專利名稱：涉及造影劑的改進(jìn)的制作方法
專利說明 本發(fā)明涉及新穎造影劑，更具體涉及用于診斷成像中的新穎含氣或產(chǎn)氣的造影劑。
眾所周知，超聲成像術(shù)是一種重要的很有價(jià)值的診斷用工具，例如在研究脈管系統(tǒng)、特別是在用心動(dòng)描記法研究系統(tǒng)方面，以及在研究組織微脈管系統(tǒng)方面。各種各樣的造影劑已被建議用來增強(qiáng)如此得到的聲圖像，這些造影劑包括固體粒子的懸浮體、乳化的液滴、氣泡和包封的氣體或液體。普遍認(rèn)為，可被方便地壓縮的低密度造影劑，就它們所引起的回聲反向散射而言是特別有效的，因此在配制含氣的和產(chǎn)氣的體系時(shí)已顯示出很大的好處。
涉及通過心內(nèi)注射生理上可接受的物質(zhì)而在體內(nèi)產(chǎn)生的游離氣泡的最初研究已經(jīng)表明，在心動(dòng)描記法中這種氣泡作為造影劑具有潛在的效能;然而，在實(shí)踐中，由于游離氣泡的壽命短，這種技術(shù)受到很大的限制。因此，在超聲心動(dòng)描記法和其它超聲研究方面，穩(wěn)定氣體的各種方法現(xiàn)已顯示出好處，這些方法包括，例如，使用乳化劑、油、增稠劑或糖;或通過在各種聚合物體系中夾帶或包封氣體或其前體，例如成為多孔的含氣聚合物微?；虺蔀楸痪酆衔锿繉铀獾臍怏w“微球”。
舉例來說，WO80/02365公開了為了增強(qiáng)超聲圖像而使用明膠包封的氣體微泡。然而，由于非常薄的包封涂層這樣的微泡在優(yōu)選用于超聲心動(dòng)描記法的尺度上(1-10μm)并沒有顯示出良好的穩(wěn)定性。
US-A-4774958公開了被包封在變性蛋白例如人血清清蛋白中而穩(wěn)定了的微泡懸浮體的使用。這樣的體系允許產(chǎn)生出具有例如2～5μm的微泡體系，但是該體系仍不能有效地目測左心室和心肌層。使用這種由蛋白質(zhì)衍生的試劑還可能引起潛在的過敏反應(yīng)問題。
EP-A-0327490特別公開了包含游離的或被結(jié)合的氣體或揮發(fā)性液體(即沸點(diǎn)低于60℃)微粒狀合成的可生物降解聚合物的超聲造影劑。代表性的合成的生物可降解聚合物包括羥基碳酸的聚酯，聚氰基丙烯酸烷基酯，聚氨基酸，聚酰胺，聚丙烯酸酯化多糖和聚原酸酯。
基于聚合醛的類似的生物可降解微粒狀聚合物被介紹在EP-A-0441468中，而基于微粒狀聚(氨基酸)-聚(環(huán)狀亞胺)衍生物的體系被介紹在EP-A-0458079中。
EP-A-0458745公開了空氣或氣體充填的微球，其中包封材料是可以變形的和彈性的界面沉積聚合物，這種聚合物最好是生物可降解的，其例子包括多糖，聚氨基酸，聚丙交酯，聚乙交酯，丙交酯/內(nèi)酯共聚物，多肽，蛋白質(zhì)，聚原酸酯、聚二噁酮，聚-β-氨基酮，多磷雜烯，聚酐和聚(氰基丙烯酸烷基酯)。此微球通常是用導(dǎo)致聚合物圍繞揮發(fā)性液體而沉積的乳化法來制備的，而揮發(fā)性液體隨后被蒸發(fā)掉。
在WO91/12823中介紹了超聲造影劑包括氣體或蒸汽充填的聚合物微膠囊;優(yōu)選的聚合物包括不溶化的蛋白質(zhì)諸如變性清蛋白。此微膠囊可通過圍繞固體或液體芯(例如使用簡單或復(fù)雜的凝聚作用，雙乳化或降低等電點(diǎn)時(shí)的溶解度等方法)形成蛋白質(zhì)殼體，使殼體硬結(jié)(例如，通過化學(xué)或熱處理)，以及除去芯粒(例如，通過升華或蒸發(fā))來制備。使用雙乳化法將產(chǎn)生具有多個(gè)被氣體或蒸汽充填充的小腔的蜂窩結(jié)構(gòu)的微膠囊。
還知道含氣的造影介質(zhì)在磁共振(MR)成像中是有效的，例如作為敏感度造影劑，它起降低MR信號(hào)強(qiáng)度的作用。含氧的造影介質(zhì)還是潛在的有效的順磁MR造影劑。
此外，在X射線成像領(lǐng)域，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，氣體諸如二氧化碳可被用作陰圖口服造影劑。
已經(jīng)公認(rèn)，為了促進(jìn)聚合物基造影劑最終從試驗(yàn)對(duì)象上消失或被它吸收，希望它應(yīng)該是可生物降解的。然而，迄今對(duì)于專門設(shè)計(jì)聚合物以實(shí)現(xiàn)上述目的只給予很少的注意，對(duì)聚合物諸如聚酯、聚酐、聚碳酸酯、聚酰胺和聚氨酯的固有的、即使是很慢的生物可降解性是相信的，這種生物可降解性主要是源于這些聚合物中的酯基、酰胺基或氨基甲酸乙酯基對(duì)酶水解的敏感性。
一個(gè)例外出現(xiàn)在EP-A-0458745中，該文獻(xiàn)建議使用一種特殊種類的酯化多肽衍生物的超聲造影劑，據(jù)報(bào)導(dǎo)這種酯化多肽衍生物顯示出可以控制的生物降解性。那些在EP-A-0130935中作為藥物緩釋載體而被介紹的聚合物，它們包括以通式
表示的化合物(式中Ra和Rb為烷基或氫原子，而Rc是一個(gè)也可被取代的脂族或芳族基，或者Rb是氫原子或烷基，而Ra和Rc一起形成二價(jià)基，諸如二亞甲基、1，2-亞乙烯基或亞苯基，Y為1或2，而X是這樣的值，它使聚合物的分子量至少為5000)，及其與其它的聚(氨基酸)的共聚物。在這種聚合物的生物降解的第一步中，據(jù)說側(cè)鏈亞甲基二酯基被裂解而形成含有通式為
的單元的聚合物。業(yè)已指出，這樣的聚合物然后被肽酶進(jìn)一步降解成為其組分氨基酸，而氨基酸被服了聚合物/藥物組合體的宿主所吸收，但這是一個(gè)固有的緩慢過程。此外，肽結(jié)構(gòu)可能引起各種過敏反應(yīng)。
于是出現(xiàn)一種對(duì)聚合物基造影劑的持續(xù)需要，這種造影劑綜合了良好的貯存穩(wěn)定性，服藥后在體內(nèi)的穩(wěn)定性(優(yōu)選的是在心內(nèi)注射時(shí)的至少幾次循環(huán)的穩(wěn)定性)以及其后的快速生物降解性。
本發(fā)明是基于我們以下的發(fā)現(xiàn)這些目的可用基于含有通式(Ⅰ)的亞甲基二酯基的聚合物的造影劑來實(shí)現(xiàn)。通式(Ⅰ)為 (其中R1和R2各自代表氫原子或與碳相連的單價(jià)有機(jī)基，或R1和R2一起形成一與碳相連的二價(jià)有機(jī)基)。這樣的單元能被普通的酯酶非?？斓亟到猓跊]有酶時(shí)是穩(wěn)定的。它們不僅可被連到與碳相連的有機(jī)基(如在簡單的羧酸酯中)，而且還可被連到-O-原子(如在碳酸酯中)。
此類型聚合物及其制備方法已在我們的共同未決的國際專利申請(qǐng)WO92/04392號(hào)被介紹和請(qǐng)求授權(quán)，其內(nèi)容在這里被收入供參考。在這樣的聚合物中，通式(Ⅰ)單元可例如存在于主鏈中，既可以作為重復(fù)單元，也作為聚合物各部分間的連接單元，或者可以作為交聯(lián)基團(tuán)存在于聚合物鏈之間。
這種類型聚合物的另外一類及其制備方法在同一日期的待決申請(qǐng)中已被介紹和請(qǐng)求授權(quán)，它們包括低水溶性或零水溶解性的非多肽聚合物主鏈的非交聯(lián)聚合物，此主鏈帶有側(cè)鏈，至少一部分所說的側(cè)鏈含親油部分并以通式(Ⅰ)的亞甲基二酯單元而被連接到聚合物主鏈，而所說的親油部分是通過生物降解而可裂解、形成水溶性聚合物的。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供包括含氣的或產(chǎn)氣的聚合物微粒和/或微球的造影劑，其特征在于聚合物是包含通式(Ⅱ)單元的一種可生物降解的聚合物，通式(Ⅱ)為 (式中R1和R2的定義如上，m和n可以相同或不同，它們各自為零或1)。
含有其n和m中的一個(gè)或二者均為1的通式(Ⅱ)單元的聚合物，即含有碳酸酯基的聚合物，除了在上述的WO92/04392之外，它們先前未被提出過，而在某些情況下它們是特別容易被生物降解的。
具有多肽主鏈的聚合物可能產(chǎn)生不希望發(fā)生的變應(yīng)性反應(yīng)，因此，通常喜歡使用非多肽聚合物。
本發(fā)明中有用的聚合物可含有通式(Ⅲ)單元。通式(Ⅲ)為 式中R1、R2、m和n的含義同上，R3是一個(gè)二價(jià)有機(jī)基，例如，與碳相連的二價(jià)有機(jī)基。
這樣的聚合物可以包含許多其m、n、R1、R2和R3的含義不同的通式(Ⅲ)單元，例如在嵌段或接枝共聚物中。二酯鍵可出現(xiàn)在整個(gè)聚合物的間隔處，例如作為交聯(lián)基或出現(xiàn)在共聚物段間，在這種情況時(shí)R3將代表一個(gè)聚合物基。另一方面，鍵可以存在于基本上整個(gè)的聚合物中，此時(shí)R3優(yōu)選為為低分子量基團(tuán)。
特別令人感興趣的單元(Ⅲ)是那些其中m為0和n為0或1的單元，即通式(Ⅳ)的二羧酸酯單元或通式(Ⅴ)的羧酸酯-碳酯酯單元，其中通式(Ⅳ)為 而通式(Ⅴ)為 式中R1和R2可以是，例如每一個(gè)為氫，或?yàn)榕c碳相連的例如含有1～20個(gè)碳原子的烴基或雜環(huán)基，例如脂族基，如烷基或鏈烯基(優(yōu)選含有多達(dá)10個(gè)碳原子)，環(huán)烷基(優(yōu)選含有多達(dá)10個(gè)碳原子)，芳代脂族基例如芳烷基(優(yōu)選含有多達(dá)20個(gè)碳原子)，芳基(優(yōu)選含有多達(dá)20個(gè)碳原子)，或含有多達(dá)20個(gè)碳原子及1個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的雜環(huán)基。一個(gè)這樣的烴基或雜環(huán)基可攜帶1個(gè)或多個(gè)官能基諸如鹵原子，或通式為-NR4R5、-CONR4R5、-OR6、-SR6和-COOR7的基，式中的R4和R5，它們可以相同或不同，為氫原子、?；?、或如R1和R2所定義的烴基;R6為氫原子，或?；蛉鏡1或R2所定義的基。而R7為氫原子，或如R1和R2所定義的基。若R1和R2代表二價(jià)基，這可以例如是亞烷基(alkylidene)、亞鏈烯基(alkenylidene)、亞烷基(alkylene)或亞鏈烯基(alkenylene)(優(yōu)選含有多達(dá)10個(gè)碳原子)，它可以攜帶1個(gè)或多個(gè)如以上所定義的官能基。
如以上所指出的那樣，通式(Ⅰ)的二酯基可被寬范圍的基所分隔。若希望聚合物會(huì)被斷裂成較短的鏈段以有助于生物降解，則分隔通式(Ⅱ)的二酯單元的R3基可以是例如亞烷基(alkylene)或亞鏈烯基(alkenylene)(例如含有多達(dá)20個(gè)、更優(yōu)選的為多達(dá)10個(gè)碳原子)，環(huán)亞烷基(優(yōu)選為含有多達(dá)10個(gè)碳原子)，芳代亞烷基(優(yōu)選含有多達(dá)20個(gè)碳原子，并且它可以通過芳基和/或烷基部分被連接-這樣的芳代烷基包括例如通過一個(gè)亞烷基鏈連接到一起的二個(gè)芳基)或含有一個(gè)或多個(gè)的選自O(shè)、S和N的雜原子的雜環(huán)基(優(yōu)選含有多達(dá)20個(gè)碳原子)?；鵕3可攜帶官能基，例如上述為R1和R2提出的官能基，和/或取代基例如氧代;基R3的碳鏈可以被雜原子諸如O、N或S所中斷和/或封端，例如與氧代基一起而形成諸如酯、硫酯或酰胺基鍵。為了增大聚合物的親水性，R3可以例如包含一組或多組的氧乙烯或聚氧乙烯單元和/或羥基取代的碳鏈(例如如在羥烷基或糖基團(tuán)中)。這樣的單元組可以例如通過氧 羰基而被連接，例如通過諸如乙二?；?、丙二?；?、丁二?；⑽於；蛞讯；菢拥亩替湺峄贿B接。
R3基包括聚合物基時(shí)，這可以是例如聚酰胺、聚(羥基酸)、聚酯、聚碳酸酯、多糖、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯醇或聚乙烯醚/醇基。
各種可能的R1、R2和R3基的寬范圍能使聚合物的憎水性或親水性可被調(diào)整到適合任何所需的應(yīng)用。于是，聚合物可有利地被設(shè)計(jì)成為水不溶的，但在酶水解作用下會(huì)產(chǎn)生水溶性降解產(chǎn)物。
以例如R1和R2而存在的脂族基可以是直鏈的或支化的，飽和的或不飽和的，而且包括例如烷基和鏈烯基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、癸基或烯丙基。芳代脂族基包括(單碳環(huán)芳基)-烷基，例如芐基。芳基包括單-或雙-環(huán)芳基，例如苯基、甲苯基或萘基。雜環(huán)基包括5-或6-元雜環(huán)基，優(yōu)選的雜環(huán)基含有一個(gè)雜原子，例如呋喃基、噻吩基或吡啶基。鹵原子取代基可以是例如氯、溴或碘。
含通式(Ⅲ)單元的聚合物的生物降解通常是通過將-O-C(R1R2)-O-基連接到毗鄰的羰基上的鍵的酶水解裂解來進(jìn)行的，一般產(chǎn)生通式為R1-CO-R2的醛或酮。根據(jù)m或n是零或1，插入段將形成不同的產(chǎn)品。當(dāng)m或n為零時(shí)，水解裂解通常將產(chǎn)生羧基;當(dāng)m或n為1時(shí)，形成假想的碳酸基-R3-O-COOH，此碳酸基通常失去二氧化碳而生成-R3-OH基。這可被用于生理上或功能上需要釋放出二氧化碳的場合。
如上面指出的，在同一聚合物中，通式(Ⅲ)單元可以是不相同的，即聚合物可以是共聚物，例如嵌段或接枝共聚物。聚合物可以是與不能被生物降解的單體一起形成的共聚物;在酶或其他裂解后殘留的不能被生物降解的部分最好具有可接受的大小，以確保它們的水溶解性或水分散性，并由此使其有可能方便地被分散或除去;可以認(rèn)為，這樣的不能被生物降解部分作為通式(Ⅲ)中R3基的一部分，實(shí)際上是與通式(Ⅱ)的可生物降解基連接在一起的。
聚合物可以是線型的、支鏈的或交聯(lián)的。支鏈的或交聯(lián)的聚合物一般將利用其單體的相應(yīng)R1、R2或R3基中的官能基或雙鍵。得到的交聯(lián)或支鏈聚合物因此將含有某些通式(Ⅲ)單元，其中R1、R2和/或R3均被交聯(lián)鏈或支化鏈取代。
一般說來，若將R3基連接到式(Ⅱ)基的碳原子是手征性的，則在天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的手征性是優(yōu)選的，因?yàn)榻到饷竿ǔ?duì)這樣的結(jié)構(gòu)的作用更有效。
通常已觀察到，在已交聯(lián)的可生物降解的聚合物中，交聯(lián)部分經(jīng)常是首先被降解的，于是將網(wǎng)絡(luò)的其余部分暴露于酶水解之中。因此，在聚合物的交聯(lián)鏈中含有通式(Ⅱ)的基尤為有效。于是一種可能性是將水溶的長鏈天然或合成的、非生物降解的物質(zhì)或生物緩慢降解的物質(zhì)，例如多糖或低聚糖，或者將短鏈的丙烯酰胺，通過使用含通式(Ⅱ)基的交聯(lián)單元進(jìn)行交聯(lián)，而轉(zhuǎn)變成水不溶的形式。這樣，通過減少較貴的通式(Ⅱ)的可被生物降解單元的量可使成品的成本降低。
嵌段共聚物可以例如含有以下的結(jié)構(gòu) 此處R1、R2、R3、m和n的各別值應(yīng)使得嵌段A和B中的重復(fù)單元是不相同的，而q和r為整數(shù)，例如為10～20。一個(gè)或多個(gè)另外的嵌段可被連接到上面所示的共聚物上。
適用于本發(fā)明的含通式(Ⅲ)單元的聚合物可以例如按照上面提到的申請(qǐng)NO.WO92/04392來制備。
另一類適用于本發(fā)明的聚合物含有通式(Ⅵ)單元
式中A代表一個(gè)非多肽聚合物主鏈的重復(fù)單元;L代表一個(gè)連接基團(tuán);l為零或1;m、n、R1和R2如上文中所定義;而R3a代表親油的有機(jī)基團(tuán)，例如上文中為R1和R2所定義的有機(jī)基團(tuán)。此處的基團(tuán)A和基團(tuán)L(如果存在的話)應(yīng)該是這樣的基團(tuán)，以致由亞甲基二酯基的生物降解裂解得到的聚合物降解產(chǎn)物是水溶性的。當(dāng)通式(Ⅵ)中的m為零時(shí)，上述降解產(chǎn)物一般含有通式(Ⅶ)單元，通式(Ⅶ)為
(式中A、L和l如上文中所定義);當(dāng)式(Ⅵ)中的m為1時(shí)，降解產(chǎn)物一般含有通式(Ⅷ)單元，通式(Ⅷ)為
(式中A、L和l如上文中所定義)。
影響這些聚合物降解產(chǎn)物水溶性的因素包括重復(fù)單元和任何可能存在的共聚用單體的性質(zhì)，任何連接基團(tuán)L的長度，以及聚合物的總鏈長。
重復(fù)單元A和任何的共聚用單體單元最好是比較短的，舉例說含多達(dá)10個(gè)例如1～6個(gè)碳原子，并且也可被一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子所中斷，和/或被一個(gè)或多個(gè)包含這種雜原子(例如在橋氧基、羥基和氨基中)的取代基所取代。當(dāng)親水基團(tuán)被包含在重復(fù)單元A和/或任何的共聚用單體單元中時(shí)，這些單元的大小不必被限制，因此可能的單元包括聚氧乙烯(例如在甲基丙烯酸的聚氧乙烯酯中的聚氧乙烯)。
任何連接基L最好是短長度的并且包括例如C1～C3亞烷基，諸如亞甲基、亞乙基、亞丙基，它們也可通過氧、羰基、氧代羰基、亞氨基或亞氨羰基而被連接到聚合物主鏈上，和/或也可通過氧、羰基、氧代羰基、亞氨基或亞氨羰基而被中斷。當(dāng)極性基團(tuán)諸如氧原子或亞氨基存在時(shí)，連接基團(tuán)可以較長而不會(huì)過份地抑制其水溶性。因此，合適的聚合物降解產(chǎn)物包括例如聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酸羥烷基酯和聚甲基丙烯酸羥烷基酯諸如聚(丙烯酸2-羥乙酯)，多糖類諸如淀粉和葡聚糖，聚酯，聚醚類諸如聚氧乙烯類和聚氧丙烯類，聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺諸如聚(N-羥烷基)丙烯酰胺和聚(N-羥烷基)甲基丙烯酰胺(例如聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺)，聚酰胺，聚氨酯和環(huán)氧聚合物。
一般說來，含有通式(Ⅵ)單元的可被生物降解聚合物的聚合物降解產(chǎn)物，由于其水溶性之故，其本身不必是可被生物降解的;因而，它們可以是例如聚乙烯類或聚丙烯酸類。因此本發(fā)明包括使用含有通式(Ⅵ)單元的聚合物，通式(Ⅵ)中的A為聚烯烴的重復(fù)單元例如乙烯或丙烯。顯然，此種類型的聚合物可以通過游離基聚合法在比較方便和經(jīng)濟(jì)的條件下來制備;反之，制備如在EP-A-0130935中所述的聚合物必須使用復(fù)雜的多肽合成法。
在通式(Ⅵ)單元中的R1、R2和R3a的性質(zhì)和大小會(huì)影響含此類單元的聚合物被賦予親油性和水不溶性的水平，也影響其側(cè)鏈被生物裂解的聚合物的反應(yīng)速率。因此大的和/或松散的基團(tuán)由于位阻易于引起生物降解速率的降低，而同時(shí)增大了聚合物的親油性。在一類有用的側(cè)鏈中，R1和R2中的每一個(gè)選自氫原子和C1～C4烷基諸如甲基，而R3a代表低級(jí)烷基，例如含至少3個(gè)碳原子的丙基和丁基;這樣的側(cè)鏈將高的親油性和生物降解性結(jié)合了起來。
需指出的是，含例如通式(Ⅵ)單元的線型聚合物與含有例如連有通式(Ⅱ)單元的交聯(lián)基團(tuán)的已交聯(lián)聚合物相比，可能顯示大的可加工性參數(shù)(例如，在有機(jī)溶劑中的溶解度和熔體可加工性)。在這方面它們還可以與EP-A-0130935中所介紹的聚合物對(duì)比，后者的可能缺點(diǎn)在于由多肽所顯示的高氫鍵含量，將使聚合物具有相當(dāng)高的熔點(diǎn)，以致聚合物不能在不發(fā)生過度降解的情況下進(jìn)行熔融加工。
含通式(Ⅵ)單元的聚合物可以按任何方便的方式來制備，例如通過(A)，預(yù)制的水溶性聚合物與引入所需親油性亞甲基二酯側(cè)鏈的試劑的反應(yīng);或(B)，帶有所需的親油性亞甲基二酯側(cè)鏈的官能單體的聚合反應(yīng)，來制備。
制法(A)可以通過例如具有側(cè)向的醇羥基的聚合物(例如聚乙烯醇，聚丙烯酸羥烷基酯或聚甲基丙烯酸羥烷基酯，或多糖)與通式(Ⅸ)化合物的反應(yīng)來進(jìn)行。通式(Ⅸ)為 (式中R1、R2、R3a和n如上文中所定義，X代表離去基團(tuán)諸如鹵原子，例如氟、氯、溴或碘)。通式(Ⅸ)試劑可以例如按Folkmann和Lund，Synthesis 1990，1159來制備。這種將產(chǎn)生含通式(Ⅵ)單元(式中m為1)的聚合物的反應(yīng)，可在溶液中例如在溶劑諸如四氫呋喃中，和在弱的親核堿諸如吡啶存在下，方便地進(jìn)行。叔胺催化劑諸如4-二甲基氨基吡啶也可使用。經(jīng)反應(yīng)以形成所想望的親油性的亞甲基二酯基的聚合物羥基的數(shù)目可以通過適當(dāng)?shù)剡x擇各種因素，諸如試劑用量和反應(yīng)時(shí)間及溫度而加以控制，以期改變親油化聚合物最終的親水-親油平衡。產(chǎn)物可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法諸如溶劑抽提法和/或溶解/再沉淀法和/或快速色譜法加以純化。
或者，制法(A)可以通過使具有側(cè)向羧基的聚合物(例如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸或水溶性肽)與通式(Ⅹ)化合物的反應(yīng)來進(jìn)行。通式(Ⅹ)為 (式中R1、R2、R3a、X和n如上文中所定義)。這樣的產(chǎn)生含有通式(Ⅵ)單元(其中m為零)的聚合物的反應(yīng)可以在溶液中，例如在溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺中，和在強(qiáng)堿，如堿金屬烷氧化物(諸如叔丁氧化鉀)存在下方便地進(jìn)行。冠醚諸如18-冠-6催化劑也可使用。此外，可以通過適當(dāng)?shù)剡x擇反應(yīng)參數(shù)以判斷發(fā)生反應(yīng)的羧基數(shù)以控制聚合物產(chǎn)物的親水-親油平衡，而產(chǎn)物可以通過常規(guī)方法來純化。
通式(Ⅹ)的試劑可以通過例如通式為R1-CO-R2的醛或酮，與通式為R3a-(O)n-CO-X的酰鹵或鹵代甲酸酯，在催化劑諸如氯化鋅或吡啶存在下起反應(yīng)而制備。
方法(A)還可以例如通過攜帶有官能基諸如環(huán)氧基的聚合物與一種含有期望的親油性的亞甲基二酯基，并含有一個(gè)能與上述官能基反應(yīng)的端基的試劑的反應(yīng)來進(jìn)行。能與環(huán)氧基反應(yīng)的端基包括氨基、羥基和羧基。相似地，后面所說的這些基也可存在于起始聚合物中，而試劑可帶有端環(huán)氧基。
當(dāng)產(chǎn)物是供靜脈注射用時(shí)，制法(A)中所使用的聚合物原料的分子量通常最好不超過約40000。當(dāng)產(chǎn)物供其他應(yīng)用時(shí)，對(duì)分子量不必嚴(yán)格要求。
方法(B)可以使用任何這類單體，它能被聚合或共聚而形成非交聯(lián)聚合物，并含有一個(gè)或多個(gè)不參予聚合、而在聚合前可被衍生出以引入期望親油性的亞甲基二酯基的取代基?？梢圆捎糜坞x基聚合、縮聚和離子聚合法。
游離基聚合可以例如使用含羧基單體諸如丙烯酸或甲基丙烯酸來進(jìn)行，而含羧基單體是通過與通式(Ⅹ)化合物起反應(yīng)衍生出來的;或可以使用含羥基單體諸如由丙烯酸2-羥乙酯或N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺來進(jìn)行而含羥基單體是通過與通式(Ⅸ)化合物反應(yīng)衍生出來的?；蛘撸u基單體可與通式(Ⅺ)化合物反應(yīng)，通式(Ⅺ)為 (式中R1、R2和X如上文中所定義)，而此反應(yīng)得到的產(chǎn)物與合適的羧酸R3a-COOH的鹽反應(yīng)。游離基聚合還可使用通式(Ⅻ)的碳酸乙烯酯來進(jìn)行，通式(Ⅻ)為 (式中n、R1、R2和R3a如以上所定義)。
這種單體例如n＝0的，可以通過氯甲酸乙烯酯與通式R1R2C＝O的醛或酮，在催化劑諸如吡啶或路易斯酸存在下反應(yīng)，得到一種也可被取代的通式(ⅩⅢ)的碳酸氯代甲基·乙烯基酯，通式(ⅩⅢ)為 (式中R1和R2如以上所定義)，接著與例如合適的羧酸鹽 R3a-COOH，最好在催化量合適的冠醚存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，通式(Ⅻ)化合物可以形式上認(rèn)為是由通式(Ⅸ)化合物衍生的“乙烯醇”。由其衍生的聚合物因此應(yīng)是可酶生物降解而形成聚乙烯醇的。
慣用的本體聚合法、溶液聚合法、乳液聚合法和懸浮聚合法均可使用。用于靜脈注射的聚合物產(chǎn)物的分子量優(yōu)選為不超過40000，它可以通過使用鏈轉(zhuǎn)移劑諸如硫醇來加以控制，由于生長中的聚合物鏈自鏈轉(zhuǎn)移劑抽取一個(gè)質(zhì)子而導(dǎo)致鏈終止，并形成會(huì)引發(fā)新聚合物鏈的硫基;因此聚合物的分子量可以通過轉(zhuǎn)移劑的類型及濃度而進(jìn)行調(diào)整。
合適的乙烯基單體，例如按上述制備的、含有一個(gè)如在丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯中那樣的毗鄰乙烯基的羰基的乙烯基單體，還可以進(jìn)行離子聚合和陰離子聚合。這種聚合方法特別適于生產(chǎn)精確規(guī)定分子量的聚合物，特別是較低分子量的材料。
縮聚可以通過使用各種各樣的已合適地官能化的單體來進(jìn)行，這些單體的例子可以以通式(ⅩⅣ)和通式(ⅩⅤ)來表示
(式中R1、R2、R3a、m和n如上文所定義，Y為活性基團(tuán)，諸如羧基，羥基，或環(huán)氧基如2，3-環(huán)氧丙氧基，而a、b和c中的每一個(gè)可為零或諸如1、2或3那樣的小整數(shù))。在通式(ⅩⅤ)中，二個(gè)側(cè)鏈上的R1、R2和R3a以及m和n可以相同或不同。這種單體可與合適的試劑諸如二羧酸、二醇、二胺、二(酰氯)、二異氰酸酯和雙環(huán)氧化合物一起被用于通常的縮合反應(yīng)中，生成聚合物諸如聚酯、聚酰胺、聚氨酯和環(huán)氧聚合物。聚合物產(chǎn)物的分子量可通過選擇合適的反應(yīng)時(shí)間、溫度等和/或通過使用單官能鏈終止劑來加以控制。
在適當(dāng)?shù)膱龊峡梢允褂萌橐壕酆戏▉碇苽渚酆衔?這樣做具有特殊的價(jià)值，例如，制造單分散粒子形式的聚合物。生產(chǎn)粒子、特別是生產(chǎn)單分散粒子的乳液聚合法在EP-A-0003905、EP-A-0091453、EP-A-0010986和EP-A-0106873中均有介紹。
用于根據(jù)本發(fā)明的造影劑中的聚合物可有利地具有較低的分子量，例如不超過40000，因?yàn)檫@可能對(duì)生物降解和降解產(chǎn)物的處理均有幫助。因此應(yīng)該明白，此處所用的與發(fā)明有關(guān)的術(shù)語“聚合物”包括低分子量材料諸如低聚物。
很顯然，由于聚合物是用于醫(yī)學(xué)目的的，因此它們必須形成無毒的、生理上可以接受的降解產(chǎn)物;在通式(Ⅲ)和(Ⅵ)的單元中的基團(tuán)R1、R2、R3和R3a，牢記應(yīng)該按此要求和對(duì)降解產(chǎn)物易于分散的需要來選擇。由碳酸酯基裂解而釋出的二氧化碳通常是生理上可接受的。
本發(fā)明的造影劑可被用于包括超聲、MR和X線成象的各種診斷成象術(shù)中。它們?cè)谠\斷超聲成象和在MR成象中作為敏感性造影劑的應(yīng)用構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選特征。
任何的生物上相容的氣體均可被用于本發(fā)明的造影劑中，例如空氣，氮?dú)?，氧氣，氫氣，一氧化二氮?dú)?，二氧化碳?xì)?，氦氣，氬氣，六氟化硫和低分子量也可氟化的烴類諸如甲烷、乙炔或四氟化碳。在微泡中氣體可以是游離的，或者可被夾帶在包容物質(zhì)中。此處所用的術(shù)語“氣體”包括任何在37℃為氣體形式的物質(zhì)。
氣體前體包括碳酸鹽、碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫銨和氨基丙二酸酯。
就超聲應(yīng)用諸如超聲心動(dòng)描記法而言，為了自由地通過肺系統(tǒng)和與約0.1～15MHz的成像頻率發(fā)生共振，使用具有平均大小為0.1～10μm，例如1～7μm的微泡可能是方便的。然而，較大的氣泡，例如平均大小高達(dá)500μm的氣泡在其他應(yīng)用例如胃腸成像或子官或輸卵管的研究中是有用的。
如果需要的話，微泡可含粒狀穩(wěn)定劑，例如兩親物和無機(jī)材料諸如二氧化硅或氧化鐵，粒狀穩(wěn)定劑僅被所用的溶劑體系部分地潤濕，例如1～500nm的粒徑。就此目的來說，可有利地使用粒徑為5～50nm的膠態(tài)二氧化硅。
本發(fā)明的造影劑可以按許多方式來制備，通常是用聚合物工藝中已知的乳化法來制備。例如在文獻(xiàn)諸如“MicroencapsulationandRelatedDrugProcesses”P.D.Deasy，MarcelDekkerInc.，NewYork(1984)中所描述的制備具有聚合物壁或膜的微膠囊的微膠囊化技術(shù)。
一種相應(yīng)于界面沉積法的有效方法介紹在上面提到的EP-A-0458745號(hào)中，該法包括在水不溶混的低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑(例如含高達(dá)10個(gè)碳原子的脂族或環(huán)脂族烴或全氟化碳，或合適的醚、酯或其他親油溶劑)中溶解或懸浮此形成聚合物壁的材料，在含水相(最好含表面活性劑以穩(wěn)定此生成的水包油乳液)中乳化(例如通過高剪切混合)所得到的溶液或懸浮體，以及隨后除去有機(jī)相(例如，通過蒸發(fā)或低壓升華干燥，最好在要被包含的氣體的氣氛下)，由此使聚合物在含水相與有機(jī)相之間的界面上形成薄膜。
如此形成的微粒/微球的尺寸可通過調(diào)整乳化時(shí)的攪拌速度來控制，快速攪拌趨向于產(chǎn)生較小的粒子，微粒/微球的尺寸還受到表面活性劑性質(zhì)的影響，而表面活性劑可選自例如脂肪酸(例如含10～20個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和酸)和碳水化合物以它們的甘油三酯，磷脂(例如卵磷脂)，蛋白質(zhì)(例如人血清清蛋白)，聚氧乙烯，以及由親水和憎水嵌段組成的嵌段共聚物(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，如Pluronics)。這種乳化劑的一般用量，相對(duì)于含水相為1～10%(重量/體積)。還可在聚合物中加入慣用的添加劑;舉例說，像聚乙二醇那樣的材料可以引入以改進(jìn)薄膜的柔性和極性?；蛘?，聚合物顆粒可以用例如聚乙二醇單元、蛋白質(zhì)或多糖來涂敷，以改進(jìn)其聚集趨向和/或生物特性。
薄膜的多孔性，因此也就是它對(duì)溶劑、溶質(zhì)和氣體的滲透性，也可以被控制。多孔性與滲透性取決于揮發(fā)性有機(jī)相與周圍的含水相之間的沸點(diǎn)差;因此薄膜的多孔性是隨所說的沸點(diǎn)間差值的增大而增大的。
或者，聚合物可被溶于合適的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷，二甲亞砜，四氫呋喃或二甲基甲酰胺)中，然后被分散(例如，使用高速攪拌機(jī))于含水相(最好含有一種諸如聚乙烯醇那樣的聚合物或Poloxamer)中，以便沉淀出粒狀聚合物料，沉淀出的聚合物可被收集和冷凍干燥，生成本發(fā)明的多孔微粒聚合物。這樣的方法介紹在上面提到的EP-A-0458079號(hào)中。微粒制備方法的變更包括將有機(jī)聚合物溶液，最好與一種生理上可接受的穩(wěn)定劑諸如羥丙基纖維素一起，注入到液氮中?；蛘?，聚合物可被溶于一種合適的有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或四氫呋喃)中，接著將溶液噴霧干燥，或者將有機(jī)聚合物溶液與含水相的水包油或油包水乳液噴霧干燥。
本發(fā)明的微粒還可以使凝聚法或雙乳化法例如在上述的WO91/12823中所介紹的方法來制備。舉例來說，可將含有水溶性聚合物(下文中所說的“預(yù)聚物”)的含水相與揮發(fā)性有機(jī)溶劑(例如含有高達(dá)10個(gè)碳原子的脂族或環(huán)脂族烴或全氟化碳)一起乳化，形成水包油乳液。添加凝聚劑(例如脫水劑如異丙醇或一種像硫酸鈉那樣的鹽)會(huì)引起“預(yù)聚物”圍繞油滴而集中，因此最好添加表面活性劑以抑制微粒的團(tuán)聚，而微粒是通過使預(yù)聚物交聯(lián)以引入通式(Ⅱ)的生物可降解單元而形成的，由此產(chǎn)生可通過冷凍干燥而干燥的水不溶的多孔性聚合物微粒。用于交聯(lián)此水溶性“預(yù)聚物”例如聚丙烯酰胺的合適的交聯(lián)工藝和交聯(lián)劑被詳細(xì)地介紹在我們上面提到的國際申請(qǐng)NO.WO92/04392號(hào)中。
本發(fā)明的造影劑可以干的形式被貯存和運(yùn)輸，在上述情況下它們通常是無限期穩(wěn)定的，在服用前使它與一種合適的液體載體(例如注射用無菌水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖劑)混合。以這種方式可以隨意地改變被注射的或以其他方式服用的造影劑之濃度，這取決于應(yīng)用的明確性質(zhì)。它們也可以以在這種載體中的懸浮體形式來貯存，特別是在微球情況下，當(dāng)包封的聚合物薄膜的多孔性比較低時(shí)，在沒有酯酶存在的含水介質(zhì)中，它們實(shí)質(zhì)上是完全穩(wěn)定的。
下列的非限制性實(shí)施例用來說明本發(fā)明。
總則 在高真空下蒸餾甲基丙烯酸以除去穩(wěn)定劑。
通過用甲醇再結(jié)晶以純化2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)熱引發(fā)劑。
所有反應(yīng)均在N2下進(jìn)行。
大小排阻色譜(SEC) 泵KnauerHPLC泵64 檢測器Knauer差示折光計(jì) 柱Polymer Laboratories PL凝膠柱系列，孔徑分別為104

、500

和100

，粒徑5μm，長度分別為30、30和60cm。
溶劑THF 校準(zhǔn)聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)物(PolymerLaboratories) 流速標(biāo)記物甲苯 軟件PolymerLaboratoriesGPC/SEC軟件型5.10 Mw重均分子量 Mn數(shù)均分子量 Mw/Mn多分散性 Mp最大檢測器高度時(shí)的分子量 略語一覽表 Tg玻璃化溫度 TBA-OH氫氧化四丁銨 TBA四丁銨 AIBN2，2′-偶氮二異丁腈 SO2Cl2硫酰氯 EtSCl乙硫基氯 DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5) MgSO4硫酸鎂 THF四氫呋喃 DMFN，N-二甲基甲酰胺 HSA人血清清蛋白 實(shí)施例1-中間產(chǎn)品的制備 a)二甲基丙烯酸基甲烷 將氫氧化鉀溶液(1.00M，40.00ml)在0℃加到甲基丙烯酸(3.44g，40.00mmol)中，將此溶液冷凍干燥16小時(shí)。添加干燥的二甲基甲酰胺(230ml)并將懸浮液在氮?dú)夥障录訜岬?0℃。在10分鐘內(nèi)分二份添加二碘甲烷(1.61ml，20.00mmol)并將反應(yīng)混合物在60℃下擱置4天。在添加乙醚(140ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(50ml)之前，在減壓下(0.05mmHg)除去溶劑。用乙醚(6×60ml)提取含水層，并用水(4×50ml)洗滌合并的乙醚提取物，干燥(MgSO4)，以及蒸發(fā)，得到2.63g(72%)標(biāo)題化合物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.97(2×CH3，m)，5.63(2×H-C＝，m)，5.88(CH2，s)，6.18(2×H-C＝，m). IR(薄膜，cm-1)2987(w)，2962(w)，2930(w)，1732(str)，1638(w)，1454(w)，1315(w)，1295(w)，1158(w)，1100(str)，1012(m)，989(m). b)二(16-羥基十六烷酸基)甲烷 (ⅰ)16-三苯基甲氧基十六烷酸 將16-羥十六烷酸(1.36g，5.00mmol)、三苯基甲基氯(1.53g，5.50mmol)、三乙胺(1.25ml)和4-二甲氨基吡啶(10.03g，0.25mmol)的溶液在無水二甲基甲酰胺中及室溫與氮?dú)庀聰嚢柽^夜。在攪拌16小時(shí)后，將棕色的混濁溶液注入到冰水中并用二氯甲烷(5×50ml)提取。用飽和的氯化銨溶液(2×100ml)、水(2×100ml)洗滌有機(jī)相，用MgSO4干燥。在減壓下除去溶劑，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作為洗脫液在硅膠柱上進(jìn)行快速色譜法提純產(chǎn)品，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(0.41g)。
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 24.9，25.7，26.3，29.2，29.5，29.6，29.7，30 32.8，34.1，62.9，63.7，86.2，144.5，177.2. MS(CI)515(M+H) (ⅱ)16-三苯基甲氧基十六烷酸銫鹽 將碳酸銫水溶液(1M，0.16ml)滴加到由上述實(shí)施例1b(ⅰ)得到的16-三苯基甲氧基十六烷酸(0.16g，0.31mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液之中，直到PH達(dá)到約為8為止，在減壓下除去溶劑，剩余物在真空下被干燥2小時(shí)。將油狀半結(jié)晶的剩余物分散在無水二甲基甲酰胺(10ml)中，并在真空下蒸發(fā)到干燥。
(ⅲ)二(16-三苯基甲氧基十六烷酸基)甲烷 將二碘甲烷(0.04g，0.16mmol)添加到由上述實(shí)施例1b(ⅱ)得到的16-三苯基甲氧基十六烷酸銫鹽在干二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液之中。反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩屑?0℃下被加熱2天。在真空中除去溶劑，用氯仿作洗脫液在2×5cm硅膠柱上進(jìn)行快速色譜法，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行提純，得到棕色油狀的標(biāo)題化合物(0.10g)。
13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 24.6，26.3，29.0，29.2，29.4，29.5，29.6，29.7，30.0，34.0，63.7，79.0，86.2，126.7，127.2，127.6，127.9，128.7，144.5，172.5. (ⅳ)二(16-羥基十六烷酸基)甲烷 將從以上實(shí)施例1b(ⅲ)中得到的二(16-三苯基甲氧基十六烷酸基)甲烷(0.07g，0.07mmol)溶于冰醋酸(8ml)中并在55℃加熱。反應(yīng)受TLC監(jiān)控。10小時(shí)后將反應(yīng)混合物注入到冰中，粗產(chǎn)品被過濾，用碳酸氫鈉水溶液和水進(jìn)行洗滌，減壓下干燥。用氯仿/甲醇(20∶1)作洗脫液，在硅膠柱上進(jìn)行快速色譜以提純產(chǎn)物，得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.2-1.4(m，44H)，1.5-1.6(m，8H)2.35(t，4H)，3.64(t，4H)，5.75(s，2H). c)二(12-羥基十二烷酸基)甲烷 將DBU(2.0mmol)添加到12-羥基十二烷酸(2.0mmol)在DMF(2ml)的溶液中。在添加CH2I2(1.0mmol)之前將溶液攪拌5分鐘，然后在60℃下攪拌此溶液12小時(shí)。然后在減壓下除去DMF，而將殘留物溶于CHCl3(50ml)中，洗滌(10%K2CO3，3×20ml)，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。使用CHCl3/MeOH(95∶5)作洗脫液，在硅膠上進(jìn)行快速色譜法提純產(chǎn)物;產(chǎn)率為75%。
1H NMR(CDCl3)δ 1.20-1.40(m，28H)，1.50-1.68(m，10H)，2.35(t，J 7.5 Hz，4H)，3.63(t，J 6.6 Hz，4H)，5.74(s，2H). 13C NMR(CDCl3)δ 24.62，25.75，28.98，29.19，29.40，29.42，29.48，29.56，32.80，33.99，63.01，79.06，172.53. MS(EI)445(M+1，100) d)二(10-羥基癸酸基)甲烷 將DBU(4.24g，0.027mol)加到在DMF(100ml)中的10-羥基癸酸(5.0g，0.027mol)中。5分鐘后，邊攪拌邊加入二碘甲烷(4.09g，0.014mol)并將混合物在室溫下攪拌3天。減壓蒸發(fā)DMF，并將殘留物通過添加氯仿(100ml)和水(50ml)而溶解。在相分離之后，用氯仿(3×75ml)提取含水層，并將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)。在真空下除去溶劑，用快速色譜法得到2.98g(54.9%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.30-1.80(m，28H，CH2)，2.35(m，4H，CH2CO)，3.65(m，6H，2 X CH2O+2 X OH)，5.75(s，2H，-OCH2O-). e)對(duì)苯二甲酸二(氯羰基氧甲基)酯 (ⅰ)對(duì)苯二甲酸二(乙基硫代羰基氧甲基)酯 將叔丁氧基鉀(3.24g，0.029mol)加到對(duì)苯二甲酸(2.40g，0.014mol)的DMF(100ml)溶液中。將硫代碳酸O-氯甲基·S-乙基酯1(4.50g，0.028mol)加到生成的懸浮液中。然后添加18-冠-6(0.23g，0.87mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫和攪拌下留置4天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。通過快速色譜法(硅膠/氯仿)進(jìn)行提純，得到3.38g(62%)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.30(t，6H，CH3CH2)，2.95(q，4H，CH3CH2)，5.80(s，4H，OCH2O)，8.20(s，4H，Ph). (ⅱ)對(duì)苯二甲酸二(氯羰基氧甲基)酯 在0～5℃和攪拌下在15分鐘內(nèi)將SO2Cl2(0.73g，0.0054mol)加到得自以上實(shí)施例1e(ⅰ)的對(duì)苯二甲酸二(乙基硫代羰基氧甲基)酯(1.02克，0.0054摩爾)中，接著在室溫下攪拌45分鐘。在室溫和0.1mmHg下蒸發(fā)EtSCl，得到淺黃色晶體。
產(chǎn)量0.80g(90%) 1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 5.76(s，4H，OCH2O)，8.20(s，4H，Ph). f)二(4-羥甲基苯甲酸基)甲烷 將DBU(9.90g，0.065mol)加到在DMF(325ml)中的4-羥甲基苯甲酸(9.89g，0.065mol)之中。在攪拌5分鐘后加入二碘甲烷(8.705g，0.035mol)并在室溫和攪拌下將混合物擱置3天。在減壓下蒸發(fā)DMF并通過添加氯仿(100ml)和水(50ml)將殘留物溶解。在相分離后含水層用氯仿(3×75ml)提取，合并的有機(jī)相被干燥(MgSO4)。在減壓下除去溶劑，得到3.0g(27%)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 4.7(s，4H，HO-CH2-Ph)，6.2(s，2H，O-CH2-O)，7.4-8.2(m，8H，Ph). g)～k)制備碳酸氯甲酯的一般方法 在0℃下向氯甲酸氯甲酯和已指出的醇在二氯甲烷(200ml)中的溶液添加吡啶。在0℃下經(jīng)過20分鐘和在25℃下經(jīng)過21小時(shí)之后，用含水氫氯酸(1M，10ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)和水(10ml)依次洗滌反應(yīng)混合物。在干燥(MgSO4)后減壓除去溶劑，得到粗碳酸氯甲酯。

g)碳酸甲基·氯甲基酯 此化合物由氯甲酸氯甲酯和甲醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 3.98(s，3H，OCH3)，5.85(s，2H，CH2Cl). h)碳酸乙基·氯甲基酯 此化合物由氯甲酸氯甲酯和乙醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.25(t，3H，CH3)，4.25(q，2H，CH2)，5.70(s，2H，OCH2Cl). i)碳酸丁基·氯甲基酯 此化合物由氯甲酸氯甲酯和丁醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 0.86(m，3H，CH3CH2)，1.40(m，4H，CH2CH2)，4.15(t，2H，CH2-O)，5.63(s，2H，OCH2Cl). j)碳酸癸基·氯甲基酯 此化合物由氯甲酸氯甲酯和癸醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 0.90-1.50(m，19H，CH3and CH2)，4.20(m，2H，CH2O)，5.75(s，2H，OCH2Cl). k)碳酸芐基·氯甲基酯 此化合物由氯甲酸氯甲酯和芐醇制得。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 5.20(s，2H，PhCH2O)，5.70(s，2H，ClCH2O)，7.32(s，5H，Ph). l)～p)碳酸(甲基丙烯酰氧甲基)酯的一般制法 將叔丁氧化鉀添加到甲基丙烯酸在DMF中的溶液(200ml)內(nèi)。將由以上實(shí)施例1g～k得到的碳酸氯甲酯加到所得的懸浮體中。然后添加18-冠-6并將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，并把溶劑在減壓下除去。將殘留物溶于氯仿(30ml)中并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(10ml)和水(20ml)洗滌。干燥有機(jī)相(用MgSO4)并在減壓下除去溶劑。

l)碳酸甲基·甲基丙烯酰氧甲基酯 此化合物得自碳酸甲基·氯甲基酯和甲基丙烯酸鉀。
IR(KBr)1772(C＝O，str.)，1737(C＝O，str.)，1635(C＝C，強(qiáng)的)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.91(s，3H，CH3C＝)，3.79(s，3H，CH3O)，5.64(m，1H，CH2＝)，5.80(s，2H，-OCH2O-)，6.16(m，1H，CH2＝). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 17.95(CH3C＝)，55.13(CH3O)，82.18(-OCH2O-)，127.52(CH2＝)，135.02(C＝)，154.44(C＝O)，165.46(C＝O). m)碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲基酯 此化合物得自碳酸乙基·氯甲基酯和甲基丙烯酸鉀。
IR(KBr)1772(C＝O，str)，1736(C＝O，str.)，1635(C＝C，強(qiáng)的)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.27(t，3H，CH3)，1.92(s，3H，CH3C＝)，4.23(q，2H，CH2)，5.66(m，1H，CH2＝)，5.80(s，2H，-OCH2O-)，6.20(m，1H，CH2＝). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 15.70(CH3CH2)，19.60(CH3C＝)，65.72(CH2O)，83.05(-OCH2O-)，127.76(CH2＝)，135.40(C＝)，153.82(C＝O)，165.42(C＝O). n)碳酸丁基·甲基丙烯酰氧甲基酯 此化合物得自碳酸丁基·氯甲基酯和甲基丙烯酸鉀。
IR(KBr)1772(C＝O，str)，1736(C＝O，str.)，1635(C＝C，強(qiáng)的)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 0.99(t，3H，CH3CH2)，1.47(m，2H，CH2CH2)，1.72(m，2H，CH2CH2)，2.01(s，3H，CH3C＝)，4.25(t，2H，CH2-O)，5.74(m，1H，CH2＝)，5.89(s，2H，-OCH2O)，6.27(m，1H，CH2＝). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 13.47(CH3CH2)，17.97(CH3CH2)，18.71(CH3C＝)，30.36(CH2)，68.46(CH2O)，82.07(-OCH2O-)，127.46(CH2＝)，135.05(C＝)，153.89(C＝O)，165.50(C＝O). o)碳酸癸基·甲基丙烯酰氧甲基酯 此化合物得自碳酸癸基·氯甲基酯和甲基丙烯酸鉀。
IR(KBr)1772(C＝O，str.)，1763(C＝O，str.)，1635(C＝C，強(qiáng)的)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 0.90(t，3H，CH3)，1.28(m，14H，CH2)，1.72(m，2H，CH2)，1.99(s，3H，CH3C＝)，4.21(t，2H，CH2O)，5.70(m，1H，CH2＝)，5.86(s，3H，-OCH2O-)，6.24(m，1H，CH2＝). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 13.78(CH3)，17.76(CH3C＝)，22.76-31.55(CH2)，68.60(CH2O)，81.90(-OCH2O-)，127.28(CH2＝)，134.86(C＝)，153.73(C＝O)，165.33(C＝O). p)碳酸芐基·甲基丙烯酰氧甲基酯 此化合物得自碳酸芐基·氯甲基酯和甲基丙烯酸鉀。
IR(KBr)3077(Ph)，1772(C＝O，str.)，1763(C＝O，str.)，1635(C＝C，str.)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.96(s，3H，CH3C＝)，5.22(s，2H，CH2O)，5.70(m，1H，CH2＝)，5.87(s，3H，-OCH2O-)，6.22(m，1H，CH2＝)，7.39(s，5H，Ph). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 17.96(CH3C＝)，69.91(CH2O)，82.03(-OCH2O-)，127.41(CH2＝)，128.32(Ph)，134.78(C＝)，153.58(C＝O)，165.28(C＝O). q)碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯 (ⅰ)碳酸乙基·氯乙基酯 向氯甲酸氯乙酯(23.16g，0.162mol)和乙醇(7.45g，0.162mol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液，在0℃下添加吡啶(12.82g，0.162mol)。經(jīng)在0℃10分鐘和25℃21小時(shí)后，用氫氯酸水溶液(100ml)、碳酸氫鈉飽和水溶液(100ml)和水(100ml)依次洗滌反應(yīng)混合物。在干燥(MgSO4)后減壓去除溶劑，得到18.5g(74%)的粗產(chǎn)物中間體碳酸乙基·氯乙基酯。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.30(t，3H，CH3)，1.85(d，3H，CH3CH)，4.25(q，2H，CH2)，6.45(q，1H，CH). (ⅱ)碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯 叔丁氧化鉀(3.70g，0.033mol)被添加到甲基丙烯酸(2.84g，0.033mol)在DMF(100ml)中的溶液內(nèi)。將得自以上實(shí)施例1q(ⅰ)的碳酸乙基·氯乙基酯(5.08g，0.033mol)添加到所得的懸浮液中。然后加入18-冠-6(0.61g，2.3mmol)并將此反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。殘留物溶于氯仿(100ml)并用碳酸氫鈉飽和水溶液(50ml)和水(50ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相并在減壓下除去溶劑。經(jīng)快速色譜得到2.50g(38%)的標(biāo)題化合物。(考慮到回收的原料，調(diào)整后產(chǎn)率為75%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.30(t，3H，CH3CH2)，1.60(d，3H，CH3CH)，2.00(s，3H，CH3C＝)，4.20(q，2H，CH2)，5.70(m，1H，CH2＝)，6.25(q，1H，-OCH(CH3)O-)，6.90(m，1H，CH2＝). r)苯甲酸(甲基丙烯酰氧甲基)酯 將叔丁氧化鉀(10.0g，0.09mol)添加到甲基丙烯酸(7.75g，0.090mol)在DMF(300ml)中的溶液內(nèi)。苯甲酸氯甲酯2(15.0g，0.088mol)被添加到所得的懸浮液中。然后添加18-冠-6(1.8g，6.9mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于氯仿(100ml)中并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(50ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相并在減壓下除去溶劑。經(jīng)快速色譜得到15.9g(82%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 2.00(s，3H，CH3C＝)，5.65(m，1H，CH2＝)，6.15(s，2H，-OCH2O-)，6.35(m，1H，CH2＝)，7.50(m，3H，Ph)，8.05(m，2H，Ph). s)N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧丙基)甲基丙烯酰胺 (ⅰ)N-(2-氯甲氧基羰基氧丙基)甲基丙烯酰胺 在0℃下向N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺3(2.86g，20mmol)和吡啶(1.90g，24mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液添加入在二氯甲烷(120ml)中的氯甲酸氯甲酯(3.87g，30mmol)中。經(jīng)在0℃15分鐘和25℃24小時(shí)后，用水(5×25ml)洗滌反應(yīng)混合物。經(jīng)MgSO4干燥后減壓除去溶劑，經(jīng)快速色譜法(硅膠，氯仿)得到3.30g(70%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.42(d，3H，CH3-CH-O)，2.0(m，3H，CH3C＝)，3.2-4.0(m，2H，NH-CH2-CH)，4.8-5.3(m，1H，CH3-CH-O)，5.3(m，1H，CH2＝)，5.70(m，1H，CH2＝)，5.7(s，2H，CH2Cl)，6.1-6.7(br s，1H，NH). (ⅱ)N-(2-乙酸基甲氧基羰基氧丙基)甲基丙烯酰胺 方法1 將通過冷凍-干燥等摩爾的TBA-OH和乙酸的水溶液而制備的乙酸TBA(1.21g，4mmol)的THF溶液(30ml)，在室溫下加到攪拌的由以上實(shí)施例1S(ⅰ)得到的N-(2-氯甲氧基羰基氧丙基)甲基丙烯酰胺(0.943，4mmol)在THF(10ml)中的溶液內(nèi)。攪拌5天后，在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于氯仿(50ml)中并用水(5×10ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相并減壓除去溶劑。經(jīng)快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯(3∶4))得到0.486g(47%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.4(d，3H，CH3-CH-O)，2.0(s，3H，CH3C＝)，2.2(s，3H，CH3C＝O)，3.2-4.0(m，2H，NH-CH2-CH)，4.8-5.3(m，1H，CH3CH-O)，5.3(m，1H，CH2＝)，5.70(m，1H，CH2＝)，5.8(s，OCH2O)，6.1-6.7(br s，1H，NH) 方法2 向N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺3(0.430g，3.0mmol)和吡啶(0.285g，3.6mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液在0℃添加在二氯甲烷(6ml)中的氯甲酸(乙酸基甲)酯(0.500g，3.3mmol)。經(jīng)0℃10分鐘和室溫3天后，用水(100ml)洗滌反應(yīng)混合物。在用MgSO4干燥后減壓除去溶劑。經(jīng)快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯(3∶4))得到0.40g(51%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
NMR數(shù)據(jù)完全與上面的相一致。
t)N-[2-(1-乙酸基乙氧基羰基氧)丙基]甲基丙烯酰胺 (ⅰ)N-[2-(1-氯乙氧基羰基氧)丙基]甲基丙烯酰胺 在0℃，向在二氯甲烷(100ml)中的N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺3(3.15g，22mmol)和吡啶(2.088g，26.4mmol)的溶液，添加在二氯甲烷(20ml)中的氯甲酸1-氯乙基酯(4.718g，33mmol)。在經(jīng)0℃10分鐘和25℃5.5小時(shí)后，用水(5×40ml)洗滌反應(yīng)混合物。經(jīng)MgSO4干燥后在減壓下除去溶劑，得到4.84g(88%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.37(d，3H，CH2-CH(CH3)O-)，1.83(d，3H，CH3-CH-Cl)，1.97(m，3H，CH3C＝)，3.3-3.6(m，2H，NH-CH2-CH)，4.7-5.3(m，1H，CH2-CH(CH3)-O)，5.3(m，1H，CH2＝)，5.70(m，1H，CH2＝)，6.0-6.6(m，2H，NH+ -Cl-CH-CH3). (ⅱ)N-[2-(1-乙酸基乙氧基羰基氧)丙基]甲基丙烯酰胺 在室溫下，將通過冷凍-干燥相等摩爾的TBA-OH和乙酸的水溶液而制備的乙酸TBA(6.93g，23mmol)的THF溶液(100ml)，添加到在THF(100ml)中的得自以上實(shí)施例1t(ⅰ)的N-[2-(1-氯乙氧基羰基氧)丙基]甲基丙烯酰胺(4.736g，19mmol)的攪拌著的溶液中。攪拌4天后在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于氯仿(100ml)中，并用水(5×20ml)洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥并在減壓下除去溶劑。經(jīng)快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯(3∶4))得到1.29g(25%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.3(d，3H，CH2-CH(CH3)O-)，1.5(d，3H，O-CH(CH3)O)，2.0(m，3H，CH3C＝)，2.1(s，3H，CH3C＝O)，3.3-3.6(m，2H，NH-CH2-CH)，4.7-5.3(m，1H，CH2-CH(CH3)-O)，5.4(m，1H，CH2＝)，5.7(m，1H，CH2＝)，6.1-6.6(br s，1H，NH)，6.6-6.9(m，1H，O-CH(CH3)O) u)碳酸甲基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯 (ⅰ)碳酸甲基·1-氯乙基酯 在0℃向在二氯甲烷(300ml)中的氯甲酸1-氯乙基酯(35.74g，0.25mol)和甲醇(8.00g，0.25mol)的溶液，添加吡啶(19.78g，0.25mol)。在經(jīng)0℃10分鐘和25℃2天之后，用鹽酸水溶液(100ml)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)和水(100ml)洗滌此反應(yīng)混合物。經(jīng)MgSO4干燥后在減壓下除去溶劑，得到25.5g(74%)的粗產(chǎn)物中間碳酸甲基·1-氯乙基酯。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.85(d，3H，CH3CH)，3.80(s，3H，CH3O)，6.50(q，1H，CH). (ⅱ)碳酸甲基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯 將叔丁氧化鉀(3.70g，0.033mol)加到DMF(100ml)中的甲基丙烯酸(2.84g，0.033mol)的溶液。將得自上述實(shí)施例1u(ⅰ)的碳酸甲基·1-氯乙基酯(4.55g，0.033mol)添加到所得的懸浮液中。然后添加18-冠-6(0.61g，2.3mmol)，并將此反應(yīng)混合物在室溫下在攪拌3天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于氯仿(100ml)中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(50ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相并減壓除去溶劑。經(jīng)快速色譜法得到4.46g(72%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.65(d，3H，CH3CH)，2.00(s，3H，CH3C＝)，3.90(s，3H，CH3O)，5.65(m，1H，CH2＝)，6.25(m，1H，CH2＝)，6.90(q，1H，CHCH3). v)亞乙基二(碳酸氯甲酯) 將氯代甲酸氯甲基酯(19.12g，148.5mmol)加到已被冰冷卻的(0℃)乙二醇(2.8ml，50mmol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液內(nèi)。然后加入吡啶(8.70g，110mmol)并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘和在室溫下攪拌6小時(shí)。用HCl(1M，100ml)、NaHCO3(飽和水溶液100ml)和水(100ml)洗滌反應(yīng)混合物，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑得到11.88g(96.2%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 4.48(m，4H，OCH2CH2O)，5.75(s，4H，OCH2Cl). w)氯代甲酸乙酰氧甲基酯 (ⅰ)硫代碳酸O-乙酰氧甲基·S-乙基酯 將在DMF(20ml)中的硫代碳酸O-氯甲基·S-乙基酯1(4.50g，0.028mol)加到乙酸鉀(2.74g，0.028mol)在THF(100ml)中的溶液中。然后添加18-冠-6(0.22g，0.84mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。殘留物通過快速色譜法(硅膠，氯仿)提純得到4.23g(85%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.30(t，3H，CH3CH2)，2.20(s，3H，CH3C＝O)，2.95(q，2H，CH2CH3)，5.80(s，2H，OCH2O). (ⅱ)氯代甲酸乙酰氧甲酯 在15分鐘內(nèi)在0～5℃和攪拌下，將SO2Cl2(2.43g，0.018mol)添加到得自實(shí)施例1w(ⅰ)的硫代碳酸O-乙酰氧甲基·S-乙基酯(3.15g，0.018mol)內(nèi)。接著在室溫?cái)嚢?5分鐘。在室溫和11mmHg下蒸發(fā)去EtSCl，得到無色液體。產(chǎn)物2.44g(89%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 2.20(s，3H，CH3C＝O)，5.76(s，2H，OCH2O). x)六亞甲基二(碳酸氯甲酯) 將氯甲酸氯甲酯(19.12g，148.5mmol)加到1，6-己二醇(5.90g，50mmol)在二氯甲烷(200mmol)的冰冷卻(0℃)的溶液中。然后添加吡啶(8.70g，110mmol)，并對(duì)反應(yīng)混合物在0℃下攪拌15分鐘和在室溫下攪拌5小時(shí)。用鹽酸(1M，100ml)、NaHCO3(飽和水溶液，100ml)、水(100ml)洗滌，并用MgSO4干燥。蒸發(fā)掉溶劑，得到13.25g(95%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.20-2.00(m，8H，(CH2)4)，4.22(t，4H，2 X(CH2O)，5.73(s，4H，2 X OCH2Cl). y)乙酸甲基丙烯酰氧甲酯 將叔丁氧化鉀(5.0g，0.045mol)加到甲基丙烯酸(3.87g，0.045mol)在DMF(150ml)中的溶液內(nèi)。乙酸氯甲酯3(4.86g，0.045mol)被加到所得到的懸浮液中。18-冠-6(0.9g，3.45mmol)然后被加入，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除掉溶劑。將殘留物溶于氯仿(100ml)并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(50ml)洗滌。用MgSO4干燥并在減壓下除掉溶劑。通過快速色譜法得到5.19g(75%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 2.00(s，3H，CH3C＝)，2.18(s，3H，CH3C＝O)，5.70(m，1H，CH2＝)，5.85(s，2H，-OCH2O-)，6.25(m，1H，CH2＝) z)碳酸丁基·丙烯酰氧甲基酯 將叔丁氧化鉀(5.84g，0.052mol)加到丙烯酸(4.47g，0.045mol)在DMF(220ml)中的溶液內(nèi)。將在DMF(150ml)中的得自實(shí)施例1i的碳酸丁基·氯甲基酯(6.5g，0.052mol)加到所生成的懸浮液中。然后添加18-冠-6(0.6g)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于氯仿(100ml)并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(50ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相并在減壓下除去溶劑。經(jīng)快速色譜得到4.57g的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 0.80(t，3H，CH3CH2)，1.28(m，2H，CH2)，1.60(m，2H，CH2)，4.15(t，CH2O)，5.78(s，2H，OCH2O)，5.88(dd，1H，CH2＝)，6.1(dd，1H，CH2＝)，6.45(dd，1H，CH2＝CH-). aa)3，6，9-三噁十一烷二酰二氯 在過量的亞硫酰氯被減壓蒸發(fā)掉之前，將3，6，9-三噁十一烷二酸(2.0mmol)在亞硫酰氯(1ml)中回流6小時(shí)。粗產(chǎn)物無須精制而被用于隨后的步驟中。
1H NMR(CDCl3)δ 3.64-3.68(m，4H)，3.76-3.82(m，4H)，4.49-4.51(m，4H). 13C NMR(CDCl3)δ 70.70，71.29，76.65，172.03. ab)碳酸1-(7-芐基氧羰基庚酰氧)乙基·癸基酯 (ⅰ)1-芐基壬二酸 將壬二酸(25.0g，0.13mol)在苯(550ml)中的溶液加到對(duì)甲苯磺酸(0.71g，3.72mmol)中并加熱到80℃。滴加入在苯(50ml)中的芐醇(14.3g，0.13mol)。反應(yīng)混合物被回流過夜。通過迪安-斯達(dá)克榻分水器從反應(yīng)混合物中除去水并收集之。在24小時(shí)后通過TLC未檢測出芐醇。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后將其置在冰浴中。通過過濾除掉沉淀的未反應(yīng)的壬二酸。濾液被濃縮到干。使用二氯甲烷/甲醇(10∶1)作洗脫液用柱色譜提純殘留物。
產(chǎn)率28% 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.35-7.31(m，Ar);5.10(s，ArCH2);2.33(t，CH2CO);1.62(m，CH2CH2CO);1.29[m，(CH2)3]. (ⅱ)1-芐基壬二酸銫 將得自實(shí)施例1ac(ⅰ)的1-芐基壬二酸(6.3g，21.6mmol)懸浮在在蒸餾水(100ml)中并加熱到50℃。將在水(20ml)中的碳酸銫(3.5g，10.8mmol)滴加至pH為7。通過冷凍干燥2天而除去水。
產(chǎn)率95%。
(ⅲ)碳酸1-氯乙基·癸基酯 向攪拌的癸醇(6.0g，7.23mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液添加干燥吡啶(3.66ml，45.6mmol)。在冰浴中冷卻此溶液。向它滴加入氯甲酸1-氯乙基酯(6.5g，45.6mmol)。將反應(yīng)混合物放置過夜，用二氯甲烷稀釋并用0.5NHCl溶液洗滌，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌二次，最后用蒸餾水洗滌。用硫酸鎂干燥溶劑，通過硅石過濾并濃縮至干。
產(chǎn)率93% 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 6.43(q，CHCl);4.19(t，CH2O);1.83(d，CH3CH);1.69(CH2CH2O);1.40-1.22[m，(CH2)8];0.88(t，CH3CH2). (ⅳ)碳酸1-(7-芐基氧羰基庚酰氧)乙基·癸基酯 將得自實(shí)施例1ac(ⅱ)的1-芐基壬二酸銫(5.0g，12.2mmol)溶于DMF(150ml)中。向它添加得自實(shí)施例1ac(ⅲ)的碳酸1-氯乙基·癸基酯(3.25g，12.2mmol)，接著添加碘化鉀(125mg，0.75mmol)。在50℃進(jìn)行3天反應(yīng)。減壓除去溶劑。將殘留物懸浮在二氯甲烷中并用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌3次，最后用水洗滌2次。在用硫酸鎂干燥后溶液被蒸發(fā)至干。使用石油醚/乙酸乙酯(12∶1)作洗脫液，產(chǎn)物用柱色譜法純化。產(chǎn)率65% 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.35-7.31(m，Ar);6.78(q，OCHCH3O);5.10(s，ArCH2);4.19(t，CH2O);2.33(t，CH2CO). (ⅴ)碳酸1-(7-羧基庚酰氧)乙基·癸基酯 向得自實(shí)施例1ac(ⅳ)的碳酸1-(7-芐基氧羰基庚酰氧)乙基·癸基酯(4.0g，7.9mmol)在乙酸(15ml)中的溶液，加入載在活性碳上的鈀催化劑(150mg)。在環(huán)境溫度下用氫氫化此混合物5小時(shí)。在減壓下除去乙酸。使用正庚烷/乙酸乙酯(4∶1)作洗脫液，殘留物用柱色譜法進(jìn)行純化。
產(chǎn)率52% 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 6.76(q，OCHCH3O);4.19(t，CH2O);2.32(t，CH2CO). 13C NMR(300 MHz，DMSO-d6) δ 174.67(COOH);171.30(CH2COO);152.68(OCOO);91.09(OCHCH3). ac)氯代甲酸壬基羰氧基甲基酯 (ⅰ)癸酸鉀 將KOH(2.6g，46.4mmol)在水(50ml)中的溶液在60℃滴加到癸酸(8.0g，46.4mmol)在水(300ml)中的懸浮液中，直到pH為7時(shí)為止。通過冷凍干燥除去水。
產(chǎn)量9.28g(95%) (ⅱ)硫代碳酸O-壬基羰氧基甲基·S-乙基酯 將在DMA(20ml)中的硫代碳酸O-氯甲基·S-乙基酯1(4.79g，0.031mol)添加到得自實(shí)施例1ad(ⅰ)的癸酸鉀(6.5g，0.031mol)在DMA(500ml)的懸浮液中。然后添加18-冠-6(0.25g，0.93mmol)，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌22小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。通過快速色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯(30∶1))純化殘留物。產(chǎn)量5.96g(67%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 0.88(t，3H，CH3(CH2)8，1.27(m，12H，(CH2)6)，1.33(t，3H，CH3CH2S)，1.63(m，2H，CH2CH2＝O)，2.37(t，2H，CH2C＝O)，2.89(q，2H，CH2S)，5.81(s，2H，OCH2O). 13C NMR(300 MHz，CDCl3)δ 14.1，14.8，22.7，24.6，25.4，29.0，29.2，29.3，29.4，31.9，33.9，80.2(OCH2O)，170.7(C＝O)，172.2(C＝O). (ⅲ)氯甲酸壬基羰氧基甲基酯 在15分鐘內(nèi)于0℃在攪拌下將SO2Cl2(1.17g，8.65mmol)添加到在CH2Cl2(5ml)中的得自實(shí)施例1ad(ⅱ)的硫代碳酸O-壬基羰氧甲基·S-乙基酯(2.10g，7.22mmol)中，接著在環(huán)境溫度下攪拌17小時(shí)。在30℃和20mmHg下蒸發(fā)EtSCl，得到黃色液體。
產(chǎn)量1.62g(85%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 0.88(t，3H，CH3)，1.27(m，12H，(CH2)6)，1.66(m，2H，CH2CH2C＝O)，2.41(t，2H，CH2C＝O)，5.82(s，2H，OCH2O). 13C NMR(300 MHz，CDCl3)δ 14.1，22.7，24.5，29.0，29.19，29.24，29.4，31.9，33.8，83.3(OCH2O)，150.1(ClC＝O)，171.7(C＝O). ad)碳酸1-乙酰氧基-1-苯基甲基·乙烯基酯 (ⅰ)碳酸1-氯-1-苯基甲基·乙烯基酯 將氯甲酸乙烯酯(3.0g，0.028mol)和苯甲醛(4.14g，0.039mol)溶于1，2-二氯乙烷(30ml)中并將吡啶(0.1g，1.28mol)滴加到被攪拌的溶液中。將溶液在80℃攪拌1天，用水(25ml)洗滌，水相用二氯甲烷(25ml)反萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)相并濃縮，得到3.0g(50%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 4.55(dd，1H，CH2＝)，4.95(dd，1H，CH2＝)，7.05(dd，1H，CH2＝CH-)，7.25(s，1H，CH-ph)，7.40(m，5H，ph). (ⅱ)碳酸1-乙酰氧基-1-苯甲基·乙烯基酯 將乙酸銀(2.0g，0.012mol)加到碳酸1-氯-1-苯甲基·乙烯基酯(2.50g，0.012mol)在DMF(60ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。殘余物通過快速色譜法(硅膠，二氯甲烷)純化而得到0.56g(20%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 2.24(s，3H，CH3C＝O)，4.60(dd，1H，CH2＝)，4.95(dd，1H，CH2＝)，7.00(dd，1H，CH＝)，7.50(m，5H，Ph)，8.00(s，1H，-CH-Ph). ae)氯甲酸苯甲酰氧甲基酯 (ⅰ)硫代碳酸O-苯甲酰氧甲基·S-乙基酯 將在DMF(20ml)中的硫代碳酸O-氯甲基·S-乙基酯1(5.73g，0.037mol)添加到苯甲酸鉀(5.94g，0.037mol)溶液中，然后添加溶在DMF(130ml)中的18-冠-6(0.485g，1.85mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于氯仿(150ml)并用水(5×20ml)洗滌，用MgSO4干燥。在減壓下除去溶劑，通過快速色譜(硅膠，氯仿)得到7.16g(81%)的標(biāo)題產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.3(t，3H，CH3)，2.9(q，2H，CH2CH3)，6.1(s，2H，OCH2O)，7.3-7.7(m，3H，Ph)，8.0-8.2(m，2H，Ph). (ⅱ)氯代甲酸苯甲酰氧甲酯 在15分鐘內(nèi)，在攪拌下在0～5℃將SO2Cl2(4.03g，0.030mol)加到硫代碳酸O-苯甲酰氧甲基·S-乙基酯中，接著在室溫下攪拌2小時(shí)。在室溫和11mmHg下蒸發(fā)EtSCl，得到黃色液體。產(chǎn)量5.30g(83%)。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 6.1(s，2H，OCH2O)，7.3-7.7(m，3H，Ph)，8.0-8.2(m，2H，Ph). 實(shí)施例2-聚合物的制備 a)二甲基丙烯酸基甲烷和苯乙烯的乳液共聚合 在氮?dú)夥障聦?0ml的1%(重量/體積)十二烷基硫酸鈉的水溶液預(yù)熱到60℃。在劇烈的攪拌下加入得自以上實(shí)施例1a的0.20g(1.09mmol)的二甲基丙烯酸基甲烷和9.80g(0.094mol)苯乙烯單體。用包含1.6mg(7.2mmol)偏亞硫酸氫鉀和0.08mg(0.3mmol)過硫酸鉀的偏亞硫酸氫鹽/過硫酸鹽的氧化還原體系引發(fā)此聚合反應(yīng)。在被冷卻到室溫之前讓聚合反應(yīng)進(jìn)行8小時(shí)。生成的乳液之固體含量為11.2%，這相應(yīng)于轉(zhuǎn)化率為68%?；厥盏木酆衔锊蝗苡赥HF(它為聚苯乙烯的良好溶劑)，這表明聚合物已交聯(lián)。
b)由二(16-羥基十六烷酸基)甲烷和己二酰二氯得到的聚合物 將己二酰二氯(0.657g，3.59mmol)在二甲苯/三氯乙烯(重量比為80∶20，5ml)中的溶液滴加到在60℃的得自以上實(shí)施例1b(ⅳ)的二(16-羥基十六烷酸基)甲烷(2.000g，3.59mmol)在二甲苯/三氯乙烯(體積比80∶20，160ml)中的溶液中。經(jīng)在60℃44小時(shí)減壓后，將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，在減壓下除去溶劑而得到0.227g的白色固體。
IR(凈的)，cm-12915(s)，1759，1732(s)，1466，1417(w)，1380，1263，1175(w)，1105(w)，991(w)，798(w)，726 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.58(m，44H，CH2)，1.63(m，12H，CH2)，2.29(m，8H，CH2CO)，4.04(m，4H，2 X CH2O)，5.73(m，2H，-OCH2O-). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝11100，Mn＝6500，Mp＝14100，Mw/Mn＝1.7 c)由二(12-羥基十二烷酸基)甲烷和己二酰二氯得到的聚合物 將己二酰二氯(1.22g，6.7mmol)在二甲苯/三氯乙烯(重量比為80∶20，5ml)中的溶液在60℃滴加到得自以上實(shí)施例1c的二(12-羥基十二烷酸基)甲烷(3.00g，6.7mmol)在二甲苯/三氯乙烯(體積比為80∶20，100ml)中的溶液中。在60℃減壓4天后，將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，在減壓下蒸出溶劑得到黃色的固體化合物。通過快速色譜法(硅膠/每級(jí)梯度由氯仿到乙酸乙酯)提純產(chǎn)物。
大小排阻色譜(SEC)Mw＝18276，Mn＝12840，Mw/Mn＝1.423 d)由二(10-羥基癸酸基)甲烷和丁二酰二氯制得的聚合物 將丁二酰二氯(0.200g，1.29mmol)在70℃加到得自以上實(shí)施例1d的二(10-羥基癸酸酯)甲烷(0.500g，1.29mmol)在甲苯(60ml)中的溶液內(nèi)。在70℃經(jīng)100小時(shí)的減壓之后，將反應(yīng)混合物冷卻到20℃并在減壓下蒸發(fā)溶劑，得到0.436g黃色固體。
IR(純的)2933(s)，1787，1738(s)，1650，1465(w)，1413(w)，1357(w)，1262(w)，1164，1099(w)，1049(w)，988，906，802 cm-1. 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.25(m，20H，CH2)，1.57(m，8H，CH2)，2.32(m，4H，CH2CO)，2.61(m，4H，CH2CO)，4.04(m，4H，2 X CH2O)，5.70(s，2H，-OCH2O-). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝1870，Mn＝1580，Mp＝1310，Mw/Mn＝1.18 e)由二(10-羥基癸酸基)甲烷和丁二酸制得的低聚物 將丁二酸(0.152g，1.29mmol)在130℃加到由得自以上實(shí)施例1d的二(10-羥基癸酸基)甲烷(0.500g，1.29mmol)和對(duì)甲苯磺酸(0.007g，0.004mmol)在甲苯(12ml)中的溶液內(nèi)。經(jīng)在140℃84小時(shí)通過蒸餾連續(xù)地除去所生成的水后，將反應(yīng)混合物冷卻到20℃。減壓下除去溶劑，得到0.425g黃色固體。
IR(純的)2933(s)，1739(s)，1650，1467(w)，1415，1360(w)，1261，1168，1100，995，803，724 cm-1. 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.27(m，20H，CH2)，1.59(m，8H，CH2)，2.33(m，4H，CH2CO)，2.64(m，4H，CH2CO)，4.05(m，4H，2 X CH2O)，5.72(s，2H，-OCH2O-)，10.00(bs，2H). 大小排阻色譜(SEC)表明未形成聚合物(僅為低聚物)。
f)由二(10-羥基癸酸基)甲烷和己二酰二氯制得的聚合物 將己二酰二氯(0.943g，5.15mmol)在二甲苯/三氯乙烯(重量比為80∶20，7ml)中的溶液在60℃滴加到得自以上實(shí)施例1d的二(10-羥基癸酸基)甲烷(2.000g，5.15mmol)在二甲苯/三氯乙烯(體積比80∶20，120ml)的溶液中，在60℃經(jīng)48小時(shí)減壓后，將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，減壓除去溶劑得到白色固體。通過快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯)得到0.44g的聚合物級(jí)份。
11H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.32(m，20H，CH2)，1.57(m，12H，CH2)，2.34(m，8H，CH2CO)，4.03(m，4H，2 X CH2O)，5.71(s，2H，-OCH2O-). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝20964，Mn＝12382，Mp＝22843，Mw/Mn＝1.693 g)由對(duì)苯二甲酸二(氯代羰氧基甲基)酯和1，6-二氨基己烷制得的聚合物 將1，6-二氨基己烷(0.23g，0.002mol)和在THF(5ml)中的三乙胺(0.40g，0.004mol)添加到在THF(20ml)中的得自以上實(shí)施例1e(ⅱ)的對(duì)苯二甲酸二(氯代羰氧基甲基)酯(0.70克，0.002摩爾)的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑，得到不溶于氯仿的聚合物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.20(m，8H，4 x CH2)，2.85-3.20(m，6H，2 x NH and 2 x CH2N)，5.85(s，2H，OCH2O)，8.00(s，4H，Ar). h)由二(4-羥甲基苯甲酸基)甲烷和己二酰二氯制得的聚合物 將己二酰二氯(1.26g，6.89mmol)在1，1，2，2-四氯乙烷/三氯乙烯(重量比80∶20，5ml)中的溶液，在60℃滴加到得自以上實(shí)施例1f的二(4-羥甲基苯甲酸基)甲烷(2.18g，6.89mmol)在1，1，2，2-四氯乙烷/三氯乙烯(重量比80∶20，90ml)中的溶液之中。在60℃經(jīng)4天減壓后，將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，并在減壓下蒸去溶劑，得到2.82g的棕色粘稠油。在甲醇中沉析得到0.80g的黃色化合物。大小排阻色譜(SEC)Mw＝3793，Mn＝2715，Mp＝2845，Mw/Mn＝1.724 1H NMR(200 MHz，CD3COCD3)δ 1.65(s br，4H，CH2)，2.40(s br，4H，CH2CO)，5.18(s，4H，O-CH7-Ph)，6.25(s，2H，OCH2O)，7.4-7.6(m，4H，Ph)，7.9-8.1(m，4H，Ph). i)～m)碳酸(甲基丙烯酰氧甲基)酯類聚合的一般方法 將由上述實(shí)施例1l～p得到的碳酸(甲基丙烯酰氧甲基)酯(1.0g)在DMF(8.0g)中的溶液加熱到60℃并添加AIBN(0.005g，0.03mmol)。24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻，并將聚合物溶液滴加到被攪拌的過量甲醇(非溶劑)中。過濾聚合物并用甲醇和水洗滌，在減壓下干燥。
i)由碳酸甲基·甲基丙烯酰氧甲基酯得到的聚合物 IR(KBr)1763(C＝O，str.)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.00(m，2H，CH2)，1.90(m，3H)，3.85(s，3H，CH3O)，5.70(s，2H，OCH2O). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 46.35(C-CH3)，56.55(CH3O)，83.59(-OCH2O-)，154.41(C＝O)，175.50(C＝O). 差示掃描量熱法(DSC)表明，Tg＝59.8℃，起始分解溫度為242.2℃。
熱機(jī)械分析表明，玻璃化溫度為59.9℃。
大小排阻色譜(SEC)Mw＝100000，Mn＝59000，Mw/Mn＝1.7。
j)由碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲基酯制得的聚合物 IR(KBr)1763(C＝O，str.)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 1.00(m，2H，CH2)，1.32(t，3H，CH3)，1.90(m，3H，CH3)，4.25(m，2H，CH2O)，5.70(s，2H，OCH2O). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 15.77(-OCH2O-)，46.35(C-CH3)，65.90(CH2O)，83.50(-OCH2O-)，153.69(C＝O)，175.80(C＝O).(-OCH2O-)，153.69(C＝O)，175.80(C＝O) 差示掃描量熱法(DSC)表明，Tg＝35.9℃，起始分解溫度為260.9℃。
熱機(jī)械分析表明，玻璃化溫度為31.2℃。
大小排阻色譜(SEC)Mw＝34000，Mn＝20000，Mw/Mn＝1.7。
k)由碳酸丁基·甲基丙烯酰氧甲基酯制得的聚合物 IR(KBr)1763(C＝O)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 0.90(t，3H，CH3)，1.00(m，2H，CH2)，1.39(m，2H，CH2)，1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，3H，CH3)4.20(t，2H，CH2O)，5.68(s，2H，OCH2O). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 13.54(CH3CH2)，18.73(CH2)，30.39(CH2)，46.26(C-CH3)，69.72(CH2O)，83.67(-OCH2O-)，153.86(C＝O)，175.80(C＝O). 差示掃描量熱法(DSC)表明，起始分解溫度為239.9℃。(未觀察到Tg)。熱機(jī)械分析表明，玻璃化溫度為24.7℃。大小排阻色譜(SEC)Mw＝60000，Mn＝29000，Mw/Mn＝2.1。
l)由碳酸癸基·甲基丙烯酰氧甲基酯制備的聚合物 IR(KBr)1763(C＝O，str.)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 0.90(t，3H，CH3)，0.90(m，3H，CH2)，1.30(m，14H，CH2)，1.70(m，2H，CH2)，1.90(m，2H)，4.19(t，2H，CH2O)，5.66(s，2H，OCH2O). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 13.78(CH3)，22.34-31.57(CH2)，46.26(C-CH3)，68.70(CH2O)，83.67(-OCH2O-)，153.55(C＝O)，175.80(C＝O). 差示掃描量熱法(DSC)表明，起始分解溫度為232.9℃。(未觀察到Tg)。熱機(jī)械分析表明，玻璃化溫度為-3.3℃。大小排阻色譜(SEC)Mw＝160000，Mn＝90000，Mw/Mn＝1.7。
m)由碳酸芐基·甲基丙烯酰氧甲基酯得到的聚合物 IR(KBr)3077(Ph)，1763(C＝O，str.)cm-1 1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 0.95(m，3H，CH3)，1.90(m，2H)，5.25(s，2H，CH2O)，5.75(s，2H，OCH2O)，6.70(s，5H，Ph). 13C NMR(75 MHz，CDCl3)δ 46.26(-C-CH3)，68.03(-OCH2Ph)，82.02(-OCH2O-)，129.45(Ph)，153.67(C＝O)，175.80(C＝O). 差示掃描量熱法(DSC)表明，Tg＝31.6℃， 起始分解溫度為197.1℃。
熱機(jī)械分析表明，玻璃化溫度為32.8℃。
大小排阻色譜(SEC)Mw＝92000，Mn＝44000，Mw/Mn＝2.1。
n)由碳酸芐基·甲基丙烯酰氧甲基酯的游離基溶液聚合得到的低分子量聚合物 將上述實(shí)施例1p得到的碳酸芐基·甲基丙烯酰氧甲基酯(0.5g，2.0mmol)在DMF(7.5g)中的溶液加熱到60℃，再將烯丙基硫醇(0.0015g，0.02mmol)和AIBN (0.0025g，0.015mmol)一起加入。24小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物并將聚合物溶液滴加到正攪拌的過量甲醇(非溶劑)中。過濾聚合物并用甲醇和水洗滌，在減壓下干燥。
大小排阻色譜(SEC)Mw＝22000，Mn＝14000。
o)碳酸甲基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯的游離基聚合 在干燥的氮?dú)夥障略?0℃將AIBN(0.005g，0.03mmol)加到上述實(shí)施例1u(ⅱ)的碳酸甲基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯(1.0g，5.0mmol)在無水THF(8g)中的溶液中。經(jīng)24小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻到20℃，在減壓下除去溶劑。將生成的聚合物溶于CH2Cl2中并在甲醇中再沉淀。通過過濾從聚合物中分離出甲醇，得到白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ 0.90(m，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3CH)，1.87(m，2H，CH2)，3.80(s，3H，CH3O)，6.65(bs，1H，CHCH3). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝16033，Mn＝6641，Mp＝16192，Mw/Mn＝2.41。差示掃描量熱法(DSC)表明，Tg＝57.65℃。
p)碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯的游離基聚合 在干燥的氮?dú)夥障?，?0℃將AIBN(0.033g，0.02mmol)加到得自以上實(shí)施例1g(ⅱ)的碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯(0.504g，2.49mmol)在無水THF(8ml)中的溶液中。經(jīng)7小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，在甲醇(50ml)中沉淀出聚合物，并將溶液過濾。將得到的聚合物溶于THF中，在甲醇(70ml)中再沉淀并過濾之，生成0.138g的白色粉末。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 0.90(m，3H，CH3)，1.25(s，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3)，1.87(m，2H，CH2)，4.15(bs，2H，CH2O)，6.62(bs，1H，-CHCH3). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝26500，Mn＝18600，Mp＝22000，Mw/Mn＝1.43。
q)由碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲基酯的乳液聚合得到的聚合物 在添加以上實(shí)施例1m的碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲基酯(5.266g，28.00mmol)之前，先將十二烷基硫酸鈉(0.056g，0.19mmol)在水(20.5ml)中的溶液在氮?dú)夥障录訜岬?0℃。用偏亞硫酸氫鉀(53.4mg，0.24mmol)/過硫酸鉀(4.38mg，0.02mmol)的氧化還原體系引發(fā)聚合反應(yīng)。在60℃經(jīng)16小時(shí)后，添加過硫酸鉀(4.38mg，0.02mmol)，在被冷卻到20℃之前，在60℃和氮?dú)夥障伦尵酆戏磻?yīng)繼續(xù)再進(jìn)行3小時(shí)。
r)由苯甲酸甲基丙烯酰氧甲酯得到的聚合物 在干燥的氮?dú)夥障潞?0℃將AIBN(0.005g，0.03mmol)加到以上實(shí)施例1r的苯甲酸甲基丙烯酰氧甲酯(1.00g，4.55mmol)在無水THF(8g)中的溶液中。在24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，在減壓下脫除溶劑。生成的聚合物被溶于二氯甲烷中，并在甲醇中再沉淀。過濾，從聚合物中分離出甲醇，得到白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ 0.85(m，3H，CH3)，1.87(m，2H，CH2)，5.70(m，2H，-OCH2O-)，7.45(m，3H，Ph)，8.05(m，2H，Ph). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝30281，Mn＝11580，Mp＝32286，Mw/Mn＝2.615。
差示掃描量熱法(DSC)表明，Tg＝60.98℃。
s)N-(2-乙酰氧甲氧基羰基氧丙基)甲基丙烯酰胺的游離基聚合 在無水的氮?dú)夥障拢?0℃將AIBN(0.0138g，0.084mmol)添加到得自以上實(shí)施例1s(ⅱ)的N-(2-乙酰氧甲氧基-羰氧基丙基)甲基丙烯酰胺(0.519g，2mmol)在無水THF(8ml)中的溶液內(nèi)。3天后，減壓除去溶劑而得到0.439g的白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ 0.8-1.2(m，3H，CH3)，1.2-1.4(m，3H，CH2-CH(CH3)O)，1.6-2.0(m，2H，CH2)，2.1(s，3H，CH3CO)，2.9-3.9(m，2H，NH-CH2)，4.7-5.0(m，1H，CH2CH(CH3)-O)，5.8(s，2H，O-CH2-O)，6.2-7.0(m，1H，NH). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝5411，Mn＝2857，Mw/Mn＝1.894。
差示掃描量熱法(DSC)表明，Tg＝52.91℃。
t)N-[2-(1-乙酰氧基乙氧基羰基氧)丙基]甲基丙烯酰胺的游離基聚合 在無水的氮?dú)夥障?，?0℃將AIBN(0.0031g，0.189mmol)添加到以上實(shí)施例1t(ⅱ)的N-[2-(1-乙酰氧乙氧基羰基氧)丙基]甲基丙烯酰胺(1.23g，4.5mmol)在無水THF(18ml)中的溶液內(nèi)。3天后，在減壓下除去溶劑。由快速色譜法(每級(jí)梯度，由己烷/乙酸乙酯(3∶4)到甲醇)得到0.96g白色粉末。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ 0.8-1.2(m，3H，CH3)，1.2-1.4(m，3H，CH2-CH(CH3)O)，1.5(d，3H，O-CH(CH3)-O)，1.6-2.0(m，2H，CH2)，2.0-2.2(s，3H，CH3CO)，2.9-3.9(m，2H，NH-CH2)，4.7-5.0(m，1H，CH2CH(CH3)-O)，6.2-7.0(m，2H，NH+O-CH(CH3)-O). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝1991，Mn＝1268，Mp＝2105，Mw/Mn＝1.548。
差示掃描量熱法表明，Tg＝51.53℃。
u)由亞乙基二(碳酸氯甲酯)和對(duì)苯二甲酸二鉀制得的低聚物 將叔丁氧化鉀(1.62g，0.014mol)加到對(duì)苯二甲酸(1.20g，0.0072mol)在DMF(40ml)中的溶液中。將得自上述的實(shí)施例1v中的亞乙基二(碳酸氯甲酯)(1.78g，0.0072mol)添加到所得的懸浮液中。然后添加18-冠-6(0.056g，0.21mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天和在60℃攪拌11天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(50ml)并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(30ml)和水(30ml)洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥，并在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 4.48(m，4H，OCH2CH2O)，6.02(s，4H，OCH2O)，8.12(s，4H，Ar). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝1938，Mn＝1511，Mp＝2137，Mw/Mn＝1.283。
v)碳酸芐基·甲基丙烯酰氧甲基酯的游離基乳液均聚合 將十二烷基硫酸鈉(1.6×10-2g，5.5×10-2mmol)在脫氧氣水(6.0ml)中的溶液加到一裝有磁攪拌棒和冷凝器的50ml雙頸圓底燒瓶中。向此溶液加入溶于脫氧氣水(1.0ml)中的偏亞硫酸氫鉀(0.015g，6.7×10-2mmol)以及加入來自以上實(shí)施例1p的碳酸芐基·甲基丙烯酰氧甲基酯(2.0g，8.0mmol)。將反應(yīng)混合物加熱到60℃。向熱的反應(yīng)混合物中添加過硫酸鉀(1.25×10-3g，4.6×10-3mmol)，并讓反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行。在約5小時(shí)后，停止聚合反應(yīng)并將聚合物乳液滴加到大大過量的甲醇(非溶劑)中。然后過濾聚合物，并用甲醇和水洗滌。該步驟完全重復(fù)三次以便提純此聚合物。然后將聚合物收集之，并在真空條件下干燥以除去任何溶劑雜質(zhì)。某些穩(wěn)定的乳液不如上述那樣進(jìn)行提取，而供用光學(xué)顯微鏡作粒徑分析用。用光學(xué)顯微鏡估算乳液粒子的大小，發(fā)現(xiàn)直徑恰好小于1μm。
w)～z)碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲基酯與甲基丙烯酸的游離基溶液共聚合 將由以上實(shí)施例1m的碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲基酯和在DMF(8.0g)中的甲基丙烯酸組成的單體供料混合物加熱到60℃，并添加AIBN(0.005g，0.03mol)。24小時(shí)后，將聚合物溶液滴加到攪拌中的過量氯仿(非溶劑)中，過濾并用更多的氯仿洗滌，然后在減壓下干燥。

1H NMR(200 MHz，CDCl3)δ 10(s，6H，2xCH3)，1.27(t，3H，CH3CH2)，1.90(s，4H，2xCH2)，3.52(bs，1H，OH)，4.2(m，2H，CH3CH2)，5.72(s，-OCH2O-)
注完全溶解＊僅發(fā)生在經(jīng)受比較長時(shí)間的溶解之后。
aa)由六亞甲基二(碳酸氯甲酯)和對(duì)苯二甲酸二鉀制得的低聚物 將叔丁氧化鉀(7.87g，0.068mol)添加到對(duì)苯二甲酸(5.66g，0.034mol)在DMF(200ml)中的溶液中。將六亞甲基二(碳酸氯甲酯)(得自實(shí)施例1x，9.50g，0.034mol)添加到所得的懸浮體中。然后加入18-冠-6(0.24g，0.82mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)和在60℃攪拌14天。過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。將殘留物溶于氯仿(100ml)，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和水(50ml)洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相并在減壓下除去溶劑，得到黃色產(chǎn)物。
1H NMR(60 MHz，CDCl3)δ 1.25-1.90(m，8H，4xCH2)，4.20(t，4H，-OCH2CH2.)，6.00(s，4H，OCH2O)，8.10(s，4H，Ar). 大小排阻色譜(SEC)Mw＝2987，Mn＝1754，Mp＝3014，Mw/Mn＝1.703。
差示掃描量熱法(DSC)表明，Tg小于20℃。
ab)由乙酸甲基丙烯酰氧甲酯制得的聚合物 在無水的氮?dú)夥障潞?0℃下將AIBN(0.005g，0.03mmol)加到由乙酸甲基丙烯酰氧甲酯(來自實(shí)施例1y，1.00g，4.55mmol)在干燥的THF(8g)中的溶液中。在24小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻到20℃，并在減壓下除去溶劑。將生成的聚合物溶于CH2Cl2并在甲醇中再沉淀。過濾，從聚合物中分離出甲醇，得到白色粉末。
差示掃描量熱法(DSC)表明，Tg＝54.99℃。
大小排阻色譜(SEC)Mw＝184678，Mn＝2446，Mp＝54732，Mw/Mn＝7.56 ac)由二(10-羥基癸酸基)甲烷和丙二酰二氯得到的低聚物 將丙二酰二氯(0.254g，1.80mmol)在60℃下加到二(10-羥基癸酸基)甲烷(得自實(shí)施例1d，0.700g，1.80mmol)在二甲苯/三氯乙烯(體積比80∶20，50ml)中的溶液中。在60℃減壓77小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷至20℃，并蒸發(fā)去溶劑，得到0.665g棕色、粘稠的液體。
大小排阻色譜(SEC)Mw＝2700，Mn＝2100，Mp＝1600，Mw/Mn＝1.28 ad)由碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯的乳液聚合制得的聚合物 在碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯(實(shí)施例1q(ⅱ)，0.617g，3.10mmol)被加入之前，先將在水(2.40ml)中的十二烷基硫酸鈉(6.5mg，0.023mmol)和在水(0.82ml)中的偏亞硫酸氫鉀(6.3mg，0.028mmol)的混合物在氮?dú)夥障录訜岬?0℃。加入在水(0.25ml)中的過硫酸鉀(0.54mg，0.002mmol)以引發(fā)聚合反應(yīng)。在冷卻到20℃之前，在氮?dú)夥障伦尵酆戏磻?yīng)在60℃下進(jìn)行20小時(shí)。
ae)由二(12-羥基十二酸基)甲烷和三光氣得到的聚合物 將在95∶5的二甲苯/三氯乙烯(2ml)中的二(12-羥基十二酸基)甲烷(實(shí)施例1c，2.0mmol)和三光氣(0.67mmol)的溶液在60℃和50mmHg下加熱36小時(shí)，然后蒸發(fā)，得到聚合物。
af)由二(1.2-羥基十二酸基)甲烷和3，6，9-三噁十一烷二酰二氯制得的聚合物 將在95∶5的二甲苯/三氯乙烯(2ml)中的二(12-羥基十二酸基)甲烷(實(shí)施例1c，2.0mmol)和3，6，9-三噁十一烷二酰二氯(實(shí)施例1ab，2.0mmol)的溶液在60℃和50mmHg下加熱36小時(shí)，然后蒸發(fā)，得到聚合物。
ag)碳酸葡聚糖10-1-(7-羧基庚酰氧)乙基·癸基酯 向在干燥的DMSO(40ml)中的葡聚糖10(0.65g)溶液添加被溶于無水DMSO(30ml)中的碳酸1-(7-羧基庚酰氧)乙基·癸基酯(實(shí)施例1ab，1.5g，36mmol)、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺(0.83g，4.3mmol)和4-吡咯烷基吡啶(42mg，0.28mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌2天后，用水(250ml)稀釋反應(yīng)混合物并對(duì)水進(jìn)行滲析30小時(shí)。冷凍干燥此溶液得到1.3g的淡黃色粉末。在13CNMR譜中，在171.28ppm處出現(xiàn)一個(gè)新羰基信號(hào)。這處于產(chǎn)物中酯羰基信號(hào)的預(yù)定區(qū)之內(nèi)。其余信號(hào)與產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)相符合。
ah)由PluronicF68和氯甲酸苯甲酰氧甲酯制得的聚合物 將PluronicF68(9.889g，1.191mmol)溶于甲苯(干燥的，30ml)。在加熱到45℃后，在恒定的攪拌下加入三乙胺(0.70ml)。滴加溶于甲苯(4ml)中的氯甲酸芐氧甲酯(實(shí)施例1ae(ⅱ)，1.072g，5.00mmol)，接著與甲苯(干燥的，2.5ml)一起加入另外的三乙胺(0.25ml)。反應(yīng)混合物在45℃下放置8小時(shí)，然后在55℃下放置16小時(shí)，然后被冷卻和過濾。在減壓下除去溶劑，將回收的化合物溶于甲苯并在攪拌下用正庚烷(500ml)再沉淀，得到白色粉末(8.45g)。
IR(KBr)1722(C＝O)cm-1。
ai)碳酸1-乙酰氧基-1-苯基甲基·乙烯基酯的游離基聚合 在干燥的氮?dú)夥障拢瑢IBN(0.005g，0.03mol)在60℃下加到在干燥THF(8ml)中的碳酸1-乙酰氧基-1-苯基甲基·乙烯基酯(實(shí)施例1ad(ⅱ)，1.0g)的溶液中。12小時(shí)后在減壓下除去溶劑。將得到的聚合物溶于CH2Cl2中并在合適的溶劑中再沉淀。過濾，從溶液中分離去溶劑而得到白色粉末。
aj)N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺與N-(2-乙酰氧基甲氧基羰氧基丙基)甲基丙烯酰胺的游離基溶液共聚合 將N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺3(0.430g，3.0mmol)和N-(2-乙酰氧基甲氧基羰氧丙基)甲基丙烯酰胺(實(shí)施例1s，0.778g，3.0mmol)溶于四氫呋喃(10ml)中并加熱到55℃。加入AIBN(0.0207g，0.126mmol)，將混合物在55℃攪拌3天，得到透明膠體。將膠體溶于四氫呋喃中并在減壓下蒸發(fā)去溶劑，得到白色粉末1.33g。
大小排阻色譜(SEC)表明已形成聚合物。
實(shí)施例3-聚合物粒子的制備 a)由二(甲基丙烯酸基)甲烷和苯乙烯制的聚合物粒子 在室溫下將以上實(shí)施例2a中的聚合物乳液的試樣(13ml)與庚烷(13ml)相混合。經(jīng)40分鐘后，冷凍干燥試樣，得到白色粉末的產(chǎn)物。
b)由二(16-羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯制的聚合物的粒子 將以上實(shí)施例2b的聚合物在90∶10的二甲苯/三氯乙烯混合物中的4.1%(Wt/Wt)溶液6.204g，加到25ml的Pluronic

F68在水中的0.5%(Wt/Vol)溶液中。將混合物(用手)劇烈搖晃1分鐘并冷凍干燥16小時(shí)。通過光學(xué)顯微鏡發(fā)現(xiàn)已形成微粒。
c)由二(16-羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯制的聚合物的粒子 將以上實(shí)施例2b的聚合物在90∶10的二甲苯/三氯乙烯混合物中的4.1%(Wt/Wt)溶液6.204g，加到25ml的Pluronic

F68在水中的0.5%(Wt/Vol)溶液中。將混合物用Ultra Turax T25混合器以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合40秒鐘并冷凍干燥16小時(shí)。通過光學(xué)顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)已形成微粒。
d)由二(16-羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯的聚合物得到的粒子 將以上實(shí)施例2b的聚合物在90∶10的二甲苯/三氯乙烯混合物中的4.1%(Wt/Wt)溶液12.408g，加到50ml的Pluronic

F68在水中的0.5%(Wt/Vol)溶液中。將混合物用Ultra Turax T25混合器以24000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合40秒鐘并冷凍干燥16小時(shí)。光學(xué)顯微鏡觀察表明已形成微粒。
e)由二(12-羥基十二酸基)甲烷和己二酰二氯制的聚合物的粒子 將在10∶1的二甲苯/三氯乙烯混合物(4ml)中的以上實(shí)施例2c的二(12-羥基十二酸基)甲烷與己二酰二氯(0.40g)加到20ml的0.5%(Wt/Vol)Pluronic

F68水溶液中。使用Ultra Turax T25混合器將混合物以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合30秒鐘，并在0.5mmHg下冷凍干燥16小時(shí)。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
f)由亞甲基二(碳酸氯甲酯)和對(duì)苯二甲酸二鉀制的低聚物的粒子 將由以上實(shí)施例2u的亞乙基二(碳酸氯甲酯)和對(duì)苯二甲酸二鉀在氯仿中的低聚物溶液(22.5ml 4%(Wt/Vol)溶液，通過小心地加熱溶解聚合物而制得)，添加到30ml的0.5%(Wt/Vol)Pluronic

F68水溶液中。用Ultra Turax T25混合器將混合物以24000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合40秒鐘，并冷凍干燥16小時(shí)。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
g)由碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲基酯得到聚合物的微粒 將9ml 10%(Wt/Vol)聚合物氯仿溶液(由以上實(shí)施例2j的碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲基酯溶于氯仿中而制得)，添加到30ml的0.5%(Wt/Vol)Pluronic

F68水溶液中。用Ultra Turax T25混合器將混合物以24000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合40秒鐘，并冷凍干燥16小時(shí)。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
h)由碳酸甲基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯制得的聚合物的粒子 將在甲苯(5ml)中的以上實(shí)施例2o的碳酸甲基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯的聚合物(0.462g)加到20ml的1.0%(Wt/Vol)Pluronic

F68水溶液中。用Ultra Turax T25混合器將混合物以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合30秒鐘，并在0.05mmHg下冷凍干燥16小時(shí)。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
i)由苯甲酸甲基丙烯酰氧甲酯制得的聚合物的粒子 將在2ml的10∶1甲苯/三氯乙烯混合物中的以上實(shí)施例2r的苯甲酸甲基丙烯酰氧甲酯聚合物(0.45g)，添加到20ml的1.0%(Wt/Vol)Pluronic

F68水溶液中。用Ultra Turax T25混合器將混合物以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合30秒鐘，并在0.05mmHg下冷凍干燥4小時(shí)。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
j)由碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲酯得到的聚合物的粒子 根據(jù)以上實(shí)施例2q制備聚合物乳液。將14.783g乳液加到47.305g甲苯中。劇烈攪拌混合物20小時(shí)并冷凍干燥16小時(shí)，得到1.813g白色粉末。光學(xué)顯微鏡和掃描電子顯微鏡表明已形成微粒。
k)由碳酸乙基·甲基丙烯酰氧甲基酯得到的聚合物的粒子 根據(jù)以上實(shí)施例2q制備聚合物乳液。將12.7612g乳液加到40.836g氯仿中。混合物被劇烈攪拌20小時(shí)并冷凍干燥16小時(shí)，得到1.496g白色粉末。光學(xué)顯微鏡和掃描電子顯微鏡表明已形成微粒。
l)由亞乙基二(碳酸氯甲酯)和對(duì)苯二甲酸二鉀制得的聚合物的微粒 將以上實(shí)例2u的亞乙基二(碳酸氯甲酯)和對(duì)苯二甲酸二鉀的低聚物1.0g溶于19.0g的溫度為100℃的液態(tài)萘中。萘溶液在90℃被乳化入200ml的含有Pluronic

F68(0.2g)的聚乙烯醇(8.0g，Mw＝13000～23000)水溶液中乳化箱為Ultra Turax T25。然后，乳液在15℃在攪動(dòng)下用500ml的相同水相稀釋并混合8分鐘。萘滴被硬化成小珠，通過50μm過濾器而分離出大于50μm的粒子。懸浮液在1000×g下被離心并用水洗滌，再離心。此步驟被重復(fù)二次。將小珠再次懸浮在100ml的含0.8g乳糖的水中，將懸浮液在-40℃冷凍成塊。此后將此塊冷凍干燥16小時(shí)。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
m)由二(16-羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯制得的聚合物的粒子 將3ml的3.37%(Wt/Vol)的聚合物(實(shí)施例2b)在90∶10的二甲苯/三氯乙烯混合物中的溶液，添加到10ml的0.5wt%Tween

80水溶液中。將混合物用Ultra Turax

T25混合器以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合1分30秒鐘，然后冷凍干燥18小時(shí)，得到白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
n)由二(16-羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯制得的聚合物的粒子 將3ml的3.37%(Wt/Vol)的聚合物(得自實(shí)施例2b)在90∶10的二甲苯/三氯乙烯混合物中的溶液，加到10ml的0.5wt% Brij

99水溶液中。用Ultra Turax

T25混合器以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速將混合物混合1分30秒鐘，然后冷凍干燥17小時(shí)，得到白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
o)由二(16-羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯制得的聚合物的粒子 將5.5ml的1.84%(Wt/Vol)的聚合物(來自實(shí)施例2b)在90∶10的二甲苯/三氯乙烯混合物中的溶液，加到10ml的0.5wt%Cremophor

RH40水溶液中。用Ultra Turax

T25混合器以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速將混合物混合1分30秒鐘，然后冷凍干燥16小時(shí)，得到白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
p)由二(16-羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯制得的聚合物的粒子 將5.5ml的1.84%(Wt/Vol)的聚合物(得自實(shí)施例2b)在90∶10的二甲苯/三氯乙烯混合物中的溶液，加到10ml的0.5wt% Kollidon

30水溶液中。用Ultra Turax

T25混合器以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速將混合物混合1分30秒鐘，然后冷凍干燥16小時(shí)，得到白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
q)由二(10-羥基癸酸基)甲烷和己二酰二氯得到的聚合物的粒子 將4ml的2.52%(Wt/Vol)的聚合物(得自實(shí)施例2f)在90∶10的二甲苯/三氯乙烯混合物中的溶液加到10ml的0.5wt% Pluronic

F68水溶液中。將混合物用Ultra Turax

T25混合器以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速將混合物混合1分30秒鐘，然后冷凍干燥15小時(shí)，得到白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
r)由六亞甲基二(碳酸氯甲酯)和對(duì)苯二甲酸二鉀的低聚物形成的粒子 將22.5ml的4%(Wt/Vol)的聚合物(得自實(shí)施例2aa)氯仿溶液加到30ml的0.5wt% Pluronic

F68水溶液中。將混合物用Ultra Turax

T25混合器以24000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合40秒鐘，然后冷凍干燥16小時(shí)，得到黃色橡膠狀固體。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
s)由N-[2-(1-乙酰氧基乙氧基羰氧基)丙基]甲基丙烯酰胺得到的聚合物的粒子 將8ml的2.55%(Wt/Vol)的聚合物(來自實(shí)施例2t)在90∶10的二甲苯/三氯乙烯中的溶液加到20ml的0.5wt% Pluronic

F68水溶液中。將混合物用Ultra Turax

T25混合器以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合1分30秒鐘，然后冷凍干燥16小時(shí)，得到白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
t)由乙酸甲基丙烯酰氧甲酯制得的聚合物的粒子 將8ml的2.48%(Wt/Vol)的聚合物(實(shí)施例2ab)在90∶10的二甲苯/三氯乙烯中的溶液，加到20ml的0.5wt% Pluronic

F68水溶液中。將混合物用Ultra Turax

T25混合器以20500轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合1分30秒鐘，接著冷凍干燥16小時(shí)，得到白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
u)由N-(2-乙酰氧基甲氧基羰氧基丙基)甲基丙烯酰胺得到的聚合物的粒子 將4ml的2.54%(Wt/Vol)的聚合物(實(shí)施例2s)在氯仿中的溶液，加到10ml的0.5wt% Plruonic

F68水溶液中。將混合物用Ultra Turax

T25混合器以24000轉(zhuǎn)/分的轉(zhuǎn)速混合50秒鐘，并冷凍干燥16小時(shí)，得到白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
v)由碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯得到的聚合物的粒子 根據(jù)由碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯得的聚合物的乳液聚合(實(shí)施例2ad)制備聚合物乳液。將2.00g乳液加到7.41g的甲苯中。將混合物劇烈地?cái)嚢?0小時(shí)并冷凍干燥16小時(shí)，得到0.250g白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
w)由碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯得到的聚合物的粒子 根據(jù)由碳酸乙基·1-甲基丙烯酰氧乙基酯得的聚合物的乳液聚合(實(shí)施例2ad)制備聚合物乳液。將2.00g乳液加到6.40g氯仿中。將混合物劇烈地?cái)嚢?0小時(shí)并冷凍干燥16小時(shí)，得到0.250g白色粉末。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
x)由碳酸丁基·甲基丙烯酰氧甲基酯制得的聚合物的粒子 將碳酸丁基·甲基丙烯酰氧甲基酯聚合物(實(shí)施例2 k，0.45g)溶于甲苯(9ml)中。加入含0.3g Pluronic

F68的30ml水并使用Ystral

均化器以2000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速乳化30秒鐘而形成乳液。乳液被冷凍干燥19小時(shí)，光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
y)由苯甲酸甲基丙烯?；跫谆ブ频玫木酆衔镄纬傻耐坑蠬SA的粒子 將由苯甲酸甲基丙烯酰氧甲基酯制得的聚合物(實(shí)施例2r，0.9g)溶于甲苯(9ml)中。加入30ml的5%人血清清蛋白(HSA)水溶液并使用Ystral

均化器以2000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速乳化30秒鐘。將制得的乳液冷凍干燥16小時(shí)，光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
z)由苯甲酸甲基丙烯酰氧甲基酯制得的聚合物形成的涂有聚氧乙烯的粒子 將由一個(gè)聚甲基丙烯酸甲酯(Mw≈1000)嵌段和一個(gè)聚氧乙烯(POE，Mw≈2000)嵌段組成的二嵌段共聚物(0.4g)溶于甲苯(9ml)中。然后將苯甲酸甲基丙烯酰氧甲基酯制得的聚合物(實(shí)施例2r，0.9g)溶于此甲苯溶液中。加入30ml水并使用Ystral

均化器以2000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速乳化此混合物30秒鐘。得到的乳液被冷凍干燥16小時(shí)，得到涂敷POE的微粒。
aa)由碳酸甲基·甲基丙烯酰氧甲基酯制得的聚合物形成的粒子 將碳酸甲基·甲基丙烯酰氧甲基酯制得的聚合物(實(shí)施例2o，0.9g)溶于甲苯(9ml)中。加入十二烷基硫酸鈉(0.3g)和Pluronic

F68(0.025g)在水中(35ml)的混合物，并使用Ystral

均化器以2000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速將此溶液均化30秒鐘。將乳液冷凍干燥16小時(shí)，光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
ab)由二(12-羥基十二酸基)甲烷和3，6，9-三噁十一烷二酰二氯制得的聚合物形成的粒子 將二(12-羥基十二酸基)甲烷和3，6，9-三噁十一烷二酰二氯制得的聚合物(實(shí)施例2af，0.9g)溶于甲苯(9ml)中。加入含Pluronic

F68(0.3g)的水(30ml)，并使用Ystral

均化器以2000轉(zhuǎn)/分轉(zhuǎn)速將混合物均化30秒鐘。將此乳液冷凍干燥48小時(shí)，光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
ac)苯甲酸甲基丙烯酰氧甲基酯聚合物經(jīng)噴霧干燥而形成的粒子 將0.72g的以上實(shí)施例2r的聚合物溶于60g二氯甲烷中。在Büchi190微型噴霧干燥器中將此溶液噴霧干燥。進(jìn)口溫度被設(shè)定為54℃，出口溫度測出為40℃。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
ad)由二(16-羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯制得的聚合物經(jīng)噴霧干燥得到的涂有Pluronic

F68的粒子 將1∶71g的以上實(shí)施例2b聚合物與Pluronic

F68的50∶50混合物溶于100ml的二氯甲烷中。在Büchi 190微型噴霧干燥器中噴霧干燥此溶液。進(jìn)口溫度設(shè)定在50℃，而出口溫度測出為42℃。光學(xué)顯微鏡表明已形成微粒。
ae)由二(16羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯的聚合物制得的粒子的涂敷 將按以上實(shí)施例3c制備的粒子以不同濃度再次分散在不同涂敷材料的幾種水溶液中，如表5所示。光學(xué)顯微鏡表明，形成了具有低凝聚趨向的更好的懸浮體。
表5 af)由碳酸甲基·甲基丙烯酰氧甲基酯聚合物形成的涂敷Pluronic

F68的粒子 將碳酸甲基·甲基丙烯酰氧甲基酯聚合物(實(shí)施例2i，0.9g)溶于甲苯(9ml)中。加入含十六烷基三甲基氯化銨(0.4g)的水(30ml)，使用Ystral

均化器均化此混合物。乳液被冷凍干燥24小時(shí)。用蒸餾水對(duì)所得的粒子洗滌幾次，以去除表面活性劑。經(jīng)最后的洗滌后，粒子被冷凍干燥24小時(shí)。
實(shí)施例4-聲學(xué)特性 一般方法 通過在實(shí)驗(yàn)室搖動(dòng)器上搖動(dòng)12～16小時(shí)而將按以上實(shí)施例3制得的聚合物干粉再分散在含水溶劑中。光學(xué)顯微鏡檢驗(yàn)表明，已形成粒子分散體。如對(duì)含氣體粒子所預(yù)計(jì)的那樣，粒子容易浮起。
上述懸浮體的聲學(xué)效果是使用脈沖反射技術(shù)中的3.5MHz寬頻轉(zhuǎn)換器，通過測量穿過在含水載體液中不同濃度(mg/ml)懸浮體的超聲傳送而獲得的。將純載體液作為參比物，沿著稀釋線進(jìn)行測量，測量時(shí)起始的懸浮體被逐次用載體液進(jìn)行稀釋。直到信號(hào)減弱到約3～5db/cm時(shí)，測量才告完成。所測得的聲學(xué)效果處于這樣的水平，即產(chǎn)物可被預(yù)期適用作超聲造影劑。根據(jù)理論上的考慮，相同粒徑和相同稀釋度的固體粒子(與含氣體的粒子相反)應(yīng)該給出小于0.1db/cm的聲學(xué)衰減量。
a)由二(甲基丙烯酸基)甲烷和苯乙烯制得的共聚物形成的粒子的特性 該粒子是由二(甲基丙烯酸基)甲烷和苯乙烯經(jīng)共聚反應(yīng)制得的聚合物形成的。該產(chǎn)物顯示出強(qiáng)的聲學(xué)傳送效果，傳送效果隨稀釋體積的增加而降低，如在附

圖1中可看到的。
b～i)不同聚合物粒子的特性 結(jié)果被概括在表6和附圖2～9中。
表6 上述實(shí)施例3的粒子的聲學(xué)時(shí)測值。聲學(xué)量測值以濃度給出，列于第3欄，此濃度是造影效果以8db/cm，即飽和信號(hào)的半值進(jìn)行測量時(shí)的濃度。在較高濃度時(shí)，信號(hào)強(qiáng)度隨之增大，直到觀察到飽和時(shí)為止。

實(shí)施例5-體內(nèi)特征 一般方法 將實(shí)施例3中所介紹的干粉聚合物粒子通過實(shí)驗(yàn)室搖動(dòng)器上搖動(dòng)12～16小時(shí)而被再分散在無菌的0.9%(Wt/Wt)NaCl水溶液中。分散體被注射到灰鼠兔中，使用將超聲探針直接放置在頸動(dòng)脈和下位腔靜脈上的多普勒法進(jìn)行量測。粒子分散液被注射在耳靜脈血管中。記錄下信號(hào)高度和持續(xù)時(shí)間。所得的信號(hào)高度是明顯的，這表明了分散體強(qiáng)的體內(nèi)超聲造影效果。信號(hào)的長的持續(xù)時(shí)間顯示體內(nèi)穩(wěn)定性良好。
表7 聚合物粒子的體內(nèi)特征。劑量以每公斤體重的μg粒子來表示。信號(hào)強(qiáng)度用多普勒單位[DU]來測量。

實(shí)施例6-生物降解研究 a)苯甲酸甲基丙烯酰氧甲酯聚合物的酶催化水解 向三個(gè)反應(yīng)管瓶中的每一個(gè)管瓶添加細(xì)碎粉末狀的50mg聚合物(實(shí)施例2r)試樣和20ml 0.9%NaCl水溶液。向一個(gè)管瓶還添加在3.2M(NH4)2SO4(Sigma E-3128，250U)中的取自豬肝的酯酶0.1ml。向另一個(gè)管瓶添加0.1ml 3.2M(NH4)2SO4。利用pH計(jì)(輻射計(jì))通過添加0.1M NaOH而使每一管瓶中的pH恒定保持在8.0。根據(jù)所記錄的NaOH消耗量來計(jì)算水解速率。在37℃經(jīng)45小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)與酯酶一起的聚合物之水解速率比作為對(duì)照的只有(NH4)2SO4而沒有酯酶的聚合物之水解速率快11倍。在含有置于0.9%NaCl中的聚合物的對(duì)照物中沒有發(fā)現(xiàn)水解(見圖10)。
表8 在含有聚合物和酯酶，并帶有在20ml 0.9%NaCl溶液中的0.1ml 3.2M(NH4)2SO4的管瓶中0.1M NaOH的消耗量
表9 在含有加在20ml 0.9%NaCl溶液中的0.1ml 3.2M(NH4)2SO4的對(duì)照物中，0.1M NaOH的消耗量
表10 在含有加在20ml0.9%NaCl溶液中的聚合物的對(duì)照物中，0.1MNaOH的消耗量
b)由二(16-羥基十六酸基)甲烷和己二酰二氯形成的聚合物的酶催化水解 向三個(gè)反應(yīng)管瓶中的每一個(gè)管瓶，添加細(xì)粉末狀的50mg聚合物(實(shí)施例2b)試樣和20ml 0.9%NaCl水溶液。向一個(gè)管瓶還添加在3.2M(NH4)2SO4(Sigma E-3128，250U)中取自豬肝的酯酶0.1ml。向另一個(gè)管瓶添加0.1ml 3.2M(NH4)2SO4。使用pH計(jì)(輻射計(jì))通過添加0.1M NaOH而使每一管瓶中的pH恒定保持在8.0。記錄下NaOH消耗量，計(jì)算出水解速率。在37℃經(jīng)44小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)與酯酶一起的聚合物之水解速率比只有(NH4)2SO4而沒有酯酶的對(duì)照物快10倍。在含有加在0.9%NaCl中的聚合物的對(duì)照物中，沒有發(fā)現(xiàn)水解(見圖11)。
表11 在含有聚合物和于20毫升0.9%NaCl與0.1毫升3.2M(NH4)2SO4組成的溶液中的酯酶的管瓶中 0.1M NaOH的消耗量。

表12 在含有加在20ml 0.9%NaCl溶液中的0.1ml 3.2M(NH4)2SO4的對(duì)照物中，0.1M NaOH的消耗量
表13 在含有加在20ml0.9%NaCl溶液中的聚合物的對(duì)照物中，0.1MNaOH的消耗量

參考文獻(xiàn)
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權(quán)利要求
1、一種包含含氣的或產(chǎn)氣的聚合物微粒和/或微球的造影劑，其特征在于該聚合物是一種含有通式(Ⅱ)單元的可生物降解的聚合物，
(式中R1和R2各自為氫原子或與碳相連的單價(jià)有機(jī)基團(tuán)、或R1和R2一起形成一個(gè)與碳相連的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)，而m和n可以相同或不相同，它們各自為零或1)。
2、一種如權(quán)利要求1的造影劑，其中聚合物含有通式(Ⅲ)的單元，
(式中m、n、R1和R2如在權(quán)利要求1中所定義，而R3是一個(gè)二價(jià)有機(jī)基團(tuán))。
3、一種如權(quán)利要求2的造影劑，其中R3是含有多達(dá)20個(gè)碳原子的亞烷基或亞鏈烯基;含有多達(dá)10個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基;含有多達(dá)20個(gè)碳原子的芳代亞烷基;含有多達(dá)20個(gè)碳原子的亞芳基;含有多達(dá)20個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的雜環(huán)基;以及任何帶有一個(gè)或多個(gè)的官能取代基的前述基團(tuán)，和/或被一個(gè)或多個(gè)的雜原子使碳鏈中斷和/或被封端的任何前述基團(tuán)。
4、一種如權(quán)利要求2或3的造影劑，其中R3是一個(gè)與碳相連的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)。
5、一種如權(quán)利要求2的造影劑，其中R3是一個(gè)聚合物基團(tuán)。
6、一種如權(quán)利要求2至5的任一項(xiàng)權(quán)利要求的造影劑，其中聚合物是一種嵌段或接枝共聚物。
7、一種如在前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)權(quán)利要求的造影劑，其中通式(Ⅱ)單元使聚合物鏈交聯(lián)。
8、一種如權(quán)利要求1的造影劑，其中聚合物是水不溶的并含有通式(Ⅵ)單元
(式中m、n、R1和R2如在權(quán)利要求1中所定義的;A代表一個(gè)非多肽聚合物主鏈的重復(fù)單元;L代表一連接基團(tuán);l是零或1;而R3a代表一親油的有機(jī)基團(tuán))，靠此該親油基團(tuán)是生物上可降解裂解、產(chǎn)生水溶性的聚合物的。
9、一種如權(quán)利要求要求8的造影劑，其中重復(fù)單元A和任何的共聚單體單元含有1～6個(gè)碳原子，并可被一個(gè)或多個(gè)的選自O(shè)、N、和S的雜原子所中斷，和/或被一個(gè)或多個(gè)包含這種雜原子的取代基所取代。
10、一種如權(quán)利要求9的造影劑，其中A代表亞乙基或亞丙基。
11、一種如權(quán)利要求8～10中任一權(quán)利要求的造影劑，其中L是一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)的氧、羰基、氧羰基、亞氨基或亞氨羰基連到A和/或中斷的C1-3亞烷基。
12、一種如權(quán)利要求8～11中任一權(quán)利要求的造影劑，其中聚合物是多糖。
13、一種如前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求的造影劑，其中R1和R2(當(dāng)不是氫時(shí))選自含有多達(dá)10個(gè)碳原子的脂族基，含有多達(dá)10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，含有多達(dá)20個(gè)碳原子的芳脂基，含有多達(dá)20個(gè)碳原子的芳基，含有多達(dá)20個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)的選自O(shè)、N和S的雜原子的雜環(huán)基，以及帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的上述任何一種基團(tuán)。
14、一種如權(quán)利要求8～13的任一權(quán)利要求的造影劑，其中R3a是如在權(quán)利要求12中為R1和R2所定義的有機(jī)基團(tuán)。
15、一種如權(quán)利要求1～14中任一權(quán)利要求的造影劑在診斷成像中的應(yīng)用。
16、一種如權(quán)利要求1～14中任一權(quán)利要求的造影劑在診斷用超聲成像中的應(yīng)用。
17、一種如權(quán)利要求1～14中任一權(quán)利要求的造影劑在磁共振成像中的應(yīng)用。
全文摘要
包含有含氣的或產(chǎn)氣的聚合物微粒和/或微球的造影劑，其中該聚合物是一種可生物降解的、含有通式為(O)m-CO-O-C(R1R2)-O-CO-(O)n的單元的聚合物(式中R1和R2各自代表氫或一個(gè)與碳相連的單價(jià)有機(jī)基團(tuán)、或者R1和R2一起形成一個(gè)與碳相連的二價(jià)有機(jī)基團(tuán)，而m和n中的每一個(gè)獨(dú)立地為0或1)，該造影劑可被用于診斷中諸如超聲和MR成象。
文檔編號(hào)A61K49/22GK1084410SQ9310405
公開日1994年3月30日 申請(qǐng)日期1993年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1992年3月6日
發(fā)明者J·克萊文尼斯, K·雷德福德, P·龍威德, J·索爾伯格, P·斯特蘭德, U·N·韋根 申請(qǐng)人:奈科姆成像有限公司