專利名稱：從羥基胺衍生的n，n′-取代亞胺二碳亞胺二酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系關(guān)于一種N，N′取代不對稱的亞胺二碳亞胺二酰胺，其系衍生自羥基胺和其衍生物，以及其制備方法。
相關(guān)的三嗪衍生物(Onori，E.and Majori，G.Recent acquisitions on chemotherapy and chemoprophylaxis of malaria，Ann lst Super Sanita.25659-74)(1989)的吸收不良，當(dāng)以口服投與時(shí)，與用注射治療被瘧疾感染的猴子(aotus)比較起來的效果不彰。相關(guān)的三嗪衍生物，必須用注射投與以觀察是否具備與其它已知抗瘧疾藥物相當(dāng)或更好的活性(Knight，D.J.and Peters，W.The antimalarial activity of N-benzyloxy dihydrotriazines.Ⅰ.Ann.Tropical Med.Parasitol.74393-404(1980)。The antimalarial activity of N-benzyloxydihy-drotriazines.Ⅳ Ann.Trop.Med.Parasitol.769-14，Knight，D.J.and Williamson，P.(1982)，U.S.Pat.4232022，U.S.Pat.4179562)。另外如此類三嗪被報(bào)導(dǎo)在口服投與時(shí)的效果很差(Knight，D.J.and Williamson，P.(1982)supra)。
本發(fā)明提供一種以下化學(xué)式的新穎藥學(xué)活性化合物
以及其互變異構(gòu)體，例如
以上化學(xué)式均包括在通式Ⅰ中，此處任何化學(xué)式應(yīng)被視為相等且包含其它者。
式Ⅰ中R1為取代或未取代的1到16個(gè)碳原子的二價(jià)脂肪系基;其中取代基為單取代或多取代，系選自包括碳數(shù)較低烷基，芳基和芳烷基，R3為選自包括與R5相同基，也可與其連接的氮原子形成4到8個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，R5選自包括取代和未取代的1到10個(gè)碳原子烷基，環(huán)烷基和3到8個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，其取代基為單取代或多取代，系選自包括碳數(shù)較低烷基，3到8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，每個(gè)環(huán)為4到7個(gè)碳原子的單和多碳環(huán)芳基，其中取代基為單取代或多取代，其系選自包括碳數(shù)較低烷基，囟素碳數(shù)較低烷基，3到8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，碳數(shù)較低烯基，碳數(shù)較低炔基，硝基，碳數(shù)較低烷氧基，碳數(shù)較低烷氧羰基，苯基碳數(shù)較低烷基，苯基，單鹵素苯基，多鹵素苯基，苯氧基，單鹵素苯氧基，多鹵素苯氧基，鹵素，其條件是取代基是在每個(gè)環(huán)為4到7個(gè)碳原子的單和多碳環(huán)芳基上取代的，R6和R7可為相同或不同，當(dāng)R6為氫，烷?；蛲檠趸轷；鶗r(shí)，也可和與其連接的氮形成-4到8個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，R7可選自包括與R5相同基，Y為氧或硫，m為0或1，q為0或1，若未另外說明，其中alk字首為直鏈或支鏈，碳數(shù)較低表示1到6個(gè)碳原子，未修飾的alk表示1到24個(gè)碳原子，其各個(gè)互變異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受鹽和加成鹽，其鹽的水合物和加成鹽，以及其單和二?；苌?。
咸信此處的化學(xué)式和名稱能夠正確的反映重要的化學(xué)化合物。然而，本發(fā)明的本質(zhì)和價(jià)值并不部分或全部依上述化學(xué)式的理論正確值為準(zhǔn)。因此，要了解此處的化學(xué)式以及其化學(xué)名稱所指的相當(dāng)化合物，并不能以任何方式對本發(fā)明構(gòu)成任何限制，包括對任何特定互變異構(gòu)體或任何特定光學(xué)或幾何異構(gòu)體構(gòu)成限制。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物包括各種抗微生物和抗寄生物活性，包括抗瘧疾活性，并提供一種新穎藥理學(xué)活性。不像現(xiàn)有技術(shù)所報(bào)導(dǎo)的三嗪衍生物，此處所述母系化合物和其衍生物在口服投與時(shí)能夠很快的被吸收，而為高度生物可使用性。
此處揭示一種合成本發(fā)明新穎化合物的方法，其系在一酸觸媒存在下使一適當(dāng)取代羥基胺，硫代胺或等排(isosteric)胺與一取代二氰二酰胺反應(yīng)，以形成含有N，N′取代基的二取代亞胺二碳亞酰二酰胺。這些產(chǎn)物然后可進(jìn)一步被鹽化或反應(yīng)成另外的二胍(biguanide)中的取代基。
上述取代的羥基胺可依下式合成R5-Yq-H(Ⅱ)+NaOH→R5-Yq-Na(Ⅱa)+H2OR5-Yq-Na+BrR1Br(Ⅲ)→R5-Yq-R1Br(Ⅳ)+NaBr+H2ONaOH/EtOH+HO.NH.Ac→Na.O.NH.Ac(Ⅴ)+H2OR5-Yq-R1Br(Ⅳ)+Na.O.NH.Ac→R5-Yq-R1.O.NH.Ac(Ⅵ)+NaBrR5-Yq-R1.O.NH.Ac(Ⅵ)+HCl+H2O→R5-Yq-R1.O.NH2.HCl(Ⅶ)+HAcR5-Yq-R1.O.NH2.HCl(Ⅶ)
上述合成途徑在Yq為O或S且R7為氫，烷?；蛲檠趸轷；鶗r(shí)才可行。然而，當(dāng)R7系選自R5時(shí)，以反應(yīng)成化合物(Ⅶ)然后再到(Ⅰ)的途徑較佳。
+R5-Yq-R1.O.NH2.HCl(Ⅶ)→(1)本發(fā)明亦提供保護(hù)目標(biāo)物不受在瘧原蟲屬(Plasmodium sp)，分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)感染的方法，其系對易受此類微生物感染目標(biāo)投與一預(yù)防有效劑量的式Ⅰ化合物。同樣的，本發(fā)明也提供可降低已被前述會(huì)造成感染的微生物感染者的感染程度。其系包括對患者投與一有效劑量的式Ⅰ化合物。
用于前述目的的預(yù)防和治療組合物也被提供，其包括一預(yù)防或降低感染的有效劑量式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受載體。此種組合物可調(diào)配成口服投與方式，因?yàn)檫@些化合物和組合物通過這種途徑容易被吸收，特別是制成片劑或膠囊時(shí)。
本發(fā)明提供下式具備藥學(xué)上活性化合物
其中R1為取代或未取代的1到16個(gè)碳原子的二價(jià)脂肪族基，合適的較低碳數(shù)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，正戊基，正癸基，或者環(huán)烷基，例如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基。該取代基為單或多取代的，系選自碳數(shù)較低烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，正戊基，正癸基，或環(huán)烷基，例如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，芳基，合適者為苯基，萘基，四氫萘基，茚滿基，茚基，苯并呋喃，苯并吡喃和芳烷基，例如芐基和苯乙基。
R3系選自與R5相同者，視情況可與其連接的氮形成4到8個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，例如吡咯烷基，哌啶基或吡咯烷基，R5系選自取代或未取代的1到10個(gè)碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，正戊基，正癸基，或環(huán)烷基，例如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，芳基，合適者為苯基，萘基，四氫萘基，茚滿基，茚基，苯并呋喃，苯并吡喃基，二苯基，雜環(huán)烷基，例如四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基和嗎啉基，其中取代基為單-或多取代的，系選自碳數(shù)較低烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，正戊基，囟素碳數(shù)較低烷基，例如三氟甲基，或環(huán)烷基，例如環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，或碳數(shù)較低鏈烯基，例如乙烯基，正丙烯基，異丙烯基，異丁烯基，正戊烯基，低級鏈炔基，如乙炔基，正丙炔基，異丙炔基，異丁炔基，正戊炔基，硝基，碳數(shù)較低烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，異丁氧基，正戊氧基，碳數(shù)較低烷氧基羰基，例如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，和丁酰氧基，苯基碳數(shù)較低烷基，例如芐基，苯基，苯氧基，單和多囟代苯基，單和多鹵代苯氧基，其中囟素基為氟，氯或溴，可作為上述被命名為芳基的單和多取代基。
R6和R7可為相同或不同，其為氫或烷?；?，合適者為甲酰，乙酰，丙酰和丁酰。視情況需要可與其連接的氮形成4到8個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，例如吡咯烷基，哌啶基或吡咯烷基。
Y為氧或硫。
m為0或1，q為0或1，其藥學(xué)上可接受鹽和其加成鹽以及該鹽和加成鹽的水合物。
同時(shí)也包括其單和二?；苌?，合適者為烷?；蚍纪轷；苌?，例如乙?；推S基衍生物。
本發(fā)明的式Ⅰ化合物可藉著多種合成途徑加以合成，其中下面的方法是最常用也是較受歡迎的。在這種多步驟方法中，某些中間體已經(jīng)商品化，然而，為了完滿起見，以下的方法說明皆以已商業(yè)化可輕易取得的材料開始。
如果要形成Y為氧或硫且q為1的化合物，起始材料為一烷醇，酚或硫醇(Ⅱ)。如果起始材料為烷醇，使用過量的烷醇而所需要反應(yīng)的數(shù)量被一當(dāng)量堿金屬鈉處理，以在烷醇溶液中形成堿金屬鹽。
以硫醇或酚為例，使用過量的堿水溶液，合適者為氫氧化鈉，其數(shù)分鐘內(nèi)在室溫形成適當(dāng)?shù)拟c鹽，然后加入過量，合適者為使用超過計(jì)算堿金屬鹽數(shù)量2倍過量的二鹵代烷，鹵素的位置決定R1的長度。該混合物被加熱回流1到4小時(shí)，再加入過量的堿，反應(yīng)混合物被持溫于50到70℃約0.5小時(shí)?；旌衔锉焕鋮s，下層有機(jī)層被分離，洗滌，干燥，在減壓下蒸發(fā)，得到水，未反應(yīng)的二鹵代烷和所需要的R5氧或硫代烷鹵化物(Ⅳ)。
乙酰異羥肟酸(Acetohydroxamic acid)被轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的堿金屬異羥肟酸鹽(Ⅴ)，其系藉著加入烷醇的，合適為一堿金屬氫氧化物的乙醇溶液，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。上述制成的氧或硫代烷基鹵化物(Ⅳ)然后被加入，混合物在回流下被加熱，合適者加熱約4到約8小時(shí)，冷卻。用過濾法除去沉淀的堿金屬鹵化物鹽，減壓下除去溶劑，殘留物被溶于一極性，與水相混溶的有機(jī)溶劑中，合適者為丙酮溶液，再過濾之，在減壓下濃縮，得到相對應(yīng)的氧或硫代烷基乙酰異羥肟酸酯(Ⅵ)。
當(dāng)q為0，例如R5-R1為芐基，相對應(yīng)的R5-R1鹵代化合物(Ⅳ)例如芐基溴化物，可購得，然后直接與上述堿金屬乙酰異羥肟酸鹽反應(yīng)。
乙酰異羥肟酸酯(Ⅵ)被吸收于烷醇中，并加入過量稀礦物酸，合適者為氫氯酸，該混合物在回流之下被加熱約2到約6小時(shí)，合適者為4小時(shí)，在減壓下除去溶劑，殘留物被干燥二乙醚萃取。然后在減壓下除去溶劑，殘留物從烷醇再結(jié)晶，合適者從乙醇或異丙醇，以得到所希望的烷氧基胺氫氯化物(Ⅶ)。
烷氧基胺氫氯化物(Ⅶ)被吸收于烷醇中，用濃氫氯酸水溶液處理，直到溶液呈酸性。適當(dāng)?shù)膴W墨伽(omega)取代二氰二酰胺，例如碳數(shù)較低烷基二氰二酰胺(Ⅷ)以過量加入?；旌衔镌诨亓飨卤患訜峒s2到6小時(shí)，在減壓下蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生所希望的烷氧基奧墨伽取代亞胺二碳酰亞胺二酰胺氫氯化物(Ⅰ)。所得的油在用無水醚處理和研制之后，得到一固體沉淀物，可被再結(jié)晶，合適者從醋酸乙酯再結(jié)晶，成為水合物。
如果試劑(Ⅷ)為亞胺氮上無取代基的單奧墨伽取代二氰二酰胺，則化合物(Ⅷ)中的R7為氫，所得到的式Ⅰ的產(chǎn)物在N2和N4氮上就沒有取代基，換言之，R6和R7為氫。如果亞胺的兩個(gè)氮被取代，則R7不是氫。
如果希望在N2和N4氮置入相同取代基，當(dāng)R7不是氫時(shí)，將不同取代基置入N2氮時(shí)，氫氯化物水合物(Ⅰ)被懸浮于合適的與水不相混溶的反應(yīng)惰性溶劑，合適者為醋酸乙酯，與過量的堿水，合適者為氫氧化鈉水溶液中振搖，有機(jī)層被分離，干燥，在回流下與過量的合適?；瘎┤缏然阴＜訜峒s1到4小時(shí)。反應(yīng)完成之后，揮發(fā)性成份在減壓下被除去，產(chǎn)生所希望的N2?；衔?。
如上所述，如果R7值系選自R5基，則以另一種合成途徑較佳。該方法是Curd，F(xiàn).H.S.等J.Chem Soc.1630-45(1948)and Davidson，J.S.，Chemistry and Industry，1977-8(1965)。
R3異硫代氰酸鹽(ⅩⅩⅪ)被加入氰氨基鈉于烷醇(例如乙醇)中的懸浮液，N-氰基-N′-R3硫脲鈉鹽(ⅩⅩⅫ)被沉淀，過濾，用烷醇沖洗。室溫下，在快速攪拌下加入甲基碘化物，分離產(chǎn)物，懸浮液被冷卻于冰浴中，固體被過濾，用水沖洗，干燥，得到N-氰基-N′-R3-S-甲基異硫脲(ⅩⅩⅩⅢ)。
異硫脲(ⅩⅩⅩⅢ)被加入R7胺的烷醇溶液中，該混合物在50℃的壓力瓶中被加熱4小時(shí)，最終的清澈溶液被慢慢的用水(75毫升)稀釋，產(chǎn)物結(jié)晶出來，得到二氰基R3，R7二酰胺(ⅩⅩⅩⅣ)。然后與羥基胺氫氯化物鹽(Ⅷ)如前所述的反應(yīng)成為所希望的化合物(Ⅰ)。
本發(fā)明的化合物可被制成單氫鹵酸加成鹽和/或溶劑化化合物，例如氫氯化物水合物或氫溴化物。然而，也可以制成其它鹽，可藉著堿與酸的簡單反應(yīng)，也可以修飾產(chǎn)物性質(zhì)，例如其毒性，味道，物理形狀或釋出到人體的速度。例如化合物可被制成苦味酸鹽，糖精鹽，醋酸鹽，酸式馬來酸鹽，酸式酞酸鹽，琥珀酸鹽，磷酸鹽，硝基苯甲酸鹽，硬脂酸鹽，扁桃酸鹽，N-乙?；?甘胺酸鹽，棕櫚酸鹽，磺酸鹽，二磺酸鹽，環(huán)己基胺基磺酸鹽，檸檬酸，酒石酸鹽或葡糖酸鹽。
穩(wěn)定鹽的形式一般都是以1分子的N，N′多取代亞胺二碳亞胺二酰胺對1或2分子的一元酸(或者，多元酸時(shí)，則為1分子以上的化合物1)，但是如R5中有堿性基團(tuán)作為取代基的可能性則意味著在某些情況之下，可用更多的酸量與二取代亞胺二碳亞胺二酰胺混合。除此之外，上述分子可能含有各種不同水合形式，水合形式帶有包括于穩(wěn)定的整體分子式的水分子或其它溶劑。
存在于分子的亞胺基二胍氮藉著與適當(dāng)作用物反應(yīng)而產(chǎn)生形成酰基衍生物的可能性。
本發(fā)明揭示一種預(yù)防和治療由一或多種瘧原蟲(Plasmodia)，分枝桿菌(Mycobacteria)，弓漿蟲(toxoplasmosis)和肺囊蟲(Pneumocys-tis)微生物以及造成奴卡氏菌(nocardia)感染試劑所造成感染的改進(jìn)的模式。本發(fā)明式Ⅰ的N，N′-取代不對稱二胍和/或鹽和/或衍生物具備抗瘧疾和抗細(xì)菌活性以及抗某些霉菌，原生菌，寄生蟲和病毒的效果。另外，式Ⅰ的N″，N″′取代衍生物也有類似的活性。特別的是，這些N，N′-取代非對稱二胍和鹽，以及其N″，N″′取代衍生物具備抗寄生蟲活性，包括抗瘧疾、鐮狀瘧原蟲的瘧原蟲的活性，表現(xiàn)抗分枝桿菌的抗菌活性，包括但是不限制于M.avium intercellulare，M.avium complex，M.tuberculosis，M.leprae和Toxoplasma gondii和Pneumocystis微生物，例如與免疫妥協(xié)病人有關(guān)但不受限制的P.carinii。另外，這些化合物具備抗nocardia感染的活性。這些化合物在與磺酰胺或砜一起使用也具備改善式Ⅰ化合物的生物譜性能和潛力。
本發(fā)明的資料經(jīng)美國陸軍部支持的額外廣泛動(dòng)物研究證實(shí)。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新穎化合物在口服投與方面與吸收能力相當(dāng)差的相關(guān)的三嗪衍生物比較起來效果奇佳。與相關(guān)的三嗪衍生物不同的是，本發(fā)明新穎化合物系列不需要用注射投與就可以表現(xiàn)與已知抗瘧疾藥物相當(dāng)或更好的活性。
抗鐮狀瘧原蟲的生物活性測試抗人類瘧疾寄生蟲活性的方法被詳細(xì)敘述于L.H.Schmidt，Am.J.Trop.Med.& Hygiene，1978，27718-737。該詳細(xì)測試方法包括動(dòng)物治療，感染和藥物效用評估。
測試方法是采用被認(rèn)定為證實(shí)人類有效抗瘧疾化合物的標(biāo)準(zhǔn)而在系統(tǒng)中的活體內(nèi)篩選進(jìn)行的。測試系統(tǒng)采用原產(chǎn)于哥倫比亞的夜猴(Aotus，Trivergatus)為實(shí)驗(yàn)對象，夜猴先被各種選定瘧疾品種藉由靜脈注射接種5×106個(gè)滋養(yǎng)體(trophozoites)感染，這些滋養(yǎng)體乃直接得自于鐮狀瘧原蟲感染的人體和生物體內(nèi)分離出來者，以其對藥物治療的反應(yīng)很好地表征。Aotus系統(tǒng)的獨(dú)特之處是其使評估人類惡性瘧疾的工作成為可能的。藥物經(jīng)由胃管被投與給夜猴，測試的常見流程是對試驗(yàn)動(dòng)物每天用藥，持續(xù)七天。其活性是由瘧疾感染的消失或去除而決定的。
在表1中，標(biāo)題化合物JPC7776，N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺的活性與兩種已知的抗瘧疾藥物以及對具有高抗藥性的越南史密斯品種的鐮狀瘧原蟲瘧疾作比較。在8/8動(dòng)物治療過程中，JPC7776在每天3.0毫克/公斤用量投與3天顯現(xiàn)出明顯的劑量反應(yīng)，這就表示寄生蟲已被清除(100%反應(yīng))。8個(gè)接受治療對象中有3個(gè)治愈(37.5%)。較高的劑量如30.0和150.0毫克/公斤之下，會(huì)達(dá)到更高的治療率，如75%和100%。比較起來，3天之內(nèi)用高達(dá)150毫克/公斤的劑量的氯胍(proguanil)或環(huán)氯胍(cycloguanil)卻沒有發(fā)現(xiàn)活性，換言之，反應(yīng)為0%。
表1JPC7776抗鐮狀瘧原蟲感染的活性瘧疾品種 劑量毫克/公斤 首次治療總量 每天 清除 治愈史密斯 0.3 0.1 0/4 0/43.0 1.0 8/8 3/830.0 10.0 7/8 6/8(一早死)150.0 50.0 3/3 3/3
氯胍(PROGUANIL)抗鐮狀瘧原蟲感染的活性瘧疾品種 劑量毫克/公斤 首次治療總量 每天 清除 治愈史密斯 3.0 1.0 0/2 0/230.0 10.0 0/2 0/2150.0 50.0 0/2 0/2
環(huán)氯胍(CYCLOGUANIL)抗鐮狀瘧原蟲感染的活性瘧疾品種 劑量毫克/公斤 首次治療總量 每天 清除 治愈史密斯 3.0 1.0 0/2 0/230.0 10.0 0/2 0/2150.0 50.0 0/2 0/2在小鼠活體內(nèi)進(jìn)行抗瘧原蟲比較試驗(yàn)。在美國陸軍部主辦的試驗(yàn)當(dāng)中證實(shí)口服活性優(yōu)良，結(jié)果證實(shí)JPC7776經(jīng)由口服途徑與其相應(yīng)的三嗪W99210和抗瘧原蟲氯胍比較之下具備優(yōu)良的生物可使用性和效果。表2的資料顯示當(dāng)藥物在花生油內(nèi)經(jīng)由皮下注射途徑(SQ)或以單一口服劑量(PO)投與時(shí)，治愈的數(shù)目和治愈50%受感染動(dòng)物的有效劑量(ED-50)。動(dòng)物早死(感染后5天內(nèi)死亡)被視為毒性的象微。表2簡述JPC7776在篩選試驗(yàn)中毒性減低以及優(yōu)越的口服藥效。
第二種廣受肯定的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)方法也被列于表3當(dāng)中，其直接比較皮下注射(SQ)對口服(PO)劑量對被P.Berghei感染的小鼠的效果。這些試驗(yàn)系統(tǒng)被詳述于以下刊物L(fēng).Rane and D.S.Rane，9th Int.Congr.Trop.Med.Malaria.(1973)1281(＃406)和(2)T.S.Osdedne，P.B.Russell and L.Rane，J.Med.Chem.1967.10431。
在此方法中，每組為5或10只小鼠的組別被一標(biāo)準(zhǔn)接種物的血誘導(dǎo)P.Berghei感染，然后被單一皮下劑量(9ng/kg)的試驗(yàn)藥物治療，該藥物系被懸浮于花生油，或者一被懸浮于六甲基纖維和Tween的單一口服劑量試驗(yàn)藥物。動(dòng)物被觀察最多30天，對照組的動(dòng)物正常情況下會(huì)存活6和7天。藥物被認(rèn)定有效的標(biāo)準(zhǔn)是試驗(yàn)動(dòng)物存活時(shí)間必須至少是未接受治療的受感染的對照動(dòng)物的兩倍。動(dòng)物能夠存活30天則被認(rèn)定已經(jīng)被治愈。
表2JPC7776，三嗪WR99210和氯胍抗P.BERGHEI感染的活性以及注射對口服劑量的比較試驗(yàn)藥物 50%治愈;注射 50%治愈;口服SQ ED-50;MG/KG PO ED-50;MG/KGJPC7776 498 567(7/10治愈@640)無毒三嗪WR99210 245 無治愈@640氯胍 無治愈 無治愈,毒性@>160
表3被P.BERGHEI感染小鼠被以口服和皮下方式投與JPC7776的比較加強(qiáng)存活和治愈SC劑量 試驗(yàn)1 存活時(shí)間(天) 未治療存活時(shí)間(天) 治愈(%)40mg/kg 11.6 6.5 0/5 0%160mg/kg n/a(30)* 6.5 5/5* 100%640 8.0 6.5 4/5* 80%SC劑量 試驗(yàn)220 7.4 6.5 0/5 0%40 8.8 6.5 0/5 0%80 11.8 6.5 0/5 0%160 16.3* 6.5 2/5* 40%320 n/a(30)* 6.5 5/5* 100%640 n/a(30)* 6.5 5/5* 100%PO劑量 試驗(yàn)140 8.8 6.5 4/5* 80%160 15.2* 6.5 0/0 0%640 10.0 6.5 4/5* 80%PO劑量 試驗(yàn)220 7.0 6.5 0/0 0%40 7.4 6.5 0/0 0%80 12.4 6.5 0/0 0%160 15.4* 6.5 0/0 0%320 22.5* 6.5 3/5* 60%640 n/a(30) 6.5 5/5* 100%＊表示存活率大于2x對照組或以動(dòng)物存活30天為基準(zhǔn)的治愈活性。
以下的表4提供JPC7776抗各種不同瘧疾的比較藥效資料，該試驗(yàn)是在活體外有和無本發(fā)明標(biāo)的物磺酰胺共同投與情況下進(jìn)行的。以下結(jié)果乃是在活體外抑制50%瘧原蟲在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)液(C.S.Genther and C.C.Smith，J.Med.Chem.1977.20237-w243)生長的(ID-50)試驗(yàn)資料，系以ng/ml表示的。這些資料顯示JPC7776的固有活性在某種抗寄生蟲藥物存在下被磺酰胺從4倍激發(fā)到19倍(見ID-50值)。
表4磺酰胺對JPC7776對瘧疾寄生蟲在離體抑制的增效作用。增效因子＊寄生蟲 JPC7776 ID-50 JPC7776 ID-50 因子無磺胺甲基異噁唑 含磺胺甲基異噁唑(ng/ml) (ng/ml)非洲 19.41 4.88 4FCB 540.81 28.46 19＊增效因子是測試藥物無磺酰胺的50%抑制值(ID-50)被使用等當(dāng)量標(biāo)準(zhǔn)值磺酰胺的抗相同寄生蟲ID-50除所得的數(shù)值。
抗卡氏肺囊蟲的生物活性評估藥物抗卡氏肺囊蟲的活性是采用廣受認(rèn)定而且定義妥當(dāng)?shù)臏y試系統(tǒng)，該系統(tǒng)乃由Walter T.Hughes開發(fā)和發(fā)表的。該測試系統(tǒng)廣受采用，是在有關(guān)于動(dòng)物維生，感染，治療方案和來自解剖和存活效果的評價(jià)在文獻(xiàn)中被界定相當(dāng)清楚的一種方法。由W.Hughes等人所發(fā)表的方法系統(tǒng)被揭示于Antimicrob.Agents Chemother.1988，32623-625。
在此方法中，大鼠被高劑量糖皮質(zhì)類固醇(glucocorticosteroids)免疫抑制，同時(shí)被投與抗生素四環(huán)素以使其免受細(xì)菌的感染。一標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)法中，在6周內(nèi)動(dòng)物被類固醇免疫抑制，以及各種不同劑量測試化合物的投與，期間內(nèi)未受保護(hù)的動(dòng)物將罹患肺囊蟲肺炎，不受感染疾病的動(dòng)物百分?jǐn)?shù)代表選定劑量測試藥物的藥效。
當(dāng)動(dòng)物被免疫抑制并依照被認(rèn)定方法接受治療時(shí)，正常情況可看到75%或更多的受測對象會(huì)自發(fā)地罹患肺炎。對動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生肺炎的傳統(tǒng)方法是投與2毫克的地塞米松(dexamethasone)和50毫克的四環(huán)素氫氯化物(每升飲用水中)。測試化合物則被摻入食物中。對陽性治療控制而言，化合物磺胺甲基異噁唑-甲氧芐氨嘧啶(SMX/TMP)可完全有效的保護(hù)動(dòng)物免罹患肺炎，其劑量比例為250毫克的SMX和50毫克的TMP合用。另一種受到廣泛使用的完全有效化合物是氨苯砜，用量為125毫克/公斤。
表5為JPC7776與被用來治療和預(yù)防人類肺囊蟲感染的已知活性治療比較的療效。JPC7776的效果達(dá)到100%，和氨苯砜一樣有效，是人類抗肺囊蟲肺炎的建議用藥物。
表5預(yù)防卡氏肺囊蟲(pcp)感染治療 每天劑量 #治療 #感染 效果JPC7776 25毫克/公斤 10/10 0/10 100%Dapsone 125毫克/公斤 10/10 0/10 100%SMX/TMP 250/50毫克/公斤 10/10 0/10 100%無 ------- 10/10 10/10 0%抗分枝桿菌感染活性測試新穎藥物抗分枝桿菌感染的活性是按照規(guī)劃良好且廣泛公開的實(shí)驗(yàn)室程序在活體外和活體內(nèi)進(jìn)行的。被用來測試抗生長鳥型結(jié)核分枝桿菌配合物(MAC)，結(jié)核分枝桿菌(MTB)和kanasii分枝桿菌(MK)的生物活性的方法被揭示于A.H.Gonzalez等人發(fā)表于J.Antimicrob.Chemother.1989，2419-22以及S.Majumder和M.H.Cynamon，發(fā)表于Amer.Soc.for Microbiology Mtgs，U-4，1992年5月，摘要。
使用肉湯稀釋方法來測定抗MAC，MTB和MK臨床分離物的活體外活性。分枝桿菌在7H10肉湯(pH6.6，含10%OADC增濃和0.05%Tween80)培養(yǎng)7天，將抗微生物藥物在7H10肉湯內(nèi)以128微克/毫升或更小的濃度來制備一系列的兩倍稀釋液。含最終濃度約2.5×104到6.3×105CFU/毫升的培養(yǎng)液被培養(yǎng)于37℃旋轉(zhuǎn)搖晃器中達(dá)7天，并在最小濃度而目視沒有混濁情況下，讀取最小的抑制濃度作為MIC。在這些研究當(dāng)中，JPC7776與已知活性抗微生物藥物氯胍(PG)，環(huán)氯胍(CG)，磺胺二甲嘧啶(SM)和/或氨苯砜(DDS)相比。這些結(jié)果在低于64微克/毫升的濃度以下是占優(yōu)勢的，如表6所示，JPC7776試驗(yàn)比其它藥物優(yōu)越。
表6JPC7776和其它藥物抗分枝桿菌分離物MAC，MTB，MK的活性[抑制活體外生長的濃度(MIC)，微克/毫升]分離 JPC7776 DDS PG CG SM物ID 微克/毫升 微克/毫升 微克/毫升 微克/毫升 微克/毫升MAC 101 16 16 >128 - >128MAC LPR 32 32 128 >128 32MAC FAR 32 64 64 - 16MKPicciano 8 - - 64 64MTBH37Rv 8 - - 64 64MTB 311 16 - - 64 64藥學(xué)組合物本發(fā)明也提供一種藥學(xué)組合物，其包括本發(fā)明一種作為活性成份的化合物以及一藥學(xué)上可接受的載體。
母化合物的氫氯化物和大多數(shù)其它鹽的水溶性并不佳，因此當(dāng)需要溶液時(shí)，通常需要再添加增溶劑到水中，選擇非水性溶液，或者找一種更容易溶解的鹽或制備非常稀的溶液。
以口服配方組合物較受歡迎，本發(fā)明具備一項(xiàng)優(yōu)于相關(guān)產(chǎn)物的優(yōu)點(diǎn)，就是可以很快的被哺乳動(dòng)物吸收足夠的數(shù)量，使本發(fā)明的化合物可以作為口服活性的治療劑。用于口服或注射使用的配方組合物基本上是有足夠溶解度使治療劑能夠進(jìn)入胃部或可注射媒介的溶液中。藥物配方組合物包括片劑，藥丸，膠囊，囊包，顆粒，粉末，口香糖，懸浮液，乳液和溶液口服使用特別以片劑和膠囊，和供注射或輸注的無微生物溶液較佳。合適和所需要的配方組合物包括稀釋劑，結(jié)合劑，分散劑，表面活性劑，潤滑劑，包復(fù)材料，調(diào)味劑，著色劑，控制釋放配方組合物，甜味劑或任何其它藥學(xué)上可接受添加劑，例如凝膠，淀粉甘醇酸鈉，乳糖，淀粉，滑石，硬脂酸鎂，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或不飽和油，聚二醇，糖漿或其它水性溶液。配方組合物為片劑或膠囊和其它類似者時(shí)，配方組合物可以預(yù)先量測的單位劑量或多劑量容器形式存在，再從容器取得適當(dāng)單位劑量藥劑。
可注射形式可為水性或非水性溶液，于一藥學(xué)上可接受液體中的懸浮液或乳液，該液體例如消毒的無熱原水或非經(jīng)胃腸可接受油或液體混合物，其中可包含殺菌劑，抗氧化劑或其它防腐劑和穩(wěn)定劑，緩沖劑(較佳但不限定于生理pH6.5到7.7)，使成為與血液，增稠劑，懸浮劑或其它藥學(xué)上可接受添加劑等滲壓的溶液。此種形式將以單位劑量形式如安瓿或可棄式注射裝置或多劑量形式如可抽取適當(dāng)劑量的瓶子，或者為固體形式或可用來迅速制備可注射配方組合物的濃縮液形式。所有注射用的制劑最好是滅菌的和無熱原的。含有本發(fā)明化合物的栓劑也包含合適的載體，例如可可脂，聚二醇或其它目前工藝采用的載體。
除了標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)添加劑之外，藥學(xué)組合物也可以包括其它治療劑，特別是包括其它的抗瘧疾和抗感染劑。
較佳的劑量為0.5到10毫克/公斤/天，該范圍相當(dāng)大，是因?yàn)獒t(yī)生必須判定劑量是預(yù)防用途或者是對感染的患者用藥，并以感染嚴(yán)重程度來用藥。以片劑投與時(shí)，可含有25到250毫克的活性物質(zhì)。
實(shí)例1N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(ⅩⅤ)39.5克(0.20摩爾)的2，4，5-三氯酚和33毫升的25%氫氧化鈉水溶液的混合物被混合并在室溫下攪拌15分鐘，攪拌期間加入80克(40.7毫升，0.4摩爾)的1，3二溴丙烷。反應(yīng)混合物被回流2小時(shí)，期間另外加入51毫升的14%氫氧化鈉水溶液，反應(yīng)混合物在50到70℃持溫30分鐘。冷卻之后，下層被分離并用水沖洗5次，殘留有機(jī)層在1毫米壓力下被蒸餾，得到幾個(gè)餾分得到蒸餾水，在30到40℃得到二溴丙烷，產(chǎn)物在120°到157℃蒸餾出來。50克的無色油被收集，該油靜置固化，得到產(chǎn)率79%的3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基溴化物(Ⅻ)。
乙酰異羥肟酸(8.5克，0.13摩爾)被加入110毫升的氫氧化鈉乙醇溶液(4.0克，0.1摩爾)，3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基溴化物(Ⅻ)(31.8毫克，0.1摩爾)被加入，混合物被回流6小時(shí)，冷卻到室溫。溶液被過濾，蒸發(fā)，殘留物被溶于100毫升丙酮，溶液被過濾，濃縮，產(chǎn)生16.0克(51%)的3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基乙酰異羥肟酸酯(ⅩⅢ)，熔點(diǎn)為102到104℃。
丙基乙酰異羥肟酸酯(ⅩⅢ)(31.3克，0.1摩爾)被溶于120毫升甲醇，加入氫氯酸(30毫升的12%溶液)，混合物被回流4小時(shí)。殘留物在真空下被蒸干，用干燥二乙醚沖洗，從異丙醇(90毫升)中再結(jié)晶，得到15.5克(58.7%)的3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基氧基胺氫氯化物(ⅪⅤ)，熔點(diǎn)為158到168℃。
羥基胺氫氯化物(ⅪⅤ)(10克，0.0267摩爾)于160毫升乙醇中被6N鹽酸水溶液處理，直到溶液呈酸性。異丙基二氰二酰胺(4.4克，0.0347摩爾)被加入，混合物在回流下被加熱4小時(shí)，期間溶劑被蒸干，最終的固體物質(zhì)可溶于水和醋酸乙酯中，而所得的油被無水醚處理，得固體沉淀，過濾，用醚沖洗，干燥。最終的白色固體經(jīng)醋酸乙酯再結(jié)晶和活性碳處理之后，得到2.0克的含單水合物的標(biāo)題化合物(ⅩⅤ)，熔點(diǎn)為100℃。
依照以上程序，但是1，3-二溴丙烷被二溴甲烷，1，2-二溴乙烷，1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷取代，分別得到相應(yīng)的甲氧基，乙氧基，丁氧基或戊氧基類似物。
依照以上程序，但是1，3-二溴丙烷被1，2-二溴丙烷，1，3-二溴-2-甲氧基丙烷或1，4-二溴-2-乙氧基丁烷或1，5-二溴-3-乙氧基戊烷取代，分別得到相應(yīng)的-2-甲基乙基，2-甲氧基丙氧基，2-乙氧基丁氧基或3-乙氧基戊氧基類似物。
實(shí)例2N-[3-(2，5-二氯硫代苯氧基)丙基氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(ⅩⅦ)使用類似合成(ⅩⅤ)的方法，2，5-二氯硫代酚(35.8克，0.2摩爾)被氫氧化鈉(40毫升的20%水溶液)處理，然后與1，3-二溴丙烷(160克，0.8摩爾)混合，回流4小時(shí)。混合物被冷卻，分離水層，并用20%氫氧化鈉溶液中和分出下層，用水沖洗5次，在1毫米下蒸餾。主要分餾物被收集于130到145℃，是一種無色油(50克，84%)的2，5-二氯硫代苯氧基丙基溴化物(ⅩⅥ)，如實(shí)例1所述繼續(xù)與乙酰異羥肟酸反應(yīng)，被水解成[3-(2，5-二氯硫代苯氧基)丙基氧肟酸胺氫氯化物(ⅩⅦ)，再與異丙基二氰二酰胺反應(yīng)，如實(shí)例1所述，得到標(biāo)題化合物(ⅩⅧ)。
依照上述程序，但是2，5-二氯硫代酚被正-丙基硫醇，環(huán)己基硫醇和3-四氫吡喃醇取代，得到相對應(yīng)的N-3-(1-丙基硫代，環(huán)己基硫代和N-3-四氫吡喃基氧基)丙基氧基-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物實(shí)例3N-[3-(4-氯硫代苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(ⅩⅪ)使用類似合成(ⅩⅤ)的方法，4-氯硫代酚(28.9克，0.2摩爾)被氫氧化鈉(40毫升的20%水溶液)處理，然后與1，3-二溴丙烷(160克，0.8摩爾)混合，回流4小時(shí)。混合物被冷卻，水層被20%氫氧化鈉溶液中和，下層被水沖洗5次，在1毫米下蒸餾。主要分餾物被收集于120到130℃，是一種無色油(47.5克，90%)，該油狀物靜置后結(jié)晶得4-氯硫代苯氧基丙基溴化物(ⅪⅩ)，如實(shí)例1所述繼續(xù)與乙酰異羥肟酸反應(yīng)，被水解成3-(4-氯硫代苯氧基)丙基氧肟酸胺氫氯化物(ⅩⅩ)，再與異丙基二氰二酰胺反應(yīng)，如實(shí)例1所述，得到標(biāo)題化合物(ⅩⅪ)。
依照上述程序，但是異丙基二氰二酰胺被N″-苯基-N-異丙基二氰二酰胺或其它N″-取代基如甲基，乙基或苯基甲基所取代，而得到相對應(yīng)的N-3-(4-氯硫代苯氧基)丙氧基N″-苯基或甲基，乙基或苯基乙基，N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物。
希望形成前述

圖1未取代衍生物N″，N″′-二烷?；蚋鲃e單烷?；苌飼r(shí)，后者被依以下實(shí)例4所述方式處理，例如對于單取代可以適當(dāng)?shù)?∶1摩爾比例的?；然锘蛩狒?qū)τ诙〈苌锟梢?∶1摩爾比例以得到產(chǎn)物。
實(shí)例4N″-乙酰氧基-N-3-(2，4，5-三氯硫代苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(ⅩⅫ)N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(ⅩⅤ)(1.0克，0.002摩爾)被懸浮于醋酸乙酯(20毫升)，加入0.1毫升25%氫氧化鈉水溶液后搖晃，有機(jī)層被分離，干燥(硫酸鎂)，0.1毫升的乙酰氯化物被加入，混合物回流2小時(shí)，混合物被濃縮，得到0.5克(47%)的標(biāo)題化合物(ⅩⅫ)，為白色結(jié)晶，熔點(diǎn)為160到170℃。
實(shí)例5N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(ⅩⅩⅥ)39.5克(0.20摩爾)的2，4，5-三氯酚被溶于和40毫升的20%氫氧化鈉水溶液所形成的混合物，在1小時(shí)內(nèi)被滴加到回流中的二溴乙烷(85.8毫升，1摩爾)中，混合物被回流2小時(shí)，冷卻到室溫，下層被分離并用水沖洗4次，殘留有機(jī)層在1毫米壓力下被蒸餾，在145到155℃得到主分餾物無色油(51.4克，85%)也就是2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙基溴化物(ⅩⅩⅢ)。
三氯苯氧基乙基溴化物(ⅩⅩⅢ)(30.4克，0.1摩爾)被加入同實(shí)例1所述乙酰異羥肟酸(8.5克，0.13摩爾)于110毫升乙醇?xì)溲趸c(4.0克，0.1摩爾)中，混合物被回流6小時(shí)，冷卻到室溫，過濾，蒸發(fā)乙醇，殘留物被溶于丙酮(100毫升)中，溶液被過濾，濃縮到產(chǎn)生19.2克(68%)的2-(2-4，5-三氯苯氧基)乙基乙酰異羥肟酸酯(ⅩⅩⅣ)，熔點(diǎn)為160到162℃。
乙酰異羥肟酸酯(ⅩⅩⅣ)被水解為2-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基胺氫氯化物(ⅩⅩⅤ)，如所述的相對應(yīng)丙基乙酰異羥肟酸酯(ⅩⅢ)，乙氧基胺氫氫化物與異丙基二氰二酰胺反應(yīng)，如實(shí)例1所述一樣，得到N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)乙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(ⅩⅩⅥ)。
實(shí)例6N-[2，4，5-三氯芐氧基)-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(ⅩⅩⅩ)。
2，4，5-三氯芐基溴化物(ⅩⅩⅦ)(16.1克，0.1摩爾)被加入到如實(shí)例1所述乙酰異羥肟酸(8.5克，0.13摩爾)于110毫升乙醇?xì)溲趸c(4.0克，0.1摩爾)中，混合物被回流6小時(shí)，冷卻到室溫，過濾，蒸發(fā)乙醇，殘留物被溶于丙酮(100毫升)中，溶液被過濾，濃縮到產(chǎn)生2-(2，4，5-三氯芐基)乙酰異羥肟酸酯(ⅩⅩⅧ)。
乙酰異羥肟酸酯(ⅩⅩⅧ)被水解成2，4，5-三氯芐氧基胺氫氯化物(ⅩⅩⅨ)，如所述的相應(yīng)丙基乙酰異羥肟酸酯(ⅩⅢ)。芐氧基胺氫氯化物(ⅩⅩⅨ)與異丙基二氰二酰胺反應(yīng)，如實(shí)例1所述一樣，得到N-[2，4，5-三氯芐氧基)-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物(ⅩⅩⅩ)。
實(shí)例7N-3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基-N′-(對-氯苯基)-N″-甲基-亞胺二碳亞胺二酰胺(ⅩⅩⅤa)對-氯苯基異硫代氰酸酯(ⅩⅩⅪa)(50.7克)被加入氰氨基鈉(19.2克)于乙醇(30毫升)所形成的懸浮液并一邊攪拌，慢慢溶解后，沉淀出N-氰基-N′-對-氯苯基硫脲的鈉鹽(ⅩⅩⅫa)，被過濾，用乙醇沖洗，干燥，得到36.2克產(chǎn)物，再被懸浮于200毫升乙醇，在室溫下與37.6克的甲基碘化物混合并快速攪拌。放熱時(shí)分離產(chǎn)物，懸浮液被冷卻于冰浴，過濾固體，用水沖洗，干燥，得到N-氰基-N′-對-氯苯基-S-甲基異硫脲(ⅩⅩⅩⅢa)。
依照上述程序，但是對-氯苯基異硫代氰酸酯被相對應(yīng)的甲基，乙基，異丙基，丙基和芐基衍生物取代，得到相應(yīng)的N-氰基-N′-甲基，乙基，異丙基，丙基和芐基S-甲基異硫脲。
如上所制備的S-甲基異硫脲(ⅩⅩⅩⅢa)被加入甲基胺的乙醇溶液(79.4毫升含4.2克甲基胺)，混合物在50℃的壓力瓶中被加熱4小時(shí)。最終清澈溶液被水(75毫升)漸漸的稀釋，結(jié)晶出產(chǎn)物，過濾之，得到所要的雙氰胺(ⅩⅩⅪⅤa)。
依照上述程序，但是甲基胺被相應(yīng)的苯基，乙基，異丙基，丙基和芐基胺取代，得到相應(yīng)的二氰基-N′-苯基，乙基，異丙基，丙基和芐基二胺。
雙氰胺(ⅩⅩⅪⅤa)然后與N-3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙基胺氫氯化物(ⅪⅤ)反應(yīng)，如實(shí)例1所述，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例8藥物組合物N-3-[1，4，5-三氯苯氧基)丙氧基-N′-(1，3-甲基乙基)-亞胺二碳亞胺二酰胺氫氯化物水合物的表一片劑含有25到500毫克的活性成分，依特定治療微生物而定，由于感染的微生物有不同的敏感度。
活性成份 25毫克 50毫克 100毫克 250毫克 500毫克微晶纖維素 100毫克 150毫克 200毫克 250毫克 300毫克Povidone 10毫克 25毫克 25毫克 50毫克 75毫克K29-32淀粉甘醇酸鈉 20毫克 30毫克 40毫克 50毫克 60毫克硬脂酸鎂 3毫克 5毫克 8毫克 10毫克 13毫克總重量 158毫克 260毫克 373毫克 610毫克 948毫克100000片劑 15800克 26000克 37000克 61000克 94800克配方組合物是用來制備100000片劑(15.8到94.8公斤)，片劑被包復(fù)上羥基丙基甲基纖維素，顏色，二氧化鈦，聚乙二醇6000和巴西蠟(Carnuba wax)，約占片劑重量的2到5%。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物
其中R1為取代或未取代的1到16個(gè)碳原子的二價(jià)脂肪族基；其中取代基為單取代或多取代，系選自包括碳數(shù)較低烷基，芳基和芳烷基，R3為選自包括與R5相同基，也可與其連接的氮原子形成4到8個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，R5選自包括取代和未取代的1到10個(gè)碳原子烷基，環(huán)烷基和3到8個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，每個(gè)環(huán)為4到7個(gè)碳原子的單或多碳環(huán)芳基，其中取代基為單取代或多取代，其系選自包括碳數(shù)較低烷基，鹵素碳數(shù)較低烷基，3到8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，碳數(shù)較低烯基，碳數(shù)較低炔基，硝基，碳數(shù)較低烷氧基，碳數(shù)較低烷氧羰基，苯基碳數(shù)較低烷基，苯基，單鹵素苯基，多鹵素苯基，苯氧基，單鹵素苯氧基，多鹵素苯氧基，鹵素，其條件為取代基是取代在每個(gè)環(huán)為4到7個(gè)原子的單和多碳環(huán)芳基上，R6和R7可為相同或不同，當(dāng)R6為氫，烷酰基或烷氧基烷?；鶗r(shí)，還可和與其連接的氮形成一4到8個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)，R7不是R6時(shí)可選自包括與R5相同基，當(dāng)與其相連接的氮原子進(jìn)一步鍵連時(shí)可形成4-8碳原子的飽和或不飽和的雜環(huán)基，Y為氧或硫，q為0或1；若未另外說明，其中alk字首為直鏈或支鏈，碳數(shù)較低表示1到6個(gè)碳原子，未修飾的alk表示1到24個(gè)碳原子，其個(gè)別互變異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受鹽和加成鹽，其鹽的水合物和加成鹽，以及其單和二酰基衍生物。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R5系選自取代和未取代甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，異戊基和正癸基，苯基，芐基，苯乙基，苯丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和甲基環(huán)己基，其中取代基為單或多取代，系選自甲基，乙基，環(huán)己基，環(huán)戊基和環(huán)庚基;二和三鹵代苯基，二和三鹵代苯氧基，鹵素，其條件是這些取代是發(fā)生在芳基部份上。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為取代和未取代的直鏈或支鏈的1到16個(gè)碳原子烷基。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3與N′連接形成1到16個(gè)碳原子的雜環(huán)。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中R5系未取代，選自甲基，乙基，正丙基，異丙基，異丁基，正戊基，正癸基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基和苯基。
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中R5的取代基可為單取代或多取代，選自甲基，乙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，硝基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，芐基，苯乙基，亞聯(lián)苯基，氯，溴和氟，條件是鹵素取代僅發(fā)生于芳基部份。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中R3的取代基可為單取代或多取代，選自甲基，乙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，芐基，苯乙基，亞聯(lián)苯基。
8.如權(quán)利要求3的化合物，其中R3系選自甲基，乙基和異丙基。
9.如權(quán)利要求3的化合物，其中R3被取代，取代基系選自1到6個(gè)碳原子的烷氧基。
10.如權(quán)利要求1的化合物，
其中Φ為一取代苯基，n為1-4，Y為O，R1為(CH2)z，其中z為1-4，R3為異丙基，其互變異構(gòu)體，非毒性酸加成鹽，或其單或二乙?；苌?。
11.如權(quán)利要求1的化合物，其為N-[3-(2，4，5-三氯苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺，其互變異構(gòu)體，非毒性酸加成鹽，或其單或二乙?；苌?。
12.如權(quán)利要求1的化合物，其為N-[3-(2，5-二氯硫代苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺酰胺，其互變異構(gòu)體，非毒性酸加成鹽，或其單或二乙酰基衍生物。
13.如權(quán)利要求1的化合物，其為N-[3-(4-氯硫代苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺，其互變異構(gòu)體，非毒性酸加成鹽，或其單或二乙?；苌铩?br> 14.如權(quán)利要求1的化合物，其為N′-乙酰氧基-N-[3-(2，4，5-三氯硫代苯氧基)丙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺，其互變異構(gòu)體，非毒性酸加成鹽，或其單或二乙?；苌?。
15.如權(quán)利要求1的化合物，其為N-[3-(2，4，5-三氯硫代苯氧基)乙氧基]-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺，其互變異構(gòu)體，非毒性酸加成鹽，或其單或二乙?；苌?。
16.如權(quán)利要求1的化合物，其為N-(3，4-二氯芐氧基)-N′-(1-甲基乙基)亞胺二碳亞胺二酰胺，其互變異構(gòu)體，非毒性酸加成鹽，或其單或二乙?；苌铩?br> 17.一種保護(hù)目標(biāo)物不受瘧原蟲屬(Plasmodium sp)，分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)等微生物感染的方法，其系對易受此類微生物感染的目標(biāo)物投與一預(yù)防劑量的如權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物。
18.如權(quán)利要求17的方法，其中微生物系選自鐮狀瘧原蟲，鳥型結(jié)核分枝桿菌配合物，結(jié)核分枝桿菌和kanasii分枝桿菌。
19.一種可降低被微生物感染患者的感染程度的方法，從其引起感染的微生物包括瘧原蟲屬(Plasmodium sp)，分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)，其系對易受此類微生物感染患者投與一有效劑量的如權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物。
20.如權(quán)利要求19的方法，其中微生物系選自鐮狀瘧原蟲，鳥型結(jié)核分枝桿菌配合物，結(jié)核分枝桿菌和kanasii分枝桿菌。
21.一種保護(hù)目標(biāo)物不受瘧原蟲屬(Plasmodium sp)，分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)等微生物感染的預(yù)防的組合物，其系包括一預(yù)防有效劑量的如權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和一藥學(xué)上可接受載體。
22.如權(quán)利要求21的組合物，其中微生物系選自鐮狀瘧原蟲，鳥型結(jié)核分枝桿菌配合物，結(jié)核分枝桿菌和kanasii分枝桿菌。
23.一種可降低被瘧原蟲屬(Plasmodium sp)，分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)等微生物感染程度的組合物，其系包括可降低感染的有效劑量的如權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物和一藥學(xué)上可接受載體。
24.如權(quán)利要求23的組合物，其中微生物系選鐮狀瘧原蟲，鳥型結(jié)核分枝桿菌配合物，結(jié)核分枝桿菌和kanasii分枝桿菌。
25.如權(quán)利要求21的組合物，其系供口服投與。
26.如權(quán)利要求23的組合物，其系供口服投與。
27.如權(quán)利要求25的組合物，其系以片劑或膠囊投與。
28.如權(quán)利要求26的組合物，其系以片劑或膠囊投與。
29.一種增效如權(quán)利要求17的方法的方法，其系包括共同投與磺酰胺或砜。
30.一種增效如權(quán)利要求19的方法的方法，其系包括共同投與磺酰胺或砜。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式化合物，其各個(gè)互變異構(gòu)體，其藥學(xué)上可接受鹽和加成鹽，其鹽的水合物和加成鹽。本發(fā)明亦提供保護(hù)目標(biāo)物不受瘧原蟲屬(Plasmodium sp)，分枝桿菌屬(Mycobacterium sp)和卡氏肺囊蟲(Pneumocystis carinii)感染，其系對易受感染目標(biāo)投與一預(yù)防劑量的前述式的化合物。這些化合物也可降低已被感染者的感染程度。其中R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1076689SQ9310189
公開日1993年9月29日 申請日期1993年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月14日
發(fā)明者C·坎菲爾德, D·P·雅各布斯, N·J·路易斯 申請人:雅各布斯制藥有限公司