專利名稱：使傷口加速愈合的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種局部應用的使傷口加速愈合的組合物，它包括1，3-二硫酚-2-亞甲基丙二酸二異丙酯(以下指malotilate)作為有效成分。
傷口是指因外科切口，胃腸道損壞或潰瘍引起的表面組織損傷，熱、紫外線或化學物質引起的灼傷，切除，撕裂傷，切斷術，因受壓引起的稱作“褥瘡”或臥瘡的損傷，糜爛，等等以及感染。特別是那些將要接受外科手術的病人，他們的體能在大多數情況下要減弱。因此希望積極和直接地加速傷口愈合，而不僅依靠傷口的自然愈合。生成褥瘡，不僅病人本人要遭受痛苦，而且為治愈傷口需花費一大筆錢。隨著老年人的增多，這將成為一個嚴重的社會問題。傷口的愈合一般取決于因細胞增長而引起的新的連結組織和上皮組織的形成，而在治愈傷口的過程中，刺激和促進細胞分化或細胞增長進程的藥物，被認為對治療是非常有效的。
那些已知的，表現出促進傷口愈合活性的有效成分有蘆薈的提取物，抗菌素，抗炎劑，血管舒緩素，腺嘌呤，煙鹼酸，尿囊素，維生素A，鋅，C-AMP衍生物(日本專利申請公開號107935/1988)，外源的DNA(日本專利申請公開號505888/1988)，等等。為了改進這些作為有效成分的藥物的可吸收性，主要趨勢是改進藥物制劑。隨著近年更多地披露皮膚組織學上的研究結果，一種使用上皮增長因子(b-EGF)使手術后的傷口愈合的嘗試也已經報道(日本專利申請公開號106823/1991)。
通過口服給藥時，僅僅一部分化學物質對傷口部位有治愈效果。這樣表現出效果是很難的。此外，還要考慮可能引起的副作用。因此，希望在治療中使用這樣一些藥物，它們作為治愈傷口的局部藥直接用于皮膚上。然而，已知的可局部使用以使傷口愈合的僅有幾種藥物，故治愈皮膚上的傷口是困難的。
眾所周知，本發(fā)明的malotilate，當口服時表現出加速傷口愈合的活性〔Journal of Showa Medical Association Vol.42，No.3，293-300(1982)〕。但是，該效果要想等同于市場上可購的Solcoseryl，其用量為Solcoseryl的1000倍，這意味著該效果離實際應用水平相差甚遠。仔細考慮，這種藥無望于外部使用。
在實際情況下，本發(fā)明者對各種藥物局部使用的傷口治愈效果進行了研究。發(fā)現當malotilate局部使用時，且其用量為Solcoseryl的3/50至1/5倍即表現出治愈傷口效果等于或超過市場上可購得的Solcoseryl，而當口服時其效果是未曾預料的。于是，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及一種使傷口加速愈合的組合物，它包括作為有效成分的malotilate。
為了局部使用配方malotilate，本發(fā)明的加速傷口愈合的組合物可以被制成各種適用于局部使用的形式，例如，酏劑，乳劑，軟膏，乳油，洗液，泥敷劑，等等。主藥中本發(fā)明化合物的用量適當地選自以下范圍，一般為主藥的0.01至50%，優(yōu)選的是0.05至10%，更優(yōu)選的是0.1至3%。根據需要，本發(fā)明的傷口愈合促進劑組合物還可包含殺菌劑，抗炎劑，其它傷口愈合促進劑，等等。
其次，本發(fā)明可參考實施例進行解釋，但并不限于這些實施例。除非另有說明，實施例中的“份”是指重量。
實施例1Malotilatc 0.1-3.0份聚乙二醇400 48.5-49.95份聚乙二醇4000 48.5-49.95份混合上面組分后，加熱熔融。溶液冷卻后得到軟膏。
實施例2Malotilate 0.1-3.0份十八烷醇 5.0份十六烷醇 5.0份中級脂肪酸三甘油酯 10.0份豆蔻酸異丙酯 5.0份多乙氧基醚60 4.0份脫水山梨(糖)醇單硬脂酸酯 1.0份P-氧代苯甲酸甲酯 0.14份P-氧代苯甲酸丙酯 0.06份二丁基羥基甲苯 0.02份提純的水 平衡用量上述組分以常用方法處理。
試驗實施例1夾住小鼠的背部，通過切除背部皮膚(從表皮至皮下組織)，使每只動物形成兩個環(huán)形切除狀傷口(1Cm直徑)。傷口形成一天之后，本發(fā)明的化合物(包含0.1，0.3和1.0%)的乳油制劑以60mg/部位/天的劑量施加于傷口。作為參考，市場上可購得的5%Solcoreryl軟膏(Tobishi Co.，Ltd.)被同樣施加于傷口。在第5天，6天和7天，觀察傷口部位，用圖象分析儀(image Processor TVIP-5100，Olympus Optical Co.，Ltd.)對傷口區(qū)域的面積進行計算。與此同時，用光學顯微鏡對傷口皮膚進行病理組織學觀察。
表1
<p>由表1可清楚地看出，本發(fā)明的malotilate乳油在任何濃度都能促進受傷口面積的減少，且其效果比作為參考的Solcoseryl軟膏要好。此外，在病理組織學觀察上，血管生成，表皮分化和角質化，以及在真皮和真皮組織中肉芽組織的形成，與對照組相比都被加速了。
試驗實施例2將加熱至240℃的硝酸鈉和硝酸鉀(7∶3)混合物施加于小鼠的腹部皮膚上20秒鐘，產生Ⅲ級嚴重皮膚灼傷(每只灼傷1.7Cm直徑)。本發(fā)明化合物(包含0.1，0.3和1.0%)的聚乙二醇軟膏，自產生灼傷當天起以240mg/部位/天的劑量連續(xù)施加于傷口上。作為對照，市場上可購得的二丁基環(huán)腺苷酸(DBcAMP)的聚乙二醇軟膏(包含3%)同樣被施加于傷口上。然后，隨著時間的推移觀察傷口部位，并用圖象分析儀(image Processor TVIP-5100，Olympus Optical Co.，Ltd.)計算傷口區(qū)域的面積。結果如表2所示。
表1
由表2清楚地說明，本發(fā)明的malotilate乳油以任何濃度使用都加速了傷口面積的縮小，并且比作為對照藥物的DBcAMP的效果更好。
如上所述，與作為對照的市場上可購得的藥物相比，本發(fā)明的化合物malot ilate在較低的用量就能促進傷口的愈合，作為傷口愈合促進劑是有效的。
權利要求
1.一種使傷口加速愈合的組合物，它包括作為有效成分的1，3-二硫酚-2-亞甲基丙二酸二異丙酯。
全文摘要
一種傷口愈合促進劑，它包括1，3-二硫酚-2-亞甲基丙二酸二異丙酯作為有效成分，而且它用來促進傷口愈合是有效的。此傷口愈合促進劑適于局部使用。
文檔編號A61P17/00GK1074370SQ93100560
公開日1993年7月21日 申請日期1993年1月16日 優(yōu)先權日1992年1月17日
發(fā)明者庭野吉巳, 古賀裕康, 林正博, 金井和夫 申請人:日本農藥株式會社