專利名稱：制備含咪唑并噠嗪衍生物的抗腫瘤藥物組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，該化合物被發(fā)現(xiàn)具有細(xì)胞毒素活性。本發(fā)明尤其涉及咪唑并噠嗪衍生物，其制備方法，由其所構(gòu)成的藥物以及其作為細(xì)胞毒素試劑，特別是抗腫瘤試劑的用途。
在癌的化學(xué)治療領(lǐng)域中，業(yè)已產(chǎn)生了多種抗瘤試劑，它們都有不同程度的療效。所用的標(biāo)準(zhǔn)臨床試劑包括亞德里亞霉素，放線菌素D，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，順-鉑，長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿。然而，目前這些常用的抗瘤試劑被發(fā)現(xiàn)有多種缺點(diǎn)，如對(duì)健康細(xì)胞有毒和對(duì)一定類型的腫瘤有抵制性。
除具有抗腫瘤活性以外，我們還知道長(zhǎng)春新堿是微管功能的抑制劑。其它表現(xiàn)出微管抑制活性且被報(bào)導(dǎo)說(shuō)是潛在抗腫瘤試劑的化合物是喏咳唑(nocodazole)，吐吥唑(tubulazole)和NSC-181928;
然而，這些化合物均尚未得到臨床檢驗(yàn)。因此需要續(xù)繼尋求新的、經(jīng)改進(jìn)的抗腫瘤試劑。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種新型的咪唑并噠嗪衍生物，其呈現(xiàn)出有效的抗瘤活性。
首先，本發(fā)明提供的化合物具有通式(Ⅰ)
其中，R1代表任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳基，或是任意取代的烷基，鏈烯基，環(huán)烷基或環(huán)烯基;R2代表任意取代的烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基或環(huán)烯基，或者任意取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳基或芳烷基;
R3代表氫原子或烷基;
X代表氧或硫原子，-CH2-或NR4基，其中，R4代表氫原子或C1-C4的烷基;及Y代表-CH2-或-CH2CH2-基;
或者，X-Y一起表示基團(tuán)-CH＝CH-。本發(fā)明還提供了它的鹽及其具有生理學(xué)功能的衍生物。
對(duì)照通式(Ⅰ)中的R1和R2，碳環(huán)芳基可以含有6個(gè)或10個(gè)環(huán)元，例如苯基和萘基，并且至少有一個(gè)芳環(huán)。雜環(huán)芳基的環(huán)內(nèi)可含有5～10個(gè)原子，其中至少有一個(gè)是雜原子。雜環(huán)的環(huán)上通常含有1～4個(gè)雜原子，其選自于氮，氧和硫。適用的雜環(huán)的例子包括噻吩環(huán)，呋喃環(huán)，吡啶環(huán)，吲哚環(huán)和喹啉環(huán)。
碳環(huán)或雜環(huán)芳基上可以存在的取代基包括C1-6的烷基，C1-4的烷氧基(其自身也可用C1-2的烷氧基或C1-2烷氧-C1-2烷氧基任意取代)，鹵素(如氟，氯或溴)，氨基(可被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基任意取代)，C1-4鹵代烷基(如三氟甲基)，C1-4硫代烷基，羧基，C1-4烷氧羰基，-SO3H，氰基和苯基。碳環(huán)或雜環(huán)芳基可以適當(dāng)?shù)貛в?～4個(gè)取代基。
除了另有說(shuō)明之外，通式(Ⅰ)中的烷基R1和R2可是直鏈或支鏈烷基，并可含有1～10個(gè)碳原子，例如3～10個(gè)碳原子。鏈烯基或炔基可含2～10個(gè)碳原子，例如3～10個(gè)碳原子。環(huán)烷基或環(huán)烯基可含3～10個(gè)碳原子。在烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)烷基或環(huán)烯基上存在的取代基包括鹵素原子，C1-4烷氧基，羥基，氨基(可被一個(gè)或兩個(gè)C1-4烷基任意取代)，C1-4鹵代烷基(如三氟甲基)，C1-4硫代烷基，羧基，C1-4烷氧羰基，-SO3H和氰基。
當(dāng)R2代表芳烷基時(shí)，其烷基部分可含1～4個(gè)碳原子，而芳基部分可以是如上對(duì)R1和R2所限定的碳環(huán)或雜環(huán)芳基。
當(dāng)R1代表烷基時(shí)，其最好含有2個(gè)以上的碳原子，如C3-6烷基。
當(dāng)R2代表烷基時(shí)，其最好含1～6個(gè)碳原子，如1～4個(gè)碳原子。
當(dāng)R3或R4代表烷基時(shí)，其可是直鏈或支鏈并含有1-4個(gè)碳原子。
通式(Ⅰ)的某些化合物可以形成鹽。即含有堿性氨基的化合物(Ⅰ)可與酸成鹽，而含有酸基的化合物可與堿成鹽。
適宜的酸加成鹽包括由下列酸所形成的鹽氫氯酸，氫溴酸，硝酸，高氯酸，硫酸，檸檬酸，酒石酸，磷酸，乳酸，苯甲酸，谷氨酸，草酸，天冬氨酸，丙酮酸，乙酸，琥珀酸，富馬酸，馬來(lái)酸，草酰乙酸，羥乙磺酸，硬脂酸，苯二甲酸，甲磺酸，對(duì)甲苯磺酸，苯磺酸，乳糖酸和葡糖醛酸。適宜的堿式鹽包括無(wú)機(jī)堿式鹽諸如堿金屬(如鉀和鈉)鹽和堿土金屬(如鈣)鹽;有機(jī)堿式鹽如苯乙基芐胺、二芐基亞乙基二胺、乙醇胺和二乙醇胺鹽;以及氨基酸鹽如賴氨酸鹽和精氨酸鹽。最可取的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。
通式(Ⅰ)的化合物中，R1最好代表任意取代的苯基或萘基，任意取代的五元或六元雜環(huán)芳基，其上含有1～4(例如1-2)個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。R1上存在的較佳取代基包括C1-4烷氧基，C1-4烷基，單或雙(C1-4)烷氨基和鹵原子。R1還可代表未取代烷基，例如C3-6烷基。
R2最好代表苯基或任意取代的C1-4烷基。R2上的優(yōu)選取代基包括C1-4鹵代烷基(如三氟甲基)，C1-4烷氧基，羥基，鹵素，單或雙(C1-4)烷氨基和五元或六元的氮雜環(huán)基(如4-位的嗎啉基，1-位的哌啶子基，吡咯基(pyrrolidino))。優(yōu)先考慮R2是C1-4烷基。
R3最好是氫或甲基。
Y最好代表-CH2-。-X-Y-最好代表-CH2O-，-CH2S-，-CH2-CH2-，或-CH＝CH-。
通式(Ⅰ)化合物的特別優(yōu)選組是如下述其中R1代表可被1～4個(gè)取代基取代的苯基或萘基，取代基選自C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)，C1-4烷基(如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基或叔丁基)，和鹵原子(如氯或溴);
R2代表一個(gè)C1-4烷基(最好是甲基或乙基);
R3代表氫或甲基;
Y-X代表-CH2O-;
該組還包括它們的鹽和其具有生理學(xué)功能的衍生物。
按照其活性，本發(fā)明所優(yōu)選的化合物包括N-〔6-(3，4，5-三甲氧芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(3，5-二甲氧芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(2，5-二甲氧芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(1-萘基甲氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(3-甲基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(2，3-二甲氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(2，5-二甲基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(2，5-二甲氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸乙酯，N-〔6-(3、4、5-三甲氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸乙酯，N-甲基-N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(2-溴-3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸正丙酯，和N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸正丁酯，N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸-2-甲氧乙酯，N-〔6-(3，5-二甲氧基-4-乙氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，以及它們的具有生理學(xué)功能的衍生物。
本發(fā)明的化合物具有細(xì)胞毒素活性，即它們對(duì)于某些對(duì)哺乳動(dòng)物有害的活細(xì)胞(例如腫瘤細(xì)胞)是有毒的。
通式(Ⅰ)化合物的抗腫瘤活性已被大量的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)(體外及體內(nèi))所證實(shí)，這些試驗(yàn)主要是針對(duì)該化合物對(duì)鼠類白血病細(xì)胞系如P388的活性。
我們發(fā)現(xiàn)，在體外進(jìn)行的增殖測(cè)定及嚴(yán)格菌落形成測(cè)定試驗(yàn)中，通式(Ⅰ)化合物對(duì)P388表現(xiàn)出有效的抗瘤活性。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，與帶有未處理的腫瘤的對(duì)照組相比，本發(fā)明的化合物有效地減少了載有腹水P388/0白血病腫瘤之小鼠的腫瘤細(xì)胞數(shù)目，并造成了存活時(shí)間的延長(zhǎng)。
據(jù)報(bào)道，上面所說(shuō)的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)腫瘤實(shí)驗(yàn)中的活性也表示了其在人體中的抗瘤活性。(見(jiàn)A.Goldin等人“癌研究方法”，V.T.DevitaJr，和H.Busch編，16，198-199，Academic Press出版社，1979)我們還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物會(huì)干擾微管蛋白功能，如在玻璃管實(shí)驗(yàn)中所表現(xiàn)出的微管蛋白聚合的抑制作用。
以前曾報(bào)導(dǎo)過(guò)作為微管抑制劑的化合物表現(xiàn)出封鎖腫瘤細(xì)胞定向遷移的特性。因此可以相信，本發(fā)明的化合物將具有抗侵入和抗轉(zhuǎn)移的特性。
除上述性質(zhì)外，我們還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的某些較佳化合物在體外試驗(yàn)中對(duì)多種人體腫瘤細(xì)胞系表現(xiàn)出活性(DLD-1人體結(jié)腸癌，WiDr人體結(jié)腸腺癌，HCT-116人體結(jié)腸癌和A549人體肺癌)，這表明該化合物具有廣譜抗腫瘤活性。
根據(jù)其活性，特別優(yōu)選的化合物是N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并(1，2-b)噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯及其具有生理學(xué)功能的衍生物。我們還發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)試驗(yàn)中這種化合物對(duì)多種鼠類腫瘤展現(xiàn)出良好的活性(B16黑瘤和L1210白血病)。此外，在體內(nèi)試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)其對(duì)P388(細(xì)胞)株表現(xiàn)出良好的活性，該(細(xì)胞)株對(duì)大多數(shù)臨床用抗腫瘤試劑具有抵抗性，這些試劑包括環(huán)磷酰胺，氨甲蝶呤，放線菌素D，長(zhǎng)春新堿，亞德里亞霉素，5-氟尿嘧啶，順-鉑，雙氯亞硝基脲和胺苯吖啶(amsacrine)?？梢韵嘈?，對(duì)亞德里亞霉素、長(zhǎng)春新堿和放線菌素D有抵制性的腫瘤事實(shí)上對(duì)很大范圍內(nèi)的抗腫瘤藥物都具有抵制性。
鑒于不希望被理論所約束，我們相信本發(fā)明的某些化合物可作為前體藥物來(lái)使用。這是由于，R3為烷基的通式(Ⅰ)化合物的(實(shí)際)體內(nèi)活性將會(huì)高于予期的其體外活性，并且我們還相信在體內(nèi)(實(shí)驗(yàn)中)它們可被轉(zhuǎn)變成R1為氫的通式(Ⅰ)化合物。
按照本發(fā)明的另一個(gè)目的，本發(fā)明還提供制備通式(Ⅰ)化合物的工藝方法，該工藝包括(A)將通式(Ⅱ)的噠嗪衍生物與通式(Ⅲ)的化合物反應(yīng);
(其中R1，X和Y如前所限定)
(這里的R2和R3如前所限定，Z代表鹵原子如氯或溴原子);
(B)將通式(Ⅳ)的噠嗪衍生物與通式(Ⅴ)的化合物反應(yīng);
(其中，R2和R3如前面所限定，Z1代表離去基團(tuán)(如鹵原子)或磺酸基(如甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}));
R1CH2X1H(Ⅴ)(其中，R1如前所限定，X1代表氧或硫原子或如前面所限定的NR4基團(tuán));
(C)通式(Ⅵ)化合物與適當(dāng)?shù)拇糝2OH反應(yīng);
(D)將通式(Ⅶ)化合物與用作引入-CO2R2基團(tuán)的試劑反應(yīng);
(E)將一種通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變成另一種通式(Ⅰ)化合物，例如采用將酯化基R2用另一個(gè)不同的酯化基R2來(lái)交換的方法，或者采用將R3為氫的通式(Ⅰ)化合物烷基化的方法;隨后，如果需要和/或合適，進(jìn)行成鹽(操作)。
全部的工藝(A)可在非質(zhì)子傳遞溶劑中，如二甲基甲酰胺，1，3-二甲基咪唑啉酮或六甲基磷酰銨，并于非極端溫度如50～120℃條件下進(jìn)行。
X為氧或硫原子或NR4基的通式(Ⅱ)化合物可用合適的醇，硫醇或上面限定的通式(Ⅴ)的胺與通式(Ⅷ)化合物反應(yīng)來(lái)制備
(其中，Z1如前所限定)。
該反應(yīng)一般是在堿存在的條件下進(jìn)行，如叔丁氧鉀(存在于如二甲氧乙烷這樣的溶劑中)。該反應(yīng)所能采用的替代的堿和溶劑包括存在于如二甲基甲酰胺或二甲亞砜這樣的非質(zhì)子傳遞溶劑中的氫化鈉，以及存在于如甲醇，乙醇或如前所述的非質(zhì)子傳遞溶劑中的甲醇鈉或乙醇鈉。
X和Y于一起表示-CH＝CH-基的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)化合物可通過(guò)與鹵化劑(如三氯化磷和氨)順序反應(yīng)由結(jié)構(gòu)式(Ⅸ)的化合物來(lái)制備。
通式(Ⅸ)的化合物的制備是通過(guò)將適當(dāng)?shù)姆既㏑1CHO與3-氧代戊酸(乙酰丙酸)在醇水溶液的堿性條件(有堿存在)下進(jìn)行反應(yīng)，隨后再在酸性條件下與肼反應(yīng)而制成通式(Ⅹ)的化合物
該化合物可經(jīng)脫氫，例如使用存在于醇(如乙醇)中的二氧化硒進(jìn)行脫氫，以制成通式(Ⅸ)的化合物。
當(dāng)需要制備X和Y均為亞甲基的公式(Ⅱ)化合物時(shí)，通式(Ⅸ)或(Ⅹ)化合物中的乙烯基部分可首先被還原，例如用活性炭上的鉑進(jìn)行催化氫化。
根據(jù)本領(lǐng)域的公知技術(shù)，公式(Ⅲ)化合物的制備是將通式(Ⅺ)的對(duì)應(yīng)鹵代乙酰胺與草酰氯和醇R2OH反應(yīng)。
通式(Ⅴ)的醇可采用標(biāo)準(zhǔn)工藝由相應(yīng)的羧酸或醛(carboxal-dehyodes)而得到，例如用存在于如甲醇或乙醇溶劑中的氫硼化鈉或用存在于如二乙醚或四氫呋喃溶劑中的氫化鋰鋁進(jìn)行還原處理。
通式(Ⅴ)的硫醇的制備是通過(guò)相應(yīng)的鹵化物R1CH2Z3(Z3是一個(gè)鹵原子)與存在于乙醇溶劑中的硫脲反應(yīng)，得到相應(yīng)的異硫脲鎓鹽，隨后進(jìn)行水解，(例如用NaOH溶液水解)。
通式(Ⅴ)的胺的制備可按常規(guī)方式進(jìn)行，即用相應(yīng)的鹵化物與氨反應(yīng)。
根據(jù)工藝(B)，通式(Ⅳ)的化合物與通式(Ⅴ)的化合物的反應(yīng)一般在堿存在的條件下進(jìn)行。適宜的堿包括堿金屬的醇鹽如甲醇鉀(或鈉)，乙醇鉀(或鈉)或叔丁醇鉀(或鈉)。該反應(yīng)通?？稍谌軇┲羞M(jìn)行，如二甲氧乙烷溶劑，醇(如甲醇或乙醇)，或非質(zhì)子傳遞溶劑(如二甲基甲酰胺或二甲亞砜)。
通式(Ⅳ)的化合物的制備是將通式(Ⅶ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物以與上述工藝(A)類同的方式進(jìn)行反應(yīng)。
一般工藝(C)是在將通式(Ⅵ)的化合物加熱到80～150℃并與醇R2OH反應(yīng)的條件下被進(jìn)行，其時(shí)可有溶劑存在。
適宜的溶劑包括惰性有機(jī)溶劑諸如烴(如苯或甲苯)。作為替代，R2OH自身也可作為溶劑。
可以相信，工藝(C)可借助通式(Ⅻ)的中間物，異氰酸鹽衍生物來(lái)進(jìn)行。
通式(Ⅵ)的?；B氮衍生物的制備是由相應(yīng)的羧酸通過(guò)生成一種活化的酸衍生物，(例如一種酸性鹵化物如酰氯，它是用鹵化試劑如草酰氯，亞硫酰氯或五氯化磷反應(yīng)而生成)隨后再與疊氮化物反應(yīng)(如堿金屬疊氮化物)而完成。通常該過(guò)程是在醚的水溶液(如二噁烷水溶液)存在的條件下進(jìn)行。
相應(yīng)于通式(Ⅵ)化合物的羧酸衍生物之制備是通過(guò)將通式(Ⅱ)化合物與溴代丙酮酸乙酯在類似于工藝(A)的一般條件下進(jìn)行反應(yīng)，得到一種酯，隨后通過(guò)水解得到所需要的酸。
在工藝(D)中，用于引入-CO2R2基的試劑可以是相應(yīng)的鹵代甲酸酯，如鹵代甲酸烷基酯(如氯甲酸甲酯或乙酯)。通式(Ⅶ)化合物的制備是由通式(Ⅰ)化合物通過(guò)在酸性(例如使用諸如甲酸、氯代甲酸或三氟乙酸這樣的任意鹵代羧酸)及任意的溶劑(例如象二氯甲烷的鹵代烴溶劑)存在的條件下除去-CO2R2基而完成(該基最好是一個(gè)不穩(wěn)定基如叔丁氧羰基)。因此，在工藝(D)的一個(gè)特別實(shí)施例中，一種通式(Ⅰ)化合物可通過(guò)除去一個(gè)-CO2R2基并引入另個(gè)不同的-CO2R2基的反應(yīng)(如上所述)，轉(zhuǎn)換成另一種不同的通式(Ⅰ)化合物。
根據(jù)一般工藝(E)，實(shí)現(xiàn)通式(Ⅰ)的一種化合物向另一種不同的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)變，須借助用不同的基R2取代通式(Ⅰ)化合物中的酯化基R2，其條件是在堿存在條件下，將帶有合適的醇的化合物(Ⅰ)加熱到50-180℃。所用的堿例如是堿金屬醇鹽如叔丁醇鉀。雖然這種酯交換可作為一單獨(dú)的反應(yīng)步驟來(lái)進(jìn)行，但其也可方便地在通式(Ⅳ)化合物與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)期間(即工藝B期間)進(jìn)行。
按工藝(E)，互轉(zhuǎn)換也可通過(guò)將R3為氫原子的化合物烷基化以得到R3為烷基的化合物這一方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。烷基化可以常規(guī)方式進(jìn)行，例如，在堿(如NaOH)存在的條件下用烷基鹵化物(如碘甲烷或碘乙烷)處理。
這些新穎的通式(Ⅱ)到(Ⅺ)的中間體(產(chǎn)物)構(gòu)成了本發(fā)明的進(jìn)一步特征。較佳的中間體是通式(Ⅱ)，(Ⅳ)和(Ⅵ)的那些中間產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物可用于瘤的處理。它們可被用來(lái)處理多種癌包括白血病，淋巴瘤，肉瘤和固體瘤(Solid tumours)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了處理動(dòng)物體腫瘤的方法，動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物特別是人體。該方法包括將一定量(即在臨床使用中可表現(xiàn)出功效)的通式(Ⅰ)化合物或其藥物學(xué)上可以接受的鹽或其具有生理學(xué)功能的衍生物以藥學(xué)上可使用的形式投入使用，每日一次或幾次也可是其他任何合適的定時(shí)形式，口服式、直腸式(灌腸)、非腸胃式或局部式用藥。
另外，本發(fā)明的另一個(gè)特征是提供了用于治療(如作為抗瘤試劑)的通式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其具有生理學(xué)功能的衍生物。
作為細(xì)胞毒素試劑的通式(Ⅰ)化合物之有效需用量當(dāng)然是可變的，而且，最終是由醫(yī)師或獸醫(yī)師自行掌握。應(yīng)予考慮的因素包括待處理(瘤)的條件，投藥方式，所配藥物的自然性質(zhì)，動(dòng)物的體重，表面積，年令和一般條件，以及被投用的特定化合物。適宜的有效抗瘤劑量為大約0.01～120毫克/公斤體重，例如大約0.1～120mg/Kg體重，最好為大約0.1～50mg/Kg體重，例如0.5～5mg/Kg體重?？偟娜談┝靠梢詥我粍┝拷o出也可以多步劑量給出(如每日二到六次)或以擇定的靜脈注入時(shí)間的形式給出。例如，對(duì)75千克的動(dòng)物，劑量應(yīng)當(dāng)是每天8～9000毫克，典型劑量為每天50mg。如果指明是多次(投藥)的劑量，那么處理所用的劑量為每日四次15mg通式(Ⅰ)化合物。
盡管活性的化合物可被單獨(dú)投藥，但該活性化合物最好是以藥物學(xué)上配制藥(formulation)的形式提供。本發(fā)明的醫(yī)用配制藥包括式(Ⅰ)的化合物或其鹽并伴有一種或多種藥物學(xué)可接受的載體以及其他任意的治療成分。載體應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)上可接受的，并與配制藥中的其他成分相容，并且對(duì)接受者無(wú)害。
因而，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種配制藥，其包括式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其具有生理學(xué)功能的衍生物，并帶有其藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還提供了配制藥的制備方法，包括將式(Ⅰ)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其具有生理學(xué)功能的衍生物與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合在一起。
按照本發(fā)明的配制藥，其包括那些適宜口服，局部用藥，直腸或非腸胃式(包括皮下，肌內(nèi)和靜脈注入)投藥的配制藥。優(yōu)選的配制藥是那些適宜口服或非腸胃式投藥的。
配制藥可以常規(guī)單位劑量的形式給出，并可按藥物學(xué)領(lǐng)域中為人熟知的任何方法來(lái)制備。所有的方法都包括將活性化合物同含有一種或多種輔助成分的載體形成締合體這個(gè)步驟。一般地講，配制藥的制備是將活性化合物直接并均勻地與液態(tài)載體或精細(xì)分散的固態(tài)載體或液、固兩種載體相混合，形成締合體。然后，如果需要，可將產(chǎn)品成形為所要求的配制藥。
本發(fā)明中，適于口服投藥的配制藥可以離散單元的形式存在，例如膠囊、扁膠囊、片或錠，其均含有予先規(guī)定量的活性化合物。配制藥的存在形式還可是粉狀或粒狀，或者，水或非水溶液或懸浮液，如糖漿，酏劑，乳劑或頓服劑。
片劑的制備可借助加壓或模壓，可隨意帶有一種或多種輔助成分。壓制片劑是通過(guò)將活性化合物在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器里加壓來(lái)制備，該活性化合物是以自由流動(dòng)的形體如粉狀或粒狀存在，并隨意混和有粘結(jié)劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、表面活性劑或分散劑。模壓片劑是通過(guò)將帶有合適載體的粉狀活性化合物在適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中模壓而制備。
糖漿的制備是將活性化合物加到濃縮的糖水溶液(如蔗糖液)中，其中也可加入任何輔助成分。該輔助成分包括食用香料、阻滯糖結(jié)晶的試劑、或增加任何其它成分溶解度的試劑，如多羥基醇(如丙三醇或山梨醇)。
以直腸式投藥的配制藥可以栓劑的形式存在，其中有常規(guī)載體如可可油。
適于非腸胃式投藥的配制藥通常須進(jìn)行含有活性化合物的無(wú)菌水的制備，其最好是與接受者的血液等滲。該配制藥最好包括式(Ⅰ)化合物的藥學(xué)和藥理學(xué)可接受的酸加成添加鹽溶液，其與接受者的血液等滲。
有用的配制藥還包括含有式(Ⅰ)化合物的濃縮溶液或固體，其可借助合適的溶劑稀釋，以產(chǎn)生一種適于上述的非腸胃投藥方式的溶液。
除上述成分外，本發(fā)明的配制藥還進(jìn)一步包括一種或多種由下列物質(zhì)中選取的輔助成份稀釋劑、緩沖劑、食用香料、粘結(jié)劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)及其類似物。
另一方面，本發(fā)明還提供了式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其具有生理學(xué)功能的衍生物在腫瘤處理藥物的制備方面的應(yīng)用。
下面用非限制性實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。
所有溫度均以攝氏度(℃)表示。
質(zhì)子核磁共振譜是依據(jù)Bruker AH 200 FT NMR型或Bruker HFX90FT NMR型儀器而獲得。
在所述的制備過(guò)程及實(shí)施例中用到下面的縮寫DME-代表二甲氧基乙烷DMEU-代表1，3-二甲基-2-咪唑啉酮LAH-代表氫化鋰鋁中間體制備中間體13-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)噠嗪把3，4，5-三甲氧基苯甲醇(奧爾德里廳，19.82克，0.1mol)溶解在DME(20ml)中，然后在約15分鐘內(nèi)，在氮?dú)?、攪拌及冰浴冷卻的條件下將其添加到80ml DME的叔丁醇鉀(11.22g，0.1mol)懸浮液中。半小時(shí)之后，用3-氨基-6-氯-噠嗪(12.95g，0.1mol)處理該混合物(Helv.Chem.Acta.1954，37，121，J.Druey，Kol.Meier和K.Eichenberger)。經(jīng)過(guò)1.5小時(shí)后，該混合物在回流的條件下被加熱3小時(shí)。然后對(duì)混合物進(jìn)行冷卻、過(guò)濾，用乙醚洗滌濾出的固體。真空蒸發(fā)濾液以獲得油狀物，此油狀物在乙酸乙酯和水之間被分配。用水洗滌有機(jī)相，然后經(jīng)(硫酸鈉)干燥，蒸發(fā)而得到油狀物(A)。根據(jù)5%甲醇-氯仿及硅膠洗脫操作，對(duì)該物(A)作色層法分離。洗脫的部分合并得到油狀物(B)，用氯仿和二-異丙醚對(duì)該物(B)進(jìn)行研制，便產(chǎn)生米色固態(tài)主題化合物(9.44g)，其熔點(diǎn)142-4°;核磁譜(Nmr)δH(CDCl3)6.87(1H，JAB8.8Hz，5-H)，6.78(1H，JAB8.8Hz，4-H)，6.72(2H，s，PhH)，5.38(2H，s，CH2)，4.45(2H，br.s，NH2)，3.87(6H，s，OMe)和3.84(3H，s，OMe).
中間體23-氨基-6-(2，5-二甲氧基芐氧基)噠嗪在氮?dú)?、攪拌及冰浴冷卻的條件下，20ml DME的2，5-二甲氧基苯甲醇(30.6g，0.182mol)溶液被加入到60ml DME的叔丁醇鉀(20.38g，0.182mol)溶液中。半小時(shí)之后，用3-氨基-6-氯噠嗪處理該混合物。經(jīng)過(guò)1.5小時(shí)，于回流條件下加熱該混合物5小時(shí)，然后冷卻，過(guò)濾。濾液于真空下蒸發(fā)，并在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行(相)分配。用水洗滌有機(jī)相，然后經(jīng)(硫酸鈉)干燥并蒸發(fā)以得到固體(A)。該固體(A)由甲苯中再結(jié)晶便可得到固體(B)。對(duì)物(B)作色層法分離(根據(jù)5%甲醇-氯仿及硅膠洗脫操作)即可得到標(biāo)題化合物。此化合物為白色固體(27g)，熔點(diǎn)94-94.5℃。核磁譜δH(CDCl3)7.05(1H，m，PhH)，6.90～6.73(4H，m，ArH)，5.42(2H，s，CH2)，4.5(2H，brs，NH2)，及3.78和3.75(6H，s，OMe).
中間體3至12下面的化合物均由相應(yīng)的醇，通過(guò)上面所述的關(guān)于中間體1和2的常規(guī)方法來(lái)制備。
(3)3-氨基-6-(1-萘基甲氧基)噠嗪，熔點(diǎn)143-144°，核磁譜δH(d6-DMSO)8.00(3H，m，napth H)，7.55(4H，m，napth H)，6.97(1H，JAB8.8Hz，4-H)，6.89(1H，JAB8.8Hz，5-H)，6.0(2H，s，CH2)以及5.80(2H，s，NH2)。(產(chǎn)自1-萘甲醇，Aldrich)。
(4)3-氨基-6-(3-甲氧基芐氧基)噠嗪，熔點(diǎn)55-60°，核磁譜δH(d6-DMSO)7.38(1H，dd，J8-4Hz，PhH)，7.13-6.89(5H，m，ArH)，6.05(2H，s，NH2)，5.35(2H，s，CH2)以及3.82(3H，s，OMe).
(5)3-氨基-6-(3，5-二甲氧基芐氧基)噠嗪，熔點(diǎn)89-92°，核磁譜δH(d6-DMSO)6.88(1H，JAB8.8Hz，5-H)，6.75(1H，JAB8.8Hz，4-H)，6.62(2H，d，2′-H and 6′-H)，6.42(1H，t，4′-H)，5.35(2H，s，CH2)，4.53(2H，br.s，NH2)以及3.75(6H，s，OMe).
(6)3-氨基-6-(3-甲基芐氧基)噠嗪，核磁譜δH(d6-DMSO)7.40-7.10(4H，m，PhH)，6.90(2H，JAB8.8Hz，4-H和5-H)，5.91(2H，br.s，NH2)，5.17(2H，s，CH2)以及2.31(3H，s，Me);M/Z 215(M+，30%)，198(9)，123(23)，111(31)和105(100).
(7)3-氨基-6-(3-二甲氨基芐氧基)噠嗪，熔點(diǎn)127-129°，核磁譜δH(d6-DMSO)7.25(1H，t，5′-H)，7.00(1H，JAB8.8Hz，4-H)，6.92(1H，JAB8.8Hz，5-H)，6.90-6.70(3H，m，2′-，4′-和6′-H)，5.95(2H，s，CH2)，5.30(2H，br.s，NH2)和2.98(6H，s，NMe2).(產(chǎn)自3-二甲氨基苯甲醇，通過(guò)3-二甲氨基苯甲酸的LAH還原制備，Aldrich)
(8)3-氨基-6-(2-甲氧基芐氧基)噠嗪，熔點(diǎn)166-168°，核磁譜δH(CDCl3)7.8(1H，dd，J6.7和2.2Hz，PhH)，7.30(1H，dd，J6.6和2.2Hz，PhH)，6.98(1H，dt，J6.6Hz，PhH)，6.92(1H，d，J6.6Hz，PhH)，6.90(1H，JAB8.8Hz，5-H)，6.78(1H，JAB8.8Hz，4-H)，5.5(2H，s，CH2)，4.42(2H，br.s，NH2)以及3.87(3H，s，OMe).
(9)3-氨基-6-〔3，5-二甲氧基(4-甲氧基乙氧基甲氧基)芐氧基〕噠嗪，熔點(diǎn)110-114°，核磁譜δH(CDCl3)6.88(1H，JAB8.8Hz，5-H)，6.78(1H，JAB8.8Hz，4-H)，6.7(2H，5.2′-和6′-H)，5.35(2H，s，CH2)，5.2(2H，s，CH2)，4.49(2H，br.s，NH2)，4.05(2H，m，CH2)，3.85(6H，s，OMe)，3.61-3.51(2H，m，CH2)以及3.35(3H，s，OMe).
(10)3-氨基-6-(3-氯芐氧基)噠嗪，核磁譜δH(d6-DMSO)7.51-7.32(4H，m，PhH)，6.91(2H，JAB8.8Hz，4H和5-H)，5.92(2H，br.s，NH2)以及5.34(2H，s，CH2);M/z 235(M+，68%)，218(10)，125(65)和97(100).
(11)3-氨基-6-(2-噻吩基甲氧基)噠嗪，熔點(diǎn)101-103°，核磁譜δH(d6-DMSO)，7.52(1H，d，5′-H)，7.20(1H，d，3′-H)，7.02(1H，dd，4′-H)，6.94和6.85(2H，JAB8.8Hz，4-H和5-H)，5.95(2H，s，CH2)和5.50(2H，s，NH2).
中間體(12)3-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基芐硫基)噠嗪的制備是按照中間體1和2中所描述的方法，用3，4，5-三甲氧基芐硫醇和3-氨基-6-氯噠嗪(反應(yīng))以制得該產(chǎn)品。熔點(diǎn)143-146°，核磁譜δH(CDCl3)7.07和6.63(2H，JAB8.8Hz，4-H and 5-H)，6.66(2H，s，PhH)4.63(2H，br，s，NH2)，4.44(2H，s，CH2)，3.85(6H，s，OMe)以及3.84(3H，s，OMe).
中間體13N-氯乙?；被姿?2-甲氧基乙酯按照R.J Bochis et.al，(J.Med.Chem.1978，21，235)所述方法生產(chǎn)標(biāo)題化合物。其溶點(diǎn)97-99℃，核磁譜δH(d6-DMSO)11.07(1H，br.s，NH)，4.56(2h，s，ClCH2)，4.28(2H，m，CO.OCH2)，3.62(2H，m，CH2OMe)和3.34(3H，s，Me).
式(Ⅲ)的下列中間體可由所指出的參考文獻(xiàn)中得知Z-CH2CONHCO2R2中間體 Z R2參考文獻(xiàn)NO.
14 Cl CH3a15 Br t-Butyl b16 Cl -CH2CH3c17 Cl -CH2CH2CH3c18 Cl -(CH2)3CH3c19 Cl -iso-Propyl d(a)R.J.Bochis et，al J.Med.，Chem.1978，21，235.
(b)N.J.Leonard and K.A.Cruikshank-J.org.Chem，1985，50，2480.
(c)M.Pianka and D.J.Pelton，J.Chem.Soc.，1960，983.
(d)G.I.Derkach and V.P.Belaya，zh obsch，Khim，1966，36，1942.
中間體20-32下面化合物是通過(guò)所述的中間體(1)和(2)中的通常方法，用相應(yīng)的醇作起始原料來(lái)制備的。
中間體203-氨基-6-(2，3-二甲氧基芐氧基)噠嗪由2，3-二甲氧基苯甲醇(Aldrich)制得標(biāo)題化合物。其熔點(diǎn)為103-106°，核磁譜δH(CDCl3)7.12-7.05(2H，m，5′及6′H);6.91(1H，m，4′H)，to 6.85(1H，JAB9Hz，5H)，6.77(1H，JAB9Hz，4H);5.50(2H，s，ArCH2);4.50(2H，brs，NH2)和3.89(6H，s，OCH3).
中間體213-氨基-6-(3，5-二甲氧基-4-乙氧基芐氧基)噠嗪由3，5-二甲氧基-4-乙氧芐醇制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)(m.p)169-171°，核磁譜δH(CDCl3)6.89(1H，JAB8.8Hz，5H);6.79(1H，JAB8.8Hz，4H);6.70(2H，s，ArH);5.38(2H，s，ArCH2);4.48(2H，brs，NH2);4.06(2H，q，J7Hz，CH2CH3);3.88(6H，s，OCH3)以及1.38(3H，t，J7Hz，CH2CH3).
3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯甲醇的制備方法如下a)3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯甲醛丁香醛(50g，0.275mol)，乙基碘(85.8g，0.55mol)和碳酸鉀(151.7g，1.09mol)之混合物的DME(60ml)溶液被加熱到60-70°并攪拌6小時(shí)。冷卻該混合物，并進(jìn)行真空蒸發(fā)，然后用水處理并用二乙基醚萃取該混合物。萃取液經(jīng)(硫酸鈉)干燥和蒸發(fā)便得到標(biāo)題化合物(59g)。此化合物為白色固體。通過(guò)tlc法(薄層色譜法)提純，使用時(shí)不需再純化。
b)3，5-二甲氧基-4-乙氧基苯甲醇把來(lái)自上述反應(yīng)的產(chǎn)品(59g，0.28mol)溶解在甲醇-乙醇(600ml，1∶1)溶液中，用氫硼化鈉分批處理該混合物約一小時(shí)。在室溫下攪拌該混合物24小時(shí)，然后用50ml水緩慢處理使之產(chǎn)生沉淀，蒸發(fā)該混合物以去除有機(jī)溶劑，然后用水(300ml)處理，并用氯仿萃取。萃取液經(jīng)(硫酸鈉)干燥并蒸發(fā)，得到白色固體，此固體由乙醚中再結(jié)晶可產(chǎn)生白色針狀的標(biāo)題化合物(26g)。
中間體223-氨基-6-(2-叔丁基芐氧基)噠嗪由2-叔丁基苯甲醇制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)147-9°。核磁譜δH(DMSO)7.4(2H，m.ArH)，7.28(2H，m，ArH)，6.9(1H，JAB，8Hz，4H)，6.85(1H，JAB，8Hz，5H)，6.0(2H，brs，NH2)，5.5(2H，s，CH2)，1.4(9H，s，Me3).
(醇的制備是用LAH(氫化鋰鋁)還原2-叔丁基苯甲酸;M.Crawford和F.H.C.Stewart，J.Chem.SOC.，1952，4444)中間體233-氨基-6-(2-乙基芐氧基)噠嗪從2-乙基苯甲醇制備。
醇是用LAH還原2-乙基苯甲酸來(lái)制備，(M.Crawford和F.H.C.Stewart，J.Chem.Soc.，1952，4444).
中間體243-氨基-6-(2，5-二甲基芐氧基)噠嗪從2，5-二甲基苯甲醇制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)109-111℃醇是用LAH還原2，5-二甲基苯甲酸來(lái)制備(Aldrich)中間體253-氨基-6-(3，4，5-三甲基芐氧基)噠嗪從3，4，5-三甲基苯甲醇制備。
醇是用LAH還原3，4，5-三甲基苯甲酸來(lái)制備(G.H.Kosolapotf，J.Am.Chem.Soc.，69，1652，1947).
中間體263-氨基-6-(2-苯基芐氧基)噠嗪從2-苯基苯甲醇制備。
醇是由LAH還原2-苯基苯甲酸來(lái)制備。(Aldrich)中間體273-氨基-6-(3-二乙氨基芐氧基)噠嗪從3-二乙氨基苯甲醇制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)115～118℃，核磁譜δH(DMSO)，7.15(1H，t，5′H)，6.95(1H，JAB，8Hz，4H)，6.85(1H，JAB，8Hz，5H)，6.75(1H，brs，2′H)，6.65(2H，m，4′H+6′H)，5.9(2H，s，NH2)，5.25(2H，s，CH2O)，3.3(4H，quad，2X CH2N)，1.05(6H，t，2XMe).
醇是由LAH還原3-二乙氨基苯甲酸來(lái)制備，(P.Griess，Chem.Ber.，5，1041，1872).
中間體28
3-氨基-6-(3-甲氨基芐氧基)噠嗪由3-甲氨基芐醇制備標(biāo)題化合物，其為樹(shù)膠狀。核磁譜δH(DMSO)7.1(1H，t，5′H)，6.95(1H，JAB，8Hz，4H)，6.85(1H，JAB，8Hz，5H)，6.6(2H，m，2ArH)，6.45(1H，d，ArH)，5.95(2H，s，NH2)，5.65(1H，brs，NH)，5.2(2H，s，CH2O)，2.65(3H，s，MeN).
醇的制備是用LAH還原3-甲氨基苯甲酸。(J.Houben W.Brassert，Chem.Ber.，43，209，1910).
中間體293-氨基-6-(3-甲氧基-1-萘基甲氧基)噠嗪由3-甲氧基-1-萘基甲醇制備標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)167-170℃。核磁譜δH(DMSO)，7.95(2H，2d，2ArH)，7.40(3H，m，3ArH)，7.30(1H，s，2′H)，7.0(1H，JAB，8Hz，4H)，6.90(1H，JAB，8Hz，5H)，6.00(2H，s，NH2)，5.75(2H，s，CH2O)，3.90(3H，s，OMe).
醇的制備是用LAH還原3-甲氧基-1-萘甲酸(R.Lesser和G.Gad，Chem.Ber.，58B，2551-9，1925)中間體303-氨基-6-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙氧基〕噠嗪從2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙醇制得一油狀物。核磁譜δH(DMSO)，6.95(1H，JAB，8Hz，4H)，6.90(1H，JAB，8Hz，5H)，6.60(2H，s，2ArH)6.25(2H，brs，NH2)，4.45(2H，t，CH2O)，3.75(6H，s，3Meo and 5Meo)，3.58(3H，s，4Meo)，3.0(2H，t，CH2).
醇是由LAH還原3，4，5-三甲氧基苯乙酸來(lái)制備(Aldrich)。
中間體313-氨基-6-(2-吡啶基甲氧基)噠嗪從2-吡啶基甲醇(Aldrich)制得標(biāo)題化合物。熔點(diǎn)114～115℃。核磁譜δH(d6-DMSO)，8.65(1H，d，6′-H)，7.85(1H，trof d，5′-H)，7.55(1H，d，3′-H)，7.45(1H，m，4′-H)，7.10(1H，JAB8.8Hz，4-H)，6.95(1H，JAB8.8Hz，5-H)，6.05(2H，s，NH2)，5.45(2H，s，CH2).
中間體323-氨基-6-(2-糠氧基)噠嗪從糠醇制得標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)96～99℃核磁譜δH(d6-DMSO)，7.70(1H，d，5′-H)，6.90(1H，JAB，8.8Hz′，4-H)，6.85(1H，JAB8.8Hz′，5-H)，6.60(1H，d，4′-H)，6.50(1H，s，3′-H)，5.95(2H，s，NH2)，5.30(2H，s，CH2).
實(shí)施例1N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯中間體1(29.1g，0.1mol)和N-氯乙酰基氨基甲酸甲酯(15.15g，0.1mol)在100ml無(wú)水1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中(DMEU)，于氮?dú)庀录訜岬?00℃，攪拌3小時(shí)。然后冷卻該混合物，把混合物傾倒在冰冷卻的碳酸氫鈉溶液中，經(jīng)過(guò)濾得到固體。用水洗滌此固體。將此固體溶解在5%甲醇-氯仿溶液中，并通過(guò)硅酸鎂載體進(jìn)行洗脫。經(jīng)蒸發(fā)得到一種固體。該固體用二甲基甲酰胺和水重結(jié)晶便可得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(14g)。其熔點(diǎn)217～220℃，核磁譜(Nmr)δH(d6-DMSO)10.36(1H，br.s，NH)，7.87(1H，JAB8.8Hz 8-H)，7.85(1H，s，3-H)，6.87(1H，JAB8.8Hz，7-H)，6.85(2H，s，PhH)，5.25(2H，s，CH2)，3.79，3.70和3.56(2H，s，OMe).
實(shí)施例2N-〔6-(2.5-二甲氧芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸乙酯中間體2(2.61g，10mmol)，2，6-二甲基吡啶(盧剔啶)(1.04g，10mmol)和N-氯乙?；被姿嵋阴?1.66g，10mmol)在10ml無(wú)水DMEU中于氮?dú)鈼l件下加熱到100℃，攪拌3小時(shí)。該混合物經(jīng)冷卻及過(guò)濾。用水和乙醚洗滌固體，然后，在用5%甲醇-氯仿溶液洗脫的條件下使該固體通過(guò)硅酸鎂載體。蒸發(fā)流出物可得到一固體，此固體再經(jīng)二甲基甲酰胺和水重結(jié)晶便可得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(1.26g)。其熔點(diǎn)210～211℃，核磁譜δH(d6-DMSO)10.24(1H，br.s，NH)，7.85(2H，M，3-H和8-H)，7.10-6.86(4H，m，7-H和PhH)，5.27(2H，s，CH2Ar)，4.17(2H，q，J，6.6Hz，CH2CH3)，3.78和3.73(6H，s，OMe)和1.27(3H，t，J 6.6Hz，CH2CH3).
實(shí)施例3N-〔6-(2，5-二甲氧芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯中間體2(12.0g，0.046mol)，2，6-二甲基吡啶(4.92g，0.046mol)和N-氯乙?；被姿峒柞?6.97g，0.046mol)在46ml無(wú)水DMEU中，在氮?dú)鈼l件下被加熱到100℃，并攪拌4小時(shí)。此混合物被加到冰水中，然后過(guò)濾得到一固體。此固體再經(jīng)二甲基甲酰胺和水重結(jié)晶便得到淡棕色粉狀的標(biāo)題化合物(2.46g)。其熔點(diǎn)228～330℃，核磁譜δH(d6-DMSO)10.30(1H，br.s，NH)，7.88(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.85(1H，s，3-H)，7.12-6.85(4H，m，ArH)，5.32(2H，s，CH2)，3.79，3.72和3.69(9H，s，OMe).
實(shí)施例4-22下面的化合物均是采用實(shí)施例1-3中所描述的一般程序，將3-氨基-6-取代的噠嗪與相應(yīng)的氯乙酰基氨基甲酸酯反應(yīng)而制備。
(4)N-〔6-(3，4，5-三甲氧芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸正丙酯熔點(diǎn)174-175°，核磁譜δH(d6-DMSO)10.25(1H，br.s，NH)，7.87(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.85(1H，s，3-H)6.87(1H，JAB8.8Hz，7-H)，6.85(2H，s，PhH)，5.26(2H，s，CH2Ar)，4.07(2H，t，J6Hz，CH2CH2CH3)，3.80(6H，s，OMe)，3.68(3H，s，OMe)，1.55(2H，dt，J6Hz，CH2CH2CH3)和0.94(3H，t，J6Hz，CH2CH2CH3)(5)N-〔6-(3，4，5-三甲氧芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸正丁酯熔點(diǎn)185-187°，核磁譜δH(d6-DMSO)10.23(1H，br.s，NH)，7.85(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.8(1H，s，3-H)，6.86(1H，JAB8.8Hz，7-H)，6.65(2H，s，PhH)，5.27(2H，s，CH2Ar)，4.12(2H，t，J 6Hz，CH2CH2CH2CH3)，3.80(6H，s，OMe)，3.67(3H，s，OMe)，1.61(2H，m，CH2CH2CH2CH3)，1.38(2H，m，CH2CH2CH2CH3)和0.92(3H，t，J6Hz，CH2CH2CH2CH3).
(6)N-〔6-(2，5-二甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸正丙酯熔點(diǎn)199-200°，核磁譜δH(d6-DMSO)9.93(1H，br.s，NH)，7.87(2H，m，3-H and 8-H)，7.17-6.89(4H，m，7-H and PhH)，5.42(2H，s，CH2Ar)，4.17(2H，t，J6Hz，CH2CH2CH3)，3.85和3.80(6H，s，OMe)，1.73(2H，dt，J6Hz，CH2CH2CH3)和1.04(3H，t，J6Hz，CH2CH2CH3).
(7)N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸乙酯熔點(diǎn)204-206°，核磁譜δH(d6-DMSO)10.25(1H，br.s，NH)，7.85(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.83(1H，s，3-H)，6.85(1H，JAB8.8Hz，7-H)，6.64(2H，s，PhH)，5.27(2H，s，CH2Ar)，4.15(2H，q，J6Hz，CH2CH3)，3.28(6H，s，OMe)，3.16(3H，s，OMe)和1.25(3H，t，J6Hz，CH2CH3).
(8)N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸-2-甲氧乙基酯熔點(diǎn)183-185°，核磁譜δH(d6-DMSO)10.36(1H，br.s，NH)，7.85(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.83(1H，s，3-H)，6.85(1H，JAB8.8Hz，7-H)，6.84(2H，s，PhH)，5.26(2H，s，CH2Ar)，4.25(2H，m，COCH2)，3.79(6H，s，OMe)，3.18(3H，s，OMe)，3.08(2H，m，CH2OMe)和3.32(3H，s，CH2OMe).
(9)N-〔6-(1-萘基甲氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)243-246°，δH(d6-DMSO)10.05(1H，br.s，NH)，8.25-7.55(9H，m，napth H and 3-H and 8-H)，6.92(1H，JAB8.8Hz，7-H)，5.92(2H，s，CH2)和3.80(3H，s，OMe).
(10)N-〔6-(2-甲氧芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)241-243°。
δH(d6DMSO)10.1(1H，br，s，NH)，7.92(1H，s，3-H)，7.65(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.45(1H，d，J7Hz，PhH)，7.35(1H，dd，J7Hz，PhH)，6.95(2H，m，PhH)，6.72(1H，JAB8.8Hz，7-H)，5.36(2H，s，CH2)，3.89(3H，s，OMe)，3.77(3H，s，OMe)(11)N-〔6-(3，5-二甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)236-238°δH(d6DMSO)10.30(1H，br.s，NH)，7.88(1H，JAB，8.8Hz，8-H)，7.82(1H，s，3-H)，6.90(1H，JAB8.8Hz，7-H)，6.66(2H，d，JO.9Hz，2′-H and 6′-H)，6.46(1H，t，JO.9Hz，4′-H)，5.36(2H，s，CH2)，3.78(6H，s，OMe)，3.70(3H，s，OMe).
(12)N-〔6-(3-甲氧芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)205-208°，核磁譜δH(d6-DMSO)9.95(1H，br.s，NH)，7.85(1H，s，3-H)，7.80(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.30(3H，m，2′-H，4′-H and 6′-H)，7.15(1H，m，5′-H)，6.82(1H，JAB8.8Hz，7-H)，5.80(2H，s，CH2)，3.72(3H，s，OMe)和2.34(3H，s，Me).
(13)N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸叔丁酯熔點(diǎn)191.5-192.5°，核磁譜δH(d6-DMSO)9.95(1H，br.s，NH)，7.85(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.79(1H，br.s，3-H)，6.87(1H，JAB8.8Hz，7-H)，6.86(2H，s，PhH)，5.25(2H，s，CH2)，3.79(6H，s，OMe)，3.68(3H，s，OMe)，1.05(9H，s，t-Bu).
(14)N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐硫基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)221-223°，核磁譜δH(d6-DMSO)10.51(1H，br.s，NH)，8.11(1H，s，3-H)，7.87(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.17(1H，JAB8.8Hz，7-H)，6.88(2H，s，PhH)，4.49(2H，s，CH2)，3.83(6H，s，OMe)和3.70(3H，s，OMe).
(15)N-〔6-(二甲氨基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)200-203°，核磁譜δH(d6-DMSO)10.05(1H，br.s，NH)，7.93(1H，s，3-H)，7.90(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.30(1H，t，5′-H)，6.95-6.80(4H，m，2′-H，4′-H，6′-H and 7-H)，5.40(2H，s，CH2)，3.78(3H，s，MeO)，2.98(6H，s，NMe2).
(16)N-〔6-(3-甲氧芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)184-189.5°，核磁譜δH(CDCl3)10.55(1H，br，s，NH)，8.02(1H，br.s，3-H)，7.75(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.32(1H，dd，J7.5Hz，5′-H)，7.07(2H，m，ArH)，6.88(1H，dd，J7.5 and 2Hz，ArH)，6.70(1H，JAB8.8Hz，7-H)，5.34(2H，s，CH2)，3.88和3.83(6H，s，OMe).
(17)N-〔6-芐氧基咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸乙酯熔點(diǎn)＞211℃(分解)，核磁譜δH(d6-DMSO)10.25(1H，br.s，NH)，7.87(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.72(1H，s，3-H)，7.57-7.37(5H，m，Ph)，5.35(2H，s，CH2Ar)，4.15(2H，q，J6Hz，CH2CH3)，1.27(3H，t，J6Hz，CH2CH3).
(18)N-(6-正丁硫基咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基)氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)170-171°，核磁譜δH(d6-DMSO)10.40(1H，br.s，NH)，7.94(1H，s，3H)，7.76(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.06(1H，JAB8.8Hz，7-H)，3.72(3H，s，OMe)，3.18(2H，t，J6Hz，CH2S)，1.68(2H，m，CH2CH2S)，1.44(2H，m，CH2CH2CH2S)，0.93(3H，t，J6Hz，CH3CH2CH2S).
(19)N-(6-芐硫基咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)223-225°(分解)，核磁譜δH(d6-DMSO)10.42(1H，br，s，NH)，7.99(1H，s，3-H)，7.77(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.52-7.20(5H，m，Ph)，7.07(1H，JAB8.8Hz，7-H)，4.45(2H，s，CH2)，3.68(3H，s，OMe).
(20)N-〔6-(3，5-二甲氧基-4-(甲氧乙氧甲氧基)芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)149-150°，核磁譜δH(CDCl3)9.58(1H，br.s，NH)，8.02(1H，br.s，3-H)，7.75(1H，JAB8.8Hz，8-H)，6.75(1H，JAB8.8Hz 7-H)，6.70(2H，s，2′-H and 6′-H)，5.29(2H，s，CH2)，5.18(2H，s，CH2)，4.08-3.91(2H，m，CH2)，3.85(9H，s，OMe)，3.6-3.45(2H，m，CH2)，3.35(3H，s，OMe).
(21)N-〔6-(3-氯代芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)268-270°，核磁譜δH(d6-DMSO)10.32(1H，br.s，NH)，7.87(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.83(1H，s，3-H)，7.61(1H，s，2′-H)，7.53-7.41(3H，m，PhH)，6.91(1H，JAB8.8Hz，7-H)5.38(2H，s，CH2)，3.68(3H，s，OMe).
(22)N-〔6-(2-噻吩基甲基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)207-209°，核磁譜δH(d6-DMSO)，10.38(1H，br，s，NH)，7.85(1H，s，3-H)，7.82(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.58(1H，d，5′-H)，7.30(1H，d，3′-H)，7.05(1H，t，4′-H)，6.82(1H，JAB8.8Hz，7-H)，5.56(2H，s，CH2)，3.66(3H，s，OMe).
實(shí)施例232，2，2-三氟乙基-N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸酯a)6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕羧酸乙酯將溴代丙酮酸乙酯(117g，0.6mol)加到3-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基)噠嗪(174.6g，0.6mol)和2，6-二甲基吡啶(62.4g，0.6mol)的無(wú)水DME(600ml)溶液中，通入氮?dú)獠嚢琛Ｔ摶旌衔锉患訜岬?00℃，保溫3小時(shí)。然后，冷卻并經(jīng)真空濃縮，隨后用水處理并過(guò)濾，可得到棕色固體。此固體用水和乙醚洗滌。該固體再經(jīng)由DMF和水中結(jié)晶，便產(chǎn)生晶體狀標(biāo)題化合物(88g)。其熔點(diǎn)159～163℃，核磁譜δH(CDCl3)8.31(1H，s，3H)，7.84(1H，JAB8.8Hz，8H)，6.82(1H，JAB8.8Hz，7H)，6.70(2H，s，ArH)，5.30(2H，s，CH2Ar)，4.45(2H，q，J7Hz，OCH2CH3)，3.88(6H，s，OCH3)，3.86(3H，s，OCH3)和1.44(3H，t，J7Hz，CH3).
b)6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-羧酸步驟(a)的產(chǎn)品(1.94g，5mmol)和氫氧化鈉溶液(1ml，10M，10mmol)，水(9ml)及甲醇(5ml)被加熱，并回流攪拌20分鐘。冷卻該混合物，并用稀鹽酸將其酸化，然后過(guò)濾得到固狀物。此固體在60℃于真空中干燥，便得到粉末狀標(biāo)題化合物(1.5g)。其熔點(diǎn)224-226°(分解)，核磁譜δH(d6-DMSO)8.56(1H，s，3H)，8.07(1H，JAB8.8Hz，8H)，7.05(1H，JAB8.8Hz，7H)6.88(2H，s，ArH)，5.29(2H，s，CH2Ar)，3.82(6H，s，OCH3)3.68(3H，s，OCH3)和3.32(1H，br，s，CO2H).
c)6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-羧酸疊氮化物在5ml無(wú)水苯中，先后加入步驟(b)的產(chǎn)品(0.36g，1mmol)，吡啶(0.079g，1mmol)，草酰氯(0.13ml，1.5mmol)，在氮?dú)庀聰嚢?。此混合物在回流條件下被加熱3小時(shí)，然后冷卻，并經(jīng)真空蒸發(fā)，可得到灰色固態(tài)物。用10ml二噁烷、10ml水和過(guò)量的疊氮化鈉處理該固體，并在室溫下劇烈攪拌一整夜。然后過(guò)濾該混合物，對(duì)固態(tài)體進(jìn)行真空干燥便得到粉末狀標(biāo)題化合物(0.29g)。其熔點(diǎn)＞139℃(分解)，核磁譜δH(CDCl3)8.35(1H，s，3H)，7.85(1H，JAB8.8Hz，8H)，6.85(1H，JAB8.8Hz，7H)，6.70(2H，s，ArH)，5.31(2H，s，CH2Ar)，3.90(6H，s，OCH3)，3.88(3H，s，OCH3).
d)2，2，2-三氟乙基-N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸酯將步驟(c)的產(chǎn)品(2.3g，6mmol)，2，2，2-三氟乙醇(約3ml)和甲苯(60ml)混合，在N2下加熱攪拌回流，直到t.l.c(薄層色譜)顯示出反應(yīng)完全(約2小時(shí)。)。
此混合物被冷卻過(guò)夜，然后過(guò)濾產(chǎn)生固態(tài)物。用乙醚洗滌該固體，然后經(jīng)干燥，便得到粉末狀的標(biāo)題化合物(0.43g)。其熔點(diǎn)205-210℃(分解)核磁譜δH(d6DMSO)10.81(1H，br.s，NH)，7.88(1H，JAB8.8Hz，8H)，7.85(1H，s，3H)，6.90(1H，JAB8Hz，7H)，6.85(2H，s，ArH)，5.25(2H，s，CH2Ar)，4.83(2H，q，J9Hz，CH2CH3)，3.76(6H，s，OCH3)，3.65(3H，s，OCH3)。
實(shí)施例242-羥乙基-N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸酯除了粗產(chǎn)品是用SiO2柱、5%甲醇-氯仿洗脫并進(jìn)行色層法分離，以及由DME-水中再結(jié)晶以產(chǎn)生標(biāo)題化合物外，其它工序均與實(shí)施例23(d)所述相同。所得化合物呈粉末狀，熔點(diǎn)193-5°，核磁譜δH(d6DMSO)10.35(1H，br.s，NH)，7.85(1H，JAB，8.8Hz，8H)，7.83(1H，s，3H)，6，86(1H，JAB8.8Hz，3H)，6.84(2H，s，ArH)，5.25(2H，s，CH2Ar)，4.82(1H，t，J4Hz，OH)，4.15(2H，m)，3.80(6H，s，OCH3)，3.66(5H，m，OCH2和OCH3).
實(shí)施例252-(1-嗎啉代)乙基-N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸酯除了粗產(chǎn)品是用SiO2柱、5%甲醇-氯仿洗脫并進(jìn)行色層法分離，以及用少量乙醇煮沸以獲得粉末狀標(biāo)題化合物外，其它工序均與實(shí)施例23(d)所述相同。該化合物溶點(diǎn)161～162℃，核磁譜δH(d6DMSO)10.30(1H，br.s，NH)，7.88(1H，s，3H)，7.85(1H，JAB，8.8Hz，8H)，6.87(1H，JAB，8.8Hz，7H)，6.85(2H，s，ArH)，5.26(2H，s，CH2Ar)，4.22(2H，t，J5Hz，CO.OCH2)，3.80(6H，s，OCH3)，3.68(3H，s，OCH3)，3.58(4H，m，CH2OCH3)，2.59(2H，t，J5Hz，Co.OCH2CH2N)，2.45(4H，m，CH2NCH2).
實(shí)施例26N-〔N-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯在氮?dú)饧笆覝叵?，把氫化鈉(1.26g，60%，31.5mMol)分批添加到100ml DMEU的N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯(9.51g，24.5mMol)懸浮液(處于攪拌)中。用碘代甲烷(4.9g，2.15ml，35mMol)處理該混合物。經(jīng)一小時(shí)后，再用等摩爾量的氫化鈉和碘代甲烷處理該混合物。2小時(shí)后，將混合物傾入100ml水中，經(jīng)過(guò)濾得到白色固體，該固體根據(jù)SiO2柱、2%甲醇-氯仿洗脫操作進(jìn)行色層法分離。該產(chǎn)物經(jīng)DMF和水重結(jié)晶便得到白色粉末狀的標(biāo)題化合物(8.29g)。其熔點(diǎn)177-178℃，核磁譜δH(d6DMSO)8.04(1H，s，3H)，7.96(1H，JAB，8.8Hz，8H)，6.92(1H，JAB，8.8Hz，7H)，6.86(2H，s，ArH)，5.25(2H，s，CH2)，3.79(9H，s，OCH3)，3.68(3H，s，Co.OCH3)，3.42(3H，s，NCH3).
實(shí)施例27N-〔N-乙基-6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯采用與實(shí)施例26類似的工序制備標(biāo)題化合物。該化合物為白色固體，熔點(diǎn)153-155℃，核磁譜δH(d6DMSO)，8.04(1H，s，3H)，7.96(1H，JAB，8.8Hz，8H)，6.92(1H，JAB，8.8Hz，7H)，6.86(2H，s，ArH)，5.25(2H，s，ArCH2)，3.90(2H，q，CH2CH3)，3.78(9H，s，ArOCH3)，3.66(3H，s，NCH3)和1.19(3H，t，CH2CH3).
實(shí)施例28N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸-2，3-二羥丙酯除了在?；B氮與縮酮溶膠(solketal)之間的反應(yīng)完成后，粗產(chǎn)品混合物是經(jīng)真空蒸發(fā)，然后與稀鹽酸和乙醇一起于60-70℃加熱0.5小時(shí)之外，采用與實(shí)施例23(d)相類似的方法將實(shí)施例23(c)的產(chǎn)品與縮酮溶膠(solketal)反應(yīng)。用碳酸氫鈉溶液中和反應(yīng)混合物，并于真空下蒸發(fā)。采用SiO2柱、7%甲醇-氯仿洗脫操作對(duì)該混合物進(jìn)行色層法分離，可制得白色固狀標(biāo)題化合物。其熔點(diǎn)175～176℃，核磁譜δH(d6DMSO)10.28(1H，brs，NH)，7.88(1H，JAB8.8Hz，8H)，7.86(1H，s，3H)，6.87(1H，JAB8.8Hz，7H)，6.85(2H，s，ArH)，5.28(2H，s，ArCH2)，4.90(1H，d，J4Hz，2′-OH)，4.65(1H，t，J4Hz，1′-OH)，4.20-4.0(2H，m，Co.OCH2)，3.8C(6H，s，OCH3)，3.80-3.70(1H，m，HO-CH)，3.69(3H，s，OCH3)和3.40(2H，t，J4Hz，HOCH2).
實(shí)施例29N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸-2-二甲氨基乙酯采用與實(shí)施例23(d)相類似的工序?qū)?shí)施例23(c)的產(chǎn)品與(2-二甲氨基)乙醇反應(yīng)(制得粗產(chǎn)品)，然后按照SiO2柱、5%甲醇-氯仿洗脫操作對(duì)粗產(chǎn)品進(jìn)行色層法分離以獲得固態(tài)物。所得固體經(jīng)乙醇洗滌及干燥處理，便產(chǎn)生白色粉末狀的標(biāo)題化合物。其熔點(diǎn)185-186℃，核磁譜δH(d6DMSO)，10.32(1H，brs，NH)，7.88(1H，JAB，8.8Hz，8H)，7.85(1H，s，3H)，6.89(1H，JAB，8.8Hz，7H)，6.85(2H，s，ArH)，5.77(2H，s，ArCH2)，4.60(2H，t，J4Hz，Co.OCH2)，3.80(6H，s，OCH3)，3.69(3H，s，OCH3)，2.50(2H，t，CH2N)和2.21(6H，s，NMe2).
實(shí)施例30N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸苯酯采用與實(shí)施例23(d)相同的方法將實(shí)施例23(c)的產(chǎn)物與苯酚反應(yīng)以獲得粗產(chǎn)品，然后根據(jù)SiO2柱、5%甲醇-氯仿洗脫操作對(duì)該粗產(chǎn)品進(jìn)行色層法分離得到固態(tài)物。該固體經(jīng)乙腈洗滌及干燥，便產(chǎn)生白色粉末狀的標(biāo)題化合物。其熔點(diǎn)210～213℃，核磁譜NMRδH(CDCl3)10.12(1H，brs，NH)，8.05(1H，s，3H)，7.80(1H，JAB，8.8Hz，8H)，7.55-7.15(5H，m，Ph)，6.69(2H，s，ArH)，6.67(1H，JAB，8.8Hz，7H)，5.28(2H，s，ArCH2)和3.90(9H，s，OCH3).
實(shí)施例313-氨基-6-(2-溴-3，4，5-三甲氧基芐氧基)噠嗪a)采用滴加溴(1.59g，10mMol)乙酸(2ml)溶液的形式處理3-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)噠嗪(中間體1，2.91g，10mMol)的乙酸(20ml)溶液約5分鐘。0.5小時(shí)后，過(guò)濾該混合物得到懸浮于水中的膏狀體，并用氫氧化鈉溶液對(duì)其堿化。此混合物經(jīng)氯仿萃取。萃取液經(jīng)水洗滌及(硫酸鈉)干燥，并于真空下蒸發(fā)可得到膏狀固體，該固體經(jīng)由甲苯中重結(jié)晶便得到標(biāo)題化合物(2.76g)。此化合物呈膏狀針狀體，熔點(diǎn)160～161℃，核磁譜δH(CDCl3)6.93(1H，s，ArH)，6.91(1H，JAB，8.8Hz，5H)，6.80(1H，JAB，8.8Hz，4H)，5.49(2H，s，CH2)，4.95(2H，brs，NH2)，3.91(3H，s，OCH3)，3.90(3H，s，OCH3)，3.89(3H，s，OCH3).
(b)N-〔6-(2-溴-3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯采用與實(shí)施例1-3相同的方法制得標(biāo)題化合物。此標(biāo)題化合物是白色粉末，熔點(diǎn)218-219℃，核磁譜δH(CDCl3)9.45(1H，brs，NH)，8.03(1H，brs，3H)，7.75(1H，JAB，8.8Hz，8H)，6.94(1H，s，ArH)，6.75(1H，JAB，8.8Hz，7H)，5.40(2H，s，ArCH2)和3.96-3.86(12H，m，OCH3).
實(shí)施例32-45下面的化合物均采用與實(shí)施例1-3相類同的方法制備。
實(shí)施例32N-〔6-(2，3-二甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)210-211℃，核磁譜δHd6(DMSO)10.35(1H，brs，NH)，7.86(1H，JAB，8.8Hz，8H)，7.84(1H，s，3H)，7.10(3H，s，PhH)，6.88(1H，JAB，8.8Hz，7H)，5.35(2H，s，CH2)，以及3.86，3.80和3.72(9H，s，OCH3).
實(shí)施例33N-〔6-(3，5-二甲氧基-4-乙氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)190-193°，核磁譜δH(d6DMSO)10.33(1H，brs，NH)，7.88(1H，JAB，8.8Hz，8H)，7.85(1H，s，3H)，6.88(1H，JAB，8.8Hz，7H)，6.85(2H，s，ArH)，5.77(2H，s，ArCH2)，3.90(2H，q，J7Hz，CH2CH3)，3.80(6H，s，ArOCH3)，3.69(3H，s，CO.OCH3)，1.24(3H，t，J7Hz，CH2CH3).
實(shí)施例34N-〔6-(2-叔丁基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)220-223°，δH(DMSO)9.95(1H，brs，NH)，7.85(1H，s，3H)，7.8(1H，JAB8Hz，8H)，7.5(2H，m，ArH)，7.28(2H，m，ArH)，6.8(1H，JAB8Hz，7H)，5.5(2H，s，CH2)，3.7(3H，s，OMe)，1.4(9H，s，Me3).
(產(chǎn)自中間體22)實(shí)施例35N-〔6-(2-乙基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)190-191°，δH(DMSO)9.95(1H，brs，NH)，7.85(1H，s，3H)，7.8(1H，JAB8Hz，8H)，7.45(1H，d，ArH)，7.3(3H，m，ArH)，6.8(1H，JAB8Hz，7H)，5.4(2H，s，O-CH2)，3.7(3H，s，OMe)，2.7(2H，quad，CH2)，1.2(3H，t，Me).
(產(chǎn)自中間體23)
實(shí)施例36N-〔6-(2，5-二甲基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸正丙酯，熔點(diǎn)196-7°，δH(DMSO)9.85(1H，brs，NH)，7.85(1H，s，3H)，7.80(1H，JAB8Hz，8H)，7.25(1H，s，6′H)，7.1(2H，2d，3′H and 4′H)，6.8(1H，JAB8Hz，7H)，5.35(2H，s，OCH2)，4.1(2H，t，OCH2)，2.3(6H，2s，2X ArMe)，1.7(2H，quad，CH2)，0.95(3H，t，Me).
(產(chǎn)自氯乙酰氨基甲酸正丙酯和中間體24)實(shí)施例37N-〔6-(3，4，5-三甲基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)227-229°，δH(DMSO)9.90(1H，brs，NH)，7.85(1H，s，3H)，7.75(1H，JAB8Hz，8H)，7.15(2H，s，ArH)，6.80(1H，JAB8Hz，7H)，5.25(2H，s，OCH2)，3.7(3H，s，OMe)，2.28(6H，s，2XArMe)，2.15(3H，s，ArMe).
(產(chǎn)自中間體25)實(shí)施例38N-〔6-(2-苯基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)203-204，δH(DMSO)9.92(1H，brs，NH)，7.75(1H，JAB8Hz，8H)，7.70(1H，s，3H)，7.4(9H，m，9ArH)，6.75(1H，JAB8Hz，7H)，5.3(2H，s，OCH2)，3.7(3H，s，OCH3).
(產(chǎn)自中間體26)實(shí)施例39N-〔6-(3-二乙氨基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸氫氯甲酯，熔點(diǎn)220-225°，δH(DMSO)，10.35(1H，brs，NH)，7.9(1H，JAB8Hz，8H)，7.8(1H，s，3H)，7.6(4H，m，4X ArH)，6.9(1H，JAB8Hz，7H)，5.4(2H，s，CH2O)，3.7(3H，s，OMe)3.5(4H，brs，2X CH2N)，1.05(6H，t，2X Me).(產(chǎn)自中間體27)實(shí)施例40N-〔6-(3-甲氨基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯氫氯酸鹽，熔點(diǎn)213-215°(分解)，δH(DMSO)10.4(1H，brs，NH)，7.9(1H，JAB8Hz，8H)，7.85(1H，s，3H)，7.3(4H，m，4ArH)，6.9(1H，JAB8Hz，7H)，5.4(2H，s，CH2O)，3.7(3H，s，OMe)，2.85(3H，s，MeN).
(產(chǎn)自中間體28)實(shí)施例41N-〔6-(3-二甲胺基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸乙酯，熔點(diǎn)204-8δH(DMSO)9.95(1H，brs，NH)，7.85(1H，s，3H)，7.80(1H，JAB8Hz，8H)，7.2(1H，t，5′H)，6.85(1H，JAB8Hz，7H)，6.75(3H，m，3ArH)，5.3(2H，s，CH2O)，4.2(2H，quad，OCH2)，2.9(6H，s，Me2N)，1.25(3H，t，Me).
(產(chǎn)自中間體7)實(shí)施例42N-〔6-(1-萘基甲氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸乙酯，熔點(diǎn)240-245°，δH(DMSO)，10.0(1H，brs，NH)，8.2(1H，m，ArH)，8.05(2H，m，2ArH)，7.95(1H，s，3H)，7.90(1H，JAB8Hz，8H)，7.85(1H，d，2′H)，7.65(3H，m，3ArH)，6.90(1H，JAB8Hz，7H)，5.95(2H，s，CH2O)，4.25(2H，quad，OCH2)，1.35(3H，t，Me).
(產(chǎn)自中間體3)實(shí)施例43N-〔6-(1-萘基甲氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸正丙酯熔點(diǎn)208-210°，δH(DMSO)，10.25(1H，brs，NH)，8.15(1H，m，ArH)，8.00(2H，m，2ArH)，7.90(1H，s，3H)，7.85(1H，JAB8Hz，8H)，7.75(1H，d，2′H)，7.60(3H，m，3ArH)，6.85(1H，JAB8Hz，7H)，5.8(2H，s，OCH2)，4.1(2H，t，OCH2)，1.65(2H，m，CH2)，0.9(3H，t，Me).
(產(chǎn)自中間體3)實(shí)施例44N-〔6-(3-甲氧基-1-萘基甲氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯δH(DMSO)10.0(1H，brs，NH)，8.1(1H，d，ArH)，7.9(2H，m，ArH+3H)，7.85(1H，JAB8Hz，8H)，6.85(1H，JAB8Hz，7H)，5.8(2H，s，CH2O)，3.90(3H，s，OMe)，3.7(3H，s，OMe).
(產(chǎn)自中間體29)實(shí)施例45N-〔6-〔2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙氧基〕咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)203-6°，δH(DMSO)9.95(1H，brs，NH)，7.80(1H，s，3H)，7.75(1H，JAB8Hz，8H)，6.8(1H，JAB8Hz，7H)，6.65(2H，s，2ArH)，4.5(2H，t，CH2O)，3.8(6H，s，3MeO，5MeO)，3.7(3H，s，OMe)，3.65(3H，s，4MeO)，3.0(2H，t，CH2).
(產(chǎn)自中間體30)實(shí)施例46N-〔6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯(a)4-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)己-5-烯酸將乙酰丙酸(50g，0.43mol)的水(200ml)溶液加入到3，4，5-三甲氧基苯甲醛(85g，0.43mol)、乙醇(150ml)和氫氧化鈉溶液(5%，700ml)的混合物中，強(qiáng)力攪拌并溫?zé)嵩摶旌衔镏钡剿械娜┤芙?。然后將其傾倒在冰上(約2Kg)。將該混合物酸化至PH3～4，并保留過(guò)夜。將結(jié)晶體濾出，并于真空下干燥，然后再經(jīng)由乙醇中重結(jié)晶，便可得到淡黃色的晶體(30.08g)，熔點(diǎn)187-9℃核磁譜δH(d6-DMSO)，7.57(1H，d，JA1B1＝18.0Hz，CH)，7.08(2H，s，2′H，6′H)，6.91(1H，d，JAB＝18.0Hz，CH)，3.83(6H，s，3′-MeO and 5′MeO)，3.70(1H，s，4′MeO)，3.33(1H，br.m，Unres，CO2H)，2.92(2H，t，JA2B2＝7.0Hz，CH2)和2.50(2H，t，JA2B2＝7.0Hz，CH2).
(b)4，5-二氫-6-(3，4，5-三甲氧基-α-苯乙烯基)噠嗪-3(2H)-酮將4-氧-6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)己-5-烯酸(20g，0.068mol)溶于240ml冰醋酸中，然后加入水合肼(3.4g，0.068mol)。該混合物加熱回流2.5小時(shí)，然后冷卻，并被傾入水中(約21)。靜置過(guò)夜后，將所形成的晶體抽濾濾出，經(jīng)真空干燥便得到產(chǎn)品(13.58g)。產(chǎn)品之一部分(3.5g)再經(jīng)由甲醇中重結(jié)晶，獲得淡黃色晶體(3.18g)，熔點(diǎn)173-5℃，核磁譜δH(CDCl3)，8.91(1H，brs，NH)，6.82(2H，s，CH，CH)，6.70(2H，s，CH，CH)，3.89(6H，s，3′-MeO and 5′-MeO)，3.87(3H，s，4′MeO)，2.82(2H，t，JAB＝9.0Hz)和2.56(2H，t，JAB＝9.0Hz).
(c)4，5-二氫-6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)噠嗪-3-(2H)-酮在10%Pd/c催化劑(0.25g)存在的條件下，借助冰醋酸(150ml)對(duì)4，5-二氫-6-(3，4，5-三甲氧基-2-苯乙烯基)噠嗪-3(2H)-酮(5g，0.01mol)進(jìn)行氫化處理，直到所需要的氫吸收被達(dá)到。然后通過(guò)Hyflo過(guò)濾器過(guò)濾該混合物，濾液在35℃于真空條件下蒸發(fā)。殘余的痕量冰醋酸通過(guò)與甲苯共沸而去除。所得的棕色固體(4.9g)用硅膠色層分離法進(jìn)一步純化(所用洗脫劑為1%甲醇/二氯甲烷)。由相應(yīng)部分去除溶劑即可得到白色固體產(chǎn)品(3.04g)，熔點(diǎn)116-117℃。核磁譜δH(CHCl3)，8.46(1H，s，br，NH)，6.43(2H，s，2′H，6′H)，3.83(6H，s，3′MeO and 5′MeO)，3.81(3H，s，4′MeO)，2.84(2H，t，JAB＝7Hz，CH2)，2.61(2H，t，JAB＝7Hz)，1.95(4H，m，Part，res，CH2，CH2).
(d)6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)噠嗪-3(2H)-酮回流4，5-二氫-6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)噠嗪-3(2H)-酮(1.72g，5.93mmol)和二氧化硒(0.98g，8.83mmol)的乙醇溶液(80ml)4.5天。然后加入二氧化硒(0.5g，4.51mmol)并繼續(xù)回流5天。過(guò)濾該混合物以去除被分離的硒。真空蒸發(fā)濾液可得到棕色粘性固體(2.21g)。此固體用閃蒸色層分離法處理(用硅膠柱，1-2%甲醇-二氯甲烷作洗脫劑)。相應(yīng)部分的結(jié)合即可產(chǎn)生砂棕色晶狀固體(產(chǎn)品)(1.43g)，其熔點(diǎn)122-4℃，核磁譜δH(CDCl3)11.64(1H，brs，NH)，7.08(1H，d，JAB＝6Hz.HetCH)，6.89(1H，d，JAB＝6Hz，HetCH)，6.48(2H，s，2′H，6′H)，3.83(9H，2s，3′MeO and 5′MeO，4′MeO)和2.82(4H，s，CH2-CH2).
(e)3-氯-6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)噠嗪將6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)噠嗪-3(2H)-酮(2.80g，9.65mmol)和磷酰氯(70ml)的混合物加熱到100℃，(保溫)一小時(shí)，然后冷卻到室溫。通過(guò)逐步加水使之水解。操作時(shí)須注意溫度不應(yīng)超過(guò)30℃，該操作需時(shí)約3小時(shí)。加入氫氧化鈉溶液(10N，700ml)堿化該混合物PH＝12，并在4℃下靜置過(guò)夜。抽濾分離出沉淀，用水洗滌沉淀以去除無(wú)機(jī)鹽。燒結(jié)玻璃漏斗上的殘余物可用二氯甲烷溶解，經(jīng)(Na2SO4)干燥后，將溶劑去除便可得到淺棕色固體(2.84g)。此固體經(jīng)閃蒸色層分離法提純(使用硅膠柱，用10%醋酸乙酯/二氯甲烷作洗脫劑)。將相應(yīng)的部份結(jié)合便可得到白色固體(2.16g)，熔點(diǎn)105-106℃，核磁譜δH(CDCl3)7.38(1H，d，JAB＝9Hz，HetCH)，7.16(1H，d，JAB＝9Hz，HetCH)，6.37(2H，s，2′H，6′H)，3.82(9H，s，3′MeO，4′MeO and 5′MeO)，3.37(2H，t，JA2B2＝9H，CH2)，3.04(2H，t，JA2B2＝9Hz，CH2).
(f)3-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)噠嗪在不銹鋼高壓釜中加熱3-氯-6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)噠嗪(1.97g，6.38mol)的甲醇氨(飽和的，800ml)溶液至150℃，保溫65小時(shí)，然后使其冷卻。真空蒸發(fā)該混合物以得到黑棕色粘性固體(2.84g)。此固體經(jīng)閃蒸色層分離法提純(使用硅膠柱，3%甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑)，將相關(guān)部份結(jié)合便可得到產(chǎn)品。此產(chǎn)品為白色固體(0.56g)，熔點(diǎn)130-132°，核磁譜δH(CDCl3)6.96(1H，d，JAB＝9.0Hz，HetCH)，6.67(1H，br，d，JAB＝9.0Hz，HetCH)，6.42(2H，s，2′H，6′H)，4.74和1.98(2H，brs，-NH2)，3.83(9H，s，3′MeO，4′MeO 5′Meo)，3.13(2H，Part res m，CH2)，3.01(2H，Part res，m.，CH2).
(g)N-〔6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯在無(wú)水六甲基磷酰胺(從CaH2中真空蒸餾，15ml)中加入3-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基苯乙基)噠嗪(0.50g，1.73mmol)和N-氯乙酰氨基甲酸甲酯(0.26g，1.74mmol)。此混合物在氮?dú)庀卤患訜嶂?00℃并攪拌4小時(shí)，然后冷卻，傾入150ml水中。于此，沉淀被形成。靜置過(guò)夜后，沉淀被濾出，并經(jīng)真空干燥，產(chǎn)生乳白色的晶狀固體(0.53g)。該固體經(jīng)閃蒸色層分離(硅膠、1-2%甲醇/二氯甲烷作洗脫劑，)及由乙酸乙酯中重結(jié)晶被進(jìn)一步純化，成分灰白色的晶體(0.18g)，熔點(diǎn)175-6°。核磁譜δH(CDCl3)10.17(1H，br.s，NH)，8.18(1H，br.s，Het 3-H);7.77(1H，d，JAB＝10Hz，Het CH)，6.85(1H，d，JAB＝10Hz，HetCH)，6.42(2H，s，2′-H，6′-H)，3.88(3H，s，CO2Me)and 3.82(9H，S，3-MeO，4′-MeO，5′-MeO)，3.12(2H，Part.res.m，CH2)，3.02(2H，Part，res，m，CH2).
實(shí)施例47N-〔6-(3，4，5-三甲氧基-α-苯乙烯基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯(a)6-(3，4，5-三甲氧基-α-苯乙烯基)噠嗪-3(2H)-酮實(shí)施例46(b)的化合物(10.0g，34.4mmol)和二氧化硒(10g，90.1mmol)于乙醇(300ml)中加熱回流80小時(shí)。再加入二氧化硒(10g)并繼續(xù)回流40小時(shí)。然后該反應(yīng)混合物通過(guò)Hyflo(過(guò)濾器)過(guò)濾并蒸發(fā)。余留物經(jīng)真空干燥便成為黑棕色粘性固體(14.48g)。該固體然后經(jīng)色層法分離(采用硅膠，以1-2%甲醇/二氯甲烷作洗脫劑)。將相應(yīng)的部份結(jié)合，隨后經(jīng)甲醇中重結(jié)晶便可產(chǎn)生砂棕色固體(5.57g)，熔點(diǎn)194-196℃。核磁譜δH(CDCl3)11.95(1H，br.s，NH)，7.66(1H，d，JA1B1＝10Hz，Het CH)，7.10(1H，d，JA2B2＝18Hz，CH)，7.01(1H，d，JA1B1＝10Hz，HetCH)，6.92(1H，d，JA2B2＝18Hz，CH)，6.74(2H，s，2′-H，6′-H)，3.91(6H，s，3′-MeO，5′-MeO)和3.88(3H，4′-MeO).
(b)3-氯-6-(3，4，5-三甲氧基-α-苯乙烯基)噠嗪6-(3，4，5-三甲氧基-α-苯乙烯基)噠嗪-3(2H)-酮(5.3g，0.018mmol)于磷酰氯(150ml)中被加熱至100℃，保溫1.25小時(shí)。將此混合物于2小時(shí)內(nèi)逐步加到3l水中，以保持溫度在10-30℃范圍內(nèi)。然后用氫氧化鈉溶液(10N 1.3l)將該混合物堿化至PH＝10。靜置過(guò)夜后，濾出沉淀，經(jīng)真空干燥即得到砂棕色固體產(chǎn)品(6.24g)。部分產(chǎn)品經(jīng)乙醇中重結(jié)晶后其熔點(diǎn)為162～163.5℃。核磁譜δH(CDCl3)7.64(1H，d，JA1B1＝10Hz，Het CH)，7.54(1H，d，JA2B2＝18Hz，CH)，7.48(1H，d，JA1B1＝10Hz，Het CH)，7.27(1H，d，JA2B2＝18Hz，CH)，6.82(2H，s，2′-H，6′-H)，3.92(6H，s，3′-MeO and 5′-MeO)，3.88(3H，s，4′-MeO).
(c)3-氨基-6-(三甲氧基-α-苯乙烯基)噠嗪在不銹鋼高壓釜中將3-氯-6-(3，4，5-三甲氧基-α-苯乙烯基)噠嗪(5.5g，17.1mmol)的甲醇氨飽和溶液(800ml)加熱到150℃，保溫100小時(shí)，然后使其冷卻。去除溶劑，并用色層分離法純化固體(硅膠，2%甲醇/二氯甲烷)，可得到淺棕色固體產(chǎn)品(1.58g)，熔點(diǎn)139-142°。核磁譜δH(CDCl3)7.49(1H，d，JA1B1＝10Hz，CH)，7.24(2H，2X Superimposed d，JA1B1，JA2B2＝(10Hz，2XCH))，6.75(3H，d Superimposed on s，JA2B2＝10Hz，CH，2′-H，6′-H)，4.85(2H，br.s，NH2)，3.92(6H，s，3-MeO and 5-MeO)和3.87(3H，s，4-MeO).
(d)N-〔6-(3，4，5-三甲氧基-α-苯乙烯基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯在無(wú)水的六甲磷酰胺(從CaH2真空蒸餾，30ml)中，加入3-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基-α-苯乙烯基)噠嗪(1.36g，4.72mmol)和N-氯乙酰氨基甲酸甲酯(0.68g，4.49mol)，將該混合物加熱到100℃攪拌4小時(shí)，然后冷卻并傾入40ml水中。濾出所形成的沉淀并于真空中干燥，可得黃棕色固體(1.0g)。此固體經(jīng)色層分離(硅膠柱)得到淡黃色固體產(chǎn)品(0.4g)熔點(diǎn)217-9℃。
核磁譜δH(d6-DMSO)10.49(1H，br.s，NH)，7.99(1H，s，Het 3-H)，7.94(2H，d，JA1B1＝10Hz，HetCH)，7.60(2H，d，JA2B2＝18Hz，CH)，7.58(2H，d，JA1B1＝10Hz，HetCH)，7.28(2H，d，JA2B2＝18Hz，CH)，7.04(2H，s，2′H，6′H)，3.87(6H，s，3′-MeO and 5′-MeO)，〔3.72(3H，s)和3.70(2H，s)〕(CO2Me and 4′-MeO).
實(shí)施例48N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-羧酸疊氮(化物)(實(shí)施例23c)(1.0g，2.6mmol)在甲苯(20ml)和甲醇(約1.5ml)溶液中加熱回流24小時(shí)。將該混合物冷卻并經(jīng)真空蒸發(fā)，得到黃色固體。此固體經(jīng)由DMF和水中重結(jié)晶，便得到標(biāo)題產(chǎn)品(1.05g)，熔點(diǎn)213～215℃。核磁譜與實(shí)施例1的產(chǎn)品完全相同。
實(shí)施例49N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯(a)2-氨基-6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪三氟醋酸酯在2ml二氯甲烷中溶入N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例13，0.43g，1mmol)，并用1ml三氟乙酸處理該混合物。于室溫下經(jīng)2小時(shí)后，將該混合物真空蒸發(fā)得到棕色油狀物，此油狀物經(jīng)二乙醚研制可得膏狀標(biāo)題化合物(0.25g)，其熔點(diǎn)150-157℃，核磁譜δH(DMSO)8.0(1H，JAB8.8Hz，8H)，7.48(1H，s，3H)，7.16(1H，JAB8.8Hz，7H)，6.44(2H，s，CH2)，4.5(brs，NH8)，3.89(6H，s，OMe)，3.75(3H，s，OMe).
(b)N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯將懸浮于二氯甲烷中的步驟(a)產(chǎn)品(1.0g，3.03mmol)與稀氫氧化鈉溶液一起振蕩。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并使其蒸發(fā)，可得到棕色油狀體。將棕色油狀體溶解于二氯甲烷中，并在攪拌條件下用三乙胺(0.42ml，3.03mmol)，氯甲酸甲酯(0.23ml，3.03mmol)和4-二甲氨基吡啶(18mg，0.3mmol)處理該混合物。該混合物于室溫下被攪拌17小時(shí)，然后加熱回流2小時(shí)，并經(jīng)真空蒸發(fā)。所得的固體在氯仿和水之間分配。有機(jī)相被分離，并經(jīng)硫酸鈉干燥及蒸發(fā)，得到固態(tài)物，隨后對(duì)該固體進(jìn)行色層分離(采用二氧化硅，2%甲醇-氯仿進(jìn)行洗脫操作)。產(chǎn)物經(jīng)DMF-H2O重結(jié)晶便得到標(biāo)題化合物(0.27g)，熔點(diǎn)210-212℃，核磁譜與實(shí)施例1的產(chǎn)品完全相同。
實(shí)施例50-52用類似于實(shí)施例1-3中的方法制備下列化合物實(shí)施例50N-〔6-(2，5-二甲基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)208-209°，核磁譜δH(d6-DMSO)，10.05(1H，br.s，NH)，7.95(1H，JAB8.8Hz，8H)，7.85(1H，s，3-H)，7.35(1H，s，6′-H)，7.20(2H，JAB8.8Hz，7H+d，3′or 4′-H)，6.90(1H，d，3′or 4′-H)，5.90(2H，s，CH2)，3.80(3H，s，OMe)，2.4(3H，s，Me)，2.35(3H，s，Me).
(產(chǎn)自中間體24)實(shí)施例51N-〔6-(2-吡啶基甲氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯熔點(diǎn)231-233°(dec)，核磁譜δH(d6-DMSO)，9.95(1H，br.s，NH)，8.55(1H，d，6′-H)，7.85(3H，m，8-H+3-H+5′-H)，7.55(1H，d，3′-H)，7.35(1H，m，4′-H)，6.90(1H，JAB8.8Hz，7-H)，5.45(2H，s，CH2)，3.70(3H，s，OMe).
(產(chǎn)自中間體31)實(shí)施例52N-〔6-(2-糠氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，熔點(diǎn)220-224°，核磁譜δH(d6-DMSO)，10.05(1H，br.s，NH)，7.95(1H，s，3-H)，7.90(1H，JAB8.8Hz，8-H)，7.75(1H，brs，5′-H)，6.90(1H，JAB8.8Hz，7-H)，6.75(1H，d，4′-H)，6.55(1H，br.s，3′-H)，5.45(2H，s，CH2)，3.80(3H，s，OMe).
(產(chǎn)自中間體32)生物試驗(yàn)結(jié)果A)微管蛋白聚合試驗(yàn)材料和方法
1.微管蛋白的制備a)鮮馬腦b)緩沖劑BBG BB BB2G100mM MES*/NaOH 與BBG同與BBG同但2mM EGTA*但無(wú)甘油用8M甘油和1mM MgSO41mMGTP*4M 甘油2mM 二硫赤蘚糖醇在23℃下，PH＝6.9＊MES＝2(N-嗎啉代)乙烷磺酸EGTA＝乙二醇雙乙胺醚-N，N，N′，N′-四乙酸GTP＝鳥(niǎo)苷三磷酸除了另有規(guī)定之外，所有操作均在4℃下進(jìn)行。用冰冷卻的BBG緩沖劑洗滌馬腦并去除表面腦膜和血管。稱重后，裂開(kāi)腦皮，并使其與BBG緩沖劑(75ml/100g腦)均化，以6500g(的加速度)離心處理15分鐘。在移去上層清液后，再以100，000g(的加速度)離心處理75分鐘。測(cè)定上層清液的體積(Vml)，并加入(v/10)ml的10mMGTP(鋰鹽)水溶液?；旌衔镌诿荛]離心管中于一振動(dòng)的水浴中被培養(yǎng)(34℃培養(yǎng)30分鐘)以聚合微管蛋白。聚合后，平衡試管并在預(yù)熱旋轉(zhuǎn)器中以100000g(的加速度)離心處理一小時(shí)(27℃)。高速顆粒再次被懸浮在(v/4)mlBB緩沖劑中。然后將制品于冰浴上攪拌30分鐘，并以100，000g(的加速度)于4℃離心處理一小時(shí)，以移去冷穩(wěn)定的微管。把等體積的BB2G緩沖劑加到已被速凍的上層清液(5ml樣品)中(該樣品是置于浮在干冰/乙醇漿上的塑料稱量盤中)，然后于-80℃靜置過(guò)夜。大約18小時(shí)之后，將冷凍的微管蛋白樣品融化，加入10mMGTP水溶液。最后得到1mM的濃度，并測(cè)定新的體積(Wml)。如上述那樣重復(fù)聚合/解聚循環(huán)，但對(duì)再次循環(huán)的微管蛋白，其體積為W而不是V2 微管蛋白聚合的濁度試驗(yàn)儀器設(shè)備6-位分光光度記錄儀恒溫比色皿滿程偏移＝0.2吸光度單位在1ml分光光度計(jì)比色杯中混合100μl由BB緩沖劑配制的10mMGTP(鋰鹽)，10μl水或DMSO(取決于所選擇的藥物溶劑)，BB緩沖劑及微管蛋白制劑，以使得在37℃、終體積為1ml時(shí)，A350 nm的最終增加值(16分鐘后)為0.15單位(相當(dāng)于100μl微管蛋白制劑或2.5mg蛋白質(zhì))。所有試劑被保存于冰上。
通過(guò)將溫度升高至37℃引發(fā)聚合，記錄(一組)三份樣品相對(duì)參比樣品的A350nm的增加值。參比樣品包括類似的培養(yǎng)混合物，其中可不含微管蛋白或含有1m MCa++。計(jì)算遲滯期結(jié)束后10分鐘(在此時(shí)期內(nèi)對(duì)比(樣)聚合完成80%)初始A350nm的增加值，表示為對(duì)比(樣品)值的百分率對(duì)藥物濃度范圍的關(guān)系。確定使對(duì)比值發(fā)生50%變化(IC50)所需的藥物濃度。
結(jié)果表1化合物對(duì)應(yīng)的 全部微管蛋白聚合實(shí)施例序號(hào) Ic50(μm)1 0.422 0.143 0.414 0.375 0.497 0.528 0.239 0.8911 4.2412 1.21B)P338D1菌落形成試驗(yàn)方法在本試驗(yàn)中，細(xì)胞，即P388是來(lái)自小鼠淋巴瘤的體外適應(yīng)系，首先將細(xì)胞于24小時(shí)的期間內(nèi)暴露于一系列稀釋濃度的實(shí)驗(yàn)化合物培養(yǎng)基中，然后確定該處理(后)細(xì)胞經(jīng)半固狀無(wú)藥介質(zhì)再懸浮后，于14天的期間內(nèi)形成離散菌落的能力。
首先，將對(duì)數(shù)生長(zhǎng)(10g growth)的細(xì)胞引入專用的25cm2組織培養(yǎng)瓶中，每個(gè)瓶含有經(jīng)10%胎盤牛血清、抗生素和試驗(yàn)化合物補(bǔ)足且最終體積為5ml的Hopes緩沖RPMI 1640培養(yǎng)基。將所有化合物首先配制于DMSO中，使之具有相應(yīng)的濃度，然后取25μl添加到每個(gè)瓶中。根據(jù)下述濃度范圍評(píng)價(jià)所有的化合物自最高濃度起順次以1/4遞減，而最高濃度被設(shè)定為比已知的可抑制這些細(xì)胞的大約80～90%增殖的(藥劑)濃度(早期增殖試驗(yàn))高大約1/4倍(four-fold)。
將暴露于試驗(yàn)化合物24小時(shí)后的細(xì)胞計(jì)數(shù)，把已知數(shù)目的活細(xì)胞轉(zhuǎn)移到15ml離心試管中，然后向其中加入4ml的0.25%低溫膠凝瓊脂糖的完整RPMI組織培養(yǎng)基溶液。于37℃經(jīng)13天培養(yǎng)后，將1ml的1%對(duì)碘硝基四鎓紫加到每個(gè)試管的頂部，隨后經(jīng)24～48小時(shí)使其得以滲過(guò)瓊脂糖。這種染(色)劑經(jīng)活細(xì)胞代謝變化而產(chǎn)生一種不溶性的紅色晶狀產(chǎn)物，該產(chǎn)物使得菌落的計(jì)數(shù)更為方便。從每個(gè)試管取樣并測(cè)定最少含有50個(gè)細(xì)胞的菌落的數(shù)目。測(cè)定必要的化合物濃度，亦即在此濃度下化合物能抑制50%的菌落形成(相對(duì)于條件相同但無(wú)試驗(yàn)化合物的情況下所培養(yǎng)的對(duì)比細(xì)胞)。
結(jié)果如下表2P388D1菌落形成試驗(yàn)化合物對(duì)應(yīng)的實(shí)施例序號(hào) IC50(M)1 1.32×10-82 5.16×10-103 2.15×10-94 5.12×10-95 1.26×10-87 6.34×10-9
8 2.93×10-911 4.10×10-8C.淋巴細(xì)胞的白血病P388/0試驗(yàn)方法同一性屬的、體重為20±3克的CD2-F1小鼠被用于本試驗(yàn)。向?qū)Ρ葎?dòng)物及試驗(yàn)動(dòng)物腹膜內(nèi)注入含106有活力的P388/0腫瘤細(xì)胞的懸浮液，注入當(dāng)天記為零日。每個(gè)試驗(yàn)中，須估算數(shù)個(gè)劑量水平，這些劑量水平將化合物的LD20歸類;每個(gè)劑量水平組有6只動(dòng)物?？捎煤?.05%的聚山梨醇酯八十的生理鹽水或含5%的葡萄糖的蒸餾水來(lái)制備試驗(yàn)化合物。于腫瘤植入的第1、5和9天以腹膜內(nèi)投藥的方式投藥。劑量是根據(jù)每個(gè)動(dòng)物的體重以mg/kg為基準(zhǔn)。記錄每個(gè)動(dòng)物死亡的日期并給出每組(動(dòng)物)死亡的平均日期。對(duì)比組和處理組之間平均存活時(shí)間的差別以壽命增長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)來(lái)表示(%ILS)。
結(jié)果表3淋巴細(xì)胞的白血病P388/0試驗(yàn)化合物對(duì)應(yīng) 劑量%ILS 30天存活(率) 60天存活(率)的實(shí)施例序號(hào)(mg/kg)1 10 300 6/6 2/62 7.3 313 50 1364 20 445 150 61
7 5 1118 10 449 200 18011 675 155 1/6 0/612 675 17026 300 26332 750 280 1/633 200 240 3/6(第51天)D.LD20(鼠)方法按淋巴細(xì)胞白血病P388/0試驗(yàn)(c)所述的方法制備試驗(yàn)化合物，并在第1、5和9天，以不同的劑量水平給各組CD2-F1小鼠(每組6只)進(jìn)行腹膜內(nèi)投藥。所有小鼠均為同性，體重20±3克。對(duì)這些小鼠進(jìn)行14天的觀察(從第1天起)，記錄每組小鼠的死亡數(shù)并確定LD20。
結(jié)果表4化合物對(duì)應(yīng)的實(shí)施例序號(hào) LD20(mg/kg)1 20～302 53 2004 205 1407 158 15
9 45011 >45012 >45026 45031 16532 >450E.對(duì)耐藥腫瘤的活性采用類似于淋巴細(xì)胞白血病P388/0試驗(yàn)的程序，估測(cè)實(shí)施例1化合物對(duì)耐下列標(biāo)準(zhǔn)臨床抗瘤劑的P388/0腫瘤的功效聯(lián)氯亞硝基脲(BCNU)環(huán)磷酰胺(CPA)亞德里亞霉素(ADR)放線菌素D(Act D)氨甲喋呤(MTX)5-氟尿嘧啶(5FU)順-鉑(Cis-Pt)長(zhǎng)春新堿(VCR)胺苯吖啶(Amsacrine)(AMSA)
結(jié)果表5實(shí)施例1化合物對(duì)耐藥腫瘤的體內(nèi)活性腫瘤/抗藥 化合物 最佳劑量 %ILS 60天存活(率)(mg/kg)P388/BCNU 實(shí)施例1 7.5 +131 0/6BCNU 2.0 +36 0/6P388/Cis-Pt 實(shí)施例1 10.0 +50 1/6Cis-Pt 5.3 +21 0/6P388/AMSA 實(shí)施例1 5.0 +134 4/6(第31天)AMSA / / /P388/ADR 實(shí)施例1 10.0 +90 0/6ADR 4.5 +27 0/6P388/MTX 實(shí)施例1 7.5 +100 1/6MTX 3.0 +15 0/6P388/Act D 實(shí)施例1 12.5 +109 1/6Act D 0.5 +27 0/6P388/CPA 實(shí)施例1 12.5 +150 1/6CPA 265.0 +55 0/6P388/VCR 實(shí)施例1 12.5 +145 3/6VCR 1.5 +36 0/6P388/5-FU 實(shí)施例1 10.0 +92 0/65-FU 20.0 +71 0/6
F。對(duì)人體腫瘤細(xì)胞系的體外活性方法將來(lái)自人體腫瘤細(xì)胞系DLD-1、HCT-116、WiDr和A549的細(xì)胞暴露于一系列(順次)稀釋濃度的試驗(yàn)化合物培養(yǎng)基內(nèi)，周期為96小時(shí)。測(cè)定細(xì)胞在整個(gè)試驗(yàn)周期內(nèi)的增殖能力。
將對(duì)數(shù)生長(zhǎng)的細(xì)胞置于96井的多井組織培養(yǎng)盤上，每只井中含有用10%牛胎盤血清、抗生素和試驗(yàn)化合物補(bǔ)充的100μl RPMI 1640培養(yǎng)基。所有化合物先配制成合適的濃度(于DMSO中)，其(在該溶劑中)最終濃度為盤中所需濃度的20倍。于向盤中各井中添加100μl之前，對(duì)整個(gè)介質(zhì)作1∶10的最后稀釋。根據(jù)下述的濃度范圍對(duì)所有的化合物進(jìn)行評(píng)估自最高濃度順次以1/4遞減，該最高濃度被設(shè)置為比已知的可抑制小鼠淋巴瘤P388D1細(xì)胞的約80～90%增殖的(藥劑)濃度(早期增殖試驗(yàn))高約1/4倍(four-fold)。
經(jīng)96小時(shí)后，將暴露于試驗(yàn)化合物的細(xì)胞的增殖與未處理的對(duì)比細(xì)胞按下述方法的一種進(jìn)行比較a)抽出培養(yǎng)基的上清液，通過(guò)加入亞甲蘭溶液(每升50%的乙醇水溶液含5克，每井加100μl)將細(xì)胞固定并著色。于室溫經(jīng)30分鐘后，通過(guò)把盤浸在水中將游離的著色劑洗去。用含1% Sarkosyl(即Sigma)的磷酸鹽緩沖鹽水(每井100μl)將著色細(xì)胞溶解過(guò)夜。通過(guò)ELISA板(式)分光光度計(jì)讀出波長(zhǎng)為620nm時(shí)的吸光度。IC50被定義為將對(duì)比(無(wú)藥物)培養(yǎng)液的吸光度減少到50%時(shí)的藥物濃度。該方法被用于DLD-1細(xì)胞系。
b)將20μl的MTT(5mg/ml于PBS中)加到每個(gè)井中。培養(yǎng)4小時(shí)后，抽去每個(gè)井中的介質(zhì)并用200μl的DMSO來(lái)代替，以便溶解生成的甲
晶體。通過(guò)ELISA板(式)分光光度計(jì)讀出在540nm波長(zhǎng)處的吸光度。IC50被定義為將對(duì)比(無(wú)藥物)培養(yǎng)溶液的吸光度減少到50%時(shí)的藥物濃度。本方法被用于WiDr、HCT-116和A549細(xì)胞系。
表6針對(duì)人體腫瘤細(xì)胞系的體外活性化合物對(duì)應(yīng)的 IC50(μM)×10-3實(shí)施例序號(hào)DLD-1(a)WiDr(b)HCT-116(b)A549(b)1 11.60 30.00 9.20 23.972 2.90 4.57 2.80 3.423 1.35 0.92 1.91 1.924 6.63 10.98 5.45 20.815 7.34 3.65 3.30 4.367 5.92 19.70 8.25 22.408 8.82 41.00 20.52 38.96G.實(shí)施例1化合物對(duì)鼠瘤的體內(nèi)活性采用與淋巴細(xì)胞白血病P388/0試驗(yàn)相類似的程度，評(píng)價(jià)實(shí)施例1化合物對(duì)鼠瘤B16、L1210和M5076的活性。將含有106瘤細(xì)胞的懸浮液腹膜下注入對(duì)比動(dòng)物和試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)并記為零日。B16瘤細(xì)胞是于0日以1∶10的細(xì)胞漿的形式腹膜內(nèi)投入。于第1、5和9日將試驗(yàn)化合物腹膜下投藥。對(duì)B16和M5076試驗(yàn)，每十只小鼠為一處理組;對(duì)L1210，每個(gè)處理組有6只小鼠。記錄下每個(gè)動(dòng)物的死亡日期并計(jì)算%ILS(壽命增長(zhǎng)百分?jǐn)?shù))，結(jié)果示于表7。
表7針對(duì)鼠瘤的體內(nèi)活性腫瘤 劑量(mg/kg) 平均%ILS 鑒定號(hào)(No of(±SEM) expts)M5076 5 28 1L1210 10 134(±72) 2B16 5 69(±4) 3配制藥實(shí)施例A.片劑通式(Ⅰ)化合物(以氫氯化物的形式) 100.0mg予先凝膠處理的玉米淀粉 60.0mg羥基乙酸淀粉鈉 20.0mg硬脂酸鎂 4.0mg將式(Ⅰ)化合物精細(xì)研磨并直接與粉末狀賦形劑，予先凝膠處理的玉米淀粉和羥基乙酸淀粉鈉混合。用經(jīng)純化的水濕潤(rùn)粉末以形成粒體。將該粒體干燥并與硬脂酸鎂混合。然后將配料加壓成藥片，每片重大約184mg。
B.片劑通式(Ⅰ)化合物 100.0mg羥基乙酸淀粉鈉 20.0mg乳糖 83.8mg
硬脂酸鎂 4.2mg聚乙烯吡咯烷酮 14.0mg將式(Ⅰ)化合物精細(xì)研磨并直接與粉末狀賦形劑、羥基乙酸淀粉鈉和乳糖混合。用溶解在純化水和改性乙醇中的聚乙烯吡咯烷酮溶液濕潤(rùn)該粉末以形成顆粒體。該顆粒體經(jīng)干燥并與硬脂酸鎂混合。然后將配料加壓成片，每片重大約222mg。
C。膠囊式(Ⅰ)化合物 100.0mg玉米淀粉 50.0mg硬脂酸鎂 3.0mg將精細(xì)粉碎的式(Ⅰ)化合物與粉末狀玉米淀粉混和。干燥后，將粉與硬脂酸鎂混和并裝入硬殼膠囊。
D。懸浮劑式(Ⅰ)化合物 100.0mg可分散的纖維素 100.0mg甘油 500.0mg蔗糖 3500.0mg調(diào)味劑 適量染色劑 適量防腐劑 0.1%純化水 適量～5ml將式(Ⅰ)化合物懸浮于甘油和一份純化水中。蔗糖和防腐劑溶于另一份熱的純化水中，然后加染色劑并溶解，隨后加可分散的纖維素。將兩種制備液混和并冷卻，然后加入調(diào)味劑。用純化水補(bǔ)至最終體積。得到的懸浮液是完全混合的。
E。體內(nèi)注射劑式(Ⅰ)化合物 5.0mg氫氯酸 用于調(diào)節(jié)PH值注射用水 適量～10ml將式(Ⅰ)化合物加到一份注射用水中。用氫氯酸調(diào)節(jié)PH使化合物溶解。用注射用水補(bǔ)至最終體積。溶液通過(guò)混合成為完全的溶液。將溶液通過(guò)0.22微米的濾膜(過(guò)濾器)進(jìn)行過(guò)濾滅菌，然后在無(wú)菌條件下操作，將其裝入到10ml無(wú)菌安瓿瓶或管狀瓶?jī)?nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備含咪唑并噠嗪衍生物的抗腫瘤藥物組合物的方法，包括以下步驟(1)制備式(Ⅰ)化合物或其鹽
式中R1代表苯基并可任選由1至4個(gè)下述取代基所取代C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、由C1-C2烷氧基或C1-C2烷氧基-C1-C2烷氧基所取代的C1-C4烷氧基、苯基、鹵素、氨基、以及由一個(gè)或二個(gè)C1-C4烷基取代的氨基；代表萘基，并任選由C1-C4烷氧基所取代；代表五元或六元雜環(huán)芳基，其中含選自氧、氮、硫的一個(gè)或二個(gè)雜原子；或者代表C3-C6烷基；R2代表苯基；或代表C1-C4烷基，并任選由以下基團(tuán)所取代C1-C4烷氧基、羥基、鹵素、以氮連接的六元雜環(huán)、氨基，所述氨基可任選由一或二個(gè)C1-C4烷基所取代；R3代表氫原子或C1-C4烷基；X代表氧或硫原子或-CH2-；Y代表-CH2-或-CH2-CH2，或X與Y一起成為-CH=CH-；式(Ⅰ)化合物的制備包括(A)將通式(Ⅱ)的噠嗪衍生物與通式(Ⅲ)化合物反應(yīng)
(其中，R1，X和Y與式(Ⅰ)所限定的相同)
(其中，R2和R3與式(Ⅰ)的定義相同，Z代表一個(gè)鹵素元子)(B)將通式(Ⅳ)的噠嗪衍生物與通式(Ⅴ)化合物反應(yīng)
(其中，R2和R3如式(Ⅰ)所限定，Z1代表一個(gè)離去基團(tuán))R1CH2X1H (Ⅴ)(其中，R1如式(Ⅰ)所限定，X1代表一個(gè)氧或硫原子)(C)將通式(Ⅵ)化合物與相應(yīng)的醇R2OH反應(yīng)
(D)將通式(Ⅶ)化合物與用于引入-CO2R2基的試劑反應(yīng)
(E)將一種通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成另一種通式(Ⅰ)化合物，隨后，如果需要和/或適宜，制成相應(yīng)的鹽；(2)將所制備的式(Ⅰ)化合物或其適于作為藥物的鹽或具生理功能的衍生物與適于用作藥物的載體混配到一起。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所用式(Ⅰ)化合物及其鹽之中R1代表具一至四個(gè)如下取代基的苯基C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、單-或二(C1-C4烷基)氨基、鹵素。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所用式(Ⅰ)化合物及其鹽之中R1代表具一至四個(gè)如下取代基的苯基甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、叔丁基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、溴、氯。
4.權(quán)利要求1、2或3方法，其中所用式(Ⅰ)化合物及其鹽之中R2代表C1-C4烷基，并可任選由甲氧基、三氟甲基、羥基、二甲基氨基、嗎啉基所取代。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所用式(Ⅰ)化合物及其鹽之中R3代表氫、甲基、乙基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所用式(Ⅰ)化合物及其鹽之中，R1代表苯基，并可任選由一至四個(gè)選自C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、鹵素的取代基所取代;R2代表C1-C4烷基;R3代表氫或甲基;Y-X代表-CH2O-。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所用的式(Ⅰ)化合物及其鹽是鹽N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(3，5-二甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(2，5-二甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(1-萘基甲氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(3-甲基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(2，3-二甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(2，5-二甲基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(2，5-二甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸乙酯，N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸乙酯，N-甲基-N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，〔N-〔6-(2-溴代-3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸甲酯，N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸正丙酯，N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸正丁酯，N-〔6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)咪唑并〔1，2-b〕噠嗪-2-基〕氨基甲酸-2-甲氧乙酯。
全文摘要
具有通式(I)的化合物。該化合物及其鹽和其具有生理學(xué)功能的衍生物適用于腫瘤處理。該化合物的制備、其制備過(guò)程中有用的中間體的制備，含有該化合物的藥學(xué)組合物的制備及其在處理腫瘤上的使用亦被描述。
文檔編號(hào)A61K31/50GK1085901SQ9310389
公開(kāi)日1994年4月27日 申請(qǐng)日期1993年3月31日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月15日
發(fā)明者西蒙·田比·霍奇森 申請(qǐng)人:惠樂(lè)康基金會(huì)集團(tuán)公司