專利名稱：新的環(huán)己烯衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物、含該化合物的藥物成份，以及它們在治療過敏性和炎性病癥中的應(yīng)用和用于抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生。
支氣管哮喘是一種復(fù)雜的、多因素病癥，其特征在于氣道的可逆性狹窄和吸吸道對外部刺激的反應(yīng)過度性。
由于這種疾病可由多種介質(zhì)引起，所以很難對新的治療哮喘的藥劑進行簽定。因此，排除單一介質(zhì)的影響將會對所有三種慢性哮喘的組分產(chǎn)生本質(zhì)的影響似乎是不可能的。“介質(zhì)法”的一種替代方法是調(diào)整對該疾病的病生理學(xué)起作用的細胞的活性。
一種方式就是提高cAMP(環(huán)磷酸腺苷)的水平。已經(jīng)表明，cAMP是調(diào)解大范圍哮喘的激素、神經(jīng)遞質(zhì)和藥物傳遞生物效應(yīng)的第二信使;[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Mcdica，17-29，1973]。當適當?shù)募觿┡c特定的細胞表面受體結(jié)合時，腺苷酸環(huán)化酶被激活，從而使Mg+2-ATP加速轉(zhuǎn)化成cAMP。
cAMP調(diào)節(jié)大部分(如果不是所有的話)對非木征的(過敏性)哮喘的病理學(xué)起作用的細胞的活性。因此，cAMP的提高將會產(chǎn)生有益的效果，其中包括1)氣道平滑肌松馳，2)抑制柱狀細胞介質(zhì)的釋放，3)抑制嗜中性細胞脫粒，4)抑制嗜堿性細胞脫粒，及5)抑制單核細胞和巨噬細胞激活。所以，能夠激活腺苷酸環(huán)化酶或抑制磷酸二酯酶的化合物，在抑制氣道平滑肌和多種炎性細胞的不恰當激活方面應(yīng)該是有效的。滅活cAMP的主要細胞機制是與一種或多種被稱作環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶族相結(jié)合的3′-磷酸二酯酶的水解。
已經(jīng)表明，各別的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的同功酶，PDE IV，對于cAMP在氣道平滑肌中和炎性細胞中的破壞起作用。[Torphy，“Phospho-diesterase IsozymesPotential Targets for Novel Antiasthmatic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，這種酶的抑制作用不但產(chǎn)生氣道平滑肌的松弛，而且在抑制單核細胞和嗜中性細胞激活的同時，還抑制了柱狀細胞，嗜堿性細胞和嗜中性細胞的脫粒。而且，當由適當?shù)募に鼗騼?nèi)分泌物提高了靶細胞的腺苷酸環(huán)化酶的活性(如在活體內(nèi)的情形)時，PDE IV抑制因子的有益效果可顯著增強。所以，在前列腺素Z2和前列環(huán)素(腺苷酸環(huán)化酶激活因子)的水平被提高的地方，PDE IV抑制因子在肺哮喘方面是有效的。這種化合物可提供一種藥物治療支氣管哮喘的特殊途徑并且比目前市場上流行的藥劑具有顯著的治療上的優(yōu)勢。
本發(fā)明的化合物還可以抑制腫瘤壞死因子(TNF)(一種血清糖蛋白)的產(chǎn)生。過量的或未調(diào)節(jié)的TNF的產(chǎn)生與多種疾病的傳遞或加重有關(guān)，這些疾病包括風濕性關(guān)節(jié)炎、風濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎病癥;膿毒癥、中毒性休克、內(nèi)毒素休克、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦型癥、慢性肺炎病、矽肺、肺肉樣瘤病、骨吸收病、再熔合創(chuàng)傷、相對于宿主反應(yīng)的移植、異體移植排斥反應(yīng)，由于感染而引起的感冒和肌肉痛，如流感，由感染或惡性繼發(fā)的惡病質(zhì)、由人類獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)繼發(fā)的惡病質(zhì)、AIDS、ARC(與AIDS有關(guān)的綜合征)，瘢痕形成，疤痕組織的形成，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎或胃灼熱，此外還有多種自體免疫疾病，如多重硬化，自體免疫性糖尿病和全身性紅斑狼瘡。
AIDS是由于帶有人類免疫缺乏病毒(HIV)的T淋巴細胞感染而造成的。已經(jīng)簽別出至少三種HIV類型或株，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。HIV感染的結(jié)果，T細胞傳遞的免疫性被破壞，而且被感染的個體顯示出嚴重的機會性感染和/或非正常的瘤。HIV進入到T淋巴細胞的激活。在T淋巴細胞激活之后，如HIV-1或HIV-2這類病毒就會感染T淋巴細胞，且這類病毒蛋白質(zhì)的表達和/或復(fù)制由這種T淋巴細胞的激活來傳遞和操縱。一旦一個激活的T淋巴細胞被HIV感染，則T淋巴細胞必須繼續(xù)保持在一種激活狀態(tài)，以允許HIV基團表達和/或HIV復(fù)制。
細胞活素，特別是TNF，由于在保持T淋巴細胞激活中起作用而涉及到被激活的T細胞傳遞HIV蛋白質(zhì)表達和/或病毒復(fù)制。因此，干擾在感染HIV的個體中細胞活素活性(如通過抑制細胞活素的發(fā)生)，特別是TNF，有助于限制T細胞活性的維持，進而降低HIV對于先前未被感染的細胞的感染進程，從而減緩或消除由HIV感染引起的免疫機能障礙的發(fā)生。單核細胞、巨噬細胞和有關(guān)的細胞，如枯否氏細胞和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，也與HIV感染的保持有關(guān)。這些細胞(如T細胞)是病毒復(fù)制的靶細胞，且病毒復(fù)制的水平依賴于細胞的激活狀態(tài)。[見Rosenberg等人的，《HIV感染的免疫發(fā)病機理》，Advances in Immunology，Vel.57.1989]。已表明單核因子，(如TNF)，可以激活在單核細胞和/或巨噬細胞中的HIV復(fù)制[見Poli等人的文章，Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784，1990]，因此，抑制單核因子的產(chǎn)生或活性有助于限制如上所述HIV對T細胞的感染進程。
由于與那些提到的原因相類似的原因，TNF還與其它的病毒感染的多種作用有牽連，這些病毒如巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒，以及皰疹病毒。
TNF還與酵母菌和真菌感染有關(guān)。特別是已經(jīng)表明，白色念珠菌可在體外的人類單核細胞和天然殺傷細胞中引起TNF的產(chǎn)生。[見Infectoin and Immunity中Riipi等人的文章，58(9)2750-54，1990;及Journal of Infection Diseases 164389-95，1991中Jafari等人的文章。還參見Antimicrobial Agents and Chemotherapy，35，(10)2046-48，1991中Wasan等人的文章;以及Journal of Infectious Diseases，162211-214，1990中Luke等人的文章]。
控制TNF逆向效應(yīng)的能力可以通過使用這些化合物來加強，該化合物能夠在需要使用該化合物的哺乳動物中抑制TNF。很需要那些在治療TNF傳遞疾病中有用的化合物，該TNF傳遞疾病是通過產(chǎn)生過量的和/或未調(diào)節(jié)的TNF而引發(fā)或惡化的。
本發(fā)明涉及具有如下所述結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新的化合物，該化合物在傳遞或抑制磷酸二酯酶IV(PDE IV)的酶活性(或催化活性)方面很有用。這些化合物還具有腫瘤壞死因子(TNF)的抑制活性。
本發(fā)明還涉及含有一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物以及一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及一種傳遞或抑制哺乳動物(包括人類)體內(nèi)的PDE IV的酶活性(或催化活性)的方法，其中包括在需要這種治療的哺乳動物(包括人類)體內(nèi)施加有效量的如下所示結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的一種化合物。
本發(fā)明還提供了一種治療過敏性或炎性疾病的方法，包括向需要這種治療的哺乳動物(包括人類)體內(nèi)施加有效量的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的一種化合物。
本發(fā)明還提供了一種治療哮喘的方法，其中包括向需要這種治療的哺乳動物(包括人類)體內(nèi)施加有效量的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的一種化合物。
本發(fā)明還涉及一種抑制哺乳動物(包括人類)體內(nèi)TNF生成的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動物體中施加能夠抑制TNF的有效量的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的一種化合物。這種方法可用作預(yù)防治療或防止某種可照此處理的TNF傳遞的病癥。
本發(fā)明還涉及一種對受人類免疫缺乏病毒(HIV)困擾的患者進行治療的方法，該方法包括向該患者施加抑制TNF有效劑量的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的一種化合物。
具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物還可用于治療其它的病毒感染，這些病毒對TNF的上調(diào)是敏感的或者會引發(fā)在體內(nèi)產(chǎn)生TNF。
此外，具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物還可用于治療酵母菌和真菌感染，這種酵母菌和真菌對TNF的上調(diào)敏感，或者會在體內(nèi)引發(fā)TNF的產(chǎn)生。
具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物用下列結(jié)構(gòu)式表示
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可以任意地被一種或多種鹵素取代;
m為0～2;
n為1～4;
r為1～6;
R4和R5獨立地選自氫或一個C1-2烷基;
R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵素取代的芳基、芳氧基C1-3烷基，鹵素取代的芳氧基C1-3烷基、2，3-二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基，四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基，或一個含一個或兩個未飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)部分可任意地由1～3個甲基基團或一個乙基基團取代;
條件是a)當R6為羥基時，則m為2;或b)當R6為羥基時，則r為2～6;或c)當R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，則m為1或2;或d)當R6為2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩時，則r為1～6;
e)當n為1及m為0時，則-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不為氫;
X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5，或甲酰胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0，1或2;
X2是O或NR8;
X3是氫或X;
R2或獨立地選自由1或多個鹵素任意取代的-CH3或-CH2CH3;
S是0-4;
R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵素取代的C1-4烷基、-CH≡CR8′R8′、被R8′任意取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′;
Z是S(O)m′R9、OS(O)2R9、OR9、OC(O)NR7R9、OC(O)(O)qR7、O(CR4R5)nOR9、或NR9R9;
Z′是O、NR8、NNR8R8、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R8;
q是0或1;
R7是氫或R9中任一個;
R8獨立地選自氫或被一個或三個氟任意取代的C1-4烷基;或當R8和R10是-NR8R10時，它們與氮一起構(gòu)成一個任意包含選自O(shè)，N或S的一個或多個附加雜原子的5-7節(jié)的環(huán);
R8′是R8或氟;
R9可以是下列中的任一個C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C3-7環(huán)烷基，C4-6環(huán)鏈烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，其中每一個都可任意地被一個或多個氟原子取代，或表現(xiàn)為NR9R9的兩項R9可以與氮一起構(gòu)成一個任意包含選自O(shè)，N或S的一個或多個附加雜原子的5-7節(jié)的環(huán);
R10是OR8或R8;
條件是f)當OC(O)(O)qR7中的q為1時，則R7不是氫;
g)當Z′是NR8時，則R8不是氫;
或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一組化合物由結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)表示
其中有幾個基團與結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)中的相同，且Z也是NHR14;
Z″是C(Y′)R14、C(O)OR14、C(Y′)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(NOR14)R8、C(NR8)NR10R14、C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14、C(NCN)SR11、(2-，4-，或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-，或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)，(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)、或(2-，4-或5-咪唑烷基);其中所有的雜環(huán)體系均可以任意地被R14取代一次或多次;
Y′為O或S;
R11是被一個到三個氟任意取代的C1-4烷基;
R12是C3-7環(huán)烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且這些雜環(huán)中的每一個都通過一個碳原子相連，且每一個都是未取代的或由一個或兩個C1-2烷基基團取代的;
R14是氫或R15;或當R10和R10時為NR10R14，則它們可與氮一起構(gòu)成一個任意含有一個或多個選自O(shè)/N/或S的附加雜原子的5-7節(jié)的環(huán);
R15是-(CR4R5)rR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基基團由被1-3個氟任意取代的C1-2烷基任意取代的一次或多次，-F、-Br、-Cl、-NO2、-Si(R4)2、-NR8R10、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR8R10、-OC(O)NR8R10、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR8R10、-NR10C(O)R8、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR8R10、-C(NCN)NR8R10、-C(NCN)SR11、NR10C(NCN)SR11、-NR10C(NCN)NR10R8、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R11、-NR10C(O)C(O)NR8R10、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基;
r是0，1或2;
條件是h)當R12是N-吡唑基，N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，N-哌啶基，或N-嗎啉基時，則q不是1;
或它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及在需要治療的哺乳動物體內(nèi)傳遞或抑制PDE IV的酶活性(或催化活性)以及抑制需治療的哺乳動物體內(nèi)TNF產(chǎn)生的方法，該方法包括向該哺乳動物體內(nèi)施加有效劑量的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的一種化合物。
磷酸二酯酶IV抑制因子可用于治療多種過敏性和炎性疾病，這類疾病包括哮喘、慢性支氣管炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、嗜曙紅細胞肉芽腫、牛皮癬、風濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、心肌和腦的再熔合創(chuàng)傷、慢性腎小球腎炎、內(nèi)毒素性休克以及成人呼吸窘迫綜合征。此外，PDE IV抑制因子可用于治療尿崩癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，如抑郁性癡呆和多發(fā)梗死性癡呆。
預(yù)計在此治療的病毒是那些由于感染而產(chǎn)生的TNF的病毒，或那些對抑制(如通過直接或間接地用具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的TNF抑制因子減少復(fù)制)敏感的病毒。這類病毒包括(但不限于)HIV-1，HIV-2和HIV-3，巨細胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒群，如，(但不局限于)單純性皰疹和帶狀皰疹。
本發(fā)明特別涉及一種對受人類免疫缺乏病毒(HIV)困擾的哺乳動物進行治療的方法，該方法包括向該哺乳動物體內(nèi)施加能夠抑制TNF的有效劑量的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(ⅡⅠ)的一種化合物。
本發(fā)明的化合物還可以與需要抑制TNF產(chǎn)生的動物(而不是人類)的獸醫(yī)治療相結(jié)合來使用。對于在動物體中的TNF傳遞的疾病在治療上或預(yù)防上所進行的治療包括上述那些病癥，只是處于特殊的病毒感染。這類病毒的例子包括(但不局限于)貓科免疫缺乏病毒(HIV)或其它逆病毒感染，如馬的傳染性貧血病毒，羊關(guān)節(jié)炎病毒，綿羊髓鞘脫落病毒，見于冰島由病毒引起的羊的進行性肺病病毒及其它慢病毒。
本發(fā)明的化合物也可用于治療酵母菌和真菌感染，其中這些酵母菌和真菌對TNF的上調(diào)敏感或在活體內(nèi)誘發(fā)TNF的產(chǎn)生。一種對治療優(yōu)選的疾病狀態(tài)是真菌腦膜炎。此外，對于全身性酵母菌和真菌感染，可以將具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物與其它精選出的其它藥物一起施加，精選出的治療真菌的藥物包括(但不限于)被稱為多粘菌素的這類化合物，如多鏈絲霉素B，被稱為咪唑的這類化合物，如克霉唑，依可那唑，密可納唑和酮康唑;被稱為三唑的這類化合物，如fluconazole和itranazole，以及被稱為兩性霉素的這類化合物，特別是兩性霉素B和脂質(zhì)兩性霉素B。
具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物還可被用來通過向需要這種治療的哺乳動物體內(nèi)施加有效劑量的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物，來抑制和/或降低抗真菌、抗細菌和抗病毒試劑的毒性。優(yōu)選地，施加一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物來抑制或降低兩性霉素(特別是兩性霉素B)這類化合物的毒性。
優(yōu)選的化合物如下當具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物中的R1被一個或多個鹵素取代的烷基時，鹵素優(yōu)選為氟和氯，更優(yōu)選的是由一個或多個氟取代的C1-4烷基。優(yōu)選的鹵取代烷基的鏈長為一或二個碳，且最優(yōu)選的是下列部分-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3和-CH2CHF2。具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物優(yōu)選的R1取代基是CH2-環(huán)丙基、CH2-C5-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烷基、C7-11多環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、苯甲基或被一個或多個氟任意取代的C1-2烷基，-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3，-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，和-(CH2)2-4OH。
當R1項含有(CR4R5)部分時，則R4和R5項為氫或烷基中的任意一個。這樣就允許單個的亞甲基單元[如(CR4R5)n或(CR4R5)m]分支;每一個重復(fù)的亞甲基單元都是彼此獨立的，例如，n為2的(CR4R5)n可能是-CH2CH(-CH3)-。重復(fù)的亞甲基單元的單個的氫原子或支鏈的碳氫可任意被彼此獨立的氟取代，以得到(例如)優(yōu)選的R1取代基，如上所述。
當R1是一種C7-11多環(huán)烷基時，其例子為二環(huán)[2，2，1]-庚基、二環(huán)[2，2，2]辛基，二環(huán)[3，2，1]辛基、三環(huán)[5，2，1，02，6]癸基等。其它例子在1987年11月5日出版的Saccamano等人的專利WO87/06576中進行了描述，該專利公開內(nèi)容被全文收編在此作為參考。
Z在具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物中是S(O)m′R9、OS(O2)R9、OR9、OC(O)NR7R9、OC(O)(O)qR7、O(CR4R5)nOR9或NR9R9，而在具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物中，Z還可以為NHR14，最好q為0。在具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物中優(yōu)選的Z項是S(O)m′R9、OS(O)2R9、OR9、OC(O)NR7R9、O(CR4R5)nOR9、或NR9R9，而在具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物中，優(yōu)選的Z項還可以是NHR14。
結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中的Z″最好是C(O)R14、C(O)OR14、C(O)NR10R14、C(NR10)NR10R14、CN、C(NOR8)R14、C(NR8)NR10R14、C(NCN)NR8R14、C(NCN)SR11、(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑基)、(1-，4-或5-｛R14｝-3-吡唑基)、(1-，2-或5-｛R14｝-4-三唑基[1，2，3])、(1-，2-，4-或5-｛R14｝-3-三唑基[1，2，4])、(1-或2-｛R14｝-5-四唑基)、(4-或5-｛R14｝-2-噁唑基)、(3-、或4-｛R14｝-5-異噁唑基)、(3-｛R14｝-5-噁二唑基[1，2，4])、(5-｛R14｝-3-噁二唑基[1，2，4])、(5-｛R14｝-2-噁二唑基[1，3，4])、(5-｛R14｝-2-噻二唑基[1，3，4])、(4-或5-｛R14｝-2-噻唑基)、(4-或5-｛R14｝-2-噁唑烷基)、(4-或5-｛R14｝-2-噻唑烷基)、(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑烷基)。
結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)中優(yōu)選的X基團是X為YR2，Y為氧的那些基團，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)中優(yōu)選的X2基團是X2為0的基團，優(yōu)選的X3基團是氫，優(yōu)選的R2基團(適用的)為被1個或多個鹵素原子任意取代的C1-2烷基，鹵素原子優(yōu)選為氟和氯，更優(yōu)選的氟，更優(yōu)選的R2基團是那些R2為甲基或氟取代的烷基基團，特別是C1-2烷基，如-CF3、-CHF2、或-CH2CHF2部分，最優(yōu)選的是-CHF2和-CH3部分。
優(yōu)選的R3部分是C(O)NH2、C≡CR8、CN、C(Z′)H、CH2OH、CH2F、CF2H、和CF3。Z′最好為O或NOR8、更優(yōu)選的是C≡CH和CN。
優(yōu)選的R15部分包括任意取代的-(CH2)1-2(環(huán)丙基)，-(CH2)0-2(環(huán)丁基)、-(CH2)0-2(環(huán)戊基)、-(CH2)0-2(環(huán)己基)、-(R4R5)0-2(2-，3-或4-吡啶基)、(R4R5)1-2(2-咪唑基)、(R4R5)2(4-嗎啉基)、(R4R5)2(4-哌嗪基)、(R4R5)1-2(2-噻吩基)、(R4R5)1-2(5-噻吩基)，以及(R4R5)0-2苯基;
當NR9R9部分中的兩個R9項與氮一起連接構(gòu)成任意含有至少一個選自O(shè)、N或S的附加雜原子的5-7節(jié)的環(huán)時，優(yōu)選的環(huán)包括(但不限于)嗎啉基，哌嗪基，或吡咯基的環(huán)。
當-NR8R10部分中的R8和R10與氮一起連接構(gòu)成任意含有至少一個選自O(shè)，N或S中的附加雜原子的一個5-7節(jié)的環(huán)時，優(yōu)選的環(huán)包括(但不局限于)1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基、或吡咯基環(huán)。
當-NR10R14部分中的R10和R14與氮一起連接構(gòu)成任意含有至少一個選自O(shè)，N或S中的附加雜原子的一個5-7節(jié)的環(huán)時，優(yōu)選的環(huán)包括(但不限于此)1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、和吡咯基。各個環(huán)可以在一個可獲得的氮或碳上被在此描述的結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中的R15部分另外取代的(只要適用)。這種碳取代的例子包括(但不限于)2-(R15)-1-咪唑基、4-(R15)-1-咪唑基、5-(R15)-1-咪唑基、3-(R15)-1-吡唑基、4-(R15)-1-吡唑基、5-(R15)-1-吡唑基、4-(R15)-2-三唑基、5-(R15)-2-三唑基、4-(R15)-1-三唑基、5-(R15)-1-三唑基、5-(R15)-1-四唑基、和5-(R15)-2-四唑基。適用的被R15取代的氮包括(但不限于)1-(R15)-2-四唑基，2-(R15)-1-四唑基，4-(R15)-1-哌嗪基，只要適用，這些環(huán)可由R16進行一次或多次取代。
對于含一個雜環(huán)的-NR10R14來說優(yōu)選的基團是5-(R14)-1-四唑基、2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基、或4-(R15)-1-哌嗪基。
對于R13優(yōu)選的環(huán)包括(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-異噁唑基、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-或5-噁二唑基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)、或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
當R15基團被一種雜環(huán)(如咪唑基，吡唑基，三唑基、四唑基或噻唑基)任意取代時，雜環(huán)本身也可任意被R8在可獲得的氮原子或碳原子上取代，如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基、1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基、或1-(R8)-5-三唑基，只要適用，該環(huán)可以被R8一次或多次取代。
優(yōu)選是那些具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C5-6環(huán)烷基、-C4-6環(huán)烷基、四氫呋喃-3-基、(3-，或4-環(huán)戊烯基)、苯甲基或被一個或多個氟任意取代的C1-2烷基，和-(CH2)2-4OH;R2是甲基或氟取代烷基，R3是CN或C≡CR8;及X是YR2。
最優(yōu)選的是那些化合物，其中的R1是-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CH;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氫;以及R2是CF2H或甲基。
一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的優(yōu)選亞屬是具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)的化合物
其中R1是CH2-環(huán)丙基、CH2-C5-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烷基、C7-11多環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、苯甲基或被一個或多個氟任意取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3、和-(CH2)2-4OH;
X是YR2，鹵素，硝基，NR4R5，若甲酰胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0，1，或2;
R2是被一個或多個鹵素任意取代的-CH3或-CH2CH3;
R3是氫，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，鹵素取代的C1-4烷基，CN，CH2OR8，C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10或C≡CR8;
Z是S(O)m′R9，OS(O)2R9，OR9，OC(O)NR7R9，OC(O)(O)qR7，O(CR4R5)nOR9，或NR9R9;
Z′是O或NOR8;
q是0或1;
R7是氫或R9中的任意一個;
R8獨立選自氫或被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;
R8′是R8或氟;
R9是下列中的任一個C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C3-7環(huán)烷基，C4-6環(huán)鏈烯基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，其中的每一個都可以任意地被一個或多個氟原子取代，或者表現(xiàn)為NR9R9的兩個R9項可以與氮一起構(gòu)成一個任意含有一個或多個選自O(shè)/N或S的5-7節(jié)的環(huán);
R10是OR8或R8;
條件是f)當OC(O)(O)qR7中的q是1時，則R7不是氫;
g)當Z′是NR8時，則R8不是氫;
或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
列舉的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物是4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯;
4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環(huán)己-1-烯;和4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯。
列舉的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物是2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;
2-羧基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;
2-氨羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;
1-氨基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-2，4-二氰基環(huán)己-1-烯;
2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;
2-羧基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;
2-氨羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;
1-氨基-2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯;
2-[S-(α)-p-溴代苯乙氨基]-5-氰基-(R和S)-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯;
2-氨基-5-氰基-5-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基-環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯;
2-芐氨基-5-氰基-5-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯;
2-[S-(α)-p-硝基苯乙氨基]-5-氰基-5-(R和S)-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯。
應(yīng)該認識到，一些具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可以以外消旋的和有旋光性的形式存在;一些也可以以具有各自物理和生物學(xué)特性的各自非對映形式存在。所有這些化合物均被認為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物可以互變異構(gòu)形式存在，如亞胺形式。這可以由＝Z(或亞基鍵)表示，該鍵與橋環(huán)部分或-C(-ZH)＝C(-R)一部分相比對于環(huán)己烷的環(huán)(或
)是向環(huán)，其中環(huán)己烷的環(huán)在1-2位置是未飽和的，即環(huán)己-1-烯，或
，且結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)中的R為Z″。還應(yīng)該認識到，在外向環(huán)形式中的環(huán)2-位置處可以是(如在具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物中)被取代(R)。
術(shù)語“C1-3烷基”，“C1-4烷基”，“C1-6烷基”或“烷基”基團包括1-10個直鏈或支鏈的基團，除非又限制鏈長，其中包括(但不限于)甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、仲-丁基、異丁基、叔丁基、及類似基團。
“鏈烯基”是指具有1-6個碳原子長的直鏈或支鏈基團，除非又限制鏈長，其中包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丙炔基、或3-甲基-2-丙烯基。
術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烷基烷基”是指上其有3-7個碳原子的基團，如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、或環(huán)己基。
“芳基”或“芳烷基”(除另外說明)是指具有6-10個碳原子的芳環(huán)或環(huán)系，如苯基，苯甲基，苯乙基，或萘基。芳基最好是單環(huán)的，即苯基。所謂烷基鏈包括具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈基團。
“雜芳基”是指一個含一個或多個雜原子的芳族環(huán)系，如咪唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、或噻吩基。
“鹵”是指所有的鹵素，即氯、氟、溴或碘。
“抑制IL-1的產(chǎn)生”或“抑制TNF的產(chǎn)生”是指a)通過在人類活體內(nèi)抑制所有細胞(包括，但不限于單核細胞或巨噬細胞)的IL-1的釋放，來使人類內(nèi)過量的IL-1或TNF水平分別降低到正常水平或低于正常水平;
b)在轉(zhuǎn)譯或轉(zhuǎn)錄水平上將人體內(nèi)過量的IL-1或TNF水平分別下調(diào)到正常水平或低于正常水平;或c)通過抑制作為后轉(zhuǎn)譯現(xiàn)象的IL-1或TNF水平的直接合成來進行下調(diào)。
“TNF傳遞的疾病或疾病狀態(tài)”這句短語是指TNF起作用的任何和所有的疾病狀態(tài)，既可以是由TNF本身產(chǎn)生的，也可以是由TNF引起另一種細胞活素的釋放，如(但不限于)IL-1或IL-6。例如以IL-1為主要成分的，且其產(chǎn)生和活動對應(yīng)于TNF而加重或分泌，這樣一種疾病狀態(tài)則被認為是由TNF傳遞的一種疾病狀態(tài)。由地TNF-β(也被稱作淋巴細胞毒素)與TNF-α(也被稱作惡病質(zhì)素)具有封閉結(jié)構(gòu)的同系現(xiàn)象，且由于每一個都會產(chǎn)生類似的生物學(xué)效應(yīng)并與相同的細胞受體結(jié)合，TNF-α和TNF-β被本發(fā)明的化合物所抑制且因此在這里被統(tǒng)稱為“TNF”，除非另外特別指明，最好對TNF-α進行抑制。
“細胞活素”是指任何影響細胞功能的分泌的多肽，它是一種在免疫、炎性或紅細胞生成響應(yīng)中調(diào)節(jié)細胞之間相互作用的分子。細胞活素包括(但不限于)單核因子和淋巴因子，而不管是由哪種細胞產(chǎn)生的。
被本發(fā)明所抑制的用于治療被HIV感染的患者的細胞活素，必須是與下列有關(guān)的細胞活素a)抑制和/或保持T細胞的激活和/或被激活的T細胞傳遞的HIV基團表達和/或復(fù)制，和/或b)任何與細胞活素傳遞疾病有關(guān)的問題，如惡病體質(zhì)或肌肉退化。最好，其細胞活素為TNF-α。
所有具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物都可用于抑制需要治療的哺乳動物(包括人類)中TNF產(chǎn)生的方法中，而其中TNF的產(chǎn)生最好是由巨噬細胞、單核細胞或巨噬細胞和單核細胞造成的。所有具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物都可用于抑制或傳遞PDE IV的酶促活性或催化活性的方法中以及用于治療由此而傳遞的病癥的治療方法中。
制備方法根據(jù)下文的實施例中所指出的步驟，本專業(yè)技術(shù)人員能夠制備出具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物。下文中未指出的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的其余化合物可以按類似于在此公開的方法制備，它包括a)讓具有結(jié)構(gòu)式(2)的一種化合物在一種合適的非活性劑與一種合適的堿進行反應(yīng)，然后與一種合適的
烷基化劑或?；瘎LS(O)2R9，LR9，L(CR4R5)nOR9，LC(O)(O)qR7，或LC(O)NR7R9，其中L是一個離去基團]反應(yīng)以形成一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，其中Z是OS(O)2R9，OR9，O(CR4R5)nOR9，OC(O)(O)qR7，或OC(O)NR7R7及R3除C(＝Z′)H以外;在結(jié)構(gòu)式(2)中，R1代表如在關(guān)于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的定義中的R1或一個可轉(zhuǎn)讓為R1的基團，且X、X2和X3代表如在關(guān)于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的定義中的X、X2、X3或可轉(zhuǎn)化成X、X2或X3的基團，以及R2和R3代表在如關(guān)于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的定義中的R2和R3或可轉(zhuǎn)化為R2或R3的基團;這種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物[其中R3是C(＝Z′)H]的制備可以按照類似于具有結(jié)構(gòu)式(2)(其中＝Z′是醛保護基。如二甲基乙縮醛，或二氧戊環(huán))的化合物的方式制備，然后對醛脫保護基，然后采用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的標準步驟進行加工以得到具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)(其中Z′除O以外)的化合物。
b)具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)(其中Z是NR9R9或SR9)的化合物的制備可在一種排除了或去除了水份的合適的酸性或堿性催化劑存在的條件下，讓具有結(jié)構(gòu)式(2)的化合物與一種合適的具有結(jié)構(gòu)式HNR9R9的胺或一種合適的具有結(jié)構(gòu)式HSR9的硫羥進行反應(yīng)?；蛘撸梢栽谝环N質(zhì)子惰性溶劑中，用一種合適的具有結(jié)構(gòu)式HNR9R9的胺或一種具有結(jié)構(gòu)式HSR9的硫羥對一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)[其中Z是OS(O)2R9，OR9，或O(CR4R5)nOR9，且R3除C(＝Z′)H以外]的合適的化合物進行處理而得到這種化合物;這種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)[其中R3是C(＝Z′)H]的化合物的制備可以按照類似于具有結(jié)構(gòu)式(2)[其中＝Z′是醛保護基，如二甲基乙縮醛，或二氧戊環(huán)]的化合物的制備方法制備，隨后對醛脫護基，然后采用本專業(yè)普通技術(shù)人員公知的標準步驟進行加工以得到具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)(其中Z除O以外)的化合物。
具有結(jié)構(gòu)式(2)的化合物則可以采用在1992年4月2日申請的序號為07/862，083的正待審查的美國申請中及其1992年10月30日申請的對應(yīng)的部分連續(xù)申請USSN968，753中所描述的方法進行制備。
可以采用類似于上面所述的那些方法制備某些具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物，讓一種合適的反應(yīng)劑與具有結(jié)構(gòu)式(3)的一種化合物進行反應(yīng)，
其中R1代表如在關(guān)于結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的定義中的R1或可轉(zhuǎn)化為R1的一個基團，X，X2和X3代表如在有關(guān)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的定義中的X，X2和X3或可轉(zhuǎn)化為X，X2或X3的基團，R3如代表在有關(guān)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的定義中的R3或可轉(zhuǎn)化為R3的一個基團，以及R16是烷基，苯基或苯甲基基團。
具有結(jié)構(gòu)式(3)的化合物則可采用在1992年4月2日申請的序號為07/862，083的正待審查的美國申請中以其在相同日期申請的相應(yīng)的部分連續(xù)申請中所描述的方法進行制備。
此外，某些具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物的制備可采用讓具有結(jié)構(gòu)式(4)的一種化合物[其中R1
代表如在有關(guān)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)定義中的R1或可轉(zhuǎn)化成R1的一個基團，X，X2和X3代表如在有關(guān)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)定義中的X，X2和X3或可轉(zhuǎn)化為X，X2或X3的一個基團，R3代表如在有關(guān)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)定義中的R3或可轉(zhuǎn)化為R3的一個基團，以及X4是CN]在一種合適的非活性溶劑[如四氫呋喃或當使用金屬氫化物時為1，2-二甲氧基乙烷或這類溶劑或當采用季胺堿時為乙腈]中，在一種堿(如過量的金屬氫化物，或催化劑或過量的季胺堿、如苯甲基三甲基銨的氫氧化物]的存在下，與一種過量的丙烯腈進行反應(yīng)，以生成一種具有結(jié)構(gòu)式(5)的化合物，
其中X4是CN;在升高的溫度下，在一種合適的非活性溶劑(如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷)中，具有結(jié)構(gòu)式(5)的化合物與一種堿(如過量的金屬氫化物)的反應(yīng)，則生成一種具有結(jié)構(gòu)式(6)的化合物，
其中X4是CN，而X5和X6都是H;或者，可通過在升高的溫度下，在一種合適的非活性溶劑(如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷)中與過量的任意被R2取代的丙烯腈，與過量的堿(如金屬氫化物)進行反應(yīng)，直接從具有結(jié)構(gòu)式(5)(其中X4為上述基團)的化合物中獲得具有結(jié)構(gòu)式(6)[具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物的一個亞組]的一種化合物。
在室溫或升高的溫度下，在一種帶有或不帶助溶劑(如氯仿)的溶劑(如乙醇)中，用一種酸(如6N鹽酸)對具有結(jié)構(gòu)式(6)的化合物進行處理，得到具有結(jié)構(gòu)式(7)的化合物，該
化合物可采用類似于上述的那些方法被轉(zhuǎn)化為具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物。
通過在一種疊氮酸溶液中加熱具有結(jié)構(gòu)式(7)的化合物來制備具有結(jié)構(gòu)式(8)(其中X5是H)的化合物，其中疊氮酸是通過，例如，在一種
極性非質(zhì)子性溶劑(如N-甲基吡咯烷酮)中，將一種堿金屬的疊氮化物(如疊氮化鈉)與一種鹵化銨(如三乙胺氫氯化物)混合而就地生成的。這種具有結(jié)構(gòu)式(8)的化合物可采用與上述類似的方法被轉(zhuǎn)化成具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物。
可以從具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的其它化合物中制備某些具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物，通過例如，Z″基團的官能團的操縱既可以進行Z基軒的官能團操縱，也可以(在某些情況下)在Z″基團的官能團操縱過程中，伴有化學(xué)上敏感的Z基團官能度的適當?shù)谋Ｗo和去保護。可以采用在1992年4月2日申請的序號為862，030的待審查美國申請中以及1992年10月30日申請的相應(yīng)的部分連續(xù)的申請中描述的方法，來完成Z″基團某些的操縱。
給出下列實施例以便說明如何制備本發(fā)明的化合物以及測定有關(guān)的治療活性的方法。不想以任何方式使這些實施例對本發(fā)明構(gòu)成限制。這些實施例的目的是為了說明而不是限定。
合成實施例實施例14-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯在0℃時氬氣環(huán)境下，向一種在四氫呋喃(12毫升)中的二異丙基胺(1.95毫升(此后用(ml)表示，13.9毫摩爾(此后用mmol表示))，加入n-丁基鋰(5.8ml的2.5M溶液，14.15mmol)，所得溶液攪拌25分鐘(此后用min表示)，然后冷卻到-78℃。向該溶液中加入一種在四氫呋喃(9ml)中的4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮(2克(此后用g表示)，6.64mmol)溶液。將得到的混合物在-78℃下攪拌2小時(此后用h表示)，此時加入N-苯基-三氟甲基磺酰亞胺(4.98g，13.9mmol)。將混合物緩慢加熱至室溫，且在5h之后，將混合物倒入水中，用二氯甲烷提取，將有機提取液干燥(碳酸鉀)并在降低的壓力下濃縮。殘留物采用快速色譜法被提純，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到一種油(1.09克，37%)。
實施例24-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧環(huán)己-1-烯在0℃，氬氣環(huán)境下，向二甲基甲酰胺(3ml)中的4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮(0.3g，0.96mmol)。溶液中加入叔-丁氧鉀(0.11g，0.96mmol)，5h之后，加入二甲基硫酸酯(0.09ml，0.96mmol)。5min之后加入氯化胺，用醚對混合物提取二次，用水沖洗有機提取液三次，一次用鹽水，再干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。采用閃快速譜法進行提純，用9∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到一種白色固體(0.06克，19%)熔點(m.p.)123-125℃。
分析計算C20H25NO3·0.35H2OC71.98，H7.76，N4.20實測值C71.98，H7.66，N3.95。
實施例31-氨基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-2，4-二氰基環(huán)己-1-烯3a. 4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)庚二腈 在氬氣環(huán)境下，向攪拌過的干燥的乙腈(25ml)中的3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基乙腈溶液中加入40%的在甲醇(0.186ml，0.40mmol)中的Triton-B溶液，然后加入丙烯腈(2.9ml，44mmol)。對該溶液加熱回流20min，通過加入稀釋的水性鹽酸溶液使其驟冷并在真空中濃縮。殘余物在用稀釋的鹽酸酸化了的乙酸乙酯和水之間進行分配，用鹽水沖洗有機相，再干燥(硫酸鈉)并使溶劑蒸發(fā)。采用快速色譜法提純殘留物，并用33%的乙酸乙酯/己烷進行洗脫，用醚對油進行研制以得到白色晶體(0.56克，39%)m.p.95-97℃。
分析計算C19H19F2N3O2·1/8H2OC63.11，H5.37，N11.62實測值C63.14，H5.29，N11.53。，N11.53。
3b. 1-氨基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-2，4-二氰基環(huán)己-1-烯 在氬氣環(huán)境下，向加熱至70℃的攪拌過的在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(8ml)中的氫化鈉(0.92克，3.07mmol)的懸浮液中一滴滴加入一種在干燥的1，2-二甲氧基乙烷中的4-氰-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)pir庚二腈ile(0.53克，1.48mmol)溶液。加入之后，加熱混合物至80℃20min，然后在冰水中驟冷。用幾滴乙酸水和懸浮液，并用醚提取三次。化合的有機提取液用水、鹽水清洗，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。采用快速色譜法對一半殘留物進行提純，用1%的氯甲醇/亞甲基氯洗脫，并用醚對殘留物進行研制以得到一種褐色固體(0.102克，38%)m.p.147-148.5℃。
分析計算C19H19F2N3O2C63.50，H5.33，N11.69實測值C63.26，H5.40，N11.40。
實施例41-氨基-2-甲酯基-4-氰基4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯4a. 4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烴-1-基三氟甲基磺酸酯在室溫氬氣環(huán)境下，向二氯甲烷(8ml)中的2，6-二-叔-丁基-4-甲基吡啶(0.43克，2.1mmol)溶液中迅速加入三氟甲磺酸酐(0.30ml，1.78mmol)，然后立即一滴滴加入一種在二氯甲烷(4ml)中的2-羧甲基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮(0.50克，1.4mmol)溶液達20分鐘以上。將混合物攪拌24h，用1%的鹽酸驟冷，再用二氯甲烷提取三次，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。采用快速色譜法進行提純，用25%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到一種粘性的白色固體(0.60克，84%)m.p.73-74℃。
4b 1-氨基-2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-1-環(huán)己-1-烯 用氨氣使一種在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(0.14克，0.28mmol)溶液飽和，并在室溫氬氣環(huán)境下攪拌6h。讓混合物在水和乙酸乙酯中分配，有機提取液被用水沖洗三次，一次用鹽水，干燥(碳酸鉀)，并蒸發(fā)。采用快速色譜法進行提純，用35%的乙酸乙酯/己烷洗脫，然后用二氯甲烷/己烷進行研制以得到一種白色固體(0.074克，74%)m.p.164-165℃。
分析計算C20H24N2O4·1/2H2OC65.74，H6.90，N7.67實測值C65.72，H6.69，N7.58。
實施例52-[S-(α)-p-溴代苯乙基氨]-5-氰基-5-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯 用迪安一斯達克榻分水器在回流處對在甲苯(7.5ml)中的2-羧甲基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-酮(1.00克，2.54mmol)和S-(α)-溴代苯乙基胺(1ml)溶液攪拌24h，并冷卻。用醚稀釋混合物，并用水和鹽水沖洗，干燥(碳酸鉀)并蒸發(fā)。采用快速色譜法提純，用10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到兩種其NMR譜和TLC特性不同的獨立的非對應(yīng)體A一種白色泡沫狀固體(0.44克，30%)，通過從甲醇-水的研制作用一步提純，以得到一種白色固體m.p.55-58℃;TLCRf(20%乙酸乙酯/己烷)0.33。
分析計算C28H29BrF2N2O4C58.44，H5.08，N4.87實測值C58.45，H5.10，N4.73。
B一種白色固體(0.51克，35%)，通過從甲醇-水的研制作用進一步提純，以得到一種白色固體m.p.55-58℃;TLC;Rf(20%乙酸乙酯/己烷)0.44。
分析計算C28H29BrF2N2O4C58.44，H5.08，N4.87實測值C58.32，H5.02，N4.75。
下列化合物也采用類似方法制備2-氨基-5-氰基-5-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯。一種固體m.p.149-151℃。
分析計算C20H22F2N2O4·1/4H2OC60.52，H5.71，N7.14
實測值C60.50，H5.54，N6.85。
2-芐氨基-5-氰基-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯，一種固體，m.p.119-120℃。
分析計算C27H30N2O4·1/4H2OC71.90，H6.82，N62.21實測值C71.80，H6.74，N6.24。
2-[S-(α)-p-硝基苯乙氨基]-5-氰基-5-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯，作為兩種獨立的非對應(yīng)體A一種固體，m.p.121-122℃。
分析計算C28H29F2N3O6C62.10，H5.40，N7.76算;發(fā)同實測值C61.90，H5.43，N7.39。
B一種半固體。
治療方法為了使用一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物或一種藥學(xué)上可接受的這種化合物的鹽對人類及其它哺乳動物進行治療，這類化合物通常要根據(jù)標準藥學(xué)實驗，配制成藥物制品。
具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物，或藥學(xué)上可接受的這些化合物的鹽可被用來生產(chǎn)預(yù)防和治療人類或哺乳動物中通過PDE IV的抑制作用傳遞的任何疾病的藥物，這類疾病如(但不限于)哮喘、過敏性或炎性疾病。以一種足以治療人類或其它哺乳動物中的這類疾病的劑量來施加具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物。
為此，所有的治療方法和藥劑用量的實施對于具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物是等同的。
為了使用一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物或一種藥學(xué)上可接受的這種化合物的鹽對人類和其它哺乳動物治療，這類化合物通常根據(jù)標準藥學(xué)實驗，配制成藥物制品。
在局部用藥方面有療效所需的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物的劑量將(當然)由于所選擇的化合物的不同，癥狀的性質(zhì)和嚴重性的不同以及接受治療的動物的不同而不同，并且最終由醫(yī)生隨意處置。
按照游離酸或堿計算的具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物或藥學(xué)上可接受的這類化合物的鹽的每日合適的口服用量約為0.001毫克/千克-100毫克/千克，優(yōu)選地約為0.01毫克/千克-40毫克/千克，其中無論哪個用量都是合適的。每天服用1-6次活性成分，這足以顯示出活性。
當按照本發(fā)明服用這些化合物時，預(yù)計不會產(chǎn)生不可接受的毒性效應(yīng)。
用途實施例實施例A本發(fā)明的化合物對由人類單核細胞引起的體外產(chǎn)生TNF的化合物抑制效應(yīng)具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物對于由人類單核細胞引起的體外生成TNF的抑制效應(yīng)可以采用在1991年2月6日公開的Badger等人的ZPO申請0 411 1754A2中和在1990年12月27日Hanna的WO90/15534中描述的記錄進行測定。
實施例B已采用了兩個內(nèi)毒素性休克的模式來測定體內(nèi)TNF對本發(fā)明化合物的活性。在這些模式中采用的記錄是在1991年2月6日公開的Badger等人的EPO申請0.411，754A2中和在1990年12月27日公開的Hanna的WO90/15534中所描述。
這里實施例1的化合物在降低由于注入內(nèi)毒素而引起的體內(nèi)TNF血漿水平方面表現(xiàn)出下正向反應(yīng)。
實施例CPDE同功酶的分離本發(fā)明化合物的磷酸二酯酶活性和選擇性可采用一組五個不同的同功酶進行測定。用作不同的同功酶源的組織可為以下幾種1)PDE IV，豬主動脈;2)PDE Ic，豚鼠心臟;3)PDEⅢ，豚鼠心臟;4)PDE IV，人類單核細胞;及5)PDE V(也稱“Ia”)，犬氣管肌。采用標準色譜方法[Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37206-214，1990]對PDEsIa、Ib、Ic和Ⅲ部分提純。通過連續(xù)地采用離子交換和肝素-瓊脂糖凝膠色譜法對PDE IV進行提純，以達到動態(tài)均一性。
按照在Torphy和Cieslinski的(Mol.Pharmacol.，37206-214，1990)文章中描述的記錄對磷酸二酯糖活性進行分析。已經(jīng)表明，在此描述的本發(fā)明的正在實施的實施例的化合物在nmol到μmol范圍內(nèi)為陽性IC50值。
實施例D所選擇的PDE IV抑制因子對于提高在未損傷組織中積累的cAMP的能力可采用U-937細胞(一種已顯示出含有大量PDE IV的人類單核細胞)來進行簽定。為簽定PDE IV在未損傷細胞中抑制作用活性，用不同濃度(0.01-1000μm)的PDZ抑制因子對未分化U-937細胞(約105個細胞/反應(yīng)試管)培養(yǎng)1分鐘，并用1μm前列腺素E2再培養(yǎng)4分鐘。在開始反應(yīng)后5分鐘，加入17.5%的高氯酸溶解細胞，并加入1M碳酸鉀中和PH，采用RIA測定cAMP的含量。在Brooker等人的“cAMP和CGMP的放射免疫分析”Adv.Cyclic Nucteotide Res.，101-33.1979中，對于這一分析的總的記錄進行了描述。按照在此對本發(fā)明化合物所述的正在實施的實施例的化合物在上述分析中，在μm范圍內(nèi)已表現(xiàn)出陽性EC50S。
權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物
其特征在于R1為-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6、或-(CR4R5)rR6，其中的烷基部分可任意被一個或多個鹵素取代；m是0-2；n為1-4；r為1-6；R4和R5選自氫或C1-2烷基中的任一個；R6是氫、甲基、羥基、芳基、鹵取代芳基、芳氧基C1-3烷基、鹵取代的芳氧基C1-3烷基、二氫化茚基、茚基、C7-11多環(huán)烷基、四氫呋喃基、呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基、或含一個或二個未飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基和雜環(huán)部分可以任意地被1-3個甲基基團或一個乙基基團取代；條件是a)當R6為羥基時，則m是2；或b)當R6為羥基時，則r是2-6；或c)當R6為2-四氫吡喃基、2-四氫噻喃基、2-四氫呋喃或2-四氫噻吩基時，則m為1或2；或d)當R6為2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，則r為1-6；e)當n為1，且m為0時，則-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5、或甲酰胺；Y是O或S(O)m；m′是0，1，或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；R2是選自被1個或多個鹵素任意取代的-CH3或-CH2CH3中的任一個；S是0-4；R3是氫、鹵素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵代的C1-4烷基、-CH≡CR8′R8′，任意被R8′取代的環(huán)丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2、NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′；Z為S(O)m′R9、OS(O)2R9、OR9、OC(O)NR7R9、OC(O)(O)qR7、O(CR4R5)nOR9、或NR9R9；Z′為O、NR8、NNR8R8、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)OR8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R8；q為0或1；R7為氫或R9中任一個；R8為選自氫或優(yōu)先被1-3個氟取代的C1-4烷基中的任一個，或當R8和R10為-NR8R10時，它們可與氮一起構(gòu)成5-7節(jié)的優(yōu)先含有1個或多個選自O(shè)，N，或S的附加的雜原子的環(huán)；R10為OR8；條件是f)當OC(O)(O)qR7中的q為1時，則R7不是氫；g)當Z′為NR8時，則R8不是氫；或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物具有結(jié)構(gòu)式(Ⅰa)的結(jié)構(gòu)
其中R1為CH2-環(huán)丙基，CH2-C5-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烷基，C7-11多環(huán)烷基，(3-或4-環(huán)戊烯基)，苯基，四氫呋喃-3-基，苯甲基，或被1個或多個氟任意取代的C1-2烷基，-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3，-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH;X為YR2，鹵素，硝基，NR4R5，或甲酰胺;Y為O或S(O)m′;m′為0，1，或2;R2為被一個或多個鹵素任意取代的-CH3或-CH2CH3;R3是氫，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，鹵取代的C1-4烷基，CN，CH2OR8，C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR7R8，OC(O)(O)qR7，O(CR4R5)nOR9，或NR9R9;Z′為O或NOR8;q為0或1;R7為氫或R9中任一個;R8為選自氫或被1-3個氟任意取代的C1-4烷基中的任一個;R8′為R8或氟;R9為下列中的任一個C1-10烷基，C2-10烷基，C3-7環(huán)烷基，C4-6環(huán)鏈烯基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，其中每一個都可被一個或多個氟原子任意取代，或表現(xiàn)為NR9R9的兩個R9項可與氮一起構(gòu)成一個任意含有一個或多個選自O(shè)，N，或S的附加的雜原子的5-7節(jié)的環(huán);R10為OR8或R8;條件是f)當OC(O)(O)qR7中的q為1時，則R7除氫以外;或g)當Z′是NR8時，則R8不是氫;或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R1是-CH2-環(huán)丙基，環(huán)戊基，甲基或CF2H;R3為CN或C≡CR8;X為YR2;Y為氧;X2為氧;X3為氫;以及R2為CF2H或甲基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于該化合物是4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲基磺酸酯;4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)-1-甲氧基環(huán)己-1-烯;或4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基三氟甲基磺酸酯。
5.一種具有結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物
其特征在于R1為-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6，其中的烷基部分可被一個或多個鹵素任意取代;m為0-2;n為1-4;r為1-6;R4和R5為選自氫或C1-2烷基中任一個;R6是氫，甲基，羥基，芳基，鹵取代的芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵取代的芳氧基C1-4烷基，二氫茚基，茚基，C7-11多環(huán)烷基，四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基，吡喃基，四氫噻吩基，噻吩基，四氫噻喃基，噻喃基，C3-6環(huán)烷基，或含1個或兩未飽和鍵的C4-6環(huán)烷基，其中環(huán)烷基和雜環(huán)部分可被1-3個甲基基團或一個乙基基團任意取代;條件是a)當R6為羥基時，則m為2;或b)當R6為羥基時，則r為2-6;或c)當R6為2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，則m為1或2;或d)當R6為2-四氫吡喃基，2-四氫噻吩基，2-四氫呋喃基，或2-四氫噻吩基時，則r為1-6;e)當n為1且m為0時，則-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6除H以外;X為YR2，鹵素，硝基，NR4R5，或甲酰胺;Y為O或S(O)m′;m′為0，1，或2;X2為O或NR8;X3為氫或X;R2為選自被一個或多個鹵素任意取代的-CH3或-CH2CH3中的任一個;S為0-4;R3為氫，鹵素，C1-4烷基，CH2NHC(O)C(O)NH2，鹵取代的C1-4烷基，-CH≡CR8′R8′，被R8′任意取代的環(huán)丙基，CN，OR8，CH2OR8，NR8R10，CH2NR8R10，C(Z′)H，C(O)OR8，C(O)NR8R10，或者C≡CR8′;Z是S(O)m′R9，OS(O)2R9，OR9，OC(O)NR7R9，OC(O)(O)qR7，O(CR4R5)nOR9，NR9R9或NHR14;Z′是O，NR8，NNR8R8，NOR8，NCN，C(-CN)2，CR8CN，CR8NO2、CR8C(O)OR8，CR8C(O)NR8R8，C(-CN)NO2，C(-CN)C(O)OR9，或C(-CN)C(O)NR8R8;q為0或1;R7為氫或R9中的任一個;R8任意選自氫或被1-3個氟任意取代的C1-4烷基，或當R8和R10為-NR8R10時，它們可與氮一起構(gòu)成一個5-7節(jié)的環(huán)，該環(huán)任意含有一個或多個選自O(shè)，N或S的附加的雜原子;R8′為R8或氟;R9為下列中的任一個C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C3-7環(huán)烷基，C4-6環(huán)鏈烯基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，其中每一個都可被一個或多個氟任意取代，或表現(xiàn)為NR9R9中的兩項R9可與氮一起構(gòu)成一個5-7節(jié)的環(huán)，該環(huán)任意含有一個或多個選自O(shè)，N或S的附加的環(huán);R10為NR8或R8;條件是f)當OC(O)(O)qR7中的q為1時，則R7不是氫;或者g)當Z′為NR8時，則R8不是氫;Z″為C(Y′)R14，C(O)OR14，C(Y′)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，C(NOR8)14，C(NOR14R8，C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR11，(2-，4-或5-咪唑基)，(3-，4-或5-吡唑基)，(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])，(5-四唑基)，(3-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-異噁唑基)，(2-，4-或5-噁二唑基[1，2，4])，(2-噁-二唑基[1，3，4])，(2-噻唑基[1，3，4])，(2-，4-或5-噻唑基)，(2-，4-或5-噁唑烷基)，(2-，4-或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基);其中所有的雜環(huán)系統(tǒng)均可被R14任意取代一次或多次;Y′為O或S;R11為被1-3個氟任意取代的C1-4烷基;R12為C3-7環(huán)烷基，(2-，3-或4-吡啶基)，嘧啶基，吡唑基，(1-或2-咪唑基)，噻唑基，三唑基，吡咯基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，呋喃基，(2-或3-噻吩基)，(4-或5-噻唑基)，喹啉基，萘基或苯基;R13為噁唑烷基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，咪唑烷基，噻唑烷基，異噁唑基，或噻二唑基，每一個雜環(huán)都通過一個碳原子相連并且每一個都可以是未被取代的或被一個或兩個C1-2烷基團取代;R14為氫或R15;或當R10和R14為NR10R14時，它們可與氮一起構(gòu)成一個任意含有一個或多個選自O(shè)/N/或S的附加雜原子的5-7節(jié)的環(huán);R15為-(CR4R5)rR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基被C1-2烷基任意取代一次或多次，而C1-2烷基被1-3個氟任意取代，R15還可以為-F，-Br，-Cl，-NO2，-Si(R4)2，-NR8R10，-C(O)R8，-C(O)OR8，-OR8，-CN，-C(O)NR8R10，-OC(O)NR8R10，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR8R10，-NR10C(O)R8，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR8R10，-C(NCN)NR8R10，-C(NCN)SR11，-NR10C(NCN)SR11，-NR10C(NCN)NR10R8，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R11，-NR10C(O)C(O)NR8R10，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基，咪唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基或四唑基;r為1或2;條件是h)當R12為N-吡唑基，N-咪唑基，N-三唑基，N-吡咯基，N-哌嗪基，N-哌啶基，或N-嗎啉基時，則q不為1;或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于R1為-CH2-環(huán)丙基，環(huán)戊基，甲基或CF2H;R3為CN或C≡CR8;X為YR2;Y為氧;X2為氧;X3為氫;R2為CF2H或甲基;以及Z″為C(O)R14，C(O)OR14，C(O)NR10R14，C(NR10NR10R14，CN，C(NOR8)R14，C(NR8)NR10R14，C(NCN)NR8R14，C(NCN)SR11，(1-，4-，或5-｛R14｝-2-咪唑基)，(1-，4-或5-｛R14｝-3-吡唑基)，(1-，2-或5-｛R14｝-4-三唑基[1，2，3])，(1-，2-，4-或5-｛R14｝-3-三唑基[1，2，4])，(1-，或2-｛R14｝-5-四唑基)，(4-或5-｛R14｝-2-噁唑基)，(3-，或4-｛R14｝-5-異噁唑基)，(3-｛R14｝-5-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R14｝-3-噁二唑基[1，2，4])，(5-｛R14｝-2-噁二唑基[1，3，4])，(5-｛R14｝-2-噻唑基[1，3，4])，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑基)，(4-若5-｛R14｝-2-噁唑烷基)，(4-或5-｛R14｝-2-噻唑烷基)，(1-，4-或5-｛R14｝-2-咪唑烷基)。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于該化合物為2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;2-羧基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;2-氨羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;1-氨基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-2，4-二氰基環(huán)己-1-烯;2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;2-羧基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;2-氨羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;1-氨基-2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基)-1-(甲氧甲基氧)環(huán)己-1-烯;2-[S-(α)-p-溴代苯乙氨基]-5-氰基-5-(R和S)-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯;2-氨基-5-氰基-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)-環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯;2-芐氨基-5-氰基-5-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯;或者2-[S-(α)-p-硝基苯乙氨基]-5-氰基-5-(R和S)-(3-環(huán)戊氧基-4-二氟甲氧苯基)環(huán)己-1-烯-1-基甲酸甲酯。
8.一種藥物組分，其特征在于它包括根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一權(quán)利要求所述的化合物及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9.一種治療過敏性或炎性病癥的方法，其特征在于該方法包括向需要這種治療的對象單獨施用有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一個的化合物或與一種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的上述有效劑量的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一個的化合物在生產(chǎn)用于治療一種過敏性或炎性病癥的藥物上方面的應(yīng)用。
全文摘要
在此公開了新的具有結(jié)構(gòu)式(I)和(II)的化合物。這些化合物抑制腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，并可用于治療以TNF的產(chǎn)生作為媒介的或由于TNF的產(chǎn)生而加重的病癥；這些化合物還可用于對磷酸二酯酶IV的酶促或催化活性的傳遞或抑制。
文檔編號A61K31/275GK1094714SQ9310572
公開日1994年11月9日 申請日期1993年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1992年4月2日
發(fā)明者S·B·克里斯藤森, P·E·本德, C·J·福斯特, J·G·格里森 申請人:史絲克萊恩比徹姆公司