專利名稱：含有透明質(zhì)酸的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及皮膚和暴露組織病癥的治療。具體地說，本發(fā)明適用于皮膚和暴露組織疾病或癥狀的治療，它包括基底細(xì)胞癌、磷狀細(xì)胞癌、從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移癌，皮膚原發(fā)和轉(zhuǎn)移的黑素瘤、皮膚瘤和癌，生殖器疣(尖銳濕疣)、宮頸癌、包括子宮頸部HPV的HPV(人類乳頭狀癌病毒)、牛皮癬(包括斑形牛皮癬和甲床牛皮癬)、足部雞眼、光化性角化病損害、雀斑、真菌損害及其它類似的損害，和妊娠婦女頭部的脫發(fā)。
本發(fā)明也涉及適用于上述治療的組合物和制劑，此制劑在上述治療中的應(yīng)用，上述治療的方法，及上述治療藥物的釋放。
目前，基底細(xì)胞癌通過外科手術(shù)來治療。將每一損害處，與全部周圍和下部組織(真皮、表皮和真皮下)一起切除。在一些情況下，盡管對于病人的幸福是必需的，但另一方面外科手術(shù)也將給病人帶來危險(xiǎn)(例如，病人顳部損害的去除(切除術(shù))可危害病人的健康)。磷狀細(xì)胞瘤也可按與其它形式的皮膚和暴露組織癌相同的方法來治療。更進(jìn)一步，其它皮膚和暴露組織的病癥，如黑素瘤、生殖器疣、宮頸癌、HPV(人類乳頭狀癌病毒)，可用同樣的方法或用引起病人不舒服的各種方法來治療。
用類似的方法來治療光化性角化病損害。液氨也可用于去除該損害。
這些病癥通常發(fā)現(xiàn)于表皮(至少絕大部分如此，擴(kuò)散到真皮并通過角質(zhì)層上升)。
透明質(zhì)酸是一種天然產(chǎn)生的葡萄糖胺聚糖(glycosamlnoglycan)。它的分子量可在50,000道爾頓以上變化，并形成高粘性的溶液。至于在自然界生物鏈中透明質(zhì)酸的實(shí)際分子量，仍是一個(gè)懸而未定的問題；當(dāng)測定透明質(zhì)酸的分子量時(shí)，因所使用的分析方法，及來源、分離方法等的不同而獲得不同的數(shù)值。該酸存在于動(dòng)物組織中，如，脊液、眼液、滑膜液、雞冠、皮膚、及某些鏈球菌中。已經(jīng)獲得各種級別的透明質(zhì)酸。美國專利第4,141,973中描述的一種據(jù)稱具有高純度且完全無副作用的制劑是一種非炎癥形式的；報(bào)道此制劑具有超過750,000道爾頓的分子量，優(yōu)選地是超過1,200,000道爾頓并建議用于各種關(guān)節(jié)病的治療。申請人認(rèn)為，以Healon商標(biāo)出售此專利要求的透明質(zhì)酸。
美國專利第4,801,619涉及透明質(zhì)酸，它具有約3×106道爾頓或以上的分子量，關(guān)節(jié)內(nèi)給藥易于使滑膜液的蛋白多糖成分減少到近乎正常水平。按該專利，在關(guān)節(jié)蛋白多糖代謝上表現(xiàn)出陽性效果。按該專利，它可應(yīng)用于炎癥和由癥狀治療藥物如皮質(zhì)類固醇制劑，引起的變性上。因此，已經(jīng)清楚足夠高分子量的透明質(zhì)酸據(jù)稱可對抗由皮質(zhì)類固醇或其它產(chǎn)生相似作用的癥狀治療藥物引起的副作用。當(dāng)使用皮質(zhì)類固醇時(shí)，按該專利在滑液腔中透明質(zhì)酸的量將實(shí)質(zhì)性地增加而且按該發(fā)明者，他們的透明質(zhì)酸制劑在如疼痛、腫脹及僵直而疼痛的跛行的臨床癥狀上具有非常好的陽性效果。
此專利闡述該發(fā)明的目的是通過關(guān)節(jié)內(nèi)有效量的透明質(zhì)酸的使用(注射)來完成的，該透明質(zhì)酸的平均分子量超過3×106道爾頓，優(yōu)選超過4×106道爾頓；通常分子量不超過7×106道爾頓。透明質(zhì)酸給藥劑量規(guī)定在5mg-8omg的優(yōu)選范圍內(nèi)。每次使用所給的溶液量通常少于60ml，如果是該酸或其鹽的水溶液則少于20ml，常規(guī)使用的是溶于水中的該酸(＜2％，緩沖到生理PH)，例如，以水溶性鈉鹽的形式。確切的量將依賴于所治療的特定的關(guān)節(jié)。
Merck Index詳細(xì)說明，透明質(zhì)酸依賴于來源、制備方法，及測定方法而其分子量在50,000到8×106的范圍內(nèi)。MerckPublication教導(dǎo)透明質(zhì)酸作為外科輔助劑(眼科學(xué)的)。
美國專利第4,808,576號意欲教導(dǎo)，透明質(zhì)酸是一種公知的，直接注射進(jìn)入受傷的關(guān)節(jié)組織時(shí)在哺乳動(dòng)物關(guān)節(jié)組織中減少損傷后遺癥的試劑，假如用于損傷組織的邊遠(yuǎn)部位，透明質(zhì)酸將通過哺乳動(dòng)物的自然過程來獲得對此損傷組織的治療。因此按該專利，以任何治療上可接受形式的透明質(zhì)酸能通過有代表性的邊遠(yuǎn)途經(jīng)包括靜脈、肌肉、皮下，及局部來給藥。
據(jù)該專利所稱，這使得透明質(zhì)酸的利用極其方便和具吸引力。例如，按該專利，在馬或人關(guān)節(jié)中用透明質(zhì)酸來進(jìn)行關(guān)節(jié)炎的治療不再需要較困難的關(guān)節(jié)內(nèi)注射。
美國專利第4,725,585涉及一種通過給予哺乳動(dòng)物治療有效量的透明質(zhì)酸來提高或調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物機(jī)體防御力的方法。
在第1列，43-46行中，該專利提出，該發(fā)明是基于將透明質(zhì)酸給予哺乳動(dòng)物導(dǎo)致防御能力大大增加的意外發(fā)現(xiàn)。
在該專利中所使用的透明質(zhì)酸是由Pharmacia AB，Uppsala，Swden提供的Healou(t.m)(Pharmacia AB也是受益于美國專利4,141,973)。該專利在第4列，19行中提出，由于病人的感染已難以治療，不是只給以透明質(zhì)酸來增加病人的防御力，而是給予該病人透明質(zhì)酸和抗生素。讀者可斷定抗生素是與透明質(zhì)酸組合給藥的，事實(shí)上由于該透明質(zhì)酸是皮下給藥的而且由于病人是心臟病，專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，任何抗生素，如果有可能與透明質(zhì)酸同時(shí)給藥，就一定要分開給藥，或者靜脈(可能)或者肌肉(可能性小)給藥。因此，如該專利所教導(dǎo)的，給予的透明質(zhì)酸是為了防止感染可能發(fā)展(增加機(jī)體的防御力)而不為其它任何原因。
美國專利4,636,524公開了透明質(zhì)酸的交聯(lián)凝膠，單一的和與其它親水性聚合物混合使用，并含有各種不同物質(zhì)或共價(jià)鍵結(jié)合的低分子量物質(zhì)以及制備它們的方法。據(jù)稱這些產(chǎn)品具有許多方面的用途，包括美容劑和作為藥物釋放系統(tǒng)。
該專利更進(jìn)一步闡述，在此意義上，作為透明質(zhì)酸是已知的生物學(xué)耐受的聚合物，當(dāng)引入人體時(shí)不引起任何免疫或其種類的應(yīng)答，交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠能用于各種醫(yī)學(xué)用途。據(jù)說，用其它聚合物或低分子量物質(zhì)緩和的交聯(lián)凝膠能被用作藥物釋放系統(tǒng)。例如，該發(fā)明人宣稱已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，引入交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠中的肝素保持其抗凝血酶原的活性。
該發(fā)明人也宣稱，他們也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸的交聯(lián)凝膠能夠減慢分散在其中的低分子量物質(zhì)的釋放但不共價(jià)地吸引在該凝膠大分子材料上。
美國專利4,736,024試圖教導(dǎo)局部使用的新藥物，它包含(i)一種藥理活性物質(zhì)或藥理物質(zhì)的混合物，其活性適于局部使用和(ii)一種局部用賦形劑，它包含透明質(zhì)酸或一分子量的透明質(zhì)酸或它與堿金屬、堿土金屬、鎂、鉛、氨、或任意的藥理物質(zhì)形成的鹽，還可加入常用于局部使用的藥用制劑的賦形劑。
申請人也發(fā)現(xiàn)了公開的日本專利文件61000017，日期86/01/06，其公開的英文摘要闡述，該日本專利文件涉及透明質(zhì)酸或交聯(lián)透明質(zhì)酸或其鹽用作抑制癌轉(zhuǎn)移的活性組分。
按該專利的主旨，將大于1％的透明質(zhì)酸溶于堿性水溶液中并且優(yōu)選加入相對于總?cè)芤撼^50％的水可溶解的有機(jī)溶劑即乙醇、丙酮、二噁烷。優(yōu)選的PH為12-14。然后加入一種多功能的環(huán)氧化合物并在10-60℃溫度下反應(yīng)24小時(shí)優(yōu)選溫度為20-40℃。通過改變透明質(zhì)酸或其鹽和多功能環(huán)氧化合物的摩爾比來調(diào)節(jié)交聯(lián)透明質(zhì)酸或其鹽的交聯(lián)比。優(yōu)選使用的透明質(zhì)酸具有特性粘度0.2-30，分子量4000-2000000。該透明質(zhì)酸被聲稱可用于幾種劑量形式。成年人的臨床劑量通常以透明質(zhì)酸或交聯(lián)透明質(zhì)酸計(jì)為25mg-5g/天(口服)和10mg-2.5g/劑(注射)。該摘要聲稱其優(yōu)點(diǎn)是透明質(zhì)酸不同于其它抗癌藥，沒有副作用并且具有鎮(zhèn)痛和組織康復(fù)作用。
歐洲專利申請0295092公開了將載體與透明質(zhì)酸片斷一起使用，以使透明質(zhì)酸釋放到皮膚中到達(dá)皮膚的真皮層增加血管的發(fā)育而刺激頭發(fā)的生長或再生。優(yōu)選的透明質(zhì)酸片斷為包含從7到25個(gè)單糖單位的聚糖。該專利提出，透明質(zhì)酸片斷越大，釋放該片斷進(jìn)行皮膚真皮層也越困難，除非在組合物中也有提高所說片斷活性的方法。
因此該組合物包括提高透明質(zhì)酸片斷活性的方法，尤其是局部使用后提高他們通過皮膚的滲透性。一些活性增強(qiáng)物也具作為透明質(zhì)酸片斷賦形劑的功能。
一些活性增強(qiáng)劑也具有刺激或增加頭發(fā)生長的能力。斷言長壓定為其中的一個(gè)活性增強(qiáng)劑。因此，透明質(zhì)酸片斷和長壓定均通過賦形劑的釋放刺激頭發(fā)生長。
歐洲專利申請0179442斷言在形成大量自由基時(shí)，透明質(zhì)酸產(chǎn)生理想效果前就使透明質(zhì)酸破碎或降解。
加拿大許可證專利1,240,929教導(dǎo)軟骨素硫酸鹽化合物和一種透明質(zhì)酸鹽的組合物保護(hù)人和動(dòng)物細(xì)胞層和遭受暴露損害的組織。
歐洲專利申請0208623試圖教導(dǎo)透明質(zhì)酸可以“增加某種蛋白酶的活性”。也試圖教導(dǎo)透明質(zhì)酸用于治療結(jié)締組織疾病，包括惡性腫瘤和心血管疾病。
歐洲專利申請270317試圖教導(dǎo)缺乏抑制作用的抗病毒劑和具有細(xì)胞融合抑制活性和/或病毒吸附抑制活性的化合物(如，透明質(zhì)酸)的組合物用于治療由病毒傳染的疾病。
美國專利第4,840,941試圖教導(dǎo)使用有效量的透明質(zhì)酸作為活性劑與藥用可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合來治療逆轉(zhuǎn)錄病毒。
美國專利4,851,521和歐洲專利申請0265116均描述了透明質(zhì)酸部分、透明質(zhì)酸及其交聯(lián)酯的制備。美國專利4,851,521描述透明質(zhì)酸作為活性組分加入藥用制劑中并局部用作眼科藥物的載體(見第11列，35-42行，和12列，62行到13列，13行)和在栓劑中因經(jīng)皮膚吸收的作用而產(chǎn)生系統(tǒng)效果，如栓劑。
該專利在第13列，5-31行中提出“透明質(zhì)酸酯的賦劑作用也與以上所提的典型的藥物聯(lián)合應(yīng)用，其中該活性物質(zhì)不僅局部地或通過鼻腔或直腸吸收來起作用，例如通過鼻腔噴霧或口腔或咽吸入制劑，而且通過口服或非腸道途徑吸收來起作用，例如通過肌內(nèi)，皮下或靜脈途徑，因?yàn)樗欣谒幬镂者M(jìn)入使用部位。所以，除已經(jīng)提及的領(lǐng)域外，實(shí)際上新藥也能被應(yīng)用于所有的醫(yī)學(xué)部分，如內(nèi)科學(xué)，例如心血管系統(tǒng)病理學(xué)，呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)感染，內(nèi)分泌性能疾病，腫瘤學(xué)(onlalogy)，精神病學(xué)等方面，和因出于它們的特殊作用的觀點(diǎn)面被歸類為如麻醉劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、傷口愈合劑、抗微生物劑、腎上腺素能的亢進(jìn)和拮抗劑、細(xì)胞生長抑制劑、抗風(fēng)濕劑、抗高血壓劑、利尿劑、性激素、免疫刺激和免疫抑制劑，例如，按本發(fā)明，具有活性的藥物之一已經(jīng)描述為用作酯化成分的治療性的活性醇，或者用作自由羧基鹽化的治療性的活性堿?！睂τ跍y定導(dǎo)致癌細(xì)胞生成的免疫功能缺陷已經(jīng)有廣泛的研究。起初Jerne主張，并且后來Bumeu主張，免疫系統(tǒng)的重要作用是消化異常細(xì)胞的免疫監(jiān)視作用。盡管有些簡單，監(jiān)視的概念仍是一種可接受的概念，它指在高級哺乳動(dòng)物中表現(xiàn)的免疫識別和功能的復(fù)雜機(jī)制。
后來主張，腫瘤的發(fā)展起因于局部或全身免疫抑制。然而，Moller指出，如果產(chǎn)生全身免疫抑制，它僅發(fā)生特定類型的腫瘤疾病，而主要的是淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的腫瘤。除了闡明為什么能夠生成特定癌細(xì)胞，并且單獨(dú)地回避免疫系統(tǒng)的特殊原因之外，通常這種觀點(diǎn)是正確的，對免疫監(jiān)視理論是一種重大的挑戰(zhàn)。
在1974年，實(shí)驗(yàn)性地證明巨噬細(xì)胞功能缺陷可存在于腫瘤疾病中。
起初的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑制細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的一部分；它們是T-細(xì)胞型或巨噬細(xì)胞系統(tǒng)。有跡象表明在瘤形成、慢性細(xì)菌感染、大面積損傷的恢復(fù)過程中和慢性真菌感染中有這種細(xì)胞。
在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中已反復(fù)證明在腫瘤疾病中巨噬細(xì)胞的功能被改變。在動(dòng)物體系中的巨噬細(xì)胞其功能表現(xiàn)出“阻滯”。通常當(dāng)從體內(nèi)環(huán)境中移出時(shí)，洗入鹽水中并培養(yǎng)，他們功能正常。這種阻滯已經(jīng)表明與腫瘤組織或巨噬細(xì)胞自身產(chǎn)生的過量前列腺素有關(guān)。類似地，N.K.細(xì)胞也被阻滯(該細(xì)胞是原始的或未成熟的巨噬細(xì)胞且它與癌防御有關(guān))。
在70年代末和80年代初的基礎(chǔ)研究中，對于免疫療法在腫瘤中起什么作用仍存在著相當(dāng)大的混淆。巨噬細(xì)胞的活化或“激活”(hyping)被認(rèn)為是重要的。然而，在Romans和Falk檢查的從腫瘤疾病病人中獲得的腹膜巨噬細(xì)胞中，確實(shí)證明這些巨噬細(xì)胞已經(jīng)被活化，但與癌細(xì)胞共存且不引起它們的破壞。
近來一些有主見的調(diào)查研究者已經(jīng)指出，巨噬細(xì)胞的機(jī)能障礙或所稱的阻滯是由于腎上腺素的亢進(jìn)所致，而且它能在皮質(zhì)類固醇、乙酰水楊酸，及如消炎痛和甲氧萘丙酸(NaprosynTM)的非甾體抗炎藥培養(yǎng)的組織中發(fā)生變化。再者，反復(fù)證明在動(dòng)物腫癌中這些物質(zhì)能改變對腫癌細(xì)胞的應(yīng)答，而且這些物質(zhì)與免疫增強(qiáng)劑組成的各種組合物能夠十分成功地消除實(shí)驗(yàn)性腫瘤。lala和其合作者用消炎痛和白細(xì)胞介素乙組合治療，表明對實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤產(chǎn)生療效。
任何這些試劑用在實(shí)際人體體內(nèi)驗(yàn)證都有更進(jìn)一步的問題。所有的非甾體抗炎劑(NSAID)在胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)，及其它部位產(chǎn)生很大的毒性。因此，目前探討的基礎(chǔ)是，在通帶情況下給病人使用足夠量的這些試劑，該藥將滲透到任何病理的組織來治療性地改變局部前列腺素的產(chǎn)生。當(dāng)吲哚美辛的靜脈制劑(和其它試劑的制劑)存在時(shí)，單獨(dú)使用這些藥物在人體中產(chǎn)生禁止性的副作用。所以，只有將不足量的藥物帶入體內(nèi)才在腫瘤中起到非異常反應(yīng)的作用。
然而，提出大量的證據(jù)來表明并因此而能夠推定腫瘤發(fā)展的基礎(chǔ)和起始細(xì)胞如何逃過免疫監(jiān)視機(jī)制與其前列腺素的產(chǎn)生有關(guān)。人們需要假定只有一種變化來改變當(dāng)細(xì)胞成為“惡性細(xì)胞”時(shí)所產(chǎn)生的前列腺素合成的量，以建立一種阻滯任何免疫反應(yīng)中的起始細(xì)胞，也即巨噬細(xì)胞。因此，必須制備一種NSAIDS組合物，以用于臨床，在腫瘤病和其它以前列腺素合成亢進(jìn)為該疾病發(fā)病基礎(chǔ)病癥方面，使其應(yīng)答產(chǎn)生具大的改善，所說的其他病癥，即關(guān)節(jié)炎和各種其它的稱為結(jié)締組織炎癥和/或自身攻擊性的疾病(autoaggressive diseases)。
也可見1.Modulation of Immunity in Cancer Patients byProstaglandin Antagonists，Immunity to Cancor II，Alan R.Liss，Inc.；和2.Goodwin，T.S.，(1981)Prostalandin E.and CancerGrowth Potential for Immunotherapy with ProstaglandinSynthes is Inhibitors，Augmentive Agents in Cancer Therapy，Raven Press，New York。
美國專利4,711,780教導(dǎo)一種包含維生素C，一種鋅鹽，和一種含硫氨基酸(Sulfur amino acid)的藥用組合物，用于治療表皮上皮使上皮再生?？杉尤胪该髻|(zhì)酸來用于在生殖道中阻止毒素通過進(jìn)入血液系統(tǒng)。
美國專利4,937,254(Ethicon)教導(dǎo)透明質(zhì)酸及其鹽與NSAIDS的組合物用于外科手術(shù)后粘連的預(yù)防。
由于非甾體抗炎藥物使用的副作用(在胃腸道，神經(jīng)系統(tǒng)，及其它部低的具大毒性)，它的使用也應(yīng)限制(如果可能)使用的部位，使不需要治療的部位不釋放。因此，如果有效量的非甾體抗炎藥物或用于該治療目的其它任何藥物能被釋放到所需位置而沒有大量地從所治療位置移走，從而在被治療的位置積累一定量的藥物來延長時(shí)間的期限，那么在一個(gè)位置上該藥的使用例如非甾體抗炎藥可具有許多其它有益的應(yīng)用。
申請人現(xiàn)已制備了組合物，(組合物或制劑)它被局部用于人的皮膚和/或暴露組織且經(jīng)皮(經(jīng)皮內(nèi))很快轉(zhuǎn)運(yùn)劑量藥物到需要治療的位置，(病理和/或損傷位置)最好地作用于表皮，且繼而保持(積累)在該位置面延長時(shí)間期限。該組合物隨后穿過淋巴管從而攜帶組合物劑量到淋巴管中，在該淋巴管中進(jìn)行病癥的治療。
這些組合物，(結(jié)合物和制劑)使用、組合或合并(可行時(shí))多種有效無毒的劑量，每一劑量包含一種有效無毒劑量的藥物，例如一種抑制前列腺素合成的藥物，如NSAID，和一種有效無毒劑量的一種形式的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸或其鹽)用來轉(zhuǎn)運(yùn)藥物到病理和/或損害的位置。適當(dāng)劑量的組合物可從一個(gè)容器(如管或罐)中取出并給藥(如，涂敷)。
因此，按本發(fā)明的一個(gè)方面，這些藥用組合物(結(jié)合物和制劑)包括多種有效無毒的劑量，用于人體所需治療的皮膚和/或暴露組織的給藥，每一種劑量包含一種治療有效無毒(對病人)劑量的藥物來治療疾病和/或癥狀，例如一種抑制前列腺素合成的藥物，優(yōu)選的是一種非甾體抗炎藥(NSAID)，如二氯苯胺苯乙酸(diclofenac)、消炎痛(吲哚美辛)、甲氧萘丙酸、及(+/-)凱托萊克(Ketorolac)氨基丁三醇的鹽(銷售商標(biāo)ToradolTM)和一種有效無毒劑量(如每cm2(平方厘米)的皮膚或暴露組織上涂敷超過5mg的該劑量的組合物)的透明質(zhì)酸和/或其鹽(如鈉鹽)和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸和/或其鹽)來轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物到疾病或疾癥的病理和/或損害的位置。這些組合物可以局部地用于損害和/或病理的部位來治療皮膚和/或暴露組織的疾病和病癥，(例如，基底細(xì)胞癌，前期癌狀態(tài)，經(jīng)常復(fù)發(fā)的光化性角化病損害、真菌損害、雀斑及類似損害(發(fā)現(xiàn)大部分在表皮中)，磷狀細(xì)胞瘤，從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移癌、皮膚原發(fā)和轉(zhuǎn)移黑素瘤、皮膚瘤和/或癌、生殖器疣(尖銳濕疣)、宮頸癌、及包括子宮頸部HPV的HPV(人類乳頭狀瘤病毒)、牛皮癬(包括斑形牛皮癬和甲床牛皮癬)、足部雞眼和妊娠婦女頭部的脫發(fā))。在一些實(shí)例中，用這些組合物(結(jié)合物和制劑)的合適劑量治療的結(jié)果已經(jīng)是十分激動(dòng)人心的一困難的形勢已經(jīng)被成功地處理和解決。
更進(jìn)一步，此劑量的組合物，結(jié)合物和制劑的應(yīng)用是系統(tǒng)獨(dú)立的(如NSAID藥物血液中是沒有的)，因?yàn)橛行┝啃问降耐该髻|(zhì)酸轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或使其轉(zhuǎn)運(yùn))藥物(如NSAID)特定地到達(dá)表皮組合物，結(jié)合物或制劑在表皮積累并長期保持，該組合物迅速滲入皮膚到達(dá)損害和/或病理的位置。該組合物繼而穿過淋巴管并有效地治療淋巴管的病癥。
關(guān)于這一點(diǎn)，有效量形式的透明質(zhì)酸在每平方厘米(CM2)的如使用該組合物的皮膚和/或暴露組織上超過約5mg的規(guī)定量。
因此按本發(fā)明的另一方面申請人已經(jīng)提供局部應(yīng)用的經(jīng)皮(經(jīng)皮內(nèi))滲透的(最好是作用于表皮的)獨(dú)立系統(tǒng)作用的(完全不通過血液起作用)藥用組合物(結(jié)合物和制劑)，該組合物包含一種復(fù)合的劑量與適于局部使用的藥用賦形劑，該復(fù)合劑量都包含一種治療有效的(治療和有助于解決皮膚和暴露組織的病癥)(如基底細(xì)胞癌、前期癌狀態(tài)、經(jīng)常復(fù)發(fā)的光化性角化病損害，真菌損害、雀斑及類似損害(發(fā)現(xiàn)大部分在表皮中)，磷狀細(xì)胞瘤、從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移癌、皮膚瘤和/或癌、皮膚原發(fā)和轉(zhuǎn)移黑素瘤、生殖器疣(尖銳濕疣)、宮頸癌、及包括子宮頸部HPV的HPV(人類乳頭狀瘤病毒)、牛皮癬(包括斑形牛皮癬和甲床牛皮癬)、足部雞眼和妊娠婦女頭部的脫發(fā))、無毒(對病人)劑量的藥物如抑制前列腺素合成的，優(yōu)選的是一種非甾體抗炎藥(NSAID)，如，二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)(Ketorolac)氨基丁三醇的鹽(銷售商標(biāo)ToradolTM)和一種有效無毒量的透明質(zhì)酸和/或其鹽(如鈉鹽)和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸和其鹽)來轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物(如NSAID的)迅速地到皮膚(如表皮)和/或暴露組織疾病或病癥的位置，進(jìn)入組織而在那里長期保持從而如通過阻滯前列腺素的合成來有助于治療和有助于消除疾病或病癥。
通過透明質(zhì)酸的形式促進(jìn)或引起藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到皮膚和/或暴露組織中時(shí)，透明質(zhì)酸的有效劑量是給予(淡敷和擦到)每cm2使用該藥物的疾病或病癥(如基底細(xì)胞癌)的皮膚和/或暴露組織區(qū)域超過約5mg-10mg。所使用的劑量將取決于發(fā)生疾病或病癥的皮膚和/或暴露組織的表面區(qū)域。因此，如果疾病或病癥面積占約0.5cm2，應(yīng)使用(涂敷和擦到)超過約
mg透明質(zhì)酸的形式。同樣，如果區(qū)域?yàn)?cm2，透明質(zhì)酸形式的量優(yōu)選使用超過約10-20mg劑量的制劑或組合物。優(yōu)選形式的透明質(zhì)酸(如透明質(zhì)酸和其鈉鹽)具有低于約750,000道爾頓的分子量(如約150,000到約225,000道爾頓)來轉(zhuǎn)運(yùn)藥物到皮膚和/或暴露組織中。盡管較高分子量的透明質(zhì)酸及其類型可用于滲透皮膚和/或暴露組織并轉(zhuǎn)運(yùn)藥或藥物，但是所選擇使用的透明質(zhì)酸分子量很大時(shí)，優(yōu)選的是將透明質(zhì)酸的形式用高壓鍋烹飪來將透明質(zhì)酸分解為較小分子量或其片斷或適當(dāng)稀釋來允許使用并保證在皮膚上或皮膚中沒有凝結(jié)。當(dāng)被使用的透明質(zhì)酸分子量大時(shí)，例如可依據(jù)其分子量來減小組合物中透明質(zhì)酸形式的濃度(如低于約3％)。
通過轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物(如NSAIDS)來阻滯前列腺素的合成而不阻滯巨噬細(xì)胞并允許病人的巨噬細(xì)胞接近損害處(如，基底細(xì)胞癌)來消化損害或病癥。即使按現(xiàn)有技術(shù)不成功的治療后損害已多次反復(fù)，通過劑量組合物(制劑和/或組合物)可無反復(fù)地消除病癥。
可以使用的其它非甾體抗炎藥(NSAIDS)如其它丙酸衍生物，布洛芬、乙酰水楊酸、炎痛喜康和氟胺煙酸。
當(dāng)將劑量形式的該組合物，結(jié)合物和制劑用于疾病或病癥的位置時(shí)，如患基底細(xì)胞癌病人的基底細(xì)胞癌處，過一段時(shí)間(如2-4周，每天3次)，此基底細(xì)胞癌被完全分解并消失。
因此按本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥用組合物，劑量形式的該組合物可被用于皮膚和/或暴露組織，該藥用組合物包含適用于人體形式的多種劑量形式的藥物和/或治療劑來治療人體中的疾病或病癥，和多種劑量形式的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位，這樣當(dāng)從組合物中釋出藥用組合物的劑量時(shí)，該藥物和/或治療劑的量包含有效無毒劑量的藥物來治療人體皮膚和/或暴露組織中的疾病或病癥，且劑量中透明質(zhì)酸形式的量為有效轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物和/或治療劑經(jīng)真皮內(nèi)(經(jīng)皮、皮膚粘膜間、皮內(nèi))進(jìn)入人體的皮膚(優(yōu)選的是表皮和真皮)和/或暴露組織而到達(dá)病理和/或損傷部位的量。該有效量的透明質(zhì)酸的形式具有能轉(zhuǎn)運(yùn)藥物(藥)和/或治療劑到達(dá)皮膚和/或暴露組織的損害和/或病理部位的分子量和濃度。由此看來，透明質(zhì)酸形式在各劑量中優(yōu)選量為超過5mg/cm2而且優(yōu)選地分子量低于約750,000道爾頓，(在一個(gè)實(shí)施例中150,000到225,000道爾頓)，在某些實(shí)施例中采用約1和3％間的濃度，優(yōu)選濃度為約2到約3％(重量)間。當(dāng)使用大分子量形式的透明質(zhì)酸時(shí)，優(yōu)選地將它們分成幾個(gè)小部分和/稀釋為較小濃度，以便促進(jìn)或引起藥物和/或治療劑的轉(zhuǎn)運(yùn)。
按本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥用組合物(如，膠劑或霜?jiǎng)?，該組合物劑量可被用于皮膚來治療人體疾病或病癥，例如按以上所討論的，藥用組合物包含1)一種適用于治療人體皮膚和/或暴露組織疾病和病癥的藥物和/或治療劑，如抑制前列腺素合成的藥物(如，NSAID)；和2)透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、及亞單位，其形式適于人體皮膚和/或暴露組織的給藥；其特征在于所說組合物包含成分(1)和(2)，其有效無毒劑量的組合物(i)給藥后在皮膚和/或暴露組織中通過在被治療位置的滲透而到達(dá)損害和/或病理位置來治療所說疾病或病癥，(ii)該組合物包含一種有效無毒劑量的成分(2)，給藥后該成分可有效地轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))成分(1)迅速經(jīng)皮進(jìn)入皮膚(優(yōu)選表皮)到達(dá)被治療的位置，如損害和/或病理位置，在那里長時(shí)間維持、積累并釋放進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。
因此，按本發(fā)明的另一方面，提供一種藥用組合物，包含(1)一種藥物和/或治療劑，如抑制前列腺素合成的，它以治療有效量來治療皮膚和/或暴露組織的疾病或病癥；和(2)透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位，特征在于所說組合物(a)是一種適于皮膚和/或暴露組織給藥的劑量形式(如膠劑或霜?jiǎng)?；和(b)具有如此的量和如此的形式以致于(i)成分(1)為一種有效的劑量，它通過在被治療皮膚和/或暴露組織位置的滲透來治療所說疾病或病癥，如基底細(xì)胞癌和其它損害；和(ii)成分(2)迅速有效地轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))成分(1)到達(dá)被治療的損傷和/或病理位置，經(jīng)皮進(jìn)入皮膚(或暴露組織)，在那里組合物長期殘留并積累，而且其成分(2)在給藥后，是以有效無毒劑量來轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))成分(1)經(jīng)皮進(jìn)入皮膚或暴露組織到達(dá)損傷和/或病理部位的。優(yōu)選地，組合物中透明質(zhì)酸的形式包含透明質(zhì)酸和/或其鹽。所使用的透明質(zhì)酸形式的有效量為每平方厘米(cm2)的皮膚和/或暴露組織超過約5-10mg。
按本發(fā)明的另一方面，提供了下列組合物的用途，(1)一種藥物和/治療劑如抑制前列腺素合成的，和(2)透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位，在一種治療方治中，生產(chǎn)用于治療皮膚和/或暴露組織的疾病或病癥(如以上所討論的)的藥用組合物時(shí)，其中劑量形式的該組合物包含(1)一種治療有效量的所說藥物和/或治療劑和(2)透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、及亞單位的透明質(zhì)酸，該藥用組合物的特征在于在每一個(gè)劑量形式的藥用組合物中成分(2)的量可以迅速有效地轉(zhuǎn)運(yùn)成分(1)經(jīng)皮到達(dá)損傷和/或病理部位如進(jìn)入表皮，即被治療的皮膚或暴露組織的位置，組合物在此積累并長期保持，且成分(2)以有效無毒的量來轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))成分(1)進(jìn)入皮膚或暴露組織(如進(jìn)入表皮)。優(yōu)選的成分(2)是透明質(zhì)酸和/或其鹽，且優(yōu)選地用于皮膚或暴露組織的組合物中成分(2)的劑量是大于每cm2使用該劑量藥物的皮膚和/或暴露組織約5-10mg。
通常藥用組合物包括藥用相容的賦形劑而提供一種便于用在皮膚和/或暴露組織以轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入表皮的劑型。例如合適劑量的膠劑可由一個(gè)管子以“x”cm長的帶狀擠出(該劑量(以“x”cm長帶狀的形式)包含有效無毒劑量的藥和透明質(zhì)酸的形式)。或者一種劑量形式的包裝在罐中的霜?jiǎng)?，可通過測度裝置或“雙指”由該罐中挖出合適的量(如用預(yù)先測定體積的匙或約半“手指長度”的量)。所選的每一個(gè)劑量包含有效量的藥(如NSAID)和有效量的透明質(zhì)酸形式(如透明質(zhì)酸和/或其鹽)。這樣病人可“擠出”、“挖出”或“等等取出”合適劑量并涂敷(擦)該劑量在皮膚和/或暴露組織上來轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入表皮。
因此，按本發(fā)明的另一方面，提供了一種治療人體皮膚和/或暴露組織疾病和/或病癥的方法，例如，治療基底細(xì)胞癌，前期癌狀態(tài)，經(jīng)常復(fù)發(fā)的光化性角化病損害、真菌損害、雀斑及類似損害(發(fā)現(xiàn)大部分在表皮中)，磷狀細(xì)胞瘤，從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移癌、皮膚原發(fā)和轉(zhuǎn)移黑素瘤、皮膚瘤和/或癌、生殖器疣(尖銳濕疣)、宮頸癌、及包括子宮頸部HPV的HPV(人類乳頭狀瘤病毒)、牛皮癬(包括斑形牛皮癬和甲床牛皮癬)、足部雞眼和妊娠婦女頭部的脫發(fā))的方法，該方法包括局部給予人體皮膚和/或暴露組織一種有效無毒劑量的組合物，詼組合物包含，適于局部用在皮膚和/或暴露組織的藥用賦形劑，例如以膠劑或霜?jiǎng)┑男问?給出組合物的定義并形成易于選擇或給藥的特殊劑量(如由管中擠出或從罐中挖出且擦在皮膚或暴露組織上)，一種治療有效的(治療和有助于消除如基底細(xì)胞癌或其它損害等疾病或病癥)、無毒(對病人)劑量的藥物如抑制前列腺素合成的藥，例如非甾體抗炎藥(NSAID)，如，二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac氨基丁三醇的鹽(銷售商標(biāo)ToradolTM)和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽(如，鈉鹽)和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸和其鹽)來轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥(如NSAID)進(jìn)入皮膚或暴露組織經(jīng)皮到達(dá)被治療疾病或病癥部位，(到達(dá)損傷和/或病理部位)，如進(jìn)入表皮，在那里透明質(zhì)酸形式和藥物積累并長時(shí)間保持從而如阻滯皮膚或暴露組織中前列腺素的合成。此時(shí)，允許透明質(zhì)酸的形式進(jìn)入淋巴管(淋巴系統(tǒng))。
因此，按本發(fā)明的另一方面，該治療可使用用于上述疾病和病癥治療的組合物、制劑或組合物，作為例子，通過每天多次(如，每天3次)使用組合物、制劑或結(jié)合物的劑量一段時(shí)間，如2-4周來消除疾病、損害或病癥。所使用的各個(gè)劑量將取決于在皮膚或暴露組織上損害或病癥的尺寸。如，每1cm2皮膚區(qū)域或暴露組織區(qū)域的合適劑量可包括5-10mg的透明質(zhì)酸形式。
一種該制劑可包含3％(重量)二氯苯胺苯乙酸鹽在
％(重量)透明質(zhì)酸(透明質(zhì)酸鈉鹽-分子量661,600)膠劑中，所用的賦形劑為甘油(5％)、苯甲醇(3％)(作為部分助溶和防腐)、及滅菌水(余量)，裝入一個(gè)50gm組合物的管中(一種復(fù)合劑量)，由此管釋放膠劑的通道的管O.D.(外徑)為8mm且通道的I.D.(內(nèi)徑)為4mm。因此，由管擠出的長為2-3cm的帶狀物給出約5mg-
mg的透明質(zhì)酸用于1
cm2表面區(qū)域的皮膚或暴露組織，并具有有效劑量的二氯苯胺苯乙酸鹽。然而可使用由管擠出的較大劑量，在皮膚和/或暴露組織上使用實(shí)質(zhì)上超出的劑量可飽和皮膚或暴露組織及至表面。(所以對于組合物穿過細(xì)胞時(shí)沒有多室效應(yīng)而且因此同時(shí)進(jìn)一步使用也沒有疊加效應(yīng))。緩解疼痛時(shí)也需另加劑量，如，可要求使用每cm2皮膚或暴露組織的表面區(qū)間超出約10mg的同樣藥用組合物包含的透明質(zhì)酸。
另一制劑可包含3％(重量)二氯苯胺苯乙酸鹽在
％(重量)透明質(zhì)酸(透明質(zhì)酸鈉-分子量679,000)膠劑中(也裝于管中)，所使用的賦形劑為苯甲醇(1％)(防腐)、甲氧聚乙烯乙二醇350(20％重量)(助溶)、和無菌水(余量)。
盡管提出以上組合物，結(jié)合物和制劑，但是只要在劑量中具有足夠量的透明質(zhì)酸的形式(如，透明質(zhì)酸鈉)用于皮膚和/或暴露組織來促進(jìn)或引起經(jīng)皮(皮內(nèi))運(yùn)轉(zhuǎn)藥物如抑制前列腺素合成的藥物，優(yōu)選一種NSAID(如，二氯苯胺苯乙酸鹽)來阻滯前列腺素合成，那么該制劑可以是任何合適的形式，如，透明質(zhì)酸與NSAID的1％洗劑，或霜?jiǎng)┗蚰z劑或任何其它合適的形式。
因此，按本發(fā)明的另一方面，提供包含組合物的容器(如管和罐)，該組合物包含一種復(fù)合劑量的藥和透明質(zhì)酸形式，每一劑量包含一種有效無毒劑量的藥和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸形式(優(yōu)選具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉)來轉(zhuǎn)運(yùn)藥物進(jìn)入皮膚和/或暴露組織。在一些實(shí)施例中提供有助于在容器中將容納的有效劑量的組合物移出來用于皮膚或暴露組織的損傷和/或病理位置從而治療疾病和/或病癥的工具(如開口管來控制由管中釋出的量)。
更進(jìn)一步，因使用例如，在本發(fā)明組合物中的NSAIDs與透明質(zhì)酸時(shí)沒有毒性或付作用方面的顧慮，NSAID可按需(在合適助溶劑中助溶(如需要)后的NSAID)與透明質(zhì)酸相結(jié)合。
因此，按本發(fā)明的另一方面，提供了經(jīng)皮(經(jīng)皮間)釋放的一種治療有效劑量的藥(在組合物、結(jié)合物或制劑中)且該藥如抑制前列腺素合成，優(yōu)選是一種非甾體藥物(NSAID)。在這一點(diǎn)上，該藥被轉(zhuǎn)運(yùn)到皮膚和/暴露組織的部位上或部位中來治療哺乳動(dòng)物(人)的疾病或病癥如基底細(xì)胞癌或光化性角化病損害。該釋放可包含局部使用(到如基底細(xì)胞癌或其它損害的皮膚或暴露組織部位)一種治療有效無毒(對病人)劑量的組合物，該組合物包含一種藥，如抑制前列腺素合成的藥，優(yōu)選NSAID(非甾體抗炎藥)，如，二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac氨基丁三醇的鹽(銷售商標(biāo)ToradolTM)和一種有效無毒量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸，優(yōu)選透明質(zhì)酸和其鹽，足以轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物如NSAID經(jīng)皮(如表皮)到達(dá)表皮中被治療的損傷和/或病理部位，如基底細(xì)胞癌(或其它損害)，來如阻滯前列腺素的合成。
釋放也可與同量的透明質(zhì)酸形式、同量的其它藥物一起使用和擦有效無毒劑量的制劑或組合物經(jīng)皮(經(jīng)皮間)到達(dá)皮膚和暴露組織來完成，該組合物包含一種有效無毒劑量的藥物和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸形式，透明質(zhì)酸形式用于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)皮進(jìn)入皮膚或暴露組織而到表皮，在表皮，透明質(zhì)酸穿透進(jìn)入淋巴前，組合物的劑量被積累并長期保持。這樣藥物可以是鹽酸米托蒽醌(novantrone)(一種抗癌藥)而用于皮膚腫瘤或癌。鹽酸米托蒽醌可在組合物的劑量中包含10mg而且透明質(zhì)酸形式可以超過每cm2的皮膚或暴露組織約5mg的透明質(zhì)酸鈉(約2.5％的組合物)用于鹽酸米托蒽醌的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)。
因此，按本發(fā)明的另一方面，提出該組合物、結(jié)合物或制劑的用途，通過該組合物、結(jié)合物或制劑的使用來治療疾病或病癥如基底細(xì)胞癌(或其它損害)，所使用的組合物結(jié)合物和制劑的量包含與適于局部使用的藥用賦形劑一起的，一種治療有效的(治療和有助于消除疾病或病癥如基底細(xì)胞瘤)，無毒(對病人)量的藥物如抑制前列腺素合成的藥，優(yōu)選非甾體抗炎藥(NSAID)，如，二氯苯胺苯乙酸、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac氨基丁三醇的鹽(銷售商標(biāo)ToradolTM)和一起給藥或作載體的一種有效劑量透明質(zhì)酸和/或其鹽(如，鈉鹽)和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸和其鹽)，它有效地轉(zhuǎn)運(yùn)如NSAID藥物(促進(jìn)或引起NSAID藥物的轉(zhuǎn)運(yùn))經(jīng)皮進(jìn)入被治療疾病或病癥如基底細(xì)胞癌(或其它損害)部位的皮膚特別是表皮，繼而，如是NSAID，阻滯前列腺素合成使巨噬細(xì)胞(和N、K細(xì)胞)能夠消除疾病或病癥如基底細(xì)胞癌或其它損害。
申請人要求透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸促進(jìn)或引起藥物如阻滯前列腺合成的藥物(優(yōu)選NSAID)的轉(zhuǎn)運(yùn)到前列腺合成的位置來阻滯前列腺的合成。
同時(shí)，本申請的組合物和它們的組合物的劑量和它們的組合物用途可用于減輕病人正遭受的暴露組織和/或皮膚上/中病灶位點(diǎn)的Paccinian神經(jīng)束(表皮神經(jīng)束)的疼痛。
因此，按本發(fā)明的另一方面，提供一種減輕患疾病或病癥(如以上所述)的皮膚和/暴露組織疼痛的方法，和一種可由使用和涂敷(擦)該劑量對減輕此疼痛有用的組合物，該方法包括使用(擦上)一種有效劑量的組合物到皮膚和/或暴露組織，且該組合物包含一種復(fù)合的劑量，每個(gè)劑量包含一種有效無毒劑量的NSAID和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸和其鹽)，如用量每平方cm(cm2)的用藥皮膚或暴露組織超過10-20mg，經(jīng)皮由透明質(zhì)酸形式轉(zhuǎn)運(yùn)NSAID進(jìn)入靠近Paccinian神經(jīng)束(表皮神經(jīng)束)的表皮來減輕疼痛。因此，按本發(fā)明的另一方面，還提供了用于緩解疼痛的組合物，該組合物的劑量包括NSAID的劑量和透明質(zhì)酸形式。
通過實(shí)施例的方法來描述如何促進(jìn)化學(xué)藥品轉(zhuǎn)運(yùn)或釋放到達(dá)人體的部位，當(dāng)將乙醇直接注射到腫瘤并用Sonographic(超聲)測定時(shí)，它未在該腫瘤中分散。當(dāng)被用在腫瘤中的乙醇是由透明質(zhì)酸和/或其鹽運(yùn)載時(shí)，腫瘤的Sonographic測定表明乙醇分散遍及腫瘤。
盡管申請人提出透明質(zhì)酸促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放，但申請人的發(fā)明可按所描述的方法來使用而不考慮透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸操作的實(shí)際方法。
透明質(zhì)酸和其鹽及其它形式與藥物如抑制前列腺素合成的藥物，如NSAIDs，組成的組合物改變了它們在皮膚和/或暴露組織特別是表皮中的分布和行為(結(jié)合物和制劑是系統(tǒng)獨(dú)立的)，并且產(chǎn)生不平常的靶向效果散發(fā)于皮膚和/或皮膚病理組織(損傷和/或病理部位)。按所需劑量使用，該劑量取決于皮膚或暴露組織的狀態(tài)。
當(dāng)將大量的可溶吲哚美辛混入制劑，或組合物時(shí)，該吲哚美辛可用n-甲基葡糖胺來溶解，濃度為5mg/ml n-甲基葡糖胺(NMG)稀溶液。然后將該物質(zhì)通過22μm Milipore濾器來滅菌。該材料在動(dòng)物中(與透明質(zhì)酸同用)16倍治療劑量時(shí)是無毒的并因此考慮適用于人體病癥。因此，溶于NMG的IndocidTM可以變化的劑量與透明質(zhì)酸一起局部用于經(jīng)皮滲透。吲哚美辛和NMG溶液可與如“LifecoreTM”透明質(zhì)酸混合在上述討論的劑量中。制成合適的混合物并能安全使用。
當(dāng)在也包含有效劑量的透明質(zhì)酸形式的組合物或制劑中局部使用有效劑量的NSAID，如吲哚美辛(溶于n-甲基葡糖胺中)或其它NSAID時(shí)，不產(chǎn)生大的毒副作用，如胃腸痛苦、神經(jīng)異常、抑郁等，甚至提高消炎痛的量(如需要)也是如此。(部分原因是透明質(zhì)酸由淋巴系統(tǒng)清除所致)。另外，已經(jīng)觀察到當(dāng)藥物如NSAID(如氯苯胺苯乙酸鹽)與透明質(zhì)酸相組合時(shí)反應(yīng)是顯著的，清楚地表明該組合物此刻“靶向”于病理或損傷部位，或病理組織。更進(jìn)一步，使用藥物(如NSAID)-透明質(zhì)酸(透明質(zhì)酸鈉)(如，二氯苯胺苯乙酸鹽或消炎痛和透明質(zhì)酸)制劑和組合物的病人迅速感到疼痛的顯著緩解。
因此，申請人相信NSAID與透明質(zhì)酸(透明質(zhì)酸鈉)的一起應(yīng)用，通過防止能阻滯巨噬細(xì)胞(和N.K.細(xì)胞)功能的前列腺素的酶產(chǎn)生來解除對巨噬細(xì)胞(和認(rèn)為是未成熟的巨噬細(xì)胞的N.K.細(xì)胞(自然殺傷細(xì)胞))的阻滯。透明質(zhì)酸(和鹽及其它形式)不僅增強(qiáng)藥物(NSAID)的活性而且降低與前列腺素合成抑制劑使用相關(guān)的任何副作用和毒性。當(dāng)有效劑量的包含有效劑量藥物如NSAIDs(如，二氯苯胺苯乙酸鹽)和有效劑量如透明質(zhì)酸或其鈉鹽的組合物，制劑和結(jié)合物被用于如腫瘤損害(如基底細(xì)胞癌)或其它病癥(如，光化性角化病損害)一段時(shí)間(如，每日三次，2-4周)時(shí)，根據(jù)具體情況，癌和損害消失。
申請人也提出，當(dāng)此組合物或制劑用于疾病或病癥(如基底細(xì)胞癌或光化性角化病)時(shí)，透明質(zhì)酸通過細(xì)胞間(取決于量而從角質(zhì)層和表皮到真皮)到缺乏透明質(zhì)酸的損傷和/或病理區(qū)域，由它轉(zhuǎn)運(yùn)、攜帶、吸引、運(yùn)載或拖拉 NSAID到前列腺素合成的部位，滲透而抑制前列腺素的合成直到細(xì)胞間隙被飽和。此刻靠近Paccinian神經(jīng)束(神經(jīng)末端表皮神經(jīng)束)的NSAID使疼痛緩解。巨噬細(xì)胞(先前已被阻滯的)被解除阻滯并起消除疾病或病癥的作用如基底細(xì)胞癌、光化性角化病損害，或其它疾病或損害。更進(jìn)一步，有效無毒劑量的組合物、結(jié)合物或制劑穿入皮膚，在損傷和/或病理部位的皮膚中積累并長時(shí)間保持，該組合物包含有效劑量的透明質(zhì)酸形式和有效劑量的NSAID，并穿過角質(zhì)層到表皮和到真皮(如提供足量的透明質(zhì)酸形式)。所以，在損傷和/或病理部位產(chǎn)生即刻作用(如，緩解疼痛和對基底細(xì)胞癌、光化性角化病損害和其它疾病、病癥或損傷)以后，NSAID-透明質(zhì)酸組合物繼續(xù)在所需治療部積累然后穿入淋巴系統(tǒng)。
因此按申請人發(fā)明的另一方面，用藥后，申請人的組合物，制劑和結(jié)合物通過透明質(zhì)酸轉(zhuǎn)運(yùn)NSAID迅速滲過角質(zhì)層進(jìn)入表皮(到真皮)到達(dá)損傷和/或病理部位，在那里所用的量積累并長時(shí)間保持來進(jìn)行治療。
使用申請人的制劑之一后十五(15)分鐘，申請人制劑滲透進(jìn)入皮膚(尤其是真皮)的量約為不含透明質(zhì)酸或不含有效劑量的透明質(zhì)酸但含有相同藥的制劑和組合物量的3倍。更進(jìn)一步，藥物和透明質(zhì)酸積累并在所需治療部位長期保持。
因此，按本發(fā)明的另一方面，在組合物中，通過使用有效無毒劑量的組合物到皮膚或暴露組織，無毒有效劑量的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉)和有效無毒劑量的藥物可被用到皮膚和/或暴露組織上/中的損傷或病理部位，該組合物包含一種有效無毒劑量的藥物(如一種NSAID)和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸形式(如透明質(zhì)酸鈉)，從而該形式的透明質(zhì)酸轉(zhuǎn)運(yùn)藥物經(jīng)皮到損傷和/或病理部位，在那里組合物積累并長期保持因而保留藥物在損傷和/或病理部位(如表皮)用于病癥或疾病的治療和疼痛的減輕。
因此，按本發(fā)明的另一方面，申請人已提供組合物(制劑和結(jié)合物)(包括適于局部使用的藥用賦形劑)，該組合物中含有有效無毒(對病人)劑量的藥物(如一種NSAID)來治療和有助于消除皮膚和/或暴露組織的疾病和病癥(如基底細(xì)胞癌、前期癌狀態(tài)、經(jīng)常復(fù)發(fā)的光化性角化病損害、真菌損害、雀斑及類似損害(發(fā)現(xiàn)大部分在表皮)、磷狀細(xì)胞瘤，從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移癌、皮膚原發(fā)和轉(zhuǎn)移黑素瘤、皮膚瘤和/或癌、生殖器疣、宮頸癌、及包括子宮頸部HPV的HPV(人類乳頭狀瘤病毒)、牛皮癬(包括斑形牛皮癬和甲床牛皮癬)、足部雞眼和妊娠婦女頭部的脫發(fā))，和有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸和其鹽)，足以轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物，如NSAID，到有疾病或病癥皮膚(如表皮)或暴露組織中的部位并經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入皮膚和/或暴露組織來積累且長期保持以阻滯前列腺素合成。因此效劑量的組合物或制劑或結(jié)合物迅速滲透進(jìn)入皮膚，如通過透明質(zhì)酸轉(zhuǎn)運(yùn)NSAID或引起NSAID被轉(zhuǎn)運(yùn)如到皮膚的表皮，在那里積累并長期保持，從而在皮膚中積累藥物和透明質(zhì)酸形式(尤其是在表皮中)。
因此按本發(fā)明的另一方面，提供一種在皮膚和/或暴露組織中積累藥物和透明質(zhì)酸形式的方法，該方法包含局部使用一種治療有效無毒劑量的組合物，該組合物包含適于局部使用的藥用賦形劑，一種有效無毒(對病人)劑量的如抑制前列腺素合成的藥物，優(yōu)選非甾體抗炎藥(NSAID)，例如，二氯苯胺苯乙酸鹽、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac的氨基丁三醇的鹽(銷售商標(biāo)ToradolTM)(治療和有助于消除皮膚和暴露組織的疾病和病癥(如基底細(xì)胞癌、前期癌狀態(tài)、經(jīng)常復(fù)發(fā)的光化性角化病損害、真菌損害、雀斑及類似損害(發(fā)現(xiàn)大部分在表皮)、磷狀細(xì)胞瘤，從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移癌、皮膚原發(fā)和轉(zhuǎn)移黑素瘤、皮膚瘤和/或癌、生殖器疣、宮頸癌、及包括子宮頸部HPV的HPV(人類乳頭狀瘤病毒)、牛皮癬(包括斑形牛皮癬和甲床牛皮癬)、足部雞眼和妊娠婦女頭部的脫發(fā)))，和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸和其鹽)，有效地轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物(如NSAID)經(jīng)皮到疾病或病癥的皮膚(如表皮)或暴露組織中的部位來積累并在那里長期保持以如阻滯前列腺素合成。
按本發(fā)明的另一方面，提供一種迅速釋放藥物到皮膚或暴露組織，尤其是表皮，并長期維持藥物在那里的方法，該方法包括局部使用(如擦上)一種有效無毒劑量的組合物，該組合物包含適于局部使用的藥用賦形劑，一種治療有效的(治療和有助于消除皮膚和暴露組織的疾病和/或病癥(例如基底細(xì)胞癌、前期癌狀態(tài)、經(jīng)常復(fù)發(fā)的光化性角化病損害、真菌損害、雀斑及類似損害(發(fā)現(xiàn)大部分在表皮)、磷狀細(xì)胞瘤，從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移癌、皮膚原發(fā)和轉(zhuǎn)移黑素瘤、皮膚瘤和/或癌、生殖器疣、宮頸癌、及包括子宮頸部HPV的HPV(人類乳頭狀瘤病毒)、牛皮癬(包括斑形牛皮癬和甲床牛皮癬)、足部雞眼和妊娠婦女頭部的脫發(fā)))，無毒(對病人)劑量的藥物如抑制前列腺素合成的，優(yōu)選是一種非甾體抗炎藥(NSAID)，如，二氯苯胺苯乙酸鹽、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)Ketorolac氨基丁三醇的鹽(銷售商標(biāo)ToradolTM)和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽(如，鈉鹽)和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸和其鹽)，足以轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物如NSAID到有疾病或病癥皮膚(如表皮)或暴露組織中損傷和/或病理部位，以便在那里(如表皮和真皮中)長期維持來如阻滯前列腺素的合成。轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的透明質(zhì)酸形式的合適量包括每cm2超過5mg(如透明質(zhì)酸形式的分子量小于約750,000道爾頓)或如使用實(shí)際上較大的分子量時(shí)，稀釋(減小)其濃度或如需要減小分子的尺寸，可用高壓鍋滅菌或分為幾個(gè)小部分。
按本發(fā)明的另一方面。一種控制藥物由皮膚或暴露組織釋放進(jìn)入淋巴系統(tǒng)的方法，包括通過有效無毒劑量的一種形式的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸到皮膚(表皮)或暴露組織釋放(轉(zhuǎn)運(yùn))一定量的藥物進(jìn)入皮膚或暴露組織來控制藥物進(jìn)入淋巴系統(tǒng)(如，通過使用大于5mg/cm2的透明質(zhì)酸形式)。
因此按本發(fā)明的另一方面，提供一種組合物，當(dāng)通過優(yōu)選使用于人體皮膚和/或暴露組織用于人體時(shí)，其成分可釋放進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，該組合物包含一種有效無毒量的藥物(如一種NSAID或一種抗癌藥(鹽酸米托蒽醌)和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(如至少約5-10mg/cm2的皮膚或暴露組織)。因此，該組合物被制備成一種復(fù)合的劑型(如霜?jiǎng)┗蛳磩┗蚰z劑)。
因此，按本發(fā)明的另一方面，提供一種新的用于通過淋巴系統(tǒng)治療疾病的組合物，該組合物包含一種復(fù)合的有效無毒劑量的組合物，每一劑量包含透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸以用于穿入淋巴系統(tǒng)和一種治療有效量的用于疾病治療的藥物(此疾病可在淋巴系統(tǒng)中)。
按本發(fā)明的另一方面，該組合物可用于皮膚或暴露組織。
按本發(fā)明的另一方面，提供一種可產(chǎn)生和給予有效劑量的組合物，該組合物的每一有效劑量包含一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位，在組合物中當(dāng)用于病理和/或損傷區(qū)域時(shí)，它轉(zhuǎn)運(yùn)一種治療有效無毒劑量的藥物和/或治療劑(如一種NSAID)進(jìn)入皮膚和/或暴露組織然后進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，該劑量基本上是系統(tǒng)獨(dú)立的，因此大量的藥物在進(jìn)入(穿入)淋巴系統(tǒng)前不進(jìn)入血液系統(tǒng)。優(yōu)選地，在所給予的每一劑量中透明質(zhì)酸形式的量大于約5-10mg/cm2且其分子量小于約750,000道爾頓。
以下我們已將我們的組合物(制劑)之一在皮膚中的滲透和保留與對照和Voltarol Emulgel進(jìn)行了比較(A)本發(fā)明的配方含1％二氯苯胺苯乙酸鹽的3.0％透明質(zhì)酸凝膠50g/管EPDICLOI批號XPB 044 總量1500ml配方 廠商 批號 用量 百分比無菌水Baxter AW45F1 1397ml -甘油 Life 1043 45g(36ml)3％苯甲醇Caledon02517 22.5g(22ml) 1.5％液體蠟DICDD Brooks 191-17545g 3％二氯苯胺苯乙酸鈉 Prosintex 911300315g 1％透明質(zhì)酸鈉SkymartHG-110345g 3％摩爾重量661,600方法-使用一只3升不銹鋼燒杯，安裝攪伴器。
-加水，甘油，苯甲醇和液體蠟DICDD，攪拌混合10分鐘。
-加入二氯苯胺苯乙酸鈉，攪拌30分鐘使其溶解。
-加入透明質(zhì)酸鈉，攪拌90分鐘。包裝在一只50ml鋁軟管中，管內(nèi)漆一種酚醛樹脂，管外是普通白搪瓷涂層；在蓋末端有9mm白色聚丙烯的螺釘凝膠 批號(B)Voltarol Emulgel 060400 10 93(C)1％二氯苯胺苯乙酸鹽凝膠XPB049(對照)(C)對 照含1％二氯苯胺苯乙酸鹽的CARAPOL凝膠50g/瓶批號XPB049總量100ml配方 廠商 批號 用量 百分比無菌水 BaxterAW45N593ml -甘油 BDH 2579 3g3％苯甲醇 BDH 23797 1.5g 1.5％液體蠟DICDDBrooksL-14243g3％二氯苯胺苯乙酸鈉 Prosintex 9113003 1g1％Carbopol 934 A和C Chemicals 9103041g1％制法-用一只400毫升不銹鋼燒杯，安裝攪拌器-加水、甘油、苯甲醇、液體蠟DICDD，攪拌10分鐘使完全混合-加入二氯苯胺苯乙酸鈉并攪拌20分鐘使溶解-非常緩慢地加入Carbopol 934，避免產(chǎn)生團(tuán)塊樣本槽 樣品所用凝膠的量(mg)A060400 10 93192B060400 10 93192CEPDICL01*192DEPDICL01*192EXPB049 192FXPB049 192*-本發(fā)明配方皮膚類型每批中一個(gè)樣品使用一塊皮膚(女性，37歲，吸煙，乳房皮膚)。每批中另一個(gè)樣品使用另一塊皮膚(沒有得到更多詳細(xì)的資料)。把皮膚深度冰凍儲存(＜-20℃)，直到實(shí)驗(yàn)時(shí)融化。這次實(shí)驗(yàn)全部使用厚皮膚。實(shí)驗(yàn)條件制備皮膚滲透槽，包括一塊9.6平方厘米表面暴露的皮膚和在皮膚下由135ml乙醇∶磷酸鹽緩沖鹽水(25∶75 V/V)組成的一種不斷被攪拌的接受液。
將每個(gè)槽在37℃平衡1小時(shí)，然后把凝膠以20mg/cm2的濃度均勻地涂在皮膚表面。見上表。然后把該槽用高于皮膚溫度35℃的室溫維持在37℃。
使用這種凝膠24小時(shí)后，停止實(shí)驗(yàn)，除去接受液部分。把皮膚從槽中拿出，先用干紙巾然后再用水沾濕的紙巾把皮膚表面殘留的凝膠擦掉。用一把解剖刀切割皮膚，得到皮膚的薄頂層和較厚較低層。
這樣做是為得到接近表皮和真皮的皮膚部位。稱量每塊皮膚，并且用超turrax均化器用10ml新配的接受液提取剩余的二氯苯胺苯乙酸鹽。離心這種均漿并除去生成物部分的上層溶液。
用有效的反相高效液相色譜方法測定每個(gè)槽中的接受液和皮膚提取物中二氯苯胺苯乙酸鹽的含量。結(jié)果使用二氯苯胺苯乙酸鹽凝膠24小時(shí)后二氯苯胺苯乙酸鹽的分布
<p>因此考慮到上述結(jié)果和

圖1′，2′和3′，很明顯，透明質(zhì)酸鈉把二氯苯胺苯乙酸鹽運(yùn)送到皮膚的表皮層(見圖1′)比VoltarolEmugel或不含透明質(zhì)酸二氯苯胺苯乙酸鹽的對照配方更加迅速，在表皮層里累積二氯苯胺苯乙酸鹽并維持較長的時(shí)間。另一些配方使NSAID，二氯苯胺苯乙酸鹽更快地穿過皮膚的底層部分(真皮)，因而能從表皮和真皮上較快地清除。而且，甚至在12小時(shí)后本申請的配方更多地進(jìn)入到表皮和真皮中。
也很明顯，申請人的配方是不通過血液系統(tǒng)進(jìn)入淋巴體系的。但現(xiàn)有技術(shù)的一般配方總試圖“驅(qū)使”該配方穿過皮膚進(jìn)入血液來治療該區(qū)域的疾病或癥狀(例如，系統(tǒng)效應(yīng))。
因而，本發(fā)明的組合物，制劑和結(jié)合物(和它們的用藥劑量)能夠迅速穿過皮膚上層進(jìn)入表皮，快速滲透到治療的位置，即Paccinian束的位置，NSAID和透明質(zhì)酸形式在需要治療的部位累積并維持較長時(shí)間(例如治療基底細(xì)胞癌)。
再者NSAIDs是被維持在用透明質(zhì)酸的形式治療的區(qū)域。這樣做，可防止前列腺素的合成，有效地減活或抑制前列腺素的合成，而使巨噬細(xì)胞的清除活性來消除腫瘤和損害。另外通常當(dāng)每cm2表面積給藥超過10mg的透明質(zhì)酸形式(優(yōu)選透明質(zhì)酸及其鹽)時(shí)，可快速地開始緩解疼痛(止痛作用)(依賴于NSAID和透明質(zhì)酸形式的量)。
盡管這樣，在直接治療的區(qū)域血液中不含NSAID。透明質(zhì)酸形式通過淋巴系統(tǒng)清除。申請人相信，淋巴系統(tǒng)將透明質(zhì)酸的形式轉(zhuǎn)運(yùn)到血液系統(tǒng)。這樣，NSAIDs和透明質(zhì)酸形式能很好地停留在被治療的位置，超過12-24小時(shí)的一個(gè)長時(shí)間停留。
于是，在治療期間(例如，使用有效無毒劑量的組合物(含有例如有效無毒劑量的NSAIDs和有效無毒劑量的透明質(zhì)酸鈉)，每天三次，使用2-4周，把NSAIDs運(yùn)送到表皮來抑制前列腺素的合成從而使巨噬細(xì)胞能夠“清除”腫瘤細(xì)胞并消除它們。最后結(jié)果是成功地治療了在創(chuàng)傷和/或病理性皮膚或暴露的組織的疾病或癥狀。例如，消除了基底細(xì)胞癌，前期癌，經(jīng)常復(fù)發(fā)的光化性角化病(絕大部分在表皮發(fā)生)，鱗狀細(xì)胞癌，從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移性癌，皮膚惡性腫瘤和/或癌，初期和轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤，生殖器疣，宮頸癌，和包括宮頸HPV的HPV(人的乳頭狀瘤病毒)，牛皮癬(斑狀牛皮癬和甲床牛皮癬)，腳上的雞眼和孕婦頭部脫發(fā)，通過一般治療而不借助外科，能使如上所述病例的疾病和狀況完全消失。
我們已成功地使用過的配方之一是按下列配方配制的含3％二氯苯胺苯乙酸鹽的2.5％透明質(zhì)酸鈉的一個(gè)凝膠配方。配方1 (3000ml)配方 廠商 批號 用量 百分比甘油 Life 1043 150g(119ml) 5苯甲醇Caledon0251790g(86ml) 3二氯苯胺乙酸鈉Prosintex 9113003 90g 3透明質(zhì)酸鈉SkymartHG1003 75g 2.5(NW 661,660)無菌水Baxter AW4455 2795ml余量制法
-使用一只4升不銹鋼燒杯安裝攪伴器-加水，甘油和苯甲醇；攪拌混合-加入二氯苯胺苯乙酸鈉并攪拌30分鐘-然后加入透明質(zhì)酸鈉并攪拌90分鐘-開始，用高轉(zhuǎn)矩?cái)嚢璧乐篂R出；當(dāng)凝膠變稠時(shí)，用低轉(zhuǎn)矩?cái)嚢琛?br> 然后，把凝膠裝入一只管或瓶或其他合適容器中備用。在容器上可以標(biāo)明合適劑量和如何把凝膠從容器中取出-如從管中擠出“x”厘米的帶狀物；裝滿瓶子附帶的小匙或平勺；(小匙或平勺含有預(yù)先規(guī)定的劑量)，然后涂和擦到創(chuàng)傷和/或病理性的部位(標(biāo)明的劑量是組合物的使用劑量，為每平方厘米的皮膚或暴露組織超過大約5mg的透明質(zhì)酸鈉)。用相同方法(考慮到所需要的劑量)來確定二氯苯胺苯乙酸鈉的用量。
這類配方的另一個(gè)是配方2配方廠商 批號 用量百分比甲氧基聚乙烯甘醇350 Sigma 34F-0266 300g20苯甲醇 BDH23797 15g 1二氯苯胺苯乙酸鈉Prosirntex 912301245g 3透明質(zhì)酸鈉 skymartHG1004 37.5g 2.5(NW679,000)無菌水 Baxter AW45R6 1200ml余量制法-使用一只3升不銹鋼燒杯安裝攪伴器-加水、甲氧基聚乙烯、甘醇350，和苯甲醇并攪拌20分鐘使混合-加入二氯苯胺苯乙酸鈉并攪拌30分鐘使溶解-緩慢地加入透明質(zhì)酸鈉并開始用高速攪拌，但防止濺出。
-加完后，用較慢的速度攪拌90分鐘；這種較慢的速度能減少氣泡的形成-得到一種清亮、透明、粘稠的凝膠，裝入一個(gè)容器中。再給出使用說明和是否隨容器附有使用的估量器具(可提供一種預(yù)先衡量好的劑量)還有另外一個(gè)配方是配方3含3％二氯苯胺苯乙酸鹽的2.5％透明質(zhì)酸凝膠配方廠商 批號 用量 百分比無菌水 Baxter AW45K61200ml-甲氧基聚乙烯甘醇350 Sigma 34F-0266 300g(273ml) 20％苯甲醇 BDH23797 15g(14ml) 1％二氯苯胺苯乙醇鈉Prosintex 9123012 45g 3％透明質(zhì)酸鈉 SkymartHG100437.5g 2.5％NW679,000制法-使用一只2升不銹鋼燒杯，安裝攪伴器-加水、甲氧基聚乙烯、甘醇350，和苯甲醇，并攪拌20分鐘使混合-加入二氯苯胺苯乙酸鈉并攪拌30分鐘使溶解-緩慢地加入透明質(zhì)酸鈉并開始用高速攪拌，但防止濺出。
-加完后，用較慢的速度攪拌90分鐘；這種較慢的速度能減少氣泡的形成-得到一種清亮、透明、粘稠的凝膠，裝入瓶和管中。伴隨容器再給以說明并伴隨容器可使用的適當(dāng)器具能提供一個(gè)預(yù)先衡量好的該組合物的劑量配方4含5％布洛芬的3.0％透明質(zhì)酸凝膠50ml/瓶配方 廠商 批號 用量百分比無菌水BaxterAW45K6196ml -甲基葡胺 Falk 15684 11g 5.5％布洛芬BDH 19/24110g 5％苯甲醇BDH 23797 2g 1％甘油 BDH 2579 2g 1％透明質(zhì)酸鈉Skymart HG10036g 3％MOL.Wt 661,000制法
-使用一只300ml升不銹鋼燒杯，安裝攪伴器-加無菌水和甲基葡胺，并攪拌10分鐘-加入布洛芬并攪拌30分鐘-加入苯甲醇，隨后加入甘油并攪拌15分鐘-最后，緩慢地加入透明質(zhì)酸鈉并開始用高轉(zhuǎn)矩?cái)嚢杌旌?，但防止濺出。
-當(dāng)凝膠變稠時(shí)，用慢速度攪拌90分鐘配方5含2％炎痛喜康的2.5％透明質(zhì)酸凝膠配方廠商 批號 用量百分比無菌水 BaxterAW45K6200ml-甲基葡胺Falk 15684 8g 4％炎痛喜康A(chǔ)MSA 1-010 4g 2％透明質(zhì)酸鈉 Skymart HG10035g 2.5％NW661,000制法-使用一只300ml升不銹鋼燒杯，安裝攪伴器-加入200ml的無菌水-加入8克甲基葡胺并使溶解-非常緩慢地加入4克炎痛喜康并攪拌20分鐘-緩慢地加入5克透明質(zhì)酸鈉并用高速攪拌-再用慢速度攪拌90分鐘注釋-一個(gè)清亮帶黃色的透明凝膠配方65％布洛芬乳劑 50ml瓶油相配方廠商 批號 用量 百分比液體蠟DICDD BrooksL-1424 450g 15％Brooks蠟D BrooksP-490480g 16％甘油BDH 109109/2578 150g(119ml) 5％水相無菌水 BaxterAW45F1 1950ml -甲基葡胺Falk 15684150g 5％布洛芬 BKH 19/241 150g 5％MW200,000透明質(zhì)酸鈉 Skymart 001 45g 1.5％防腐劑SuttocideASuttonSH-107 9g 0.3％制法A-把油相A的全部成分加入一個(gè)4升不銹鋼燒杯中，55℃熔化，最后加熱到75℃同時(shí)把液相B準(zhǔn)備好B-把1950ml水加入3升不銹鋼燒杯中，安裝攪拌器，加入甲基葡胺，攪拌10分鐘使溶解-緩慢加入布洛芬，攪拌20分鐘使溶解
-非常緩慢地加入透明質(zhì)酸鈉，攪拌一小時(shí)使所有的透明質(zhì)酸鈉溶解-最后，加熱到75℃，并攪拌30分鐘時(shí)間，把B緩慢地倒入A中，二者都在75℃-撤去熱源并強(qiáng)烈旋轉(zhuǎn)攪拌一小時(shí)-當(dāng)溫度冷到45℃時(shí)加入防腐劑Suttocide A-用較慢的速度繼續(xù)攪拌直到溫度為35℃-在35℃，撤去螺旋漿，裝入50ml瓶內(nèi)。配方7含有1％二氯苯胺苯乙酸的3％透明質(zhì)酸凝膠 50ml/瓶總量3000ml配方廠商 批號 用量 百分比無菌水 Baxter AW45R62796ml -甘油BDH2579 50g(71ml)3％苯甲醇 BDH23797 45g(43ml)1.5％液體蠟DICDD Brooks 191-175 90g 3％二氯苯胺苯乙酸鈉Prosintex 9113003 30g 1％透明質(zhì)酸鈉 SkymartHG100490g 3％MW 679,000制法-用4升不銹鋼燒杯，安裝攪拌器-加水、甘油、苯甲醇和液體蠟DICDD并攪拌10分鐘使完全混合-加入二氯苯胺苯乙酸鈉并攪拌30分鐘使溶解-緩慢加入透明質(zhì)酸鈉，在加入時(shí)開始用高轉(zhuǎn)矩?cái)嚢?加完后，用較慢速度攪拌90分鐘-制成一種白色，不透明粘滯的凝膠配方8含有1％二氯苯胺苯乙酸的30％透明質(zhì)酸凝膠50ml/管總量1500ml配方廠商 批號 用量 百分比無菌水 Baxter AW45F1 1397ml -甘油Life 1043 45g(36ml)3％苯甲醇 Caledon02517 22.5g(22ml) 1.5％液體蠟DICDD Brooks 191-17545g 3％二氯苯胺苯乙酸鈉Prosintex 911300315g 1％透明質(zhì)酸鈉 SkymartHG1003 45g 3％摩爾重量661,000制法-用3升不銹鋼燒杯，安裝攪拌器-加水、甘油、苯甲醇和液體蠟DICDD，攪拌10分鐘使混合-加入二氯苯胺苯乙酸鈉并攪拌30分鐘使溶解-加入透明質(zhì)酸鈉并攪拌90分鐘配方9HYANALGESE乳劑(L) 50ml/管總量3000ml配方A.油相 廠商 批號用量百分比液體蠟DICDDBrooks/Amisol450g15.0％Brooks蠟D Brooks/Amisol480g16.0％甘油 Amisol 150g5.0％B.水相無菌水 Baxter AW4YA8 1950ml -甲基葡胺 Falk 150g5.0％透明質(zhì)酸鈉 Skymart Pol 45g 1.5％MW207,000布洛芬 BDH 150g5.0％Suttocide ASutton 9.0g0.3％制法A. -把油相的全部成分加入一個(gè)4升不銹鋼燒杯中，在55℃熔化，最后加熱到75℃，同時(shí)準(zhǔn)備加入水相(在75℃)B. -把1950ml水加入另一個(gè)4升不銹鋼燒杯中-安裝攪拌器并加入甲基葡胺-高轉(zhuǎn)矩?cái)嚢枋谷芙猓缓缶徛丶尤氩悸宸?當(dāng)布洛芬溶解時(shí)，緩慢加入透明質(zhì)酸鈉
-常溫?cái)嚢枰粋€(gè)小時(shí)使所有的成分溶解-最后加熱到75℃并在整個(gè)30分鐘期間充分地?cái)嚢?。把B混入A-邊攪拌邊緩慢地把B倒入A中(二者都在75℃)-迅速撤去熱板(加熱)并攪拌-強(qiáng)烈旋轉(zhuǎn)，攪拌一小時(shí)-當(dāng)溫度為45℃時(shí)，加入防腐劑Suttocide A-攪拌大約一小時(shí)冷卻到35℃-在35℃撤去螺旋漿并裝入50ml管內(nèi)-每只管裝50克乳劑含1％BANAMINE的2.5％透明質(zhì)酸凝膠(批號)XBP041 總量3000ml配方 廠商 批號 用量 百分比無菌水Baxter AW45A22400ml -透明質(zhì)酸鈉SkymartHE100375g 2.5％MW661,000*Banamine，100ml小瓶 Scheing0 CNXB13 300ml1％Banamine，100ml小瓶 Scheing0 CNXB12 300ml1％(50mg/ml)600＝30,000mg 3000ml＝每600ml含30克Flunixin*Banamine含氟氨煙酸葡胺(每毫升50mg氟氨煙酸)或著83mg氟氨煙酸葡胺制法-用一只4升不銹鋼燒杯，安裝攪拌器-加水，強(qiáng)烈旋轉(zhuǎn)攪拌，然后緩慢地加入透明質(zhì)酸鈉-迅速加入Banamine，攪拌混合物4小時(shí)。
適用于本發(fā)明所使用的透明質(zhì)酸和/或其鹽(例如鈉鹽)和透明質(zhì)酸的同系物、類似物、衍生物、絡(luò)合物、酯、片斷和亞單位的一種形式，最好是透明質(zhì)酸和其鈉鹽，都是由Hyal藥物有限公司提供的小包裝。一個(gè)小包裝是20mg/ml透明質(zhì)酸鈉的15ml小瓶(300mg/小瓶-批號2F3)。透明質(zhì)酸鈉部分是一種平均分子量大約為225,000的2％溶液。這部分也含有按美國藥典中用于注射劑的三次蒸餾和滅菌的水適量。透明質(zhì)酸和/或其鹽可裝在帶有不與小瓶內(nèi)容物反應(yīng)的丁基橡膠塞封口的一型硼碳玻璃小瓶。
透明質(zhì)酸和/或其鹽(例如鈉鹽)和透明質(zhì)酸的類似物、同系物、衍生物、絡(luò)合物、酯、片斷和亞基的透明質(zhì)酸；最好為透明質(zhì)酸和其鹽，包括具有下列特征的透明質(zhì)酸和/或其鹽從天然資源中得到的一種純化的，基本無熱原的透明質(zhì)酸部分，至少具有一種(和最好全部具有)選自于由下列組成的特征i)分子量在150,000-225,000范圍中；ii)以總重量為基準(zhǔn)，不到大約1.25％的硫酸鹽化粘多糖；iii)以總重量為基準(zhǔn)，不到大約0.6％的蛋白；iv)以總重量為基準(zhǔn)，不到大約150ppm的鐵；v)以總重量為基準(zhǔn)，不到大約15ppm的鉛；vi)不到0.0025％的氨基葡萄糖；vii)不到0.025％葡萄糖醛酸；
viii)不到0.025％的N-乙酰葡糖胺；ix)不到0.0025％的氨基酸；x)在257nm的紫外消光系數(shù)不到大約0.275；xi)在280nm的紫外消光系數(shù)不到大約0.25；xii)pH值在7.3-7.9范圍內(nèi)。比較好的是，把透明質(zhì)酸與水混合，透明質(zhì)酸部分平均分子量在150,000到225,000范圍內(nèi)。最好的是，透明質(zhì)酸部分至少含有一個(gè)(較好的是全部)選自于由下列組成的小組中的特征(i)以總重量為基準(zhǔn)，不到1％左右的硫酸鹽化的粘多糖(ii)以總重量為基準(zhǔn)，不到約0.4％的蛋白(iii)以總重量為基準(zhǔn)，不到約100ppm的鐵(iv)以總重量為基準(zhǔn)，不到10ppm的鉛(v)不到0.00166％的葡糖胺(vi)不到0.0166％的葡萄糖糖醛酸(vii)不到0.0166％的N-乙酰葡糖胺(viii)不到0.00166％的氨基酸(x)在257nm的紫外消光系數(shù)小于約0.23；(xi)在280nm的紫外消光系數(shù)小于約0.19；(xii)pH值在7.5-7.7范圍內(nèi)。
申請人還推薦使用由Life CoreTMBiomedical，Inc.生產(chǎn)和出售的具有下列規(guī)格的透明質(zhì)酸鈉
特征規(guī)格外觀 白色乳劑有色顆粒氣味 沒有可感覺到的氣味粘度平均值＜750,000道爾頓分子量190-820nm紫外/可見掃描與對照掃描相符光密度，260nm ＜0.25光密度單位透明質(zhì)酸酶靈敏度 陽性反應(yīng)IR掃描與對照相符pH10mg/g溶液 6.2-7.8水最多量8％蛋白質(zhì)＜0.3mcg/mg NaHy乙酸鹽＜10.0mcg/mg NaHy重金屬ppm最大值A(chǔ)s Cd Cr CoCuFePbHgNi2.0 5.0 5.0 10.0 10.0 25.0 25.0 10.0 5.0微生物數(shù)目含量觀察不到內(nèi)毒素＜0.07EU/mg NaHy生物安全試驗(yàn) 通過了兔眼的毒性試驗(yàn)另一種透明質(zhì)酸鈉是由Skymart企業(yè)股份有限公司出售的名稱為Hyaluronan HA-M5070，它具有下列規(guī)格規(guī)格試驗(yàn)結(jié)果批號 HG 1004pH6.12Condroitin Sulfate沒有測蛋白質(zhì)0.05％重金屬不超過20ppm砷不超過2ppm干燥失重 2.07％灼燒殘留物16.69％固有粘度 12.75dl/s(XW679,000)氮3.14％鑒定 104.1％微生物數(shù)目80/g大腸桿菌 陰性霉菌和酵母不超過50/g透明質(zhì)酸和/或其鹽和透明質(zhì)酸的同系物、類似物、衍生物、絡(luò)合物、酯、片斷和亞單位的透明質(zhì)酸的其他形式可以從另外廠商中選擇。例如，在現(xiàn)有技術(shù)文件中描述了所選擇的那些適合運(yùn)載藥物的透明質(zhì)酸形式。
下列參考文獻(xiàn)教導(dǎo)了適用的透明質(zhì)酸，其來源，和其生產(chǎn)回收的方法。
美國專利4,141,973講述了透明質(zhì)酸部分(包括鈉鹽)具有“(a)平均分子量大于約750,000，最好大于1,200,000-也就是說，特性粘數(shù)大于1400cm3/g，最好大于2000cm3/g；(b)蛋白含量小于重量百分比為0.5％；(c)1％的透明質(zhì)酸鈉溶液的紫外光吸收在257nm波長處小于3.0，在280mm波長處小于2.0；(d)在生理緩沖液中1％的透明質(zhì)酸鈉溶液的運(yùn)動(dòng)粘度大于1000厘沲，最好是大于10,000厘沲；(e)在生理緩沖液中0.1-0.2％透明質(zhì)酸鈉溶液的摩爾旋光度在220nm處測量小于-11×103級-cm2/mol(的雙糖)(f)把1毫升溶入生理緩沖液的1％透明質(zhì)酸鈉溶液植入玻璃體中，替代大約一半現(xiàn)存的液態(tài)玻璃體時(shí)，玻璃體和前室沒有顯著性細(xì)胞滲透，眼房水中沒有霧斑，玻璃體中沒有光霧或霧斑并且貓頭鷹型猴眼的角膜，晶狀體，虹膜，視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜沒有病理變化，所說的HUA是(g)無菌和無熱原(h)非抗原性。”加拿大專利證1,205,031(它參考了美國專利4,141,973作為現(xiàn)有技術(shù))提到透明質(zhì)酸部分具有的平均分子量為50,000到100,000；250,000到350,000；和500,000到730,000并詳述了它們的制備過程。
為了確定使用了按本發(fā)明實(shí)施例制備的配方的患者的血液水平，做了重復(fù)用藥后兩種局部性二氯苯胺苯乙酸鹽配方的藥物動(dòng)力學(xué)分布圖的研究。
研究所用的產(chǎn)品，一個(gè)是Voltarol Emulgel產(chǎn)品(由Geigy在美國銷售)。另一個(gè)是在透明質(zhì)酸中含二氯苯胺苯乙酸鹽的制劑。
實(shí)驗(yàn)是把六個(gè)健康自愿者隨機(jī)平衡分組，開放、重復(fù)劑量，交叉對照進(jìn)行的。
這項(xiàng)研究包括兩個(gè)階段用藥，每個(gè)階段持續(xù)14天，兩個(gè)階段中間隔一，兩周。實(shí)驗(yàn)關(guān)節(jié)用藥是在每個(gè)階段前六天，第七天是最后一次用藥的研究日，并且抽取血樣。
包括前后篩選研究；這個(gè)研究的持續(xù)時(shí)間大約是六周。
劑量含2.5％透明質(zhì)酸的3.0％二氯苯胺苯乙酸鹽用量每天三次，大約2g方法局部的(WI)Voltarol Emulgel，二氯苯胺苯乙酸二乙基銨1.16g含水凝膠(Geigy)用量每天三次，大約2g方法局部的(WI)給合適患者用藥實(shí)驗(yàn)的對象是局部作用在已安排好的試驗(yàn)關(guān)節(jié)并按摩進(jìn)入皮膚，每次使用大約2g每天三次，連續(xù)六天。制備2g左右的劑量，把硅酮用于每個(gè)實(shí)驗(yàn)對象作為對照。
第七天，在臨床研究小組的工作人員監(jiān)護(hù)下，再使用該霜，方法如前。
在洗凈的一周時(shí)間后，用另外試驗(yàn)關(guān)節(jié)重復(fù)上述步驟。下面是這次試驗(yàn)結(jié)果(H＝透明質(zhì)酸制劑)(V＝Voltarol Emulgel)第一階段濃度全部為ngml-1試驗(yàn)對象 時(shí)間(小時(shí))00.25 0.5 1 234 5 68 1012H-1 10.3 7.1 6.4 NDND 5.4 6.5 5.1 ND NDNDNDH-1 HD 5.1 ND 5.1 ND ND NDNDND 5.1 NDNDND ND ND5.5 5.2 ND ND NDNDND NDNDV-3ND ND NDND NDND ND NDNDND NDNDH-4ND ND NDND NDND ND NDNDND NDNDV-5ND ND NDND NDND ND 8.4 NDND NDNDV-6D＝測定不出(＞5.0ngml-1)第二階段濃度全部為ngml-1試驗(yàn)對象 時(shí)間(小時(shí))0 0.25 0.5 12345681012V-1 ND NDNDND ND ND ND ND ND ND NDNDV-2 ND NDNDND ND ND ND ND ND ND NDNDH-3 ND NDNDND ND ND ND ND ND ND NDNDV-4 ND NDNDND ND ND ND ND ND ND NDNDH-5 ND NDNDND ND ND ND ND ND ND NDNDH-6 ND NDNDND ND ND ND ND ND ND NDND
ND-測定不出(＞5.0ngml-1)進(jìn)行的其他測定試驗(yàn)，以測定血液水平，比較Proflex(一種含布洛芬制劑)和含透明質(zhì)酸和布洛芬下列配方。
HYANALGESE霜?jiǎng)?批)XPB 022-50ml管 總量3000ml配方A.油相 廠商批號 用量百分比液體蠟DICDDBrooks/Amisol 450g15.0 ％Brooks蠟D Brooks/Amisol 480g16.0％甘油 Amisol150g5.0％B.水相無菌水 Baxter AW4YA8 1950ml -甲基葡胺 Falk 150g5.0％透明質(zhì)酸鈉 Skymart Pol 45g 1.5％MW207,000布洛芬 BDH 150g5.0％Suttocide ASutton9.0g0.3％以下是實(shí)驗(yàn)結(jié)果(A)PROFLEX實(shí)驗(yàn)對象數(shù) 用藥后時(shí)間(小時(shí))PD 0 0.25 0.51 2 3 4 5 6 8 10121 ND 0.41 0.37 0.37 0.32 0.30 0.27 0.27 0.24 0.37 0.31 0.31 0.162 ND 0.12 0.12 0.08 0.11 0.12 0.12 0.07 0.08 0.09 0.08 ND0.063 ND 0.09 0.08 0.07 ND ND ND ND ND ND NDNDND4 ND 0.12 0.14 0.16 0.11 0.11 0.25 0.24 0.17 0.13 0.16 0.11 0.135 ND 0.14 0.19 0.19 0.15 0.16 0.16 0.14 0.12 0.11 0.13 0.10 0.076 ND 0.11 0.09 0.09 0.06 0.07 0.05 0.05 0.05 ND NDNDNDMean 0.00 0.17 0.17 0.16 0.13 0.13 0.14 0.13 0.11 0.12 0.11 0.09 0.07S.D. 0.00 0.12 0.10 0.11 0.10 0.10 0.10 0.10 0.08 0.13 0.11 0.12 0.06(B)透明質(zhì)酸和布洛芬實(shí)驗(yàn)對象數(shù)用藥后時(shí)間(小時(shí))PD0 0.25 0.5 1 2 3 4 5 6 8 10121ND0.11 0.11 0.12 0.08 0.08 0.09 0.11 0.12 0.08 0.11 0.16 0.142ND0.22 0.21 0.26 0.11 0.24 0.24 0.25 0.23 0.19 0.19 0.20 0.143ND0.17 0.10 0.12 0.09 0.08 0.07 0.06 ND0.06 0.26 0.09 0.054NDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDNDND5ND0.17 0.16 0.16 0.12 0.09 0.10 0.11 0.10 0.09 0.10 0.07 ND6ND0.07 0.07 0.09 NDNDNDNDNDNDNDNDNDMean 0.00 0.12 0.11 0.13 0.09 0.08 0.08 0.09 0.08 0.07 0.11 0.09 0.06S.D. 0.00 0.08 0.07 0.08 0.06 0.08 0.08 0.09 0.09 0.07 0.10 0.08 0.07ND＝測定不出(＜0.05μg/ml)上述清楚表明使用透明質(zhì)酸來輔助NSAID的給藥血液水平非常低。
初步報(bào)告進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)，使用一種如前面描述的在2.5％透明質(zhì)酸中含3％二氯苯胺苯乙酸鹽的膠劑組合物(109號)和一種含有3％二氯苯胺苯乙酸鈉但不含任何形式的透明質(zhì)酸的組合物(112號)。用任意選擇的60名患者進(jìn)行試驗(yàn)來檢驗(yàn)109或112號制劑。試驗(yàn)沒有完成，但迄今已對31位患者完成了記錄。患者被診斷為4位類風(fēng)濕性膝關(guān)節(jié)炎8位斜方肌區(qū)中肌筋膜融痛點(diǎn)12位無滲出的周圍膝關(guān)節(jié)炎7位滲出性周圍膝關(guān)節(jié)炎。
31位患者年齡在22-75歲(27位女性，4位男性)，患者全部入院。徹底檢查了進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的患者并確定了關(guān)節(jié)外或關(guān)節(jié)風(fēng)濕病的類型。
在10cm的可見類比尺(VAS)上確定白天的一條疼痛基線并用耐壓計(jì)(PTM)進(jìn)行定量的疼痛敏感度測量。然后把大約2.g本實(shí)驗(yàn)?zāi)z按摩進(jìn)最疼痛嚴(yán)重的皮膚。每天使用3次凝膠。
在早晨用藥0.5，1，1.5和2小時(shí)后進(jìn)行疼痛敏感性的測量并記錄數(shù)值。
在第2，3和4天繼續(xù)上步驟，在第1，2和4天進(jìn)行疼痛強(qiáng)度的測量(VAS和PTM)。
研究開始之前和在第4天結(jié)束時(shí)，記錄醫(yī)生的綜合評價(jià)，腫脹的檢查，運(yùn)動(dòng)的觸痛和限制。
因?qū)嶒?yàn)還在進(jìn)行，得不到統(tǒng)計(jì)性評估。見表1更加詳細(xì)。
表1組合物 組合物反應(yīng)109，n＝16 112，n＝15疼痛減輕很好13 8疼痛中度減輕2 2疼痛沒有減輕1 5從記錄的數(shù)據(jù)，我們可以得出結(jié)論，使用組合物109的患者可較早和持續(xù)較長時(shí)間的止痛(持續(xù)4小時(shí))，尤其對具有肌筋膜觸痛點(diǎn)和具有非滲出性周圍膝關(guān)節(jié)炎的患者效果更好。如果患者存在任何腫脹的話，組合物109和組合物112治療患者的腫脹上沒有顯出任何作用。沒有觀察到全身的副作用；使用組合物112的一名患者在用藥部位的皮膚變紅。
在一周前和實(shí)驗(yàn)期間不準(zhǔn)攝取任何NSAIDS系列，皮質(zhì)甾類和其他鎮(zhèn)痛劑。
病例下列病例是用來更詳細(xì)地說明申請人發(fā)明的應(yīng)用。
病例1
一位男性患者，在他的前額，有主要是“角化皮膚”和輕微的潰瘍復(fù)合的一些損害(基底細(xì)胞癌)。用配方1連續(xù)治療(每天用藥幾次連續(xù)幾周，劑量是從管中擠出的組合物長條)，損害處形成了上皮，沒有出血和無被刺激的部位(與過去沒有經(jīng)我們治療時(shí)相同)。前額“角化上皮”和潰瘍損害也已經(jīng)消失?；颊呤褂迷撆浞绞盏綀A滿成功的療效。基底細(xì)胞癌的全部損害已被消除并消失。沒有復(fù)發(fā)。
病例2一位60歲男網(wǎng)球運(yùn)動(dòng)員患有肘痛并在接近痛肘的前臂上患有基底細(xì)胞癌。患者在網(wǎng)球肘上試用配方1來止痛。(Falk醫(yī)生以前沒有治療過這位患者，不知道靠近肘處的基底細(xì)胞，只是提供該配方來消除肘部疼痛，囑咐患者擠一條該組合物，涂擦在痛肘上)。然而，該配方“濺”到患者的基底細(xì)胞癌上?；颊哂?jì)劃讓另一位大夫用外科手術(shù)除去基底細(xì)胞癌，但當(dāng)患者再去看這位大夫時(shí)，基底細(xì)胞癌消失了(由于濺上配方1)，這位醫(yī)生被告知后，由Falk醫(yī)生進(jìn)行治療，在損害處直接使用配方1，一天三次增加了兩周。兩周后，基底細(xì)胞癌消失了，再沒有復(fù)發(fā)。
病例3近50歲的男性左太陽穴上患有基底細(xì)胞癌。大夫建議用外科手術(shù)除去。但，因?yàn)閾p害部接近面部神經(jīng)，手術(shù)將有風(fēng)險(xiǎn)。
患者找Falk大夫看病，他給患者配方2，每天三次按劑量涂用。
14天后，75％的損害消除了。手術(shù)延期繼續(xù)進(jìn)行這種治療。另外兩周連續(xù)涂用配方2。在第二周結(jié)束時(shí)，損傷完全被消除，沒有使用任何手術(shù)。再沒有復(fù)發(fā)。
病例440多歲的男性，在右太陽穴患有復(fù)發(fā)性光化角化性損害。早期在使用兩次液氨沒有最后消除后企圖第三次除去，但損害仍復(fù)發(fā)?；颊呷タ碏alk大夫，他用配方1治療這種損害，按劑量涂用，一天三次，共七天。七天后，損害全部被消除，沒有再復(fù)發(fā)。
病例5一位男性駝背患者一直背部疼痛?？诜?zhèn)痛劑和在背部擦背部制劑僅減輕一點(diǎn)背部疼痛。在背部直接涂用含NSAIDs的透明質(zhì)酸(透明質(zhì)酸鈉)時(shí)，背部疼痛停止并消除了。
把消炎痛(溶入N-甲基葡糖胺)和甲氧萘丙酸都溶在透明質(zhì)酸中，患者出現(xiàn)一些副作用。但，用ToradolTM([+/-]Ketorlac的氨基丁三醇的鹽——一種前列腺生物合成抑制劑和止痛抗炎藥)，背部疼痛停止和消失了一段時(shí)間并且無副作用。該組合物可被經(jīng)常使用在背部疼痛部位。
病例6一位有基底細(xì)胞癌的男患者開始被一名腫瘤學(xué)者治療，他試圖用外科手術(shù)切除損害部位(沒有成功)，然后，照射損害部位又沒有成功?；颊呔驼褾alk大夫，他使用申請人的配方(含透明質(zhì)酸鈉和賦形劑的二氯苯胺苯乙酸鹽)。一天三次涂用大約一個(gè)月，該損害部位消失了。在前兩周形成的一些前部和稍上部的擦傷處涂用透明質(zhì)酸自身消除了。
這個(gè)結(jié)果明顯表示出即使以前使用了不成功的治療(外科手術(shù)和照射)，申請人的配方也能成功地治療。
病例7另一位患者，給他的牛皮癬局部涂用含一種藥物氨甲喋呤的透明質(zhì)酸。配方被吸收，牛皮癬消除了。
病例8一名患者，她的胸部患有一種纖維性瘢痕型的皮膚轉(zhuǎn)移癌和牽連肌與骨胳的轉(zhuǎn)移性癌。
局部涂用我們的配方，含二氯苯胺苯乙酸鹽(Voltaren)的透明質(zhì)酸(透明質(zhì)酸鈉)時(shí)，她的疼痛顯著地減輕，她的皮膚和骨轉(zhuǎn)移不斷地改善。
局部用含二氯苯胺苯乙酸(3％)的透明質(zhì)酸凝膠(2.5％)專業(yè)人員觀察發(fā)現(xiàn)對不長于3天期間的嚴(yán)重外傷性損傷局部用含二氯苯胺苯乙酸(3％)的透明質(zhì)酸凝膠(2.5％)的有效。病例都在18和65歲年齡內(nèi)的范圍。遵循的一般禁忌標(biāo)準(zhǔn)是懷孕，阿斯匹林或N.S.A.I.D.，過敏或活動(dòng)消化潰瘍禁用。
總結(jié)上述觀察，從30例中得出下列印象1.局部性H.D(含透明質(zhì)酸鈉和二氯苯胺苯乙酸組合物)具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，在一小時(shí)可以迅速產(chǎn)生；我們使用的其他非甾族藥物沒有這種現(xiàn)象。
2.作為一種合理，易涂用，沒有局部或全身的副作用，迅速吸收不染衣服的治療方或，病人非常樂于接受。
3.根據(jù)類似損傷的治療估計(jì)，抗炎作用等同于口服N.S.A.I.D.s，沒有副作用的威脅或風(fēng)險(xiǎn)。
總之，與其他局部性N.S.A.I.D.s相比較，鎮(zhèn)痛作用顯著，抗炎作用等同于口服N.S.A.I.D.s，患者的接受程度遠(yuǎn)優(yōu)于專業(yè)人員估計(jì)的任何其他局部用的二氯苯胺苯乙酸鹽或炎痛喜康。
按照專業(yè)人員有關(guān)局部性N.S.A.I.D.s和局部性甾族化合物平行的基本觀點(diǎn)，專業(yè)人員已在接觸性皮炎，蟲咬傷和U.V.erothema上使用了前者藥物，都具有陽性作用，又給本領(lǐng)域雙盲性試驗(yàn)指明了方向。
慢性疾病—評估含3％二氯苯胺苯乙酸的2.5％透明質(zhì)酸(HD)
<p>慢性疾病—評估含3％二氯苯胺苯乙酸的透明質(zhì)酸(HD
>慢性疾病—評估含3％二氯苯胺苯乙酸的透明質(zhì)酸(HD)<
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慢性疾病—評估含3％二氯苯胺苯乙酸的透明質(zhì)酸(HD)
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慢性疾病—評估含3％二氯苯胺苯乙酸的透明質(zhì)酸(HD)
*在一個(gè)病人中有兩類疼痛反應(yīng)。
1、在整個(gè)過程中，有趣的是，如過去研究預(yù)期的一樣，沒有一例局部或全身性或系統(tǒng)性副作用。在準(zhǔn)備完這份報(bào)告前，我們有一例因停止治療出現(xiàn)輕度毛囊炎需要進(jìn)一步治療。
2 、許多患者提出的意見是，他們感到該膠劑改善了他們的皮膚質(zhì)地和柔軟性，而且這種膠劑弄臟或沾染了他們的衣服。
3、在一例局部血栓性靜脈炎中發(fā)炎靜脈穿過治療區(qū)，治療區(qū)中的靜脈有改善，但治療區(qū)外一定距離的靜脈沒有改善。而且，與使用口服的N.S.A.I.D.s相似。***。
圖6-11的照片是患基底細(xì)胞癌的病人，圖12照片是后腿皮膚上誘發(fā)腫瘤的小鼠?；颊甙幢景l(fā)明(含3％二氯苯胺苯乙酸鹽的2.5％透明質(zhì)酸鈉膠劑)使用NSAIDs，(非甾族的抗炎藥)和透明質(zhì)酸(包括透明質(zhì)酸鈉)的組合物進(jìn)行治療。不同患者的照片組成的六幅圖中每一張包括一個(gè)描述或解釋相應(yīng)標(biāo)記圖的說明。在小鼠后腿皮膚中誘發(fā)腫瘤，并給病理位置的皮膚上涂用(擦用)(2ml)的Novatrone(10mg/劑量)(MITOXANRONE(t.m)和2.5％透明質(zhì)酸鈉。腫瘤體積明顯減小。(見圖12)。詳細(xì)說明透明質(zhì)酸可經(jīng)皮運(yùn)送藥物。
就患者而論作如下另外的評估。
就R.W.和圖10而論，讀者會注意到在圖10a和10c中，患者在背部(10c)和頰部(圖10a)患有基底細(xì)胞癌。因?yàn)榛颊?6歲的年齡的緣故。自己不能夠在其背部的基底細(xì)胞癌用藥。這樣10c的基底細(xì)胞癌沒有治療并繼續(xù)發(fā)展(見圖10d)。但，他的顳部10a中指示的部位可以夠到，在給顳和前額部使用基底細(xì)胞癌本文配方后，結(jié)果如(10b)；該部位的基底細(xì)胞癌在消失。因而，這位先生自己的治療方式可作為對照。
就R.F.和圖9而論，在圖9a和9c中用箭頭顯示了需要治療的基底細(xì)胞癌的兩個(gè)部位，在用申請人的發(fā)明治療后，結(jié)果顯示如圖9b和9d中箭頭所指。
就H.A(男)和圖8而論，圖3用箭頭指示了基底細(xì)胞癌的兩個(gè)部位，在圖8c和8e中顯示更加清晰。在1992年1月26日至1992年3月16日這段時(shí)間每天三次用NSAIDS和透明質(zhì)酸凝膠治療后，該基底細(xì)胞癌正在消除如圖8b、8d和8f。
就M.F(男)和圖7而論，在照片中清楚顯示的同樣真實(shí)(見圖7a和76中顯示的反應(yīng))。
就W.D.(男)和圖1而論，圖6a中(用向上箭頭指示)的上部損害在用申請人的發(fā)明治療后已消除(見圖6b)，在圖6a中兩個(gè)下部損害按相同方法也將消失(見圖6b)。
就女性D和圖11而論，損傷部位是左邊，長時(shí)期沒有治療，逐漸環(huán)繞了眼睛。由于對眼睛有危險(xiǎn)，手術(shù)不能進(jìn)行。在長時(shí)間涂用申請人的發(fā)明藥物(劑量)，該基底細(xì)胞癌已在體積上不斷減小。
就圖12，(12a)而論，顯示的是后腿皮膚上誘發(fā)腫瘤的小鼠。在給有腫瘤的后腿皮膚上按申請人的發(fā)明擦一定劑量的膠劑后，該腫瘤在體積上已減小。
也進(jìn)行了用透明質(zhì)酸作為一種抗癌劑(5-FU)5-氟尿嘧啶的藥物載體的作用的研究。
(腫瘤內(nèi)注射劑的研究)B、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?2)1、方法和材料a、動(dòng)物Fisher344鼠，雄性200-250gb、腫瘤模型費(fèi)希爾(Fisher)膀胱癌，把腫瘤(2mm可見腫瘤碎片)用套針皮下移植在右掌。
c、當(dāng)腫瘤體積大約1.5cm大小開始治療。
(移植后2周)1、右掌，用腫瘤內(nèi)注射方式給藥同時(shí)，左掌，相似地注射到正常皮膚。分組AH-5-FU5mg/kg+鹽水/0.3ml(i.t)BH-5-FU5mg/kg+透明質(zhì)酸15mg/kg/0.3ml(s.c)用-只30gause針按單獨(dú)劑量(0.3ml)的含或不含HA的3H-FU注射進(jìn)右掌上的腫瘤中。同時(shí)，相似地在左掌正常皮膚上進(jìn)行注射。
然后在不同時(shí)間(1小時(shí)，6小時(shí))除去腫瘤來測定組織中剩余內(nèi)含物的放射性。
2.結(jié)果所得結(jié)果以平均±S.E表示，并示于圖4；3、從圖4得如下結(jié)論1、在5-FU HA組，放射性在腫瘤組織中累積并維持很長時(shí)間，而在正常組織(皮膚)中被證明迅速清除。
2、在5-FU組，放射活性從腫瘤或正常組織中通過擴(kuò)散迅速消失，基本上進(jìn)入毛細(xì)血管。
……5FU能夠在間質(zhì)空間和毛細(xì)血管間自由往返移動(dòng)。透明質(zhì)酸作為藥物載體在靶細(xì)胞組織化療中的作用。A、實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?1)靜脈內(nèi)注射1、方法和材料a、動(dòng)物Fisher344鼠，雄性200-250gb、腫瘤模型費(fèi)希爾(Fisher)膀胱癌，把腫瘤(2mm可見腫瘤碎片)用套針皮下移植在右掌。
c、當(dāng)腫瘤體積大約1.5cm大小開始治療。
(移植后2周)……腫瘤重1.0±0.3g通過陰莖靜脈靜脈內(nèi)給藥。組A5-FU20mg/kg(3H-5-FU 30μCi)+鹽水B5-FU20mg/kg(3H-5-FU 30μCi)+HA15mg/kgC5-FU20mg/kg(3H-5-FU 30μCi)+HA15mg/kg+(3H-HA30μCi)2、樣品收集a、ADR，5-FU在腫瘤組織和肝臟中累積，(1)服用藥物后預(yù)定時(shí)間用手術(shù)除去腫瘤(并收集血液)稱量腫瘤重量(并離心血液得到血漿樣品)*服藥后15分鐘，60分鐘，3小時(shí)，4小時(shí)，……同時(shí)除去肝臟測定放射性。(2)用液體光閃爍計(jì)數(shù)器，計(jì)數(shù)腫瘤組織中放射性水平。
3、結(jié)論腫瘤組織和肝臟中的放射性腫瘤 肝臟15min3H-5FU (n＝6)2810±16518680±6253H-5FU+HA (n＝6)352±190 23593±14603H-5FU+3H-HA(n＝4)4087±68132060±214560min3H-5FU (n＝3)1751±1495451±8413H-5FU+HA (n＝4)2599±4898265±18493hrs 3H-5FU (n＝6)1493±2272230±4493H-5FU+HA (n＝6)2512±4492897±3403H-5FU+3H-HA(n＝4)3606±9296977±16335hrs 3H-5FU (n＝3)853±129 1129±703H-5FU+HA (n＝3)1981±4791754±2483H-5FU+3H-HA(n＝3)2168±1633018±325
圖5說明1、在腫瘤組織中的5-FU+HA組放射性高于5-FU組的。
注射3小時(shí)后在含和不含HA有顯著不同(P＞0.5，ANOVA)在5-FU+HA組腫瘤內(nèi)高濃度維持了很長時(shí)間。(這種保持被腫瘤內(nèi)注射研究所證實(shí))2、這些結(jié)果使我們認(rèn)識到HA能提高5-FU在腫瘤組織中的吸收。這種現(xiàn)象是由于HA的分布(在腫瘤組織中HA可從細(xì)胞外基層損失)和腫瘤組織的血管獨(dú)特性(腫瘤血管對微分子藥物，HA的滲透性過高)所致。
在不脫離本發(fā)明范圍的情況下可對本發(fā)明作許多改變。應(yīng)當(dāng)指出的是本文所包括的所有材料應(yīng)當(dāng)視作為對本發(fā)明的詳細(xì)說明而沒有限定的意思。
權(quán)利要求
1.藥用組合物，其有效無毒(對病人)劑量可被使用和涂敷到人體皮膚和/或暴露組織，每個(gè)有效劑量包含適于局部使用的藥用賦形劑，一種有效無毒劑量的來治療和有助于消除人體皮膚和/暴露組織疾病和/或病癥的藥物和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸，這些形式的透明質(zhì)酸足以轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物，到在皮膚包括表皮或暴露組織疾病或病癥的部位而經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入皮膚和/或暴露組織來積累并在那里長期保持，而且該組合物是體系獨(dú)立作用的。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸是透明質(zhì)酸或其一種鹽。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中疾病和/或病癥選自下列至少一種基底細(xì)胞癌、前期癌狀態(tài)、經(jīng)常復(fù)發(fā)性光化性角化病損害、真菌損害、雀斑、磷狀細(xì)胞瘤、從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移癌、皮膚原發(fā)和轉(zhuǎn)移黑素瘤、皮膚癌和/或瘤、生殖器疣、宮頸癌、及包括子宮頸部HPV的HPV(人類乳頭狀瘤病毒)、牛皮癬(包括斑形牛皮癬和甲床牛皮癬)、足部雞眼和妊娠婦女頭部的脫發(fā)。
4.權(quán)利要求1、2或3的組合物，其中透明質(zhì)酸形式的量為每cm2皮膚或暴露組織超過5mg。
5.權(quán)利要求1、2、3或4的組合物，其中透明質(zhì)酸形式的分子量低于約750,000道爾頓。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5的組合物，其中藥物為一種非甾體類抗炎藥(NSAID)。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中NSAID選自二氯苯胺苯乙酸鹽、吲哚美辛、甲氧萘丙酸、及(+/-)凱托萊克(Ketorolac)的氨基丁三醇鹽。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中NSAID選自布洛芬、炎痛喜康、丙酸衍生物、乙酰水楊酸和氧胺煙酸。
9.權(quán)利要求1、2、3、4或5的組合物，其中藥物是一種抗癌藥。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中抗癌藥選自鹽酸米托蒽醌和5-FU(5-氟尿嘧啶)。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的組合物，其中該組合物被包裝在一種能產(chǎn)生每個(gè)有效劑量的容器中。
12.權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的組合物，其中該組合物是在具有預(yù)定直徑的口并能產(chǎn)生組合物劑量的管內(nèi)。
13.一種組合物包含以適于局部使用的膠劑或霜?jiǎng)┬问剑?％(重量)二氯苯胺苯乙酸鹽，
％(重量)具有低于750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸和/或其一種鹽，一種增加二氯苯胺苯乙酸鹽溶解的助溶劑，和一種防腐劑。
14.權(quán)利要求13的組合物更進(jìn)一步包含15％(重量)甘油和3％苯甲醇。
15.權(quán)利要求13的組合物，其中防腐劑是苯甲醇(1％)和助溶劑是甲氧聚乙烯乙二醇(20％)。
16.權(quán)利要求13、14或15的組合物更進(jìn)一步包含存儲該組合物的容器。
17.一種組合物包含甘油(5％重量)，苯甲醇(3％重量)，二氯苯胺苯乙酸鈉(3％重量)、透明質(zhì)酸鈉(2.5％重量)，和滅菌水(余量)在一種容器中。
18.一種組合物包含甲氧聚乙烯乙二醇(20％重量)，苯甲醇(1％重量)，二氯苯胺苯乙酸鈉(3％重量)、透明質(zhì)酸鈉(2.5％重量)，和滅菌水(余量)在一種容器中。
19.一種在人體皮膚和/或暴露組織中積累一種藥物和一種形式的透明質(zhì)酸的方法，包含局部使用一種治療有效無毒劑量的組合物，該組合物包含適于局部使用的藥用賦形劑，一種有效無毒(對病人)劑量的來治療和有助于消除皮膚和暴露組織的疾病和/或病癥的藥物和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸(優(yōu)選透明質(zhì)酸和鹽)，它有效地轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物經(jīng)皮到皮膚包括表皮或暴露組織中疾病或病癥的部位從而積累并在那里長期保持。
20.權(quán)利要求19的方法，積累發(fā)生在表皮中。
21.權(quán)利要求19或20的方法，其中透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸是透明質(zhì)酸或其一種鹽。
22.權(quán)利要求19、20或21的方法，其中疾病和/或病癥選自下列至少一種基底細(xì)胞癌、前期癌狀態(tài)、經(jīng)常復(fù)發(fā)性光化性角化病損害、真菌損害、雀斑、磷狀細(xì)胞瘤、從乳房到皮膚的轉(zhuǎn)移癌、皮膚原發(fā)和轉(zhuǎn)移黑素瘤、皮膚癌和/或瘤、生殖器疣、宮頸癌、及包括子宮頸部HPV的HPV(人類乳頭狀瘤病毒)、牛皮癬(包括斑形牛皮癬和甲床牛皮癬)、足部雞眼和妊娠婦女頭部的脫發(fā)。
23.權(quán)利要求19、20、21或22的方法，其中使用的透明質(zhì)酸形式的量為5gm/cm2的皮膚和/或暴露組織。
24.一種迅速轉(zhuǎn)運(yùn)藥物到表皮，并在那里長期積累和保持的方法，該方法包含局部使用一種組合物，該組合物包含與適于局部使用的藥用賦形劑一起的，一種治療有效的(在由疾病和/或病癥引起的損傷和/或病理部位治療并消除皮膚和暴露組織的疾病或病癥)、無毒(對病人)劑量的藥物和一定量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸來促進(jìn)藥物的迅速轉(zhuǎn)運(yùn)到皮膚或組織中疾病或病癥部位到病理和/或損傷部位而積累在那里且被長期保留。
25.權(quán)利要求24的方法，其中透明質(zhì)酸及其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸或其一種鹽。
26.權(quán)利要求24或25的方法，其中藥物是一種非甾體類抗炎藥(NSAID)。
27.權(quán)利要求24或25的方法，其中藥物是一種抗癌藥。
28.權(quán)利要求26的方法，其中NSAID選自二氯苯胺苯乙酸鹽、消炎痛、甲氧萘丙酸、及(+/-)凱托萊克(Ketorolac)的氨基丁三醇鹽。
29.權(quán)利要求27的方法，其中藥物選自鹽酸米托蒽醌和5-FU(5-氟尿嘧啶)。
30.權(quán)利要求26的方法，其中NSAID選自布洛芬、炎痛喜康、丙酸衍生物、乙酰水楊酸和氧胺煙酸。
31.權(quán)利要求24、25、26、27、28、29或30的方法，其中使用的透明質(zhì)酸形式超過5gm/cm2且具有低于約750,000道爾頓分子量。
32.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含滅菌水甘油苯甲醇約為組合物1％(重量)的二氯苯胺苯乙酸鈉約為組合物3％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉。
33.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含甘油苯甲醇約為組合物3％(重量)的二氯苯胺苯乙酸鈉約為組合物2.5％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉滅菌水。
34.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含甲氧聚乙烯乙二醇苯甲醇約為組合物3％(重量)的二氯苯胺苯乙酸鈉約為組合物2.5％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉滅菌水。
35.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含滅菌水一種助溶劑一種防腐劑約為組合物3％(重量)的二氯苯胺苯乙酸鈉約為組合物2.5％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉。
36.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含滅菌水甲基葡胺約為組合物3％(重量)的布洛芬苯甲醇甘油約為組合物3％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉。
37.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含滅菌水甲基葡胺約為組合物2％(重量)的炎痛喜康約為組合物2.5％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉。
38.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含油相蠟和甘油和水相滅菌水甲基葡胺約為組合物5％(重量)的布洛芬約為組合物1.5％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉和一種防腐劑。
39.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含滅菌水甘油苯甲醇約為組合物1％(重量)的二氯苯胺苯乙酸鈉約為組合物3％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉。
40.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含滅菌水防腐劑約為組合物1％(重量)的二氯苯胺苯乙酸鈉約為組合物3％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉。
41.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含油相蠟和甘油和水相。滅菌水甲基葡胺約為組合物1.5％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉約為組合物5％(重量)的布洛芬和一種防腐劑。
42.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含滅菌水約為組合物2.5％(重量)的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉約為組合物1％(重量)的氟胺煙酸和一種防腐劑。
43.一種在容器中的適合局部使用形式的組合物，包含在約為組合物1％到約3％(重量)之間的具有低于約750,000道爾頓分子量的透明質(zhì)酸鈉在約為組合物1％到約5％(重量)之間的一種NSAID和余量選自適于局部使用的賦形劑和水。
44.一種控制藥物由遭受損傷和/或病理的人體皮膚或暴露組織釋放進(jìn)入淋巴系統(tǒng)的方法，該方法包含通過使用一種有效無毒劑量的一種形式的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸到皮膚(表皮)和/或暴露組織來釋放(轉(zhuǎn)運(yùn))一定量的藥物進(jìn)入皮膚或暴露組織。
45.權(quán)利要求44的方法，其中透明質(zhì)酸形式的量至少超過5mg/cm2。
46.權(quán)利要求44或45的方法，其中透明質(zhì)酸形式的分子量低于約750,000道爾頓。
47.權(quán)利要求44、45或46的方法，其中藥物是一種抑制前列腺素合成的藥。
48.權(quán)利要求47的方法，其中藥物為一種非甾體類抗炎藥(NSAID)。
49.權(quán)利要求47的方法，其中藥物選自二氯苯胺苯乙酸鹽、消炎痛、甲氧萘丙酸和(+/-)凱托萊克(Ketorolac)的氨基丁三醇鹽。
50.權(quán)利要求47的方法，其中藥物選自布洛芬、炎痛喜康、乙酰水楊酸、丙酸衍生物和氟胺煙酸。
51.一種在遭受損傷和/或病理的人體皮膚和/或暴露組織中積累藥物的方法，該方法包含局部給皮膚和/或暴露組織使用一種組合物，該組合物包含該藥物和一種有效無毒劑量的一種形式的透明質(zhì)酸來轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物進(jìn)入皮膚和/或暴露組織，透明質(zhì)酸的形式包含透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸。
52.權(quán)利要求51的方法，其中透明質(zhì)酸形式是透明質(zhì)酸和/或其鹽。
53.權(quán)利要求51或52的方法，其中透明質(zhì)酸形式的量至少超過約每cm2使用組合物的皮膚和/或暴露組織表面區(qū)域約5mg。
54.權(quán)利要求51、52或53的方法，其中透明質(zhì)酸的分子量低于約750,000道爾頓。
55.權(quán)利要求51、52、53或54的方法，其中藥物是一種抑制前列腺素合成的藥。
56.權(quán)利要求51、52、53或54的方法，其中藥物為一種非甾體類抗炎藥。
57.權(quán)利要求56的方法，其中藥物選自二氯苯胺苯乙酸鹽、消炎痛、甲氧萘丙酸和(+/-)凱托萊克(Ketorolac)的氨基丁三醇鹽。
58.權(quán)利要求56的方法，其中藥物選自布洛芬、炎痛喜康、丙酸衍生物、乙酰水楊酸、丙酸衍生物和氟胺煙酸。
59.一種容器和一種組合物的結(jié)合物，該組合物包含一種適用于人體皮膚和/或暴露組織給藥的，一種有效量的非甾體抗炎劑(NSAID)，它在組合物中約占1％和5％(重量)之間和一定量的透明質(zhì)酸和/或其鹽，它在組合物中約占1％和3％(重量)之間，一種防腐劑和一種所需的助溶劑和水，具有有效劑量的組合物可從容器中取出并用于皮膚和/或暴露組織，其中透明質(zhì)酸迅速轉(zhuǎn)運(yùn)藥物到所用組合物皮膚和/或組織中的損傷和/或病理部位且在那里積累并長期保持，而且該組合物是系統(tǒng)獨(dú)立作用的。
60.一種用于局部給藥并轉(zhuǎn)運(yùn)到人體皮膚和/或暴露組織中或上的損傷和/或病理部位并在損傷和/或病理部位提供即刻和持續(xù)效果的藥用組合物，其中該組合物包含使用有效的劑量，每一劑量包含一種有效無毒劑量的藥物用于損傷和/或病理部位的治療和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其一種鹽用于在皮膚或暴露組織中積累藥物。
61.權(quán)利要求60的藥用組合物，其中積累是在表皮。
62.權(quán)利要求60或61的藥用組合物，其中在劑量中，所提供的有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其一種鹽超過5mg/cm2使用部位。
63.一種當(dāng)給予人體用藥時(shí)可釋放進(jìn)入淋巴系統(tǒng)的組合物，該組合物包含一種有效無毒劑量的藥物和一種有效無毒量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸。
64.權(quán)利要求63的組合物，其中組合物用于皮膚和/或暴露組織且透明質(zhì)酸形式的量至少超過約5-10mg/cm2的皮膚或暴露組織。
65.權(quán)利要求63或64的組合物，其中透明質(zhì)酸形式選自透明質(zhì)酸和/或其鹽。
66.權(quán)利要求63、64或65的組合物，其中透明質(zhì)酸形式的分子量低于約750,000道爾頓。
67.一種在容器中的組合物包含一種復(fù)合劑量的權(quán)利要求63、64、65或66中的組合物。
68.一種用于通過人體淋巴系統(tǒng)治療疾病的組合物，包含一種復(fù)合的有效無毒的劑量，每一劑量包含一種有效無毒劑量的藥物和一種有效無毒量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸以穿入淋巴系統(tǒng)和一種治療有效量的藥物用于疾病的治療而且該藥被透明質(zhì)酸形式轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入淋巴系統(tǒng)。
69.權(quán)利要求68的組合物適于局部用于人體皮膚和/或暴露組織。
70.權(quán)利要求69的組合物，其中透明質(zhì)酸形式是超過5mg/cm2的皮膚和/或暴露組織的透明質(zhì)酸和/或其鹽。
71.權(quán)利要求68、69或70的組合物，其中透明質(zhì)酸形式具有低于約750,000道爾頓的分子量。
72.一種組合物，其有效劑量可被使用和涂敷到人體皮膚和/或暴露組織，每一有效劑量的組合物包含一種有效無毒劑量的藥物和/或治療劑用于治療人體損傷和/或病理，和一種有效無毒量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物、復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位，用于轉(zhuǎn)運(yùn)組合物中治療有效無毒劑量的藥物和/或治療劑進(jìn)入所使用的皮膚和/或暴露組織中到達(dá)病理和/或損傷區(qū)域然后進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，該劑量基本上是系統(tǒng)獨(dú)立的，因此實(shí)質(zhì)性的量在穿(進(jìn))入淋巴系統(tǒng)前不進(jìn)入血液系統(tǒng)。
73.權(quán)利要求72的組合物，其中在每一使用的劑量中，透明質(zhì)酸形式的量大于約5-10mg/cm2。
74.權(quán)利要求72或73的組合物，其中透明質(zhì)酸形式具有低于約750,000道爾頓的分子量。
75.權(quán)利要求72、73或74的組合物，其中透明質(zhì)酸形式是透明質(zhì)酸和/或其一種鹽。
全文摘要
藥用組合物，其有效無毒(對病人)劑量可被使用和涂敷于人體皮膚和/或暴露組織，每一有效劑量包含適于局部使用的藥用賦形劑，一種有效無毒劑量的藥物來治療和有助于消除人體皮膚和/或暴露組織的疾病和/或病癥和一種有效無毒劑量的透明質(zhì)酸和/或其鹽和/或同系化合物、類似物、衍生物。復(fù)合物、酯、片斷、和/或亞單位的透明質(zhì)酸，足以轉(zhuǎn)運(yùn)(促進(jìn)或引起轉(zhuǎn)運(yùn))藥物，到皮膚包括表皮或暴露組織中疾病或病癥的部位，經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入皮膚和/或暴露組織來積累并在那里長期保持，而且該組合物是系統(tǒng)獨(dú)立作用的。
文檔編號A61K31/715GK1084064SQ93103488
公開日1994年3月23日 申請日期1993年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1992年2月20日
發(fā)明者R·E·福爾克, S·S·阿素萊, E·S·克萊因, D·W·哈珀, D·霍克曼, D·珀西克 申請人:諾法姆康公司