專利名稱：口服藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可以口服的藥物組合物，該組合物能夠抑制其中所含活性組分的分解，並長期保持良好的穩(wěn)定性，本發(fā)明還涉及制備它們的方法。
更具體講，本發(fā)明涉及口服的藥物組合物由有效量的具有血管緊張素Ⅱ拮抗作用的通式(Ⅰ)的化合物和低熔點(diǎn)的油質(zhì)物組成，
通式Ⅰ中W環(huán)是隨意取代的含N的雜環(huán)殘基;R3為能夠形成陰離子的基團(tuán)或能轉(zhuǎn)化為陰離子的基團(tuán);X為苯撐基和苯基之間的一直接的鍵或具有兩個或兩個以下原子長度的間隔;n為整數(shù)1或2，所述藥物組合物對于高血壓和充血性心臟病具有治療作用;本發(fā)明還涉及制備該組合物的方法。
在高血壓治療領(lǐng)域里，作為隨血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑之后的高血壓治療的有效藥物，血管緊張素Ⅱ(AII)受體拮抗劑(AIIA)已經(jīng)引起重視。通式(Ⅰ)的化合物，例如苯并咪唑-7-羧酸及衍生物具有強(qiáng)抗AII作用(參考EPPublicationNo.0425921A1officialgazette和EPPubicationNo.0459136A1officialgazette)，被認(rèn)為比ACE抑制劑具有如下優(yōu)點(diǎn)1)已知有一系列不屬于ACE族生成的AII。例如苯并咪唑-7-羧酸及衍生物也抑制這種非ACE依賴的AII，所以與ACE抑制劑相比，這些化合物可以顯示更強(qiáng)和更有效的降壓作用。
2)由于苯并咪唑-7-羧酸及衍生物不增強(qiáng)在ACE抑制劑中觀察到的緩激肽的作用，所以它們不大可能引起咳嗽付作用。
雖然通式(Ⅰ)的化合物，例如苯并咪唑-7-羧酸及衍生物，對血管緊張素Ⅱ具有拮抗作用，是治療高血壓的有用藥物，固態(tài)下單獨(dú)放置對溫度、水汽和光也都穩(wěn)定，但當(dāng)它們與其它組分一起制成組合物的片劑時，已經(jīng)觀察到活性組分含量降低的傾向與日具增，這是由于制劑過程中在高壓下研磨或制粒步驟中的壓力、磨損和熱引起的晶體變形造成的。
盡管通式(Ⅰ)的化合物(此后有時稱作“活性組分”)作為高血壓治療劑已經(jīng)進(jìn)行了研究與開發(fā)，但到目前為止與制備過程中的穩(wěn)定性有關(guān)的問題仍未滿意地解決。特別是沒有發(fā)表實(shí)用的技術(shù)有效地抑制活性組分與日具增的分解來改進(jìn)苯并咪唑-7-羧酸及衍生物在制劑中的穩(wěn)定性，所述的分解在活性組分組合到固體制劑例如片劑之中時就可以觀察到。這樣一來，本發(fā)明的目標(biāo)就是提供具有拮抗血管緊張素Ⅱ作用的通式(Ⅰ)化合物的穩(wěn)定制劑。更進(jìn)一步，本發(fā)明的目標(biāo)在于提供一種充分實(shí)用的穩(wěn)定方法，從經(jīng)濟(jì)角度看，該法不會求助于使用過量的活性成分或極端地降低水分含量而不可避免地提高費(fèi)用。本發(fā)明也通過改進(jìn)組合物的穩(wěn)定性延長有效期而提高成品的價值。
從上述情形看，雖然本發(fā)明者們力圖通過一般使用的各種途徑，實(shí)現(xiàn)含具有抗血管緊張素Ⅱ作用的通式(Ⅰ)化合物的組合物的穩(wěn)定化目的，可是按上述設(shè)想制備的組合物沒有一種有滿意的實(shí)際穩(wěn)定作用。本發(fā)明者們繼續(xù)進(jìn)行了各種研究，並出乎意料地發(fā)現(xiàn)，往含有拮抗血管緊張素Ⅱ的通式(Ⅰ)化合物的配方中加入低熔點(diǎn)的油性化合物，可以明顯地抑制活性組分分解並提供穩(wěn)定的組合物，于是反復(fù)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，以便完善本發(fā)明。
本發(fā)明的目標(biāo)之一是提供(1)口服的藥物組合物，該組合物由有效量的具有血管緊張素Ⅱ抑制作用的通式(Ⅰ)化合物和低熔點(diǎn)的油性化合物組成，在通式(Ⅰ)中，W環(huán)是隨意取代的含N雜環(huán)殘基;R3為能形成陰離子的基團(tuán)或
可以轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子的基團(tuán);X為苯撐基和苯基之間的直接鍵或具有兩個或兩個以下原子長度的間隔;n為整數(shù)1或2，(2)本發(fā)明的進(jìn)一步目標(biāo)是提供制備口服藥物組合物的方法，該組合物由有效量的具有血管緊張素Ⅱ拮抗作用的通式(Ⅰ)化合物和低熔點(diǎn)油性化合物組成，在通式(Ⅰ)中，W環(huán)是隨意取代的含N雜環(huán)
殘基;R3為能形成陰離子的基團(tuán)或可以轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子的基團(tuán);X為苯撐基和苯基之間的直接鍵或具有兩個或兩個以下原子長度的間隔;n為整數(shù)1或2，該方法包括把通式(Ⅰ)的化合物與低熔點(diǎn)的油性化合物混合，然后使混合物模壓。
關(guān)于通式(Ⅰ)，能形成陰離子的基團(tuán)(含可以被質(zhì)子化的氫原子的基團(tuán))和能轉(zhuǎn)變?yōu)橛蒖3代表的基團(tuán)的例子包括，任意取代的5至7元(最好是5至6元)單雜環(huán)殘基，它含1個或多個N、S和O，或可以轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子的基團(tuán)，例如羧基、四唑基、三氟甲磺酰胺基，磷酸基，磺酸基，氰基，低級(C1-4)烷氧羰基及類似的基團(tuán)。這些基團(tuán)可以用例如隨意取代的低級烷基(例如低級(C1-4)烷氧甲基、隨意取代的芳甲基等等)或?；?例如低級(C2-5)脂肪酰基，隨意取代的苯甲酰基，等等)保護(hù)。這類基團(tuán)可以包括那些用化學(xué)方法或在生物和/或生理?xiàng)l件(例如由體內(nèi)催化的氧化-還原或水解一類的體內(nèi)反應(yīng))下能形成陰離子或能轉(zhuǎn)化為陰離子的基團(tuán)。
R3表示的基團(tuán)的其它例子，象噁二唑或噻二唑環(huán)，有那些含-NH或-OH基作為質(zhì)子受體和羰基，硫代羰基或亞硫?；瑫r作為質(zhì)子受體的基團(tuán)。
R3為四唑基或羧基，它們每一個都隨意地用隨意取代的低級(C1-4)烷基(例如甲基、三苯甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、對-甲氧芐基、對-硝基芐基，等等)或?；?例如低級(C2-5)脂肪?；?、苯甲?；?，等等)保護(hù)，最好R3為四唑基。R3可以在鄰、間、對任何位置被取代，最好鄰位被取代。
X表明鄰接的苯撐基直接或通過兩個或兩個以下的原子鏈的間隔鏈連到苯基上。作為間隔，任一個都可舉例，只要它是二價鏈，其中組成直鏈的原子數(shù)為1或2，而且它可以含側(cè)鏈。這類間隔的例子有低級(C1-4)亞烴基、
等等。最好的X是苯撐基和苯基之間的化學(xué)鍵。
n代表整數(shù)1或2(最好是1)。
在按上面描述的R3，X和n表明的化合物中由如下通式表述的化合物是優(yōu)選的
W環(huán)表示的含氮雜環(huán)的典型例子特別表示如下。偶然地，在下述通式中，R1為氫或隨意取代的烴基;Y為一鍵，-O-，-S(O)m-(其中m代表0、1或2)或-N(R4)-(其中R4為氫、或隨意取代的烷基)。在它們之中，R1最好是以羥基、氨基、鹵素或低級(C1-4)烷氧基隨意取代的低級(C1-5)烷基(最好是低級(C2-3)烷基);Y最好是一根鍵、-O-、-S-或-N(R4)-(其中R4代表氫或低級(C1-4)烷基)。
由通式(Ⅲ)表示的殘基的例子包括后面的雜環(huán)但不局限于那些雜環(huán)
在通式(Ⅲ)中，形成雜環(huán)的a和e各自獨(dú)立為1或2個隨意取代的碳或雜原子;形成雜環(huán)的d和f各自獨(dú)立為1個隨意取代的碳或雜原子;b和c各自獨(dú)立為1個隨意取代的碳或氮原子，
在上述環(huán)中，h為＞CH2、＞＝O、＞＝S、＞S-(O)m、-N(R4)-或-O-;m代表0、1或2，R4為氫或隨意取代的低級烷基(最好是氫或一低級(C1-4)烷基)。
由通式(Ⅳ)表示的殘基的其它例子包括后面的雜環(huán)但又不局限于那些雜環(huán)
在通式(Ⅳ)中，形成雜環(huán)殘基的a和b各自獨(dú)立為1或2個隨意取代的碳或雜原子，c為一隨意取代的碳或雜原子，
在上述雜環(huán)中，A為一隨意取代的芳烴殘基，隨意地含雜原子、或雜環(huán)基(最好是芳烴殘基，例如苯基)，h和h′各自為＞CH2、＞＝O、＞＝S、＞S-(O)m、-N(R4)-和-O-，而m和R4有與上述例子中相同意義的定義。
前面提到的通式(Ⅲ)表示的雜環(huán)殘基除可以隨意被由Y-R1表示的基團(tuán)取代以外，還可以由R2表示的基團(tuán)(例如可以形成陰離子的基團(tuán)或可以轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子的基團(tuán))取代。R2取代的位置，最好是通式(Ⅲ)中f原子的位置。
能夠形成陰離子或能轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子的R2基的例子包括隨意酯化或酰胺化的羧基、四唑基、三氟甲磺酰胺基、磷酸基和磺酸基。這些基可以隨意地用隨意取代的低級烷基或?；Ｗo(hù)，或可以為任一基團(tuán)，只要它們在生物或生理?xiàng)l件(例如象在體內(nèi)酶催化下的體內(nèi)氧化、還原或水解反應(yīng))或化學(xué)條件下，能形成陰離子。
R2表示的隨意酯化或酰胺化的例子包括由通式-CO-D表示的基團(tuán)[其中D表示羥基、隨意取代的氨基(例如氨基、N-低級(C1-4)烷基氨基、及N，N-二-低級(C1-4)烷基氨基)或隨意取代的烷氧基｛例如低級(C1-6)烷氧基，其烷基殘基隨意地被羥基取代，隨意取代的氨基(例如氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶子基和嗎啉基)、鹵素、低級(C1-6)烷氧基、低級(C1-6)烷硫基或隨意取代的二噁茂基(例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧茂-4-基)，或由通式-O-CH(R6)-OCOR5表示的基[其中R6為氫、C1-6的直鏈或支鏈低級烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和新戊基)，C2-6的直鏈或支鏈低級烯基或C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基)，R5為C1-6的直鏈或支鏈低級烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基和新戊基)、C2-6的直鏈或支鏈低級烯基、C3-8環(huán)烯基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基)、由C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基)取代的C1-3低級烷基或隨意取代的芳基比如隨意取代的苯基(例如芐基、對-氯芐基、苯乙基、環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基)由C3-8環(huán)烷基或隨意取代的芳基比如隨意取代的苯基(例如肉桂基等，其具有烯基殘基例如乙烯基、丙烯基、烯丙基和異丙烯基)隨意取代的C2-3低級烯基、芳基例如隨意取代的苯基(例如苯基、甲苯基和萘基)、C1-6直鏈或支鏈低級烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、異丁氧基、正戊氧基、異戊氧基和新戊氧基)、C2-8直鏈或支鏈低級烯氧基(例如烯丙氧基和異丁烯氧基)、C3-8環(huán)烷氧基(例如環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基)、由C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基)或芳基比如隨意取代苯基(例如芐氧基、苯乙氧基、環(huán)戊甲氧基和具有烷氧殘基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基的環(huán)己甲氧基)取代的C1-3低級烷氧基、由C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基)或芳基比如隨意取代苯基(例如具有烯氧殘基象乙烯氧、丙烯氧、烯丙氧和異丙烯氧的肉桂氧基)和芳氧基例如隨意取代的苯氧基(例如苯氧基、對-硝基苯氧基和萘氧基)取代的C2-3低級烯氧基]｝]。而且R2表示的取代基的例子也可以包括能夠形成陰離子或能轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子的基團(tuán)(例如四唑基、三氟甲磺酰胺、磷酸或隨意用烷基(例如低級C1-4烷基)保護(hù)的磺酸，或?；?例如低級C2-5脂肪?；螂S意取代的苯甲酰基)。
取代基R2的例子包括-COOH及其鹽、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、特戊酰氧甲氧羰基、1-(環(huán)己氧羰氧)乙氧羰基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧茂-4-基甲氧羰基、乙酰氧甲氧羰基、丙酰氧甲氧羰基、正丁酰氧甲氧羰基、異丁酰氧甲氧羰基、1-(乙氧羰氧)乙氧羰基、1-(乙酰氧)乙氧羰基、1-(異丁酰氧)乙氧羰基、環(huán)己羰氧甲氧羰基、苯甲酰氧甲氧羰基、月桂酰氧羰基和環(huán)戊羰氧甲氧羰基。上述這些基的任何一種都能形成陰離子(例如COO-及其衍生物)或在生物或生理?xiàng)l件下(例如在體內(nèi)酶催化下的體內(nèi)氧化、還原或水解反應(yīng))或經(jīng)化學(xué)途徑能轉(zhuǎn)化為陰離子。R2可以是羧基或其前藥。R2亦可以是在體內(nèi)，例如經(jīng)生物或化學(xué)途徑轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子的基團(tuán)。
R2最好是由通式-CO-D-表示的基團(tuán)，其中D為羥基或低級(C1-4)烷氧基，其烷基部分被羥基、氨基、鹵素、低級(C2-6)脂肪酰氧基(乙酰氧基、丙酰氧基等)，1-低級(C1-6)烷氧羰氧基(例如甲氧羰氧基、乙氧羰氧基、環(huán)己氧羰氧基等等)，或低級(C1-4)烷氧基隨意取代。
通式(Ⅲ)表示的雜環(huán)殘基除具有Y-R1和R2代表的基團(tuán)外，還可以隨意有進(jìn)一步的取代基象鹵素(例如F、Cl和Br)、硝基、氰基、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基、隨意取代的氨基[例如氨基、N-低級(C1-4)烷氨基(例如甲氨基)、N，N-二-低級(C1-4)烷氨基(例如二甲氨基)、N-芳基氨基(例如苯氨基)、脂環(huán)氨基(例如嗎啉基、哌啶子基、哌嗪基和N-苯基哌嗪基)]、-CO-D′-表示的基，其中D′為羥基或低級(C1-4)烷氧基，烷氧基的烷基部分隨意被羥基、低級(C1-4)烷氧基、低級(C2-6)脂肪酰氧基(乙酰氧基、丙酰氧基等)或低級(C1-6)烷氧羰氧(例如甲氧羰氧、乙氧羰氧、環(huán)己氧羰氧等等)取代和四唑基、三氟甲磺酰胺基、磷酸或磺酸隨意取代的烷氧基，這四種取代基由烷基(例如C1-4低級烷基)或?；?例如低級(C1-4)脂肪?；碗S意取代的苯甲酰基)隨意保護(hù)。這些取代基中的一種或兩種可以同時隨意在環(huán)上的任意位置取代。
在通式(Ⅲ)表示的化合物中，作為稠環(huán)的最好例子是，
其中Y-R1和R2的定義同前，即稠環(huán)最好是苯并咪唑、硫代咪唑或或咪唑并吡啶(最好是苯并咪唑和硫代咪唑)。
在上述通式(Ⅰ)表示的化合物中，最好的化合物是由下通式表示的化合物
其中A環(huán)為苯環(huán)，除R2代表的取代基外，苯環(huán)可以具有進(jìn)一步的取代基;R1為氫或隨意取代的烴基;R3為能夠形成或轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子的基;X表示苯撐基和苯基直接鍵連或通過兩個或兩個以下原子的鏈連接;R2為隨意酯化的羧基;Y為一鍵、-O-、-S(O)m-(其中m代表0、1或2)或-N(R4)-(其中R4為氫或隨意取代的烷基);n為整數(shù)1或2，或它們的鹽類。更特殊地講，在official gazette of EP Publication No.0425921A1或official gazette of EP publication No.0459136 A1發(fā)明的苯并咪唑-7-羧酸衍生物中，任何一種結(jié)晶都可以使用。在它們之中化合物(Ⅰ′)最好，它是化合物(Ⅰ)中R1為低級(C1-5)烷基(最好是低級(C2-3)烷基)，該烷基隨意被羥基、氨基、鹵素或低級(C1-4)烷氧基取代;R2為通式-CO-D表示的基[其中D為羥基或低級(C1-4)烷氧基，烷氧基的烷基被羥基、氨基、鹵素、低級(C2-6)脂肪酰氧(例如乙酰氧、丙酰氧等)-1-低級(C1-6)烷氧羰氧(例如甲氧羰氧、乙氧羰氧、環(huán)己氧羰氧等等)或低級(C1-4)烷氧基隨意取代];A環(huán)為苯環(huán)，它除具有R2表示的基團(tuán)外，還可以有進(jìn)一步的取代基，這些取代基來自鹵素(例如F、Cl、Br等等)、低級(C1-4)烷基、低級(C1-4)烷氧基、硝基、通式-CO-D′-表示的基，其中D′為羥基或低級(C1-4)烷氧基，烷氧基的烷基由羥基、低級(C1-4)烷氧基、低級(C2-6)脂肪酰氧(例如乙酰氧、丙酰氧等等)或低級的烷氧羰氧(例如甲氧羰氧、乙氧羰氧、環(huán)己氧羰氧等)取代，和由低級(C1-4)烷基隨意取代的氨基，苯環(huán)上的取代基最好是低級(C1-4)烷基、鹵素等，更好的情形是苯環(huán)上只含R2表示的取代基;Y為一鍵、-O-、-S-、或-N(R4)-，其中R4為氫或低級(C1-4)烷基;R3為四唑基或羧基，它們都可以由隨意取代的低級(C1-4)烷基(例如甲苯、三苯甲基、甲氧甲基、乙氧己基、對-甲氧芐基、對-硝基芐基等)或?；?低級(C2-5)脂肪酰基、苯甲酰基等等)隨意保護(hù);n為1;X為一鍵。
在上面提到的通式(Ⅰ)中，(±)-1-(環(huán)己氧羰氧)乙基2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯(下面稱作通式(Ⅴ)，結(jié)構(gòu)見于后)優(yōu)先使用，它是化合物(Ⅰ)中R1為乙基;R2為1-(環(huán)己氧羰氧)-乙氧羰基;A環(huán)為苯環(huán)，它除含R2表示的取代基外，無進(jìn)一步的取代基;Y為-O-;R3為四唑基;n為1;X為一根鍵的化合物。盡管這些化合物的結(jié)晶型不是至關(guān)重要，但在通式(Ⅴ)的情形中，official of EP Publication No。0459136A1的實(shí)施例1中描述的穩(wěn)定的C型晶體，最合乎要求。
在具有血管緊張素Ⅱ拮抗作用的通式(Ⅰ)表示的化合物中，從穩(wěn)定性的角度看，熔點(diǎn)為100至200℃，特別是130至180℃的那些晶體適于使用。
在油性化合物中，只要是油性物，熔點(diǎn)在大約20至90℃，特別是20至60℃，且對活性組分無不良影響，均可使用。進(jìn)一步講，在它們之中，任何一種可以水溶或水不溶。這里的水溶性油性物的例子是下面提到的聚氧化乙烯。這些化合物的例子包括烴、高級脂肪酸、高級醇、多羥基化合物的脂肪酸酯、高級醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚體或共聚體。在這些化合物中，多元醇的脂肪酸酯、高級醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚體或共聚體，特別是氧化乙烯的高聚體被優(yōu)先采用。
烴的例子包括C17-50的正烷烴，例如正十七烷、正十八烷、正十九烷、正二十烷、正二十一烷、正二十二烷、正二十三烷、正二十四烷、正二十五烷、正三十烷、正三十五烷、正四十烷和正五十烷，以及它們的混合物(凡士林、石蠟、微晶石蠟等等)。
高級脂肪酸的例子包括癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生四烯酸、山萮酸、二十四烷酸、蠟酸及它們的混合物，和來自天然脂肪酸的高級脂肪酸。
高級醇包括月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、芳烷醇及它們的混合物，和來自天然油的醇。
多元醇脂肪酸酯的例子包括用分子內(nèi)含兩個或更多個羥基的醇與脂肪酸進(jìn)行酯化所得到的酯，其中的醇為例如乙二醇、丙二醇一類的烷基二醇;聚乙二醇、聚丙二醇及其共聚物一類的聚烷基二醇;山梨醇、蔗糖和棉子糖一類的糖;1，5-脫水山梨糖醇、1，4-脫水山梨糖醇和3，6-脫水山梨糖醇一類的分子內(nèi)脫水物;甘油、二乙醇胺、季戊四醇等，其中脂肪酸為乙酸、丙酸、丁酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、十一碳烯酸、油酸、反油酸、山梨酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、硬脂炔酸等等，更具體講有分子量為400至900的脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇倍半油酸酯、或脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯;分子量為1000至1500的聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯或聚氧乙烯脫水山梨糖醇三棕櫚酸酯;聚乙二醇山梨醇脂肪酸酯例如聚乙二醇脫水山梨糖醇六硬脂酸酯、聚乙二醇山梨醇六油酸酯、聚乙二醇山梨醇三硬脂酸酯或聚乙二醇山梨醇四月桂酸酯;聚乙二醇山梨醇蜂蠟衍生物例如聚氧乙烯山梨醇蜂蠟衍生物;聚乙二醇水合羊毛脂衍生物例如聚氧乙烯水合羊毛脂衍生物;分子量為200至700的丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇單棕櫚酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二肉豆蔻酸酯、丙二醇二棕櫚酸酯或丙二醇二硬脂酸酯;亞烷基二醇脂肪酸酯包括分子量為500至1200的乙二醇脂肪酸酯，例如乙二醇單月桂酸酯、乙二醇棕櫚酸酯、乙二醇十七烷酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙二醇二月桂酸酯、乙二醇二肉豆蔻酸酯、乙二醇二棕櫚酸酯或乙二醇雙十七烷酸酯;分子量3500至4000的聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物;分子量1900至2200的聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯棕櫚酸酯或聚氧乙烯亞油酸酯;分子量為300至600的甘油單脂肪酸酯，例如甘油單乙酸酯、甘油單丙酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯或甘油單亞油酸酯;以及分子量為400至1300的蔗糖的脂肪酸酯，例如蔗糖的單月桂酸酯、蔗糖的單肉豆蔻酸酯、蔗糖的單棕櫚酸酯、蔗糖的單硬脂酸酯、蔗糖的三肉豆蔻酸酯、蔗糖的三棕櫚酸酯或蔗糖的三硬脂酸酯。
由多元醇與高級脂肪醇醚化形成的多元醇的高級醇醚的例子如下，其中多元醇作為上面提到的多元醇的脂肪酸酯的醇組分?jǐn)⑹?，高級脂肪酸醇的例子有鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、辛醇或癸醇，更特殊地講有聚氧乙烯高級醇醚例如聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯油醇醚、聚氧乙烯辛醇醚或聚氧乙烯癸醇醚;和聚氧丙烯聚氧乙烯高級醇醚，例如聚氧丙烯聚氧乙炔烯鯨蠟醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯油醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯辛醇醚或聚氧丙烯聚氧乙烯月桂醇醚通常被用到。
作為氧化乙烯的高聚物，使用分子量為1000至10000者(例如聚乙二醇6000)。氧化烯的例子包括環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、氧雜環(huán)丁烷和四氫呋喃(最好是環(huán)氧乙烷)。
作為氧化烯的共聚體，使用上述兩種或多種氧化烯的共聚體，分子量為1000至10000。
這些化合物可以單一使用，也可以使用兩種或多種化合物的混合物。
這些化合物以固態(tài)或液態(tài)加入到活性組分之中。
本發(fā)明更適用于模壓法(例如在高壓下制粒或模壓)制備的固體組合物(例如顆粒劑和片劑，最好是片劑)。
按照本發(fā)明制備固體組合物時，常常是把低熔點(diǎn)的油性化合物摻到活性組分中，然后模壓混合物。摻合時按制藥行業(yè)的常規(guī)方法進(jìn)行，例如混合、聚集、揉捏、過篩和攪拌。例如把低熔點(diǎn)的油性化合物直接加到活性組分中制備混合物(以粉狀加入)，或把溶劑加到混合物中，接著常規(guī)制粒並干燥。另外，低熔點(diǎn)的油性化合物溶入足夠溶劑中，然后把所得溶液與活性組分混合、接著按常規(guī)揉捏、制粒並干燥(以液態(tài)加入)。更進(jìn)一步，含低熔點(diǎn)油性化合物的液體物料和含活性組分的液體物料各自獨(dú)立地噴灑到粉狀物上，例如一種賦形劑上，把所得的物料混合。采用液態(tài)加料的場合下，只要不對活性組分產(chǎn)生不利影響的任何溶劑，例如水、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷和三氯乙烷，均可使用。完全混合之后，在高壓下對物料進(jìn)行模壓，制備含活性組分的片劑。在高壓下模壓意味著把物料用高壓壓成所需要的形狀，而且通常說成壓片。如同上面所說的摻入低熔點(diǎn)油性化合物，不僅可以減小在揉捏、制粒和高壓下模壓步驟引起的晶體混亂化，而且有進(jìn)一步改善模壓性和降低升高了的壓力的優(yōu)點(diǎn)。另外，在本發(fā)明的組合物制備法中，可以在適當(dāng)?shù)牟襟E加入應(yīng)用于固體組合物的一系列添加劑。這些添加劑的例子有賦形劑例如微晶纖維素(例如AsahiChemicalIndustryCo.，Ltd制造的AvicelPH101)、羧甲基纖維素鈣、玉米淀粉、小麥淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、硫酸鈣、磷酸鈣或氯化鈣;粘合劑例如阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素(以下有時縮寫為HPC)或羥丙甲基纖維素、潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石粉、合成硅酸鋁、硫酸月桂酯鈉、硼酸、氧化鎂或石蠟;著色劑;芳香劑;氣味改進(jìn)劑等等。偶爾，當(dāng)使用的象通式(Ⅴ)的結(jié)晶化合物比重相對小時，希望事先把該化合物分散到含諸如HPC粘合劑和水的稠液體中。更進(jìn)一步，本發(fā)明的組合物也可以制成包衣片。
包衣可以按本來已知的方法進(jìn)行。作為包衣劑，用常規(guī)采用者(例如羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮)，包衣的輔助劑使用例如聚乙二醇6000、聚山梨酸酯(例如吐溫80)、二氧化鈦和顏料例如紅色氧化鐵。
在通過混合低熔點(diǎn)的油性化合物和活性組分制備的本發(fā)明的穩(wěn)定的口服藥物組合物中，每1份重量組合物含該油性化合物0.005至0.15份重量，最好是0.01至0.1份重量，更好是0.02至0.05份重量，同時每1份重量的組合物中含活性組分0.001至0.15份重量，較好是0.007至0.09份重量，最好是0.015至0.04份重量。
本發(fā)明的穩(wěn)定的口服藥物組合物預(yù)期在水溶液中30分鐘崩解。
把低熔點(diǎn)油性化合物摻入到活性組分制備的可口服的藥物組合物，可以抑制由壓縮引起的放置過程中的分解，從而提供穩(wěn)定的組合物。用本發(fā)明的藥物組合物治療哺乳動物(例如人、狗、兔或鼠)高血壓、心臟病、腦卒中或腎臟病時，可以口服片劑。劑量范圍按活性組分(例如具有血管緊張素Ⅱ拮抗作用的通式(Ⅰ)化合物)計算大約1至50mg，最好是大約2至30mg。
實(shí)施例為了更充分了解本發(fā)明，下面給出一些示范性實(shí)施例作為參考，當(dāng)然應(yīng)該明了，本發(fā)明不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1在流動床制粒器(Powex，F(xiàn)D-3S)中，按照如下配方，聚乙二醇6000作為低級熔點(diǎn)油性化合物與其它組分，包括具有血管緊張素Ⅱ拮抗作用的通式(Ⅰ)化合物(活性組分)，混合。往混合物上噴灑作為粘合劑的羥丙基纖維素水溶液，然后經(jīng)制粒和干燥，制得顆粒。往顆粒中加羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂、混合物在壓片機(jī)(Kikusui Seisakusho，Correct 19K)在2.0噸/cm2壓力下用斜邊的沖頭(7.0mm直徑)壓成130mg重的片。這樣制得的片劑在50℃或40℃儲存，並進(jìn)行穩(wěn)定性測試。
儲存各特定的時間周期之后，通過用液相色譜確定保留的通式(Ⅴ)化合物含量測定穩(wěn)定性，殘留比例用百分?jǐn)?shù)表示。因?yàn)槭褂昧瞬缓€(wěn)定劑(低熔點(diǎn)的油性化合物)的對照組合劑(B)，而且測試中把它與含作為低熔點(diǎn)油性物質(zhì)的聚乙二醇6000的組合物(A)作對比。所以從測定結(jié)果很明確看到，本發(fā)明的組合物的穩(wěn)定性優(yōu)于對照組合劑。
實(shí)施例2在流動床制粒器(GlattWSG-15)中，按照實(shí)施例1的配方，聚乙二醇6000作為低熔點(diǎn)油性化合物溶于分散有通式(Ⅴ)化合物的水中，然后將分散液噴霧到乳糖和玉米淀粉的粉狀混合物上。得到的物料進(jìn)一步用羥丙基纖維素的水溶液噴霧，該物料經(jīng)制粒和干燥后得到顆粒。顆粒與羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂混合，得到的混合物在壓片機(jī)上于2噸/cm2壓力下用斜邊沖頭(7.0mm直徑)壓成130mg重的片子。
從測定結(jié)果可以了解到，在本發(fā)明的組合物中，通式(Ⅴ)化合物比對照組合物中的通式(Ⅴ)化合物明顯穩(wěn)定。
實(shí)施例3在流動床制粒器(Powrex FD-5S)中，按照實(shí)施例1中的配方，作為低熔點(diǎn)油性化合物的聚乙二醇6000的水溶液噴霧到乳糖和玉米淀粉的粉末混合物上。得到的物料進(jìn)一步用分散有通式(Ⅴ)化合物的羥丙基纖維素水溶液噴霧，然后經(jīng)制粒並干燥，得顆粒。顆粒與羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂混合，混合物在壓片機(jī)(Kikusui Seisakusho，Correct 19K)上于2噸/cm2壓力下用斜邊沖頭(710mm直徑)壓成130mg重的片子。
進(jìn)一步，按下述水性包衣片的配方，采用羥丙甲基纖維素通過Accelacoater(ManestyCo.，Ltd.，GreatBritain)制成水性包衣(5mg)。
從測定結(jié)果可以了解到，在本發(fā)明的組合物中的通式(Ⅴ)化合物比對照組合物中的通式(Ⅴ)化合物明顯穩(wěn)定。
實(shí)施例4在裝有攪拌器的制粒器(Powrex，Vertical granula-tor VG10)，通式(Ⅴ)的化合物分散在作為低熔點(diǎn)油性物的聚乙二醇6000和HPC的水溶液中。該分散液加到乳糖和玉米淀粉的粉狀混合物中，然后經(jīng)制粒和干燥得顆粒，接著再加羧甲基纖維素鈣和硬脂酸鎂。所得混合物在壓片機(jī)上于2噸/cm3壓力下用斜邊沖頭(710mm直徑)壓成130mg重的片子。
從測定結(jié)果可以了解到，在本發(fā)明的組合物中的通式(Ⅴ)化合物比對照組合物中的通式(Ⅴ)化合物明顯穩(wěn)定。
實(shí)施例5按照與實(shí)施例1中本質(zhì)上相同的方式，根據(jù)表1中的配方制備片劑。這些片劑再按與實(shí)施例1本質(zhì)相同的方式，測定穩(wěn)定性。結(jié)果表示在表2中。
從上述測定結(jié)果可以了解到，含有低熔點(diǎn)油性化合物的本發(fā)明的組合物中的通式(Ⅴ)化合物具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
實(shí)施例6采用與實(shí)施例1本質(zhì)相同的方式，按表3中的配方壓片。
按照本發(fā)明，把包括通式(Ⅴ)化合物在內(nèi)的活性組分與低熔點(diǎn)油性化合物摻合，能夠提供可以口服的藥物組合物，因?yàn)橐种屏私M合物中活性組分的分解，從而使長時保存之后活性組分仍能保持高含量比。
在本申請的各個方面，為發(fā)明這些組合都參考了下述文獻(xiàn)，這樣一來，這些文獻(xiàn)也就被具體化于本申請之中。
EP-A-0425921EP-A-045913權(quán)利要求
1.用于口服的藥物組合物，該組合物由有效量的具有血管緊張素Ⅱ抑制作用的通式(Ⅰ)化合物和低熔點(diǎn)的油性化合物組成
在通式(Ⅰ)中，W環(huán)為隨意取代的含N雜環(huán)；R3是能夠形成陰離子或轉(zhuǎn)變?yōu)殛庪x子的基團(tuán)；X是苯撐基和苯基之間的直接相連的一根鍵或兩個或兩個以下原子長度的鏈；n為整數(shù)1或2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中通式(Ⅰ)的化合物是熔點(diǎn)為100至200℃的結(jié)晶化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中通式(Ⅰ)化合物中的W環(huán)為苯并咪唑環(huán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中通式(Ⅰ)化合物為苯并咪唑-7-羧酸化合物或其衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中通式(Ⅰ)化合物中的W環(huán)是通式(Ⅱ)的苯并咪唑，
其中A環(huán)為苯環(huán)，除R2代表的基團(tuán)外，苯環(huán)可含進(jìn)一步的取代基;R1為氯或隨意取代的烴基;R2為隨意酯化的羧基;Y為一根鍵、-O-、-S(O)m-，其中m為0、1或2，或-N(R4)-、其中R4為氫或隨意取代的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中通式(Ⅱ)的苯并咪唑環(huán)中的R2由-CO-D代表的基，而D為羥基或低級(C1-4)烷氧基，該烷氧基的烷基部分隨意被羥基、氨基、鹵素、低級(C2-6)脂肪酰氧基、1-低級(C1-6)烷氧羰基或低級(C1-4)烷氧基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中通式(Ⅰ)化合物中的R3為隨意取代的單環(huán)雜環(huán)殘基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，雜環(huán)殘基為四唑基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，通式(Ⅰ)的化合物為(±)-1-(環(huán)己氧羰氧)乙基2-乙氧-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，通式(Ⅰ)的化合物為2-丁基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中油性化合物的熔點(diǎn)范圍從大約20-90℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中油性化合物為選自烴、高級脂肪酸、高級醇、多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高級醇醚，和氧化烯的高聚體或共聚體的一個或多個成員。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中油性化合物為氧化烯的高聚體的一種或多種成員。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中油性化合物的量按每一份重量的組合物計，應(yīng)不足0.1份重量。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中通式(Ⅰ)化合物為(±)-1-(環(huán)己氧羰氧)乙基2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，而油性化合物為氧化烯的聚合物。
全文摘要
由有效量的具有血管緊張素II拮抗作用的通式(Ⅰ)化合物和低熔點(diǎn)油性化合物組成的口服藥物組合物。在通式(Ⅰ)中，W環(huán)為隨意取代的含氮雜環(huán)殘基；R
文檔編號A61K31/415GK1086998SQ93100008
公開日1994年5月25日 申請日期1993年1月1日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月13日
發(fā)明者槙野正, 水上喜雄, 菊田潤一 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社