專(zhuān)利名稱(chēng)：生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的增強(qiáng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增強(qiáng)生物體內(nèi)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌或抑制生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑。更具體地講，本發(fā)明涉及可用于增強(qiáng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌或抑制生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌減少的藥用組合物，它含有作為主要活性成分的式(Ⅰ)喹喏酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(Ⅰ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R是囟原子，丙酸取代基取代在喹喏酮核的3位或4位上，并且3位和4位間的鍵是單鍵或雙鍵。
人們知道，生長(zhǎng)激素釋放抑制因子是生物體內(nèi)分泌的生長(zhǎng)激素釋放抑制因子，當(dāng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌減少時(shí)會(huì)導(dǎo)致各種疾病，例如食管炎，Zollinger-Ellison綜合癥，腹瀉，興奮增盛的結(jié)腸炎，多種癌癥，肝炎，門(mén)靜脈高血壓。，頭痛，偏頭痛，阿耳茨海默氏病，老年精神病態(tài)，胰腺炎，肢端巨大癥。
本發(fā)明人深入細(xì)致地研究后發(fā)現(xiàn)了可用來(lái)治療與生長(zhǎng)激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病的新藥，并發(fā)現(xiàn)上述式(Ⅰ)喹喏酮化合物，具體講是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽可用作增強(qiáng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌或抑制生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑。
式(Ⅰ)喹喏酮化合物及其制備方法已在日本專(zhuān)利第二次公告(Kokoku)第35623/1988號(hào)中公開(kāi)，其中公開(kāi)了喹喏酮化合物可用作抗?jié)兯幬铩?br> 本發(fā)明提供增強(qiáng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌或抑制生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑，它含有作為主要活性成分的式(Ⅰ)喹喏酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽;本發(fā)明提供用上述藥劑治療與生長(zhǎng)激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病的方法并提供用于治療與生長(zhǎng)激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病的藥劑的用途。
本發(fā)明藥劑通常為常規(guī)藥用制劑形式，例如適于口服給藥的制劑象片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液混懸劑、乳劑以及適于腸道外給藥的制劑象栓劑和注射劑(例如溶液、混懸液等)。這些制劑可以用常規(guī)方法用常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑象填充劑、增稠劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等來(lái)制備。
制成片劑所用常規(guī)藥學(xué)上可接受的載體有例如賦形劑(例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等)，粘合劑(例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解劑(例如干淀粉、精氨酸鈉、瓊脂粉、laminaran粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇解脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、甘油單硬脂酸酯、淀粉、乳糖等)，崩解抑制劑(例如白糖、甘油三硬脂酸酯、可可脂、氫化油等)，吸性促進(jìn)劑(例如季銨堿、十二烷基硫酸鈉等)，潤(rùn)濕劑(例如甘油、淀粉等)，吸收劑(淀粉、乳糖、高嶺土、皂土、collidal硅酸鹽等)，潤(rùn)滑劑(例如純滑石粉、硬旨酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等)等。此外，片劑也可以是常規(guī)的包衣片劑形式，例如糖衣片，明膠衣片，腸溶衣片，薄膜包衣片，或雙層或多層片。
用在丸劑中的載體包括賦形劑(例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石粉等)，粘合劑(例如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠、乙醇等)，崩解劑(例如laminaran，瓊脂等)等。
用在栓劑中的載體包括例如聚乙二醇、可可脂、高碳醇、高碳醇酯、明膠、半合成甘油酯等。
膠囊劑可通過(guò)用常規(guī)方法將本發(fā)明化合物與上述載體的混合物裝入硬膠囊或軟膠囊來(lái)制備。
在注射劑中，溶液、乳狀液或混懸液是滅菌的并且最好使其與血液等滲。用在這些溶液、乳狀液加混懸液制劑中的常規(guī)稀釋劑有例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、多氧化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。這些藥用制劑也可以與足以使它們等滲量的氯化鈉、葡萄糖或甘油混合，并且也可以與常規(guī)增溶劑、緩沖劑、麻醉劑混合。此外，需要時(shí)，這些藥用制劑還可與著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑、以及其它藥物混合。
本發(fā)明用于增強(qiáng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分沁或抑制生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑可用于治療與生長(zhǎng)激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病，例如食管炎、Zollnger-Ellison綜合癥、膠瀉、興奮增盛的結(jié)腸炎，多種癌癥，肝炎、門(mén)靜脈高血壓、頭痛、偏頭痛、阿耳茨海默氏病、老年精神病態(tài)、碡腺炎、肢端巨大癥。
制劑中混入的本發(fā)明喹喏酮化合物活性成分的含量沒(méi)有規(guī)定但可以選自一個(gè)寬范圍，通常在1-70%最好在5-50%(重量)范圍內(nèi)。
本發(fā)明增強(qiáng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子或抑制減少的藥劑可以用任何方法來(lái)使用，可以根據(jù)制劑的各種類(lèi)型，病人的年令、性別和其它狀況。疾病的來(lái)重程度等來(lái)決定適宜的用藥方法。例如片劑、丸劑、溶液、混懸劑、乳劑、顆粒劑和膠囊劑口服。注射劑單獨(dú)靜注或與常規(guī)輔助液[例如葡萄糖、氨基酸溶液)一起靜注，此外，需要時(shí)可任選單獨(dú)肌肉注射、皮內(nèi)注射、皮下注射或腹膜腔注射。栓劑采用直腸內(nèi)途徑給藥。
本發(fā)明藥劑的劑量可以根據(jù)用法，病人的年令、性別和其它狀況，疾病的嚴(yán)重程度等來(lái)選擇，但通常在每天病人每公斤體重0.6-50mg本發(fā)明活性化合物這個(gè)范圍內(nèi)。藥用制劑中活性化合物的含量最好為每劑量單位10-1000mg。
實(shí)施例本發(fā)明增強(qiáng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子或抑制減少的藥劑由下列制劑和藥理實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)明。
制劑1薄膜片劑由下列成分制得。
成分含量2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸150gAvicel(微晶纖維素的商品名，由日本Asahi化學(xué)工業(yè)公司制造)40g玉米淀粉30g硬脂酸鎂2g羥丙基甲基纖維素10g聚乙二醇-60003g蓖麻油40g乙醇40g
將本發(fā)明活性成分、微晶纖維素、玉米淀粉和硬脂酸鎂混合和揉制并將該混合物用常規(guī)杵(半徑10mm)制成適于包糖衣的片劑。將如此得到的片劑用由羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇組成薄膜包衣劑包衣，制得膜包衣片劑。
制劑2片劑由下列成分制得成分含量2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸150g檸檬酸1.0g乳糖33.5g磷酸二鈣70.0g普郎尼克F-6830.0g十二烷基硫酸鈉15.0g聚乙烯吡咯烷酮15.0g聚乙二醇(Carbowax1500)4.5g聚乙二醇(Carbowax6000)45.0g玉米淀粉30.0g無(wú)水十二烷基硫酸鈉3.0g無(wú)水硬脂酸鎂3.0g乙醇適量將本發(fā)明活性化合物、檸檬酸、乳糖、磷酸二鈣、普郎尼克F-68和十二烷基硫酸鈉混合?；旌衔镞^(guò)60號(hào)篩并在用含聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax1500和Carbowax6000的醇溶液潤(rùn)濕的情況下制粒、需要時(shí)可向其中加入醇，以使粉狀混合物成為糊狀塊。將玉米淀粉加到混合物中并將該混合物繼續(xù)混合制成均勻的顆粒。將得到的顆粒過(guò)10號(hào)篩并裝入盤(pán)中，然后置烘箱中于100℃干燥12-14小時(shí)。將干燥顆粒用16號(hào)篩篩分并向其中加入無(wú)水十二烷基硫酸鈉和無(wú)水硬脂酸鎂，并將該混合物制成所需形狀的片子。
將如此制得的片芯用滑石粉完全覆蓋以防潮。將內(nèi)涂層用于片芯。為口服片劑，片芯被包裹數(shù)次。為得到圓形和表面光滑的片劑要用潤(rùn)滑劑進(jìn)一步進(jìn)行內(nèi)涂覆如包衣。片劑進(jìn)一步用著色包衣材料包衣直至得到所需顏色的片劑。干燥后，將包衣片拋光以得到需要的具均勻光澤的片劑。
制劑3注射劑由下列成分制得成分含量2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸5g聚乙二醇(分子量4000)0.3g氯化鈉0.9g聚氧乙烯山梨糖醇酐-油酸酯0.4g焦亞硫酸鈉0.1g對(duì)羥苯甲酸甲酯0.18g對(duì)羥苯甲酸丙酯0.02g注射用蒸餾水10.0ml將上述對(duì)羥苯甲酸酯、焦亞硫酸鈉和氯化鈉于80℃攪拌下溶于上述一半體積的蒸餾水中。將得到的溶液冷卻至40℃并將本發(fā)明活性化合物以及聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖醇酐-油酸酯溶于上述溶液中。將注射用蒸餾水加到該溶液中至需要的體積并將該溶液用適當(dāng)?shù)臑V紙過(guò)濾滅菌，得到注射劑。
藥理實(shí)驗(yàn)1給雄性Wistar大鼠隨意服用5mM?；悄懰徕c和飲用水。6個(gè)月后停服?；悄懰徕c，然后與飼料一起口服劑量為6mg/kg/天或60mg/kg/天的本發(fā)明活性化合物2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸(以下稱(chēng)“化合物A”)。服化合物A4周后將大鼠處死并將胃分出，用刮除術(shù)收采胃粘膜并用放射免疫測(cè)定法測(cè)定胃粘膜中生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的含量。在空白組中，除未給予化合物A外，其余均重復(fù)上述步驟并同樣測(cè)定胃粘膜中生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的含量。此外，在正常的對(duì)照組中，未給予?；悄懰徕c，同樣測(cè)定生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的含量。
結(jié)果見(jiàn)下表1。
上述結(jié)果清楚地表明，本發(fā)明化合物A抑制生長(zhǎng)激素釋放抑制因子含量減少與劑量有關(guān)。
藥理實(shí)驗(yàn)2
正常大鼠用混有化合物A的固體飼料喂養(yǎng)4周，化合物A的用量為6mg/kg/天、60mg/kg/天或100mg/kg/天，然后按上述實(shí)驗(yàn)1所述方法收采胃粘膜。也將腦分出。同樣測(cè)定胃粘膜中和腦中的生長(zhǎng)激素釋放抑制固子的含量。在對(duì)照組中，未給予化合物A，同樣測(cè)定生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的含量。
結(jié)果見(jiàn)下表2。
上述結(jié)果清楚地表明，服用劑量為6.60和100mg/kg/重量的本發(fā)明化合物A會(huì)增加胃粘膜中生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的含量，與對(duì)照組的含量274±ng/g組織濕重相比較，其增加的比率分別為72、117、161%;并且也增加了腦中生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的含量，與對(duì)照組的含量54±4ng/g組織濕重相比較，其增加的比率分別為87、81和137%。
權(quán)利要求
1.增強(qiáng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌或抑制生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑，它含有作為主要活性成分的式(Ⅰ)喹喏酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；式(Ⅰ)化合物結(jié)構(gòu)如下
式中R是囟原子，丙酸取代基位于喹喏酮核的3位或4位上，并且3位和4位間的鍵是單鍵或雙鍵。
2.按照權(quán)利要求1的藥劑，其中活性成分是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)-丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.增強(qiáng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌或抑制生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌減少的方法，它包括給病人服用有效量權(quán)利要求1所述的喹喏酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中活性喹喏酮化合物是2-(4-氯苯甲酰氨基)-3-(2-喹喏酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
含有活性成分為式(I)喹喏酮化合物或其鹽、用來(lái)增強(qiáng)生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌或抑制生長(zhǎng)激素釋放抑制因子分泌減少的藥劑，它可用來(lái)治療與生長(zhǎng)激素釋放抑制因子減少有關(guān)的疾病諸如食管炎、阿耳茨海默氏病等。式(I)化合物結(jié)構(gòu)如上。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1080851SQ9310604
公開(kāi)日1994年1月19日 申請(qǐng)日期1993年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月14日
發(fā)明者山崎勝也, 櫻井一志 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社