，750.
50b)1，2-(&2，4-)二氫-1，2-(&2，4-)雙(甲氧甲基)-3-(4′-甲基雙苯基-2-基)-1，2，4-三唑啉-3-酮按工作實(shí)例(48c)的方法，由工作實(shí)例(50a)中所得的化合物(1.6g)，制備所需的無(wú)色油狀化合物(1.6g，73%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.38(3H，s)，3.09(3H，s)，3.30(1H，s)，3.40(2H，s)，4.30(2H，s)，4.56(2H，s)，7.20-7.30(4H，m)，7.39-7.54(4H，m).
IR(Neat)cm-12220，1685，1480，1440，1360，1290，1240，1190，1090，915，820，760.
50c)3-(4′-溴甲基雙苯基-2-基)-1，2-(&2，4-)二氫-1，2-(&2，4-)雙(甲氧甲基)-1，2，4-三唑啉-3-酮按工作實(shí)例(48d)的方法，由工作實(shí)例(50b)中得到的化合物(1.6g)，得到所需的無(wú)色油狀的化合物的異構(gòu)體的混合物(1∶2)(2.0g，100%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.10(3H，s)，3.23(1H，s)，3.41(2H，s)，4.31(2H，s)，4.51(2H，s)，4.54(2H，s)，7.35-7.65(8H，m).
IR(Neat)cm-12210，1680，1440，1360，1285，1240，1230，1190，1090，915，760.
50d)2-乙硫基-1-〔〔2′-(1，2-(&2，4-)二氫-1，2(&2，4-)雙(甲氧甲基)-5-氧-1，2，4-三唑-3-基)雙苯基-4-基〕-甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯。
按工作實(shí)例(48e)中的方法，由工作實(shí)例(50c)中得到的化合物(1.0g)，制備所需的淺黃色油狀物的混合異構(gòu)體(0.65g，43%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t)，2.62(3H，s)，3.05(3H，s)，3.16(1H，s)，3.30(2H，q)，3.36(2/3H，s)，3.77(3H，s)，4.22(2H，s)，4.42(2H，s)，5.72(2H，s)，7.21-7.57(8H，m).
IR(Neat)cm-12220，1690，1600，1540，1460，1430，1360，1320，1285，1240，1195，1165，1090，755.
50e)2-乙硫基-1-〔〔2′-(4，5-二氫-5-氧-1，2，4-三唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸甲酯按工作實(shí)例(48f)的方法，由工作實(shí)例(50d)中得到的化合物(0.65g)，得到所需的黃色棱晶化合物(0.28g，50%)，熔點(diǎn)272-273℃(分解)。
元素分析 C25H23N5O3S2C(%) H(%) N(%)理論值: 59.39; 4.58; 13.85實(shí)測(cè)值: 59.17; 4.74; 13.811H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t)，2.56(3H，s)，3.26(2H，q)，3.70(3H，s)，5.66(2H，s)，6.96(2H，br s)，7.12(2H，d)，7.22(2H，d)，7.41-7.63(3H，m)，7.69(1H，dd).
IR(KBr)cm-13275，3100，1680，1660，1535，1450，1430，1320，1235，1160，1090，755.
50f)2-乙硫基-1-〔〔2′-(4，5-二氫-5-氧-1，2，4-三唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸按工作實(shí)例(48g)的方法，由工作實(shí)例(50e)中所得到的化合物(0.27g)，制備得所需的無(wú)色針晶化合物(0.17g，65%)，熔點(diǎn)205-207℃(分解)。
元素分析 C24H21N5O3S2C(%) H(%) N(%)理論值: 58.64; 4.31; 14.25實(shí)測(cè)值: 58.30; 4.16; 14.12
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t)，2.54(3H，s)，3.24(2H，q)，5.70(2H，s)，6.95(2H，s)，7.15(2H，d)，7.22(2H，d)，7.41-7.63(3H，m)，7.69(1H，dd).
IR(KBr)cm-11660，1650，1595，1535，1450，1305，1240，1160.
工作實(shí)例512-正丁基-1-〔〔2′-(2，4-二氧咪唑烷-1-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯51a)2-正丁基-1-〔〔2′-(叔丁氧碳酰氨基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將2-丁基-1-〔〔2′-(叔丁氧碳酰)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(600mg)和三乙基胺(0.2ml)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，在充氮環(huán)境中往冰浴冷卻的溶液中滴加雙苯基磷酰疊氮化物(DPPA)(0.32ml)，在同溫?cái)嚢?.5小時(shí)，將其用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?遍，并干燥，減壓將溶液濃縮至20ml，將濃縮液在80℃邊攪拌邊滴加到甲苯中，同溫下將其再攪拌20分鐘，往其中加叔丁醇(15ml)，攪拌17小時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到淺黃色油狀化合物(510mg，73%)。
51b)2-正丁基-1-〔(2′-氨基雙苯基-4-基)甲基〕-苯并咪唑-7-羧酸甲酯將工作實(shí)例(51a)中得到的化合物(510mg)溶于濃HCl(0.8ml)和甲醇(10ml)中，將溶液在80℃攪拌70分鐘，減壓蒸除溶劑，往殘余物中加碳酸氫鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用水洗并干燥，減壓蒸除溶劑，得到淺黃色油狀物，用乙醚重結(jié)晶，得到所需的白色晶狀化合物(370mg，90%)，熔點(diǎn)97-99℃。
元素分析 C26H27N3O2C(%) H(%) N(%)理論值: 75.52; 6.58; 10.16實(shí)測(cè)值: 75.27; 6.81; 9.991H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.4-1.6(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.92(2H，t)，3.65(2H，bs)，3.73(3H，s)，5.79(2H，s)，6.7-7.5(9H，m)，7.64(1H，dd)，7.95(1H，dd).
IR(KBr)cm-11720，1630，1600，1575，1520.
51c)2-正丁基-1-〔〔2′-(乙氧碳酰甲基氨基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將工作實(shí)例(51b)中所得的化合物(408mg)和溴代乙酸乙酯(0.13ml)，溶于N，N-二甲基甲酰胺(12ml)中，在室溫下往溶液中加碳酸氫鉀(150mg)，將混合物在室溫下攪拌63小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘余物在水和乙酸乙酯中分配，有機(jī)層被干燥，減壓濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到所需的淺黃色油狀化合物(139mg，28%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.24(3H，t)，1.4-1.6(2H，m)，1.8-2.0(2H，m)，2.93(2H，t)，3.73(3H，s)，3.85(2H，d)，4.17(2H，q)，4.51(1H，bt)，5.79(2H，s)，6.55(1H，d)，6.7-7.5(8H，m)，7.64(1H，dd)，7.95(1H，dd).
IR(Neat)cm-11745，1720，1600，1580，1520，1505.
51d)2-正丁基-1-〔〔2′-〔(N-氯代乙酰基-氨基甲?；?-(N-乙氧碳酰基-甲基)氨基〕雙苯基-4-基〕甲基〕-苯并咪唑-7-羧酸甲酯往冰浴冷卻的工作實(shí)例(51c)中得到的化合物(260mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在充氮環(huán)境中，滴加氯代乙?；惽杷狨?80μl)，將混合物在同溫下攪拌2小時(shí)，并濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的白色粉末化合物(193mg，60%)，熔點(diǎn)149-151℃。
元素分析 C33H35N4O6Cl·0.2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 63.65; 5.73; 9.00實(shí)測(cè)值: 63.46; 5.65; 8.721H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.98(3H，t)，1.25(3H，t)，1.3-1.6(2H，m)，1.7-2.0(2H，m)，2.91(2H，t)，3.32(1H，d)，3.75(3H，s)，4.0-4.3(2H，m)，4.38(1H，d)，4.40(1H，d)，4.58(1H，d)，5.79(2H，s)，6.91(2H，d)，7.11(2H，d)，7.2-7.7(6H，m)，7.95(1H，d).
IR(KBr)cm-11750，1720，1690，1520.
51e)2-正丁基-1-〔〔2′-(2，4-二氧咪唑烷-1-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將工作實(shí)例(51d)中所得到的化合物(180mg)溶于甲醇(10ml)和氯仿(3ml)的混合物中，在室溫下氮?dú)庵?，往溶液中加N-甲基二硫代氨基甲酸鈉(48mg)。將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色油狀物(137mg)。往冰浴冷卻的該油狀物的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，在氮?dú)猸h(huán)境中加氫化鈉(60%的油溶液;13mg)。冰浴冷卻下，將混合物攪拌2小時(shí)，隨后在室溫下攪拌4小時(shí)，蒸除溶劑后，將殘余物用氯仿稀釋?zhuān)芤河孟←}酸洗并干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到黃色油狀物，產(chǎn)物用氯仿和醚重結(jié)晶，得到淺黃色粉末狀所需化合物(40mg，32%)，熔點(diǎn)175-178℃。
元素分析 C29H28N4O4·0.3H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 69.39; 5.74; 11.16實(shí)測(cè)值: 69.47; 5.83; 10.981H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.95(3H，t)，1.3-1.6(2H，m)，2.95(2H，t)，3.68(2H，s)，3.71(3H，s)，5.79(2H，s)，6.89(2H，d)，7.1-7.5(7H，m)，7.63(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.14(1H，bs).
IR(KBr)cm-13450，2960，2740，1770，1730，1610，1525.
工作實(shí)例522-丁基-1-〔〔2′-(2，4-二氧-3H-噻二唑烷-5-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯52a)2-〔N-(2′-叔丁氧羧基雙苯基-4-基)甲基-N-戊?！?氨基-3-硝基苯甲酸甲酯往3-硝基-2-戊酰氨基-苯甲酸甲酯(2.79g)的DMF(20ml)溶液中，在冰浴冷卻下，邊攪拌邊加氫化鈉(60%的油溶液;0.40g)，攪拌15分鐘后，往混合物中加2′-叔丁氧羧基雙苯基甲基溴(4.51g，13mmol)，于70℃將其攪拌2小時(shí)，并用乙酸乙酯提取，提取液用水洗并干燥(MgSO4)，減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶，用異丙醚重結(jié)晶得到無(wú)色結(jié)晶的所需化合物(4.41g，81%)，熔點(diǎn)127-128℃。
元素分析 C31H34N2O7C(%) H(%) N(%)理論值: 68.12; 6.27; 5.12實(shí)測(cè)值: 68.27; 6.27; 4.851H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.80(3H，t)，1.20(2H，m)，1.23(9H，s)，1.53(2H，m)，2.05(2H，t)，3.62(3H，s)，4.56 and 4.77(2H，each d)，7.05(2H，d)，7.13(2H，d)，7.27-7.83(5H，m)，8.12(1H，dd)，8.23(1H，dd).
IR(Nujol)cm-11740，1710，1675，1600.
52b)2-丁基-1-〔2′-叔丁氧羧基雙苯基-4-基〕甲基苯并咪唑-7-羧酸甲酯將鐵粉(1.35g)加到工作實(shí)例(52a)中所得到的化合物(3.20g)在濃HCl(0.5ml)和甲醇(30ml)的混合物中，將其回流加熱1.5小時(shí)，用硅藻土濾除不溶物，將濾液濃縮至干燥，往殘余物中加濃HCl(0.5ml)和甲醇(50ml)，將混合物回流加熱1.5小時(shí)，并濃縮干燥，殘余物在水和氯仿中分配，有機(jī)層干燥，濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析得到所需油狀化合物(2.38g，82%)。
元素分析 C31H34N2O4·1/2H2O
C(%) H(%) N(%)理論值: 73.35; 6.95; 5.52實(shí)測(cè)值: 73.42; 6.98; 5.451H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(3H，t)，1.19(9H，s)，1.48(2H，m)，2.93(2H，t)，3.76(3H，s)，5.83(2H，s)，6.87(2H，d)，7.16-7.51(6H，m)，7.64-7.77(2H，m)，7.95(1H，dd).
IR(Neat)cm-11715，1700，1595.
52c)2-丁基-1-〔2′-羧基雙苯基-4-基〕甲基-苯基咪唑-7-羧酸甲酯將三氟醋酸(10ml)加到工作實(shí)例(52b)中所得到的化合物(2.35g)的二氯甲烷(8ml)溶液中，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用水稀釋?zhuān)寐确绿崛　Ｌ崛∫河盟床⒂肕gSO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析得到結(jié)晶，用乙醚重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色棱晶化合物(2.04g，98%)，熔點(diǎn)192-194℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.40(2H，m)，1.78(2H，m)，2.94(2H，t)，3.65(3H，s)，3.84(1H，br)，5.73(2H，s)，6.87(2H，d)，7.22-7.57(7H，m)，7.70(1H，dd)，7.88(1H，dd).
IR(Nujol)cm-13420，1725，1690，1600.
52d)2-丁基-1-〔2′-羥甲基雙苯基-4-基〕甲基苯并咪唑-7-羧酸甲酯將2-丁基-1-〔2′-羧基雙苯基-4-基〕甲基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.44g)和亞硫酰氯(0.15ml)在氯仿(4ml)中的混合物，攪拌回流加熱30分鐘，將反應(yīng)混合物濃縮，所得產(chǎn)物無(wú)需純化用于下一步反應(yīng)。將攪拌著的上述產(chǎn)物在四氫呋喃(6ml)中的溶液，滴加到冰浴冷卻的氫化鋰鋁(40mg)的四氫呋喃(6ml)溶液中，將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌1分鐘，往其中加2N-HCl和水，隨后用氯仿提取，提取物用水洗并用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析得到油狀物，將產(chǎn)物用異丙醚重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.13g，31%)，熔點(diǎn)126-127℃。
元素分析 C27H28N2O3C(%) H(%) N(%)理論值: 75.68; 6.59; 6.54實(shí)測(cè)值: 75.20; 6.66; 6.5552e)2-丁基-1-〔2′-甲酰雙苯基-4-基〕甲基苯并咪唑-7-羧酸甲酯將工作實(shí)例(52d)中所得到的化合物(0.73g)，吡啶鎓重鉻酸鹽(0.75g)和二氯甲烷(20ml)的混合物于室溫下攪拌15小時(shí)，用硅藻土濾除不溶性物質(zhì)，將濾液濃縮干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶，用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.62g，85%)，熔點(diǎn)103-104℃。
元素分析 C27H26N2O3C(%) H(%) N(%)理論值: 76.03; 6.14; 6.57實(shí)測(cè)值: 75.95; 6.07; 6.56
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.48(2H，m)，1.89(2H，m)，2.93(2H，t)，3.74(3H，s)，5.84(2H，s)，6.96(2H，d)，7.22-7.72(7H，m)，7.94-8.06(2H，m)，9.91(1H，s).
IR(Nujol)cm-11720，1695，1595.
52f)2-丁基-1-〔2′-氰基羥基甲雙苯基-4-基〕甲基苯并咪唑-7-羧酸甲酯往工作實(shí)例(52e)中所得到的化合物(0.61g)的乙酸乙酯(6ml)溶液中，加硫酸氫鈉(0.74g)的水溶液(1.5ml)和氰化鉀(0.47g)的水溶液(1.5ml)，將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，在60℃攪拌1小時(shí)。用水將其稀釋并用乙酸乙酯提取，提取液用水洗用MgSO4干燥，并濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到漿狀所需化合物(0.61g，94%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.36(2H，m)，1.71(2H，m)，2.80(2H，t)，3.74(3H，s)，5.47(1H，s)，5.75(2H，s)，6.85(2H，d)，7.16-7.93(9H，m).
IR(Neat)cm-13420，2360，1720，1605.
52g)2-丁基-1-〔2′-(2，4-二氧噻二唑烷-5-基)-雙苯基-4-基〕甲基苯并咪唑-7-羧酸甲酯將亞硫酰氯(0.15ml，2.1mmol)加到工作實(shí)例(52f)中所得到的化合物(0.60g)的氯仿(6ml)溶液中，將溶液回流加熱1小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物無(wú)需純化即可用于下一步反應(yīng)。
將如上所得到的化合物和硫脲(0.11g)在甲醇(10ml)中的混合物回流加熱1小時(shí)，加2N-HCl(13ml)后，將反應(yīng)混合物回流加熱12小時(shí)，用水使其稀釋并用氯仿提取，提取液用水洗用MgSO4干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析得到結(jié)晶，用二氯甲烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶化合物(0.40g，59%)。熔點(diǎn)241-242℃。
元素分析 C29H27N3O4SC(%) H(%) N(%)理論值: 67.82; 5.30; 8.18實(shí)測(cè)值: 67.71; 5.62; 8.141H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.89(3H，t)，1.40(2H，m)，1.78(2H，m)，2.91(2H，t)，3.69(3H，s)，5.46(1H，s)，5.76(2H，s)，6.93(2H，d)，7.15-7.61(8H，m)，7.87(1H，d)，12.28(1H，br).
IR(Nujol)cm-11745，1725，1700，1605.
工作實(shí)例532-乙硫基-1-〔〔3′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-甲基-6-羧酸53a)4′-甲基雙苯基-3-羧酸甲酯往3-碘苯甲酸甲酯(26.1g)的4-碘甲苯(21.9g)的混合物中，于180-190℃，緩緩加入銅粉(31.8g)。將混合物在200-210℃攪拌6小時(shí)，往其中加甲苯，濾除不溶性物質(zhì)，將濾液濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析得到所需的無(wú)色油狀化合物(6.61g，29%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.94(3H，s)，7.26(2H，d)，7.49(1H，t)，7.52(2H，d)，7.77(1H，m)，7.99(1H，td)，8.26(1H，t).
53b)4-甲基雙苯基-3-羧酸往工作實(shí)例(53a)中所得到的化合物(2.36g)的四氫呋喃(20ml)和水(10ml)溶液中，加氫氧化鋰單水合物(1.31g)。將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)，將其濃縮，用水稀釋并用乙酸乙酯洗，用1N-HCl將水層的PH調(diào)至3，過(guò)濾收集結(jié)晶沉淀，并干燥，得到所需的無(wú)色針晶化合物(1.73g，78%)，熔點(diǎn)182-187℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.41(3H，s)，7.28(2H，d)，7.54(1H，t)，7.54(2H，d)，7.83(1H，m)，8.08(1H，td)，8.35(1H，t).
IR(KBr)cm-11700，1450，1415，1310，1300，1270，1260，810，755，720.
53c)4′-甲基雙苯基-3-羧酰胺往工作實(shí)例(53b)中得到的化合物(1.73g)在氯仿(25ml)中的混懸液中，加亞硫酰氯(1.94g)和二甲基甲酰胺(二滴)。將混合物回流加熱4小時(shí)，隨后將其濃縮至干，往殘余物中加甲苯，混合物再次濃縮至干，該步驟反復(fù)4次，得到淺黃色油狀物，隨后在冰浴冷卻下，將其滴加到25%的氨水溶液(20ml)中，混合物于室溫下攪拌30分鐘，過(guò)濾收集所形成的結(jié)晶沉淀，干燥，得到無(wú)色晶狀化合物(1.73g，定量)，熔點(diǎn)200-205℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.36(3H，s)，7.30(2H，d)，7.41(1H，br s)，7.51(1H，t)，7.63(2H，d)，7.76-7.86(2H，m)，8.10(1H，br s)，8.14(1H，t).
IR(KBr)cm-13300，3150，1670，1630，1605，1580，1450，1410，1390，1125，800，685.
53d)4′-甲基-3-氰基雙苯基將工作實(shí)例(53c)中所得到的化合物(1.70g)的亞硫酰氯(10ml)混合物回流加熱4.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干，往殘余物中加甲苯，混合物再濃縮至干，該步驟反復(fù)進(jìn)行3次，隨后將殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的無(wú)色晶狀化合物(1.50g，96%)，熔點(diǎn)71-73℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.41(3H，s)，7.28(2H，d)，7.46(2H，d)，7.51(1H，t)，7.60(1H，td)，7.79(1H，td)，7.84(1H，t).
IR(KBr)cm-12230，1475，825，800.
53e)4′-甲基雙苯基-3-羧基偕酰胺往鹽酸羥胺(2.61g)的二甲基亞砜(20ml)溶液中，加28%的甲氧化鈉的甲醇(7.25g)的溶液，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，往其中加入從工作實(shí)例(53d)中所得到的化合物(1.45g)的二甲基亞砜(10ml)溶液，將混合物在100℃攪拌1小時(shí)，往其中加水，用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，干燥并減壓濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的無(wú)色晶狀化合物(1.30g，76%)，熔點(diǎn)134-136℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.39(3H，s)，4.93(2H，br s)，7.25(2H，d)，7.41-7.66(5H，m)，7.85(1H，t).
IR(KBr)cm-13495，3385，1660，1585，1440，1375，940，925，900，795.
53f)3-(4′-甲基雙苯基-3-基)-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑往工作實(shí)例(53e)中所得到的化合物(1.30g)的甲苯(30ml)混懸液中，加三氯乙酸酐(2.13g)，將混合物在80℃攪拌30分鐘，將其濃縮干燥后，溶于乙酸乙酯中，溶液用水洗，干燥，減壓濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱層析，得到所需的油狀化合物(2.09g，定量)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.41(3H，s)，7.28(2H，d)，7.55(2H，d)，7.56(1H，t)，7.76(1H，td)，8.07(1H，td)，8.32(1H，t)，IR(Neat)cm-11570，1515，1460，1355，1335，850，825，800，745，690.
53g)3-(4′-溴代甲基雙苯基-3-基)-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑往工作實(shí)例(53f)中所得到的化合物(2.09g)的四氯化碳(50ml)溶液中，加N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)(1.10g)和過(guò)氧化苯甲酰(BPO)(0.20g)?；旌衔镌诠庹障禄亓?小時(shí)，將其冷至室溫，濾除不溶性物質(zhì)，濃縮濾液至干燥，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到所需的無(wú)色油狀化合物(2.40g，59%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)4.57(2H，s)，7.49-7.68(5H，m)，7.75-7.79(1H，m)，8.09-8.17(1H，m)，8.33(1H，m).
53h)2-乙硫基-1-〔〔3′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕咪唑-4-甲基-6-羧酸甲酯往冰浴冷卻的2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-6-羧酸甲酯(0.80g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加氫化鈉(60%的油溶液;0.14g)。攪拌10分鐘后，在冰浴冷卻下，將工作實(shí)例(53g)中所得到的化合物(1.53g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液，加到混合物中，隨后將其在室溫下攪拌1小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加水，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用飽和鹽水溶液洗，干燥，并濃縮至干，所得的殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色晶狀物。往晶體在氯仿(10ml)-甲醇(10ml)中的混合溶液中，加1N-NaOH(3ml)，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后將其濃縮，用1N HCl調(diào)到PH3-4。水溶性混合物在氯仿和水中分配，將有機(jī)層干燥，減壓蒸除溶劑，得到粗晶，用甲醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色針晶化合物(0.74g，83%)，熔點(diǎn)248-251℃(分解)。
元素分析 C25H22N4S2·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 58.24; 4.50; 10.87實(shí)測(cè)值: 58.24; 4.38; 10.77
1H-NMR(200MHz，CDCl3)1.41(3H，t)，2.63(3H，s)，3.30(2H，q)，3.78(3H，s)，5.75(2H，s)，7.27(2H，d)，7.51-7.60(3H，m)，7.69-7.78(2H，m)，7.98(1H，t).
IR(KBr)cm-11780，1755，1690，1460，1320，1170，1090，760.
53i)2-乙硫基-1-〔〔3′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕噻吩并〔3，4-d〕-咪唑-4-甲基-6-羧酸往工作實(shí)例(53h)中所得到的化合物(0.60g)的四氫呋喃(20ml)-水(20ml)混合混懸液中，加氫氧化鋰單水合物(0.25g)，將混合物回流加熱15小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮，用1N-HCl將水溶性殘余物調(diào)到PH3，將晶狀沉淀物重結(jié)晶，得到無(wú)色針晶(0.33g，56%)，熔點(diǎn)177-179℃(分解)元素分析 C24H20N4O4S2·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 57.47; 4.22; 11.17實(shí)測(cè)值: 57.63; 4.04; 11.171H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t)，2.56(3H，s)，3.26(2H，q)，5.73(2H，s)，7.26(2H，d)，7.65(1H，t)，7.69(2H，d)，7.81(1H，td)，7.90(1H，td)，8.08(1H，t).
IR(KBr)cm-11770，1755，1650，1530，1460，1165，765.
工作實(shí)例542-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸54a)4′-溴甲基雙苯基-2-羧酰胺將4′-甲基雙苯基-2-羧酰胺(2.1g)，N-溴代琥珀酰亞胺(2.5g)和偶氮二異丁硝酸酯(AIBN;82mg)在苯(20ml)中的混合物，在60-70℃攪拌20小時(shí)，過(guò)濾收集所得到的晶狀沉淀物，用異丙醚洗，并在水中混懸，將混懸液攪拌30分鐘，過(guò)濾收集不溶物，并干燥得到粗晶，用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色針晶(1.6g，55%)，熔點(diǎn)220-221℃(分解)元素分析 C14H12BrNOC(%) H(%) N(%)理論值: 57.95; 4.17; 4.83實(shí)測(cè)值: 57.85; 4.16; 4.771H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ4.75(2H，s)，7.31-7.69(10H，m)IR(KBr)cm-13150，3000，1570，1520，1500，1300，665.
54b)2-〔N-叔丁氧碳酰-N-(2′-氨基甲?；p苯基-4-基)甲基氨基〕-3-硝基苯甲酸甲酯將2-(N-叔丁氧碳酰氨基)-3-硝基苯甲酸甲酰胺(1.8g)，4′-溴甲基雙苯基-2-羧酰胺(1.8g)和K2CO3(0.86g)在乙腈(25ml)的混合物回流加熱6小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加水，混合物用乙酸乙酯提取，提取物用水洗，用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到黃色漿狀物(2.3g，90%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.35(9H，s)，3.83(3H，s)，4.48(1H，d)，4.92(1H，d)，5.29(1H，brs)，5.56(1H，brs)，7.13-7.54(8H，m)，7.80-7.91(2H，m)，8.06(1H，dd).
IR(neat)cm-11740-1660，1600，1535，1480，1450，1160，1130，860，830，760.
54c)2-(2′-氨基甲?；p苯基-4-基)甲基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯將實(shí)例(54b)中所得到的化合物(2.8g)在甲醇(15ml)和1N-HCl(6ml)中的混合物，回流加熱2小時(shí)，除去溶劑后，用NaHCO3水溶液使殘余物呈堿性，將混合物用乙酸乙酯提取，提取物用水洗，用MgSO4干燥，并濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，產(chǎn)物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到黃色針晶(1.6g，73%)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.90(3H，s)，4.25(2H，s)，5.20(1H，brs)，5.46(1H，brs)，6.73(1H，t)，7.32-7.54(7H，m)，7.78(1H，dd)，7.97(1H，dd)，8.12(1H，dd).
IR(KBr)cm-13470，3330，1695，1670，1605，1580，1530，1500，1450，1350，1260，1120，1110，765，745.
54d)3-氨基-2-(2′-氨基甲酰基雙苯基-4-基)甲基-氨基甲酸甲酯往氯化鎳(4mg)的甲醇(20ml)混懸液中，加少量的NaBH4，往其中加實(shí)例(54c)中所得的化合物(1.2g)。往冰浴冷卻的反應(yīng)混合物中，在30分鐘內(nèi)，分次加入NaBH4(0.45g)。再攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯中分配，有機(jī)層用水洗，并用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色漿狀物(0.84g，76%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ3.80(3H，s)，4.25(2H，s)，5.12(1H，brs)，5.42(1H，brs)，6.88-6.94(2H，m)，7.20-7.56(8H，m)，7.78-7.83(1H，m).
IR(neat)cm-13450，3350，3180，1700-1660，1610，1470，1380，1290，1200，760.
54e)1-〔(2′-氨基甲?；p苯基-4-基)甲基〕-2-乙氧苯并咪唑-7-羧酸甲酯往二噁烷(2ml)中加實(shí)例(54d)中所得到的化合物(0.84g)，四乙氧基甲烷(0.63g)和醋酸(0.13g)，將混合物在80-90℃攪拌6小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色針晶(0.61g，64%)，熔點(diǎn)198-199℃元素分析 C25H23N3O4C(%) H(%) N(%)理論值: 69.92; 5.40; 9.78實(shí)測(cè)值: 69.96; 5.68; 9.81
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.52(3H，t)，3.78(3H，s)，4.73(2H，q)，5.14(1H，brs)，5.39(1H，brs)，5.66(2H，s)，7.03(2H，d)，7.20(1H，t)，7.30-7.56(6H，m)，7.73-7.81(2H，m).
IR(KBr)cm-13400，3200，1720，1660，1620，1540，1475，1430，1380，1350，1280，1250，1040，755，740.
54f)2-乙氧基-1-〔(2′-〔乙氧基亞氨碳?！畴p苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯往甲苯(10ml)中加實(shí)例(54f)中所得到的化合物(1.5g)，氯甲酸乙酯(0.41g)和2，6-二甲基-吡啶(0.46g)，將混合物在80-90℃攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3水溶液洗，并用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(1.5g，88%)，熔點(diǎn)157-158℃。
元素分析 C29H29N3O6C(%) H(%) N(%)理論值: 70.88; 5.95; 9.18實(shí)測(cè)值: 70.66; 5.96; 9.161H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.50(3H，t)，3.79(3H，s)，4.01(2H，q)，4.67(2H，q)，5.66(2H，s)，7.02(2H，d)，7.13-7.58(8H，m)，7.73(1H，dd).
IR(KBr)cm-13310，1715，1640，1620，1550，1480，1460，1430，1390，1375，1350，1330，1280，1250，1220，1170，1130，1110，1080，1040，1005，870，760，750，740.
54g)2-乙氧-1-〔〔2′〔(N-甲氧羰基)乙氧-亞氨碳酰〕二苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯往甲苯(10ml)中加入實(shí)例(54f)得到的化合物(1.5g)氯甲酸乙酯(0.41g和2.6-二甲基吡啶(0.46g)，該混合物于80-90℃攪拌3小時(shí)，該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)肗aHCO3飽和水溶液洗滌，形MgSO4干燥。真空除去溶劑，剩余物由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(1.5g)，88%)，m.p.157-158℃。
元素分析C29H29N3O6C(%) H(%) N(%)理論值 67.56 5.67; 8.15實(shí)測(cè)值 67.43 5.70; 8.101H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.68(3H，t)，1.50(3H，t)，3.57(3H，s)，3.81(3H，s)，3.87(2H，q)，4.67(2H，q)，5.67(2H，s)，7.04(2H，d)，7.15(1H，t)，7.23-7.50(6H，m)，7.55(1H，dd)，7.72(1H，dd).
IR(KBr)cm-11710，1650，1615，1550，1475，1455，1445，1430，1410，1390，1375，1350，1320，1270，1240，1220，1140，1120，1040，1010，800，765，755.
54h)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯往甲醇(15ml)中，加實(shí)例(54g)中所得的化合物(1.0g)，鹽酸羥胺(0.28g)和MeONa(0.22g)。將混合物回流加熱6小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加水，過(guò)濾收集所得到的晶體沉淀物，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.7g，77%)，熔點(diǎn)186-187℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，3.46(3H，s)，4.39(2H，q)，5.62(2H，s)，6.88-7.01(4H，m)，7.09(2H，d)，7.26-7.30(1H，m)，7.45(1H，dd)，7.54-7.60(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，10.25(1H，brs).
IR(KBr)cm-11780，1720，1610，1550，1490，1470，1435，1410，1390，1350，1280，1250，1220，1130，1040，755.
54i)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將實(shí)例(54g)中所得到的化合物(0.23g)，氯甲酸甲酯(66mg)和2，4，6-三甲基吡啶(85mg)在甲苯(1ml)中的混合物，在80-90℃攪拌16小時(shí)，濾除沉淀，減壓蒸除溶劑，將殘余物加到鹽酸羥胺(42mg)和NaOMe(32mg)的甲醇(2ml)的混合物中，將其回流加熱5.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物濃縮至干，殘余物溶于乙酸乙酯中，用稀鹽酸洗，用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物用乙酸乙酯-甲醇進(jìn)行結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.13g，55%)54j)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸將實(shí)例(54h)中所得到的化合物(0.47g)和1N NaOH(3ml)在甲醇(3ml)中的混合物，回流加熱30分鐘，用1N HCl將反應(yīng)混合物調(diào)至PH3-4。過(guò)濾收集所得的晶體沉淀物，將其用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，將結(jié)晶混懸于水(2ml)中，于60℃將混懸液攪拌2小時(shí)，過(guò)濾收集不溶物，干燥得到無(wú)色晶體(0.25g，54%)。該產(chǎn)物與實(shí)例1中所得產(chǎn)物一致。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.38(3H，t)，4.58(2H，q)，5.68(2H，s)，7.04(2H，d)，7.13-7.25(3H，m)，7.45-7.69(6H，m).
實(shí)例552-乙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶往按歐洲專(zhuān)利EP0400974 A2所合成的5，7-二甲基-2-乙基咪唑并〔4，5-b〕吡啶(0.7g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，在冰浴冷卻下，加入氫化鈉(60%的油溶液;0.18g)，將混合物攪拌10分鐘，往冰浴冷卻的反應(yīng)混合物中加實(shí)例(22c)中所得到的化合物(2.10g)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，使反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯中分配，有機(jī)層用水洗，干燥并濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到棕色漿狀物。往該產(chǎn)物的甲醇(10ml)溶液中，加1N NaOH水溶液(2ml)，溶液于室溫下攪拌30分鐘，用1N HCl調(diào)到PH3-4，用氯仿提取，將提取液干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，所得的粗晶用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到無(wú)色晶狀化合物(0.35g，20%)，熔點(diǎn)149-152℃。
元素分析 C25H23N5O2·0.1H2O(427.29)C(%) H(%) N(%)理論值: 70.27; 5.47; 16.39實(shí)測(cè)值: 70.24; 5.42; 16.40
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t)，2.42(3H，s)，2.51(3H，s)，2.64(2H，q)，5.39(2H，s)，6.83(1H，s)，7.05(2H，d)，7.17(2H，d)，7.29-7.34(1H，m)，7.48(1H，dt)，7.57(1H，dt)，7.75-7.80(1H，m).
IR(KBr)cm-11780，1610，1595，1505，1495，1465，1455，1425，1390，765.
實(shí)例562-乙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸56a)4-甲基-2-硝胺吡啶在冰浴冷卻下，將2-氨基-4-甲基吡啶(25g)逐漸加到濃硫酸(150ml)中，保持在0℃下，往混合物中滴加已預(yù)先冰浴冷卻的濃硝酸(26ml)和濃硫酸(19ml)的混合物，隨后將混合物攪拌2.5小時(shí)，將其傾入300g冰中，在冰浴冷卻下，用氨水中和混合物，濾除不溶物，將濾液濃縮，過(guò)濾收集所得的晶狀沉淀物，使干燥得到所需的黃色針狀化合物(26.3g，74%)，熔點(diǎn)185-187℃。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，7.02(1H，dd)，7.47(1H，s)，8.05(1H，d).
IR(KBr)cm-11625，1600，1520，1415，1375，1365，1320，1295，1260，1215，1165.
56b)2-氨基-4-甲基-3(和5)-硝基吡啶保持在0℃，將4-甲基-2-硝胺吡啶(34.1g)加到濃硫酸(170ml)中，將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，并傾入冰(500g)中，隨后，在冰浴冷卻下，用氫氧化銨水溶液中和，將反應(yīng)混合物冷卻，得到結(jié)晶產(chǎn)物，過(guò)濾收集結(jié)晶并干燥，得到3-硝基衍生物和5-硝基衍生物的黃色結(jié)晶的混合物(23.5g，3-硝基衍生物5-硝基衍生物＝1∶1.7)。3-硝基衍生物1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.36(3H，s)，6.60(1H，d)，7.09(2H，brs)，8.07(1H，d)5-硝基衍生物1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.46(3H，s)，6.32(1H，s)，7.30(2H，brs)，8.76(1H，s)。
56c)2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶將實(shí)例(56b)中所得到的化合物(23.4g)和5%鈀-碳(13g)的甲醇(500ml)混懸液，在氫氣中攪拌，濾除不溶物，將濾液濃縮、干燥，得到棕色漿狀物，將其混于多磷酸(240g)和丙酸(40g)中，將混合物在100℃攪拌20分鐘后，傾入冰水中，用氫氧化銨水溶液中和，過(guò)濾收集所得的結(jié)晶沉淀物，并用氯仿重結(jié)晶，過(guò)濾收集得到的晶狀沉淀物(副產(chǎn)品)，合并濾液和母液，并濃縮，過(guò)濾收集所得到的結(jié)晶沉淀物，并用氯仿洗，將濾液合并，且濃縮干燥，經(jīng)硅膠柱層析純化，所得的粗晶用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到所需的淺黃色結(jié)晶化合物(4.55g)，熔點(diǎn)117-119℃。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.56(3H，t)，2.70(3H，s)，3.11(2H，q)，7.05(1H，d)，8.19(1H，d).
IR(KBr)cm-11630，1540，1445，1375，1365，890，820.
56d)2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-4-N-氧化物往冰浴冷卻的實(shí)例(56c)中所得到的化合物(2.0g)的氯仿(30ml)溶液中，加間氯苯甲酸(2.78g)，將混合物攪拌10分鐘，隨后回流加熱1小時(shí)，減壓濃縮使其干燥，濃縮物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到粗晶，用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色針晶化合物(1.92g，85%)，熔點(diǎn)189-191℃。
元素分析 C9H11N3O·0.2H2O(180.81)C(%) H(%) N(%)理論值: 59.79; 6.36; 23.24實(shí)測(cè)值: 59.94; 6.61; 23.231H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t)，2.46(3H，s)，2.86(2H，q)，6.96(1H，d)，8.00(1H，d).
IR(KBr)cm-11480，1420，1280，1250，1230，1170，765.
56e)5-氰基-2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶往實(shí)例(56d)中所得到的化合物(2.0g)的乙腈(30ml)溶液中，加三甲基甲硅烷基氰化物(4.5g)和三乙基胺(1.15g)，將混合物回流加熱16小時(shí)，隨后將其減壓濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，所得的粗晶用乙酸乙酯結(jié)晶，得到所需的淺黃色針晶化合物(1.40g，66%)，熔點(diǎn)216-218℃(分解)元素分析 C10H10N4(186.22)C(%) H(%) N(%)理論值: 64.50; 5.41; 30.09實(shí)測(cè)值: 64.26; 5.45; 29.871H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.54(3H，t)，2.75(3H，s)，3.22(2H，q)，7.50(1H，s).
IR(KBr)cm-12225，1615，1600，1515，1415，1395，1375，1295，1270，785.
56f)2-乙基-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯將實(shí)例(56e)中所得到的化合物(1.3g)分散于9N氯化氫的甲醇溶液(30ml)中，將混懸液回流加熱3小時(shí)，減壓使其濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至PH5，隨后用氯仿提取，將提取物干燥，減壓蒸除溶劑得到粗晶，用乙酸乙酯-甲醇重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色棱晶化合物(1.33g，86%)，熔點(diǎn)208-210℃。
元素分析 C11H13N3O2(219.24)C(%) H(%) N(%)理論值: 60.26; 5.98; 19.17實(shí)測(cè)值: 60.14; 5.99; 19.071H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t)，2.74(3H，s)，3.14(2H，q)，4.03(3H，s)，7.92(1H，s).
IR(KBr)cm-13240，1730，1615，1510，1435，1405，1385，1300，1250，1200，750.
56g)2-乙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯在室溫下往實(shí)例(56f)中所得到的化合物(1.0g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加氫化鈉(60%的油溶液;0.21g)，將混合物攪拌5分鐘，往其中加實(shí)例(22c)中得到的化合物(2.27g)，隨后在室溫下攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯中分配，有機(jī)層用飽和鹽水洗并干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到無(wú)色結(jié)晶，將其溶于氯仿(7.5ml)-甲醇(15ml)中，往該溶液中加1N的氫氧化鈉水溶液(3.5ml)，將混合物在室溫下攪拌20分鐘，往其中1N-HCl調(diào)到PH3-4，隨后用氯仿提取，將提取物干燥，減壓蒸除溶劑得到粗晶，用乙酸乙酯-甲酯重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色棱晶化合物(1.07g，58%)，熔點(diǎn)246-248℃(分解)
元素分析 C26H23N5O4(469.50)C(%) H(%) N(%)理論值: 66.51; 4.94; 14.92實(shí)測(cè)值: 66.37; 4.97; 14.841H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t)，2.63(3H，s)，2.80(2H，q)，3.93(3H，s)，5.52(2H，s)，7.14(2H，d)，7.23(2H，d)，7.35(1H，dd)，7.43-7.63(2H，m)，7.76(1H，dd)，7.92(1H，s)，9.15(1H，brs).
IR(KBr)cm-11780，1705，1485，1465，1435，1275，1220，760.
56h)2-乙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-7-甲基咪唑并〔4，5-b〕-吡啶-5-羧酸往實(shí)例(56g)中所得到的化合物(0.9g)的甲醇(20ml)混懸液中，加1N氫氧化鈉水溶液(4.5ml)，將混合物在60℃攪拌3小時(shí)，往反應(yīng)混合物中加1NHCl調(diào)到PH3-4，過(guò)濾收集得到的結(jié)晶沉淀物，并使之干燥，用乙酸乙酯-甲醇將粗晶進(jìn)行重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色結(jié)晶化合物(0.61g，69%)，熔點(diǎn)261-264℃(分解)元素分析 C25H21N5O4(455.47)C(%) H(%) N(%)理論值: 65.93; 4.65; 15.38實(shí)測(cè)值: 65.63; 4.67; 15.15
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，t)，2.64(3H，s)，2.86(2H，q)，5.62(2H，s)，7.22(2H，d)，7.29(2H，d)，7.48-7.72(4H，m)，7.88(1H，s).
IR(KBr)cm-11790，1695，1285，1270.
實(shí)例572-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯57a)3-氨基-2-〔〔2′-(乙氧碳酰氧-氨基甲酰亞胺基)-雙苯基-4-基〕甲基氨基〕苯甲酸甲酯往實(shí)例(1a)中所得到的化合物(7.1g)的甲醇(120ml)混懸液中，加鹽酸羥胺(5.56g)和三乙基胺(6.06g)，將混合物在70℃氮?dú)猸h(huán)境中攪拌3天，減壓蒸除甲醇，將殘余物在乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)中分配，有機(jī)層用水洗，干燥，減壓濃縮至干，在冰浴冷卻下往該殘余物的四氫呋喃(100ml)溶液中，加三乙基胺(2g)，往該混合物中，滴加氯代碳酸乙酯(1.4g)的四氫呋喃(20ml)溶液，在同一溫度下，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，減壓蒸除溶劑，殘余物在乙酸乙酯-水中分配，有機(jī)層用水洗，干燥且濃縮至干，得到淺黃色漿狀物(8.6g)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t)，3.80(3H，s)，4.20(2H，s)，4.32(2H，q)，4.57(2H，br s)，6.83-6.93(2H，m)，7.27-7.54(8H，m)，7.64-7.70(1H，m).
IR(CHCl3)cm-13520，3415，3350，1765，1700，1635.
57b)2-乙氧基-1-〔〔2′-(乙氧基碳酰氧基-氨基甲酰亞胺基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將實(shí)例(57a)中所得到的淺棕色漿狀物(8.58g)溶于二噁烷(20ml)中，往該溶液中加四乙氧基甲烷(8.64g)和醋酸(1.56g)，將該混合物于100℃攪拌2小時(shí)，隨后使其濃縮至干，殘余物用乙酸乙氫(50ml)重結(jié)晶，過(guò)濾收集所得到的結(jié)晶沉淀物，得到所需的化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50(3H，t)，3.77(3H，s)，4.31(2H，q)，4.69(2H，q)，5.64(2H，s)，7.01(2H，d)，7.17(1H，t)，7.26-7.55(6H，m)，7.72(1H，d).
IR(CHCl3)cm-13520，3410，1765，1710，1635，1545.
57c)2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將實(shí)例(57b)中所得到的粗晶(4.0g)溶于乙酸乙酯(50ml)中，往該溶液中，加1，8-二氫二雜環(huán)(5.4.0)+-碳-7-烯(DBU，3.2g)，將混合物于80℃攪拌2小時(shí)，隨后，將其在乙酸乙酯(50ml)和1NHCL(20ml)中分配，有機(jī)層用水洗，干燥并濃縮至干，殘余物用氯仿-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到所需的無(wú)色棱晶化合物(2.1g，45%)，其與實(shí)例(1d)中所得到的化合物一致。
實(shí)例582-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將實(shí)例(57)中所得到的粗晶(4.0g)溶于乙酸乙酯(50ml)中，往該溶液中，加碳酸鉀(3g)(代替DBU)，將混合物于90℃攪拌18小時(shí)，過(guò)濾收集得到的結(jié)晶沉淀物，并混懸于水(30ml)中，用2N-HCl將混懸液調(diào)至PH3-4。過(guò)濾收集所得的結(jié)晶并干燥，得到所需的無(wú)色晶狀化合物(1.81g 38%)，其與實(shí)例(57)中所得的化合物一致。
實(shí)例592-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸將按類(lèi)似于實(shí)例(1d)的方法得到的化合物(3.2g)混懸于0.5N NaOH(50ml)中，將混懸液在60℃攪拌3小時(shí)，用2N-HCl將反應(yīng)混合物調(diào)到PH3-4。過(guò)濾收集所得到的晶體，并用水洗，將所得晶體在乙醇(45ml)中攪拌1小時(shí)，得到無(wú)色棱晶(2.9g，94%)，熔點(diǎn)212-214℃。
元素分析 C25H20N4O4
C(%) H(%) N(%)理論值: 65.78; 4.42; 12.27實(shí)測(cè)值: 65.72; 4.67; 12.281H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.47(3H，t)，4.67(2H，q)，5.77(2H，s)，7.07-7.70(11H，m)，13.0(1H，br s)IR(Nujol)cm-11780，1700，1555，1470，1440，1290，1050，765.
實(shí)例602-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氫-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將實(shí)例(1c)中所得的化合物(0.89g)加到四氫呋喃(15ml)中，在室溫下，邊攪邊加入1，1′-硫代碳酰二咪唑(0.36g)，攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，將濃縮物溶于乙酸乙酯中，溶液用烯鹽酸和水洗，隨后干燥，往殘余物的氯仿-甲醇(5∶1，150ml)溶液中，加硅膠(7g)，將該混合物于室溫下攪拌48小時(shí)，濾除不溶物，濃縮干燥濾液，得到漿狀物，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到結(jié)晶，用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.33g，34%)，熔點(diǎn)211-212℃。
元素分析 C26H22N4O4SC(%) H(%) N(%) S(%)理論值: 64.18; 4.56; 11.52; 6.59實(shí)測(cè)值: 64.44; 4.56; 11.44; 6.42
1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t)，3.70(3H，s)，4.57(2H，q)，5.67(2H，s)，6.93-7.60(10H，m)，7.77-7.90(1H，m)，9.43(1H，brs).
IR(Nujol)cm-11715，1665，1550，1440，1430，1285，1250，1040.
實(shí)例612-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將實(shí)例(60a)中所得到的化合物(0.68g)，混懸于0.2N的NaOH水溶液(10ml)中，將混懸液在60℃攪拌20小時(shí)，隨后用1H-HCl調(diào)到PH3-4，過(guò)濾收集所得到的結(jié)晶，用甲醇重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.29g，44%)，熔點(diǎn)210-211℃。
元素分析 C25H20N4O4SC(%) H(%) N(%) S(%)理論值: 63.55; 4.27; 11.86; 6.79實(shí)測(cè)值: 63.26; 4.32; 11.84; 6.591H-NMR(90MHz，CDCl3)δ1.49(3H，t)，4.64(2H，q)，5.76(2H，s)，7.06-7.70(11H，m)，12.13(1H，brs).
IR(Nujol)cm-11720，1670，1550，1425，1280，1035.
工作實(shí)例622-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯將工作實(shí)例(1c)中所得的2-乙氧基-1-〔(2′-羥基氨基甲酰亞胺基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯0.66g)，硫代碳酰二咪唑(0.3g)和1，5-二氮二雜環(huán)〔4.3.0〕壬-5-烯(0.56g)在乙腈(15ml)中的混合物，在室溫下攪拌20小時(shí)，蒸干溶劑后，殘余物溶于水中，調(diào)到PH4-5，隨后用乙酸乙酯提取，將提取物干燥，濃縮至干，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到結(jié)晶，用乙酸乙酯-MeOH重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶(0.2g，20%)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.41(3H，t)，3.68(3H，s)，4.61(2H，q)，5.49(2H，s)，6.89(2H，d)，7.15(2H，d)，7.18(1H，t)，7.25-7.61(5H，m)，7.68(1H，dd)，8.81(1H，s)工作實(shí)例632-丁基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯63a)1-〔〔2′-(N-乙酰氧氨基甲酰亞胺)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丁基苯并咪唑-7-羧酸甲酯往2-丁基-1-〔〔2′-(羥基氨基甲酰亞胺基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(1.83g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加三乙基胺(0.46g)和乙酐(0.46g)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑后，殘余物在乙酸乙酯和水中分配，有機(jī)層用NaHCO3水溶液和水洗，將溶液干燥并濃縮至干，得到淺黃色固體(1.99g，定量)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.96(3H，t)，1.38-1.56(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.14(3H，s)，2.93(2H，t)，3.74(3H，s)，4.60(2H，brs)，5.76(2H，s)，6.87(2H，d)，7.20-7.50(6H，m)，7.55-7.65(2H，m)，7.93(1H，d)IR(Nujol)cm-13325，3170，1750，1720，1630，1280該化合物可不經(jīng)純化用于下步反應(yīng)。
63b)2-丁基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯往2-丁基-1-〔〔2′-(乙酰氧基氨基甲酰亞胺基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯(2.0g)和CS2(1.5g)的DMF(12ml)混合物中，在10分鐘內(nèi)加氫化鈉(60%的油溶液，0.56g)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，將其傾入冰水中，調(diào)到溶液為PH3，將混合物用乙酸乙酯提取，提取液用水洗，干燥并濃縮至干，殘余物用氯仿-甲醇重結(jié)晶，得到淺黃色棱晶(0.64g，32%)，熔點(diǎn)180-181℃。
元素分析 C27H26N4O3SC(%) H(%) N(%)理論值: 67.45; 5.26; 11.24實(shí)測(cè)值: 67.14; 5.05; 10.97
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.30-1.50(2H，m)，1.69-1.84(2H，m)，2.90(2H，t)，3.65(3H，s)，5.73(2H，s)，6.89(2H，d)，7.19(2H，d)，7.28(1H，t)，7.44-7.72(5H，m)，7.87(2H，d)IR(Nujol)cm-11720，1430，1285，1265，755.
工作實(shí)例642-丁基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸將工作實(shí)例63中所得到的甲酯(0.42g)的0.3N NaOH水溶液(8.2ml)，于50℃攪拌1.5小時(shí)，用2N HCl將反應(yīng)溶液調(diào)至PH3，用乙酸乙酯(40ml)提取，有機(jī)層用水洗并濃縮干燥，將所得的結(jié)晶用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到無(wú)色棱晶(0.25g，61%)。熔點(diǎn)178-180℃元素分析 C27H24N4O3SC(%) H(%) N(%)理論值: 66.92; 4.99; 11.56實(shí)測(cè)值: 66.72; 4.95; 11.721H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.28-1.47(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.85(2H，t)，5.90(2H，s)，6.90(2H，d)，7.17(2H，d)，7.26(1H，t)，7.42-7.69(5H，m)，7.85(1H，d).
IR(Nujol)cm-13400，1700，1430，1410，1335，1230.
工作實(shí)例652-丁基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按類(lèi)似于工作實(shí)例60中的方法，由工作實(shí)例2中得到的羥基氨基甲酰亞胺基衍生物(0.46g)制備所需的化合物(0.22g收率44%)，熔點(diǎn)178-179℃。
元素分析 C28H26N4O3SC(%) H(%) N(%)理論值: 67.45; 5.26; 11.24實(shí)測(cè)值: 67.31; 5.27; 11.251H-NMR(200MHz，CDCl3)δ0.92(3H，t)，1.30-1.50(2H，m)，1.60-1.73(2H，m)，3.62(3H，s)，5.69(2H，s)，6.72(2H，d)，6.98-7.27(5H，m)，7.53-7.80(3H，m)，7.80-7.89(1H，m)，11.35(1H，brs)IR(Nujol)cm-11720，1700，1660，1435，1290，1280，1265，1125，760，750工作實(shí)例662-丁基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸按工作實(shí)例61中類(lèi)似方法，從工作實(shí)例65中所得到的化合物(0.2g)，制備所需化合物(收率82%)。熔點(diǎn)238-239(分解)。
元素分析C27H24N4O3S·1/3H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 66.11; 5.07; 11.42實(shí)測(cè)值: 66.29; 4.98; 11.581H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.27-1.45(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.83(2H，t)，5.88(2H，s)，6.87(2H，s)，7.14(2H，d)，7.24(1H，t)，7.41-7.64(5H，m)，7.83(2H，d)IR(Nujol)cm-13255，1675，1450，1420，1240，1230，1205，755工作實(shí)例672-乙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按類(lèi)似于工作實(shí)例60中的方法，由工作實(shí)例31中所得到的化合物(0.4g)，制備所需化合物(0.17g，收率38%)。熔點(diǎn)203-205℃。
元素分析 C26H22N4O3S·0.5H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 65.12; 4.83; 11.68實(shí)測(cè)值: 65.30 4.54; 11.63;
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.13(3H，t)，2.64(2H，q)，3.53(3H，s)，5.62(2H，s)，6.59(2H，d)，6.8-7.9(7H，m)IR(KBr)cm-11715，1690，1600，1520
工作實(shí)例682-乙基-1-〔〔2′-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸按類(lèi)似于工作實(shí)例61中的方法，由工作實(shí)例67中所得到的酯(0.7g)，制備所需化合物(0.4g，收率58%)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t)，2.86(2H，q)，5.89(2H，s)，6.90(2H，d)，7.15(2H，d)，7.27(1H，t)，7.4-7.7(5H，m)，7.86(1H，d)IR(KBr)cm-11700，1655，1570工作實(shí)例692-乙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸甲酯按類(lèi)似于工作實(shí)例62中的方法，由工作實(shí)例31中所得到的化合物(0.45g)制備化合物(0.12g，收率22%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t)，2.78(2H，q)，3.76(3H，s)，5.52(2H，s)，6.91(2H，d)，7.10(2H，d)，7.1-7.7(6H，m)，7.93(1H，d)工作實(shí)例701-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯
70a)1-〔〔2′-(N-乙酰氧氨基甲酰亞胺基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲按類(lèi)似于工作實(shí)例63中的方法，由工作實(shí)例30中所得到的羥基氨基甲酰亞胺基衍生物(1g)制備所需的化合物(0.95g，收率86%)，熔點(diǎn)177-178℃元素分析 C28H28N4O4S·0.1H2O(486.36)C(%) H(%) N(%)理論值: 69.15; 5.84; 11.52實(shí)測(cè)值: 68.93; 5.80; 11.54;
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.07(3H，t)，1.84-2.03(2H，m)，2.15(3H，s)，2.91(2H，t)，3.74(3H，s)，4.57(2H，brs)，5.76(2H，s)，6.87(2H，d)，7.21-7.52(6H，m)，7.59-7.64(2H，m)，7.94(1H，dd)IR(KBr)cm-13495，3365，1745，1720，1620，1285，1275，1260，1230，120570b)1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯按類(lèi)似于工作實(shí)例(63b)的方法，由工作實(shí)例(70a)中所得到的N-乙酰氧噻氨基甲酰亞胺基衍生物，制備所需化合物(0.14g，收率28%)，熔點(diǎn)206-209℃(分解)元素分析 C27H24N4O3S·0.2H2O(488.18)C(%) H(%) N(%)理論值: 66.43; 5.04; 11.48實(shí)測(cè)值: 66.42; 5.14; 11.51
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.71-1.90(2H，m)，2.88(2H，t)，3.65(3H，s)，5.73(2H，s)，6.89(2H，d)，7.21(2H，d)，7.28(1H，t)，7.44-7.72(5H，m)，7.88(1H，dd)IR(KBr)cm-11725，1450，1435，1410，1335，1325，1285，1270，1210，1125，770，760工作實(shí)例711-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯按類(lèi)似于工作實(shí)例60中的方法，由工作實(shí)例30中所得到的羥基氨基甲酰亞胺基衍生物，制備所需化合物(0.16g，收率25%)，熔點(diǎn)225-227℃(分解)元素分析 C27H24N4O3S·0.2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 66.43; 5.04; 11.48實(shí)測(cè)值: 66.64; 5.16; 11.261H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.60-1.80(2H，m)，2.70(3H，t)，3.60(3H，s)，5.69(3H，s)，6.71(2H，d)，6.96-7.05(4H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.50-7.59(3H，m)，7.83-7.87(1H，m)，11.40(1H，brs)IR(KBr)cm-11720，1700，1685，1460，1435，1410，1290，1270，1125，755.
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ0.98(3H，t)，1.71-1.90(2H，m)，2.88(2H，t)，3.65(3H，s)，5.73(2H，s)，6.89(2H，d)，7.21(2H，d)，7.28(1H，t)，7.44-7.72(5H，m)，7.88(1H，dd)IR(KBr)cm-11725，1450，1435，1410，1335，1325，1285，1270，1210，1125，770，760工作實(shí)例711-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙基苯并咪唑-7-羧酸甲酯按類(lèi)似于工作實(shí)例60中的方法，由工作實(shí)例30中所得到的羥基氨基甲酰亞胺基衍生物，制備所需化合物(0.16g，收率25%)，熔點(diǎn)225-227℃(分解)元素分析 C27H24N4O3S·0.2H2OC(%) H(%) N(%)理論值: 66.43; 5.04; 11.48實(shí)測(cè)值: 66.64; 5.16; 11.261H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.60-1.80(2H，m)，2.70(3H，t)，3.60(3H，s)，5.69(3H，s)，6.71(2H，d)，6.96-7.05(4H，m)，7.22-7.26(1H，m)，7.50-7.59(3H，m)，7.83-7.87(1H，m)，11.40(1H，brs)IR(KBr)cm-11720，1700，1685，1460，1435，1410，1290，1270，1125，755.
按類(lèi)似于工作實(shí)例1-71的方法，制備下列化合物。
工作實(shí)例721-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲氧基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例731-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙氧基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例741-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-異丙氧基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例752-丁氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例761-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲硫基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例771-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙硫基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例781-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙硫基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例791-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-異丙硫基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例801-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲基氨基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例811-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙基氨基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例821-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙基氨基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例831-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例842-環(huán)丙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例851-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2，4-二甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例861-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例871-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例882-環(huán)丙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例891-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲氧基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例901-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例911-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-2-丙氧噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例921-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕-4-甲基-2-甲基硫代噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例931-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕-甲基〕-2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例941-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-2-甲基氨基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例951-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙基氨基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例961-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲氧苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例971-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙氧苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例981-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-異丙氧基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例992-丁氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1001-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲基硫代苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1011-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙硫基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1021-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙硫基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1031-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-異丙基硫苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1041-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲基氨基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1051-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙基氨基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1061-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-丙基氨基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1071-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1082-環(huán)丙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1091-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕-2，4-二甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1101-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1111-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1122-環(huán)丙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1131-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲氧基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1141-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1151-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-2-丙氧基噻吩唑〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1161-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-2-甲硫基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1171-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1181-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基-2-甲基氨基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1191-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙基氨基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1201-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲氧基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1211-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1222-丁基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)-雙苯基-4-基〕甲基〕苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1231-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙硫基苯并咪唑-7-羧酸工作實(shí)例1241-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-甲氧基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1251-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙氧基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1262-丁基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1271-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-2-乙硫基-4-甲基噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸工作實(shí)例1282-乙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1292-丙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1302-丁基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1312-甲氧基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1322-乙氧基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1332-丙氧基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1342-環(huán)丙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1352-乙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1362-丙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1372-丁基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1382-甲氧基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1392-乙氧基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1402-丙氧基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1412-環(huán)丙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1422-甲基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1432-乙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1442-環(huán)丙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶工作實(shí)例1452-乙氧基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶實(shí)驗(yàn)實(shí)例1血管緊張素Ⅱ?qū)ρ芫o張素受體的結(jié)合抑制作用〔方法〕對(duì)血管緊張素Ⅱ(A-Ⅱ)受體結(jié)合的抑制實(shí)驗(yàn)，按改進(jìn)的Douglas等人的方法進(jìn)行，〔Endocrinology，102，685-696(1978)〕。由牛腎上腺皮質(zhì)制備A-Ⅱ受體膜部分。
將本發(fā)明的化合物(10-6M或10-7M)和125Ⅰ-血管緊張素Ⅱ(125Ⅰ-AⅡ)(1.85kBg/50μl)加到受體膜部分，將混合物于室溫下培養(yǎng)1小時(shí)，與受體結(jié)合的125Ⅰ-AⅡ和游離的125Ⅰ-AⅡ可通過(guò)濾器(Whatman GF/B濾器)分離，測(cè)定與受體結(jié)合的125Ⅰ-AⅡ的放射活性。
〔結(jié)果〕本發(fā)明化合物的結(jié)果見(jiàn)〔表1〕。
實(shí)驗(yàn)實(shí)例2本發(fā)明的化合物對(duì)AⅡ升壓作用的抑制作用。
〔方法〕使用JclSD大鼠(9周，雄性)，實(shí)驗(yàn)前幾天，使動(dòng)物在戊巴比安鈉麻醉下，將套管插入股動(dòng)脈和股靜脈，實(shí)驗(yàn)前使動(dòng)物禁食但可自由飲水，在做實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，當(dāng)動(dòng)脈插管與血壓傳感器相聯(lián)，利用描記器記錄平均血壓。給藥前，靜脈給AⅡ(100ng/kg)做空白對(duì)照，測(cè)量其升壓作用。口服給藥后，在測(cè)量的各點(diǎn)，靜脈給A-Ⅱ，同樣測(cè)量其升壓作用。比較給藥前，后的升壓作用，可評(píng)價(jià)該藥物對(duì)AⅡ-誘導(dǎo)的升壓作用的百分抑制率。
〔結(jié)果〕本發(fā)明化合物的結(jié)果見(jiàn)〔表1〕。
表1
a)+++≥70%＞++≥50%＞+
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
權(quán)利要求
1.下式的化合物及其鹽
[其中R1為選擇地通過(guò)雜原子相連的選擇性取代的烴基；R2含有成環(huán)基團(tuán)，羰基，硫代碳?；x擇性被氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)化為其的基團(tuán)的選擇性取代的5-7元雜環(huán)基；X為Y環(huán)和W環(huán)之間的連接鍵或是2或更少原子鏈的間隔基；W和Y各自為可選擇含有雜原子的選擇性取代的芳香烴基或是選擇性取代的雜環(huán)基；n為1或2的整數(shù)；形成雜環(huán)基的a和b各自為一或兩個(gè)選擇性取代的碳或雜原子；c為選擇性取代的碳或雜原子；且在下列基團(tuán)中
形成環(huán)的相鄰兩原子上的取代基可相互連接，與形成環(huán)的兩個(gè)原子一起，形成5-6元環(huán)]。
2.下式的化合物或其鹽
〔其中R1為可通過(guò)雜原子相連的選擇性取代的烴基;R2為含有成環(huán)基團(tuán)，羰基，硫代碳?；?，選擇性氧化的硫原子或是可轉(zhuǎn)化為其的基團(tuán)的選擇性取代的5-7元雜環(huán)基;X為Y環(huán)和W環(huán)之間的連接鍵或是二或更少原子鏈的間隔基;W和Y各自為可選擇含有雜原子的選擇性取代的芳香烴基或選擇性取代的雜環(huán)基;n為1或2的整數(shù);形成雜環(huán)的a和b各自為一或兩個(gè)選擇性取代的碳或雜原子;c為選擇性取代的碳或雜原子;且，當(dāng)a為選擇性取代的碳原子時(shí)，R1和a可選擇地相互連接，形成下式的
的5-至-8-元環(huán)〕。
3.下式的化合物及其鹽
〔其中R1為選擇地通過(guò)雜原子相連的選擇性取代的烴基;R2為含有成環(huán)基團(tuán)，碳?；虼减；?，選擇氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)化為其的基團(tuán)的選擇性取代的5-7元雜環(huán)基;X為Y環(huán)與W環(huán)之間的連接鍵，或是二或更小原子鏈的間隔基;W和Y各自為可選擇含有雜原子的選擇性取代的芳香烴基或是選擇性取代的雜環(huán)基;形成雜環(huán)基的a和b各自為一或兩個(gè)選擇取代的碳或雜原子;形成雜環(huán)基的d和f各自為一選擇性取代的碳或雜原子;b和c各自為選擇性取代的碳或氮原子;n為1或2的整數(shù);且，當(dāng)a為選擇性取代的碳原子時(shí)，R1和a可相互連接下列基團(tuán)的
5-至8-元環(huán)〕。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基，烯基，炔基或環(huán)烷基，其可通過(guò)下式相連-N(R9)-，其中R9為氫或低級(jí)(C1-4)烷基，-O-或-S(O)m-，其中m為0-2的整數(shù)，其可被羥基，選擇性取代的氨基，鹵素，低級(jí)(C1-4)烷氧基或低級(jí)(C1-4)-烷硫基取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為由下式相連的芳基或芳烷基-N(R9)-，其中R9為氫或低級(jí)(C1-4)烷基，-O-或-S(O)m-，其中m為0-2的整數(shù)，其可被鹵素，硝基，選擇性取代的氨基，低級(jí)(C1-4)烷氧基，低級(jí)(C1-4)烷硫基或低級(jí)(C1-4)烷基取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為通過(guò)下式相連的低級(jí)(C1-8)烷基或低級(jí)(C2-8)烯基-N(R9)-，其中R9為氫或低級(jí)(C1-4)烷基，-O-或-S(O)m-，其中m為0-2的整數(shù)，其可被羥基，氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷基氨基，N，N-二低級(jí)(C1-4)烷基氨基，鹵素，低級(jí)(C1-4)烷氧基或低級(jí)(C1-4)烷硫基取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為通過(guò)下式相連的低級(jí)(C1-5)烷基或低級(jí)(C2-5)烯基-N(R9)-，其中R9為氫或低級(jí)(C1-4)烷基，-O-或-S(O)m-，其中m為0-2整數(shù)，其可被羥基，氨基，鹵素或低級(jí)(C1-4)烷氧基取代。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為含有成環(huán)基團(tuán)，碳?；虼减；x擇氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)化為其的基團(tuán)且含有可被質(zhì)子化的氮原子的選擇性取代的5-7元含氮雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為由下基團(tuán)中選擇的基團(tuán)
其中g(shù)為-CH2-，-NR9-(R9為氫或低級(jí)(C1-4)烷基，-O-或-S(O)m-(m為0-2的整數(shù))，且＞＝Z，＞＝Z′和＞＝Z″分別為碳酰基，硫代碳酰基，選擇性氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)化為其的基團(tuán)。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為下式的基團(tuán)
其中i為-O-或-S-，j為碳?；?，硫代碳?；?，選擇氧化的硫原子或可轉(zhuǎn)化為其的基團(tuán)。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為2，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中W和Y各自為苯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，異噻唑基，異噁唑基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，吲哚基，異吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基或蝶啶基。其可被鹵素，硝基，氰基，低級(jí)(C1-4)烷氧基或選擇取代的氨基取代。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中W為亞苯基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為苯基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中X直接為化學(xué)鍵，低級(jí)(C1-4)亞烷基，-CO-，-O-，-S-，-NH-，-CO-NH-，-O-CH2-，-S-CH2-，或-CH＝CH-。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中X直接為化學(xué)鍵。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中n為整數(shù)1。
20.權(quán)利要求3的化合物，其中下列基團(tuán)，
(其中R為下式的基團(tuán)
從下列一組基團(tuán)中選擇。
其中h為＞CH2，＞＝O，＞＝S，＞S-(O)m(m為0-2的整數(shù))，-NR9-(R9為氫或低級(jí)(C1-4)烷基)或-O-;除R和R1外，上述基團(tuán)也可被選擇地取代。
21.權(quán)利要求2的化合物，其中下式的基團(tuán)
(其中R為下式的基團(tuán)
從下列基團(tuán)中選擇
其中A為選擇地含有雜原子的選擇性取代的芳香烴基，或是雜環(huán)基，h和h′各自為＞CH2，＞＝O，＞＝S，＞S-(O)m(m為0-2的整數(shù))，-NR9-(R9為氫或低級(jí)(C1-4)烷基)或-O-;除R和R1外，上述基團(tuán)也可被取代。
22.權(quán)利要求3的化合物，其中下式的化合物
其中R為下式的基團(tuán)
從下列基團(tuán)中選擇
其中h為＞CH2，＞＝O，＞＝S，＞S-(O)m(m為0-2的整數(shù))，-NR9-(R9為氫或低級(jí)(C1-4)烷基)或-O-，R3為可形成陰離子的基團(tuán)，或可轉(zhuǎn)化為其的基團(tuán)。
23.權(quán)利要求2的化合物，其中下式的基團(tuán)
(其中R為下式基團(tuán)
從下列基團(tuán)中選擇
其中R3為可形成陰離子的基團(tuán)，或可轉(zhuǎn)化為其的基團(tuán)。
24.權(quán)利要求3的化合物，其中式(Ⅱb)的基團(tuán)
(其中R為下式的基團(tuán)
為苯并咪唑，噻吩并咪唑或咪唑并吡啶結(jié)構(gòu)。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中式(Ⅱb)的基團(tuán)為苯并咪唑或噻吩并咪唑結(jié)構(gòu)。
26.權(quán)利要求22或23的化合物，其中R3為選擇地酯化的或酰胺化的羧基，四唑基，三氟甲磺酰胺，磷酸或磺酸，其可被選擇性取代的低級(jí)烷基或?；Ｗo(hù)。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R3為下式的基團(tuán)-CO-D，其中D為羥基，選擇性取代的氨基或選擇性取代的烷氧基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中選擇性取代的烷氧基低級(jí)是(C1-6)烷氧基，其烷基部分可被羥基，選擇性取代的氨基，鹵素，低級(jí)(C1-6)烷氧基低級(jí)(C1-6)烷硫基或選擇性取代的二氧環(huán)戊烯，或是下式的基團(tuán)-O-CH(R4)-OCOR5，其中R4為氫，低級(jí)(C2-6)烯基或低級(jí)(C3-8)環(huán)烷基;R5為低級(jí)(C1-6)烷基，低級(jí)(C2-6)烯基，低級(jí)(C3-8)環(huán)烷基，用低級(jí)(C3-8)環(huán)烷基或芳基取代的低級(jí)(C1-3)烷基，用低級(jí)(C3-8)環(huán)烷基或芳基取代的低級(jí)(C2-3)烯基，芳基，低級(jí)(C1-6)烷氧基，低級(jí)(C2-8)烯氧基，低級(jí)(C3-8)環(huán)烷氧基，用低級(jí)(C3-8)環(huán)烷基或芳基取代的低級(jí)(C1-3)烷氧基，用低級(jí)(C3-8)環(huán)烷基或芳基取代的低級(jí)(C2-3)烯氧基，或是芳氧基取代。
29.權(quán)利要求27的化合物，其中R3為選擇性酯化的羧酸。
30.下式的化合物
其中R1為可通過(guò)-O-，-NH-或-S-相連的低級(jí)(C1-5)烷基，其可用羥基，氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷基氨基，N，N-二低級(jí)(C1-4)烷基氨基，鹵素，低級(jí)(C1-4)烷氧基或低級(jí)(C1-4)烷硫基取代;R2為用選擇地取代的低級(jí)(C1-4)烷基或酰基或羥基亞氨基碳酰胺保護(hù)的噁二唑或噻二唑;R3為下式的基團(tuán)-CO-D，“其中D”為羥基，氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷基氨基，N，N-二低級(jí)(C1-4)烷基烷基，或低級(jí)(C1-4)烷氧基，其烷氧基部分可以用羥基，氨基，鹵素，低級(jí)(C2-6)烷酰氧基，1-低級(jí)(C1-6)-烷氧羰基或低級(jí)(C1-4)烷氧基取代，或是用低級(jí)(C1-4)烷基或?；Ｗo(hù)的四唑基取代;且下式的基團(tuán)
從下列基團(tuán)中選擇
31.下式的化合物
其中R1為通過(guò)-O-，-NH-或-S-相連的低級(jí)(C1-5)烷基，其可用羥基，氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷基氨基，N，N-二低級(jí)(C1-4)烷基氨基，鹵素，低級(jí)(C1-4)烷氧基或低級(jí)(C1-4)烷硫基取代;R2為用選擇地取代的低級(jí)(C1-4)烷基或酰基，或羥基亞氨基碳酰胺保護(hù)的噁二唑或噻二唑;R3為式中的基團(tuán)-CO-D，“其中D”為羥基，氨基，N-低級(jí)(C1-4)烷基氨基，N，N-二低級(jí)(C1-4)烷基氨基，或低級(jí)(C1-4)烷氧基，其烷基部分可用羥基，氨基，鹵素，低級(jí)(C2-6)烷酰氧基，1-低級(jí)(C1-6)烷氧羰基或低級(jí)(C1-4)烷氧基，或用低級(jí)(C1-4)烷基或酰基保護(hù)的四唑基進(jìn)行取代;且下式的基團(tuán)
從下列基團(tuán)中選擇
32.權(quán)利要求30或31的化合物，其中R1為通過(guò)-O-，-NH-或-S-相連的低級(jí)(C2-4)烷基。
33.權(quán)利要求30或31的化合物，其中R3為選擇地酯化的羧基。
34.權(quán)利要求1的化合物，其為2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕-甲基〕苯并咪唑-7-羧酸。
35.權(quán)利要求1的化合物，其為2-乙氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基)雙苯基-4-基〕-甲基〕苯并咪唑-7-羧酸。
36.權(quán)利要求1的化合物，其為2-乙基-3-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕-甲基〕-5，7-二甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶。
37.權(quán)利要求1的化合物，其為2-甲氧基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕-甲基〕-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-6-羧酸
38.權(quán)利要求1的化合物，其為2-環(huán)丙基-1-〔〔2′-(2，5-二氫-5-氧-1，2，4-噁二唑-3-基)雙苯基-4-基〕-甲基〕苯并咪唑-7-羧酸
39.拮抗血管緊張素Ⅱ的藥物組合物，其將有治療劑量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，與藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合。
40.權(quán)利要求39的藥用組合物，其將有治療劑量的權(quán)利要求2或3的化合物或其藥用鹽，與藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合。
全文摘要
上式所示的化合物或其鹽具有強(qiáng)的血管緊張素II拮抗活性，降壓作用和中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用?？捎米鲅h(huán)性疾病如高血壓和心臟病(如，心肥大，心衰，心梗)，中風(fēng)，大腦卒中，腎病，動(dòng)脈粥樣硬化，阿耳茨默氏病，老年性癡呆等的治療劑。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1079966SQ9310000
公開(kāi)日1993年12月29日 申請(qǐng)日期1993年1月1日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月27日
發(fā)明者仲建彥, 稻田義行 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社