專利名稱：適用于制備抗血栓形成和抗血管痙攣的化合物7-氧雜雙環(huán)庚基取代的噁唑酰胺前列腺素 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及7-氧雜雙環(huán)庚基取代的噁唑酰胺前列腺素類似物中間體的制備方法，該中間體是通過使用氧化劑(如溴化銅)與堿(如DBU)和非氫化物供體胺堿(如六亞甲基四胺(HMTA))結(jié)合將相應(yīng)的噁唑啉化合物氧化制備的。所得到的噁唑可以水解成最終的抗血栓形成-抗血管痙攣的產(chǎn)物。
US5100889(Misra等人)公開了7-氧雜雙環(huán)庚基取代的雜環(huán)酰胺前列腺素類似物，它們是血栓烷A2(TXA2)受體拮抗劑或血栓烷A2受體拮抗劑兼血栓烷合成酶抑制劑，它們適用于例如治療血栓形成和/或血管痙攣疾病，并且具有良好的持續(xù)作用。Misra等人公開的化合物的例子具有下列結(jié)構(gòu)式Ⅰ并包括其所有立體異構(gòu)體
其中m是1、2或3;n是0、1、2、3或4;
R1是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、芳烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或酰胺
其中t是1-12，Ra是低級(jí)烷基、芳基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基);
R2是氫、低級(jí)烷基、芳基或芳烷基;或者R1和R2與和它們連接的氮原子一起形成5-至8-元環(huán);
R3是低級(jí)烷基、芳基或芳烷基;并且R3a是氫、低級(jí)烷基、芳基或芳烷基。
Misra等人公開了這些化合物可以從噁唑啉ⅩⅤ′制備
用二氧化鎂或過氧化鎳或優(yōu)選溴化銅與1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)將咪唑啉ⅩⅤ′氧化得到噁唑。
在約20℃至約70℃溫度下、在惰性溶劑如乙酸乙酯或優(yōu)選乙酸乙酯/氯仿(1∶1，V/V)中，采用約2∶1至約6∶1的溴化銅對(duì)ⅩⅤ′的摩爾比以及約1∶1至約1∶3的溴化銅對(duì)DBU的摩爾比進(jìn)行溴化銅氧化反應(yīng)。
所形成的噁唑可以通過用堿金屬堿水溶液處理、然后用酸水溶液處理使其水解，形成相應(yīng)的酸。
根據(jù)本發(fā)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷中，使用溴化銅和DBU、非氫化物供體胺(優(yōu)選六亞甲基四胺)可以顯著改善上述噁唑啉氧化成噁唑的成本、速度、產(chǎn)率和再生性。
本發(fā)明的方法包括這樣的步驟在非氫化物供體胺堿(優(yōu)選六亞甲基四胺)存在下，用溴化銅或溴化鐵(優(yōu)選溴化銅)和堿(該堿是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，優(yōu)選DBU)使噁唑啉ⅩⅤ′進(jìn)行氧化，
其中m、n、R1和R2如下文所定義(并且如上述Misra等人的專利中所述)，生成相應(yīng)的噁唑ⅩⅥ′
上述氧化反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷存在下進(jìn)行。
所形成的噁唑ⅩⅥ可以被水解，例如，通過用堿金屬堿水溶液處理(形成相應(yīng)的鹽)，然后用含水酸(如HCl)處理，形成相應(yīng)的酸。
在上述式ⅩⅤ′和ⅩⅥ′化合物中n是0、1、2、3或4;
m是1、2或3;
R1是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或酰胺
其中t是1-12，Ra是低級(jí)烷基、芳基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基);
R2是氫、低級(jí)烷基、芳基或芳烷基;或R1和R2與和它們相連的N一起形成5-至8-元環(huán)，該環(huán)只含有單一的N雜原子。
本文所用術(shù)語“非氫化物供體胺堿”是指不具有αH或者不容易失去α碳上的H、并且因此能夠經(jīng)受起本文所述的氧化步驟而不失去H的那些胺。適用于本發(fā)明的非氫化物供體胺堿包括不具有α-H(如在下面所示結(jié)構(gòu)中的
)的胺或具有α-H、但在氧化條件下這種α-H不易除去的胺，例如單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)胺。這些不具有α-H的胺堿的例子包括例如通過Ritter反應(yīng)(“OrganicReactions”，Vol.17，W.G.出版，Dauben等人，第3章，“TheRitterReaction”Krimen等人(1969)P.216etseq.)制備的(烷基)環(huán)烷基胺，例如
其中n是1、2或3個(gè)碳原子，如
此外，適用于本發(fā)明的非氫化物供體胺包括四烷基環(huán)胺
三環(huán)胺，如1-金剛烷胺
(“TheChemistryoftheaminegroup”，EditedbyS.Patai，(Interscience，(1968)，p.46);以及通過Hofmann反應(yīng)(OrganicReactionsVol.Ⅲ，EditedbyR.Adamsetal，Chapter7，“TheHofmannReaction”Wallisetal，orbytheRitterreaction，p.268etseq.)制備的叔carbinamines
其中R是C1-C5烷基或芳基。
不具有α-H、但是對(duì)容易的氧化反應(yīng)不敏感的三環(huán)胺包括六亞甲基四胺(HMTA)、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)、奎寧環(huán)或1-氮雜金剛烷
適用于本發(fā)明的優(yōu)選的非氫化物供體胺堿的例子包括六亞甲基四胺(HMTA)、叔丁胺、二氮雜雙環(huán)辛烷(DABCO)或奎寧環(huán)，最優(yōu)選的是六亞甲基四胺。
在進(jìn)行本發(fā)明的方法過程中，該氧化反應(yīng)在約20℃-70℃(優(yōu)選約10-25℃)、優(yōu)選在惰性氧氣如氬如氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
本發(fā)明的方法可以以單加料或雙加料形式進(jìn)行，單加料方法是優(yōu)選的。
在單加料方法中，金屬溴化物、堿(如DBU)和非氫化物供體胺堿中的每一個(gè)以單一的加料方式完全加入。在此方法中，金屬溴化物以對(duì)噁唑啉ⅩⅤ′約2.5∶1至約5∶1的摩爾比使用，優(yōu)選約3∶1至約4∶1，最優(yōu)選約4∶1;堿以對(duì)噁唑啉約2.5∶1至約5∶1的摩爾比使用，優(yōu)選約3∶1至約4∶1，最優(yōu)選約4∶1;非氫化物供體胺堿以對(duì)噁唑啉約2.5∶1至約5∶1的摩爾比使用，優(yōu)選約3∶1至約4∶1，最優(yōu)選約4∶1。在最優(yōu)選的方法中，用六亞甲基四胺作為非氫化物供體胺，并且將使用各自一定量的溴化銅、DBU和六亞甲基四胺(HMTA)，以提供給每摩爾當(dāng)量噁唑啉約4摩爾當(dāng)量的上述每種物質(zhì)。
上述反應(yīng)將進(jìn)行約4至約24小時(shí)，優(yōu)選約4至約6小時(shí)，實(shí)際上少于在HMTA不存在時(shí)溴化銅-DBU氧化反應(yīng)中所需的時(shí)間。此外，在本發(fā)明方法中，該反應(yīng)在單一加料后即完成，而在此之前的方法中，需要三次或更多次加入試劑使反應(yīng)完成。
在雙加料法中，金屬溴化物、堿(如DBU)和非氫化物供體胺堿中的每一個(gè)將分成兩次加料。在第一批進(jìn)料中的每一個(gè)以一定的量使用，以提供金屬溴化物對(duì)噁唑啉ⅩⅤ′約1.5∶1至約2.5∶1的摩爾比、優(yōu)選約2∶1，堿如DBU對(duì)噁唑啉約1.5∶1至約2.5∶1、優(yōu)選約2∶1的摩爾比，和非氫化物供體胺對(duì)噁唑啉約1.5∶1至約2.5∶1、優(yōu)選2∶1的摩爾比。
噁唑啉與初始進(jìn)料的反應(yīng)將進(jìn)行約3至約10小時(shí)，優(yōu)選約5至7小時(shí)。
其后，將第二批進(jìn)料的金屬溴化物、堿和非氫化物供體胺中的每一種以和第一批進(jìn)料大約相同的量加到反應(yīng)混合物中，并使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行約10至約20小時(shí)，優(yōu)選約8至約15小時(shí)。
所需的總的反應(yīng)時(shí)間實(shí)際上少于先前工藝中溴化銅-DBU氧化作用所需的時(shí)間。此外，在本發(fā)明方法中，在兩次進(jìn)料后反應(yīng)即完成，而先前工藝方法中，則需要三次或更多次加入試劑才能完成反應(yīng)。
在上述每種方法中，優(yōu)選的氧化劑是溴化銅，優(yōu)選的堿是DBU，優(yōu)選的非氫化物供體胺是六亞甲基四胺。
本文所用術(shù)語“低級(jí)烷基”或“烷基”包括最多達(dá)18個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基，優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一基、十二基及其各種支鏈異構(gòu)體等，以及包括1、2或3個(gè)鹵素取代基、芳基取代基、烷基芳基取代基、鹵代芳基取代基、環(huán)烷基取代基或烷基環(huán)烷基取代基的這類基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”包括含有3-12個(gè)碳原子、優(yōu)選3-8個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴基，包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基，這些基團(tuán)中的任何一個(gè)可以被例如鹵素、低級(jí)烷基和/或烷氧基單取代或多取代。
本文所用術(shù)語“芳基”或“Ar”是指在環(huán)部分含6-10個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳基，例如苯基或萘基。芳基(或Ar)、苯基或萘基上可以包括取代的芳基、取代的苯基或取代的萘基，在苯基或萘基上可以包括1或2個(gè)取代基，如低級(jí)烷基、鹵素(Cl、Br、I或F)、烷基磺?；?或芳基磺?；?。
本文所用術(shù)語“芳烷基”、“芳基-烷基”或“芳基-低級(jí)烷基”是指如上所述具有芳基取代基(如芐基)的低級(jí)烷基。
術(shù)語“低級(jí)烷氧基”、“烷氧基”或“芳烷氧基”包括與氧原子相連的任何上述低級(jí)烷基、烷基或芳烷基。
本文所用術(shù)語“鹵素”或“鹵”是指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選的是氯。
通過本發(fā)明方法制備的化合物具有如式Ⅰ中星號(hào)所示的四個(gè)不對(duì)稱中心。但是，顯而易見，上面列出的未包括星號(hào)的每一個(gè)結(jié)構(gòu)式仍將表示其所有可能的立體異構(gòu)體。所有各種立體異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
由本發(fā)明方法制備的化合物的各種立體異構(gòu)體形式即順式-外、順式-內(nèi)和所有反式構(gòu)型及立體異構(gòu)體對(duì)可以采用起始原料、按照US4143054所述的方法制備，并且它們?nèi)枋鲇赨S5100889中(該專利引入本文作為參考)。
由本發(fā)明方法制備的每種化合物的核方便地描繪如下
顯然本發(fā)明化合物的核還可以描繪為
由本發(fā)明方法制備的化合物是血栓烷受體拮抗劑，因此適于用作為血栓烷受體所介導(dǎo)的作用的抑制劑。術(shù)語“血栓烷受體拮抗劑”包括那些所謂血栓烷A2受體拮抗劑、血栓烷A2拮抗劑、血栓烷A2/前列腺素內(nèi)過氧化物拮抗劑、TP受體拮抗劑或血栓烷拮抗劑的化合物。
由本發(fā)明方法制備的化合物還是血栓烷合成酶抑制劑，因此適于用作為血栓烷產(chǎn)生的抑制劑。
由本發(fā)明方法制備的化合物的各種利用實(shí)施例列于US5100889中。
下列實(shí)施例表示本發(fā)明優(yōu)選的具體方案。除非另外指明，所有溫度均表示攝氏度。
實(shí)施例1[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A.N-戊基-L-絲氨酰胺1∶1草酸鹽A(1).N-戊基-N2-[(苯甲氧基)羰基]-L-絲氨酰胺在5升的三頸瓶中裝入N-CBZ-L-絲氨酸(110g，0.46mole)(CBZ二羰芐氧基(carbobenzyloxy))，然后加入二氯甲烷(2.1L)。在氬氣氛下攪拌所得漿料，并用三乙胺(61.7ml，0.443mole)處理幾分鐘。所得霧狀溶液冷卻至-35℃內(nèi)部溫度，用三甲基乙酰氯(51.06ml，0.415mole)處理10分鐘，至使內(nèi)部溫度不會(huì)升至超過-30℃。將反應(yīng)物在-25℃至-30℃再攪拌40分鐘，用吡啶(35.2ml，0.435mole)處理5分鐘，并再攪拌10分鐘。保持內(nèi)部溫度為-25℃至-29℃，用10分鐘加入戊胺(51ml，0.44mole)。將反應(yīng)物攪拌30分鐘，同時(shí)溫?zé)嶂?25℃。在溫?zé)徇^程中形成了沉淀。用40分鐘將反應(yīng)物再溫?zé)嶂?10℃，在此期間沉淀物重新溶解。在-10℃在攪拌20分鐘后，通過加入500ml 1N鹽酸使反應(yīng)中止。將此雙相混合物攪拌20分鐘并轉(zhuǎn)入分液漏斗。用二氯甲烷(2×75ml)萃取水層。真空濃縮合并的二氯甲烷溶液得到500g重量。加入乙酸乙酯(EtOAc)(2.25L)，用1NHCl(2×400ml)和1N K2CO3(1×700ml和2×500ml)洗滌有機(jī)溶液。干燥有機(jī)溶液(硫酸鎂)，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，該化合物不需純化即用于下一步驟。
A(2).N-戊基-L-絲氨酰胺1∶1草酸鹽將部分A(1)化合物從95%乙醇(EtOH)中蒸發(fā)，除去殘余的溶劑。將殘余物溶于95%EtOH(1.28L)中，并在氮?dú)夥障掠?0%Pd(OH)2(12.8g)處理。攪拌混合物并通入氫。2.5小時(shí)后濾掉催化劑并用95%EtOH洗滌。真空濃縮濾液，得到73.1g。將一部分該原料(36.3g，0.21mole)再溶于95%EtOH(221ml)中，并緩緩地加至草酸二水化合物(31.5g，0.25mole)在95%EtOH(221ml)中的攪拌室溫溶液中。加入后，將所得漿料再用120ml95%EtOH稀釋，再攪拌30分鐘，然后加熱至回流。用水(29ml)處理該漿料得到澄清的、淺黃色溶液。再攪拌40分鐘后移去熱源，冷卻該溶液。所得漿料在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，過濾并用95%EtOH(1×72ml，和1×48ml)和己烷(2×48ml)洗滌。真空干燥，得到42.9g(77.3%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)174℃。
B.｛1S-[1α，2α，3α，(R)，4α]｝-2-｛[3-(｛[1-羥甲基)-2-氧代-2-(戊基氨基)乙基]-氨基｝羰基)-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]-甲基｝苯丙酸甲酯將[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[(3-羧基-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)甲基]苯丙酸甲酯[如US5100889中實(shí)施例1K部分所述制備，(30.27g，95.06mmol)]和二甲基甲酰胺(DMF)(1.5ml，19.37mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液，在氬氣氛下冷卻至0℃的內(nèi)部溫度。用約2.5分鐘向上述溶液中加入草酰氯(9.1ml，104.57mmol)。2小時(shí)后，氣體發(fā)生停止。向反應(yīng)混合物中加入甲苯(30ml)。部分濃縮粗品?；热芤海玫接?固體混合物(43.37g)。
在另一個(gè)燒瓶中，將部分A(2)化合物(30.26g，114.50mmol)在CH2Cl2(200ml)中的懸浮液在氬氣氛下用DBU(33.4ml，223.28mmol)和三乙胺(Et3N)(16.0ml，114.50mmol)繼續(xù)處理。所得溶液冷卻至-78℃。在氬氣氛下，將粗品?；仍偃芙庥贑H2Cl2(350ml)中，冷卻至8℃，并通過套管加至胺溶液中，使反應(yīng)溫度不要超過-72℃。該添加過程需要35分鐘。將含有酰基氯溶液的燒瓶用CH2Cl2(30ml)洗滌，將其轉(zhuǎn)入反應(yīng)混合物中。45分鐘后移去干冰/丙酮浴，并在劇烈攪拌下立即加入1N HCl(500ml)。內(nèi)部溫度迅速升至-10℃。轉(zhuǎn)入分液漏斗后，再加入水(1升)和CH2Cl2(250ml)?；旌喜⒎蛛x各層。用CH2Cl2(250ml)萃取水層。合并有機(jī)相并用1N HCl(250ml)和飽和NaHCO3水溶液(500ml)洗滌。用CH2Cl(250ml)反萃取NaHCO3水溶液。合并有機(jī)溶液，再用飽和NaHCO3水溶液(250ml)和飽和NaCl水溶液(500ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，并在高度真空下放置12小時(shí)，得到粗品標(biāo)題產(chǎn)物(44.27g)。
將一部分該原料(38.27g)裝入內(nèi)含水(7.25ml)和EtOAc(344ml)的燒瓶中，將該混合物煮沸。將所得澄清的黃色溶液冷卻至室溫并放置22小時(shí)。將EtOAc(125ml)加至該漿料中，過濾回收所有白色固體和結(jié)晶。隨后用EtOAc(2×75ml)和己烷(1×200ml)洗滌白色結(jié)晶，空氣干燥(1.5小時(shí))，高度真空下放置24小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(33.87g)。據(jù)推測(cè)所有原料結(jié)晶將產(chǎn)生39.17g(87%結(jié)晶產(chǎn)率)。
C.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-4，5-二氫-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯用硫酸鎂(12g)處理B部分化合物(25g，52.74mmol)在二氯甲烷(375ml)中的溶液，并攪拌1小時(shí)。過濾干燥劑，真空濃縮濾液。將固體殘余物再溶解于二氯甲烷(425ml)中，冷卻至-5℃的內(nèi)部溫度，用三乙胺(11.03ml，79.11mmol)處理。用15分鐘加入甲磺酰氯(4.9ml，63.29mmol)，同時(shí)保持內(nèi)部溫度在-5℃-0℃。將混合物再攪拌50分鐘，用1NHCl淬火。將混合物溫?zé)嶂?0℃并轉(zhuǎn)入分液漏斗中。用另外的二氯甲烷(2×50ml)萃取酸層，用1NHCl(2×130ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(2×150ml)和鹽水(1×150ml)洗滌合并的有機(jī)提取物。過濾富含產(chǎn)品的有機(jī)溶液，部分真空濃縮得到360克重量。室溫放置幾分鐘后，膠體發(fā)生。再加入二氯甲烷(總?cè)軇w積＝500ml)，然后加入三乙胺(8.8ml)。將所得混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑，用乙酸乙酯(550ml)稀釋油狀殘余物。用水(3×120ml)洗滌所得溶液。用鹽水(15ml)處理每個(gè)水洗物，并用新鮮的乙酸乙酯(30ml)反萃取。用鹽水(1×150ml)洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥、過濾并在＜30℃真空濃縮。將殘余物溶于90ml乙酸乙酯中。將所得溶液濃縮至62ml體積，并用己烷(420ml)稀釋使其開始結(jié)晶。所得結(jié)晶物質(zhì)在室溫陳化7小時(shí)，并在冰箱中放置過夜。過濾該產(chǎn)品，用10%乙酸乙酯-己烷洗滌，然后用己烷洗滌。真空干燥產(chǎn)生18.622g(77%)標(biāo)題化合物，溶點(diǎn)92℃-93℃。
D.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]苯丙酸甲酯兩次加料法(CuBr2/HMTA/DBU;7小時(shí)后第二次加料)第一次加料 CuBr2/HMTA/DBU摩爾當(dāng)量222第二次加料摩爾當(dāng)量222
所有玻璃裝置在125℃爐中干燥過夜，并在氬氣氛下安裝。將CH2Cl2用4A分子篩干燥過夜，并通過氬2小時(shí)。將DBU用4A分子篩干燥過夜，并通入氬30分鐘。
在氮?dú)夥障?、在塞好的瓶中稱量CuBr2(4.46g，20.0mM)，在氬氣流下加至裝有氬入口和機(jī)械攪拌的250ml三頸瓶中。用移液管加入CH2Cl2(60ml)，在氮?dú)夥障路Q量六亞甲基四胺(HMTA)(2.8g，20.0mM)并加至攪拌的混合物中，形成了帶有大部分未溶解CuBr2的棕色混合物。將DBU(3.0ml，20.0mM)滴加至攪拌的混合物中，形成了黑色溶液。用10ml CH2Cl2將C部分噁唑啉(4.57g、10.0mM)洗至反應(yīng)混合物中;10分鐘后形成大量沉淀。
7小時(shí)后如上所述加入CuBr2(4.46g，20.0mM)、HMTA(2.80g，20.0mM)和DBU(3.0ml，20.0mM)。將混合物攪拌過夜(24小時(shí))。TLC(硅膠，乙酸乙酯(EtOAc)，RfSM0.23，產(chǎn)品Rf0.56，經(jīng)UV和鉬酸鈰銨顯示)表明幾乎完全不出現(xiàn)SM(起始噁唑啉)。
將CH2Cl2在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。向殘余物中加入飽和NH4Cl/濃NH4OH(3∶1，50ml)和EtOAc(50ml)。分離各層，用飽和NH4Cl/濃NH4OH(3∶1，2×25ml)、10%檸檬酸(3×25ml)、5%NaHCO3(25ml)、鹽水(25ml)洗滌水層，干燥(MgSO4，攪拌10分鐘)，活性炭處理(1g，攪拌30分鐘)，經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)得到4.44g(97%);HPLC HI(215nm)95%，C部分化合物，相應(yīng)的5-溴噁唑1.80%。
實(shí)施例2[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A(Ⅰ)單一加料法-Ⅰ[單一加料CuBr2/HMTA/DBU(各為3摩爾當(dāng)量)]所有玻璃裝置在125℃爐中干燥過夜并在氬氣氛下安裝。將CH2Cl2用4A分子篩干燥過夜并通入氬氣30分鐘。
在塞好的瓶中、在氮?dú)夥障路Q量CuBr2(6.69g，30.0mM)，并在氬氣流下加至裝有氬氣入口和機(jī)械攪拌的250ml三頸瓶中。用移液管加入CH2Cl2(60ml)，在氮?dú)夥障路Q量六亞甲基四胺(4.2g，30.0mM)并加至攪拌的混合物中，形成了帶有大多數(shù)未溶解CuBr2的棕色溶液。將DBU(4.48ml，30.0mM)滴加至攪拌的混合物中，形成了黑色溶液。用10ml CH2Cl2將實(shí)施例1C部分的噁唑啉(4.57g，10.0mM)洗至反應(yīng)混合物中;10分鐘后形成了大量沉淀。將混合物攪拌過夜(24小時(shí))。TLC(硅膠，EtOAc，RfSM0.23，產(chǎn)品Rf0.56，經(jīng)UV和鉬酸鈰銨顯示)表明幾乎完全不出現(xiàn)SM。
從反應(yīng)混合物中過濾少量沉淀物并用CH2Cl2洗滌。該沉淀物確定為(HMTA·HBr)2CuBr復(fù)合物。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)CH2Cl2。將飽和NH4Cl/濃NH4OH(3∶1，50ml)和EtOAc(50ml)加至殘余物中。分離各層，用EtOAc(3×50ml)洗滌水層。用飽和NH4Cl/濃NH4OH(3∶1，2×25ml)、10%檸檬酸(3×25ml)、5%NaOCO3(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合并的EtOAc層，干燥(MgSO4，攪拌10分鐘)，活性炭處理(1g，攪拌30分鐘)，經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)4.44g(97%)，HPLCHI91.5%，起始噁唑啉化合物(SM)0.045%，相應(yīng)的5-溴-噁唑2.18%。
A(Ⅱ)單一加料法-Ⅱ[單一加料CuBr2/HMTA/DBU(各為4摩爾當(dāng)量)]將HMTA(2.8g，5mmol)加至機(jī)械攪拌的CuBr2(4.46g，20mmol)在30ml脫氧干燥CH2Cl2中的懸浮液中。將DBU(3.13ml，20mmol)加至棕色混合物中，將所得溫?zé)岬纳钭厣芤涸谒≈欣鋮s5分鐘。加入固體噁唑啉(實(shí)施例1-C部分中制備的)，并室溫?cái)嚢柙摶旌衔铩?小時(shí)后，TLC(硅膠，EtOAc/異丙烷9∶1，Rf噁唑0.65、噁唑啉0.48，經(jīng)UV和硫酸鈰/鉬酸銨顯示)表明完全不出現(xiàn)噁唑啉起始原料。
在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)CH2Cl2。將飽和NH4Cl/濃NH4OH(1∶1，40ml)和EtOAc(40ml)加至殘余物中。分離各層，用EtOAc(3×10ml)萃取水層。用飽和NH4Cl/濃NH4OH(1∶1，3×10ml)洗滌合并的EtOAc層。用15ml EtOAc反萃取水洗物。用10%檸檬酸(4×10ml)洗滌合并的有機(jī)提取物。用10ml EtOAc萃取這些水洗物。用鹽水(15ml)、5%NaHCO3水溶液(10ml)和鹽水(15ml)進(jìn)一步洗滌合并的有機(jī)提取物。將溶液干燥(MgSO4)，與活性炭(Darco 2g)一起攪拌30分鐘，經(jīng)MgSO4墊過濾。蒸發(fā)濾液得到2.11g(93%粗產(chǎn)率)標(biāo)題酯。該產(chǎn)物在200ml K-60硅膠上經(jīng)柱層析純化，用2.5升EtOAc/己烷(1∶2)洗脫，得到1.86g噁唑酯(產(chǎn)率82%)，熔點(diǎn)138-39℃，[α]D＝+14.3°(c＝1，CHCl3)。
C26H34N2O2(MW454.57)的分析計(jì)算值C，68.70;H，7.54;N，6.16;H2O，0.0實(shí)測(cè)值C，68.61;H，7.46;N，6.36;H2O，0.0(KF，通過在140℃的解吸附作用)在實(shí)施例1D部分(兩次加料法)和實(shí)施例2A(Ⅰ)部分(單一加料法-Ⅰ)中，反應(yīng)均以最少未反應(yīng)起始噁唑啉原料(實(shí)施例1D部分對(duì)實(shí)施例2A(Ⅰ)部分為0.0%噁唑啉對(duì)0.04%噁唑啉，通過HPLC)在約24小時(shí)內(nèi)完成。在實(shí)施例2A(Ⅱ)部分(單一加料法-Ⅱ)中，反應(yīng)僅在5小時(shí)內(nèi)就完成了，并且通過HPLC表明僅含微量噁唑啉(0.02%)原料。
實(shí)施例3[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸將1.0N NaOH(8.92ml，8.92mM)加至溶于THF(18ml)中的實(shí)施例1的酯(1.5g，3.30mM)中。將混合物快速攪拌3小時(shí)。TLC(硅膠，EtOAc，實(shí)施例1酯的Rf為0.58，標(biāo)題化合物的Rf為0.2，經(jīng)UV和鉬酸鈰銨/加熱顯示)表明無噁唑啉原料。蒸發(fā)THF;用水將含水殘余物稀釋至25ml，并用50ml EtOAc洗滌。用5ml水反洗滌EtOAc層。用1N HCl(10ml)將合并的水層酸化至pH1，并用EtOAc(3×75ml)萃取。用水(25ml)、鹽水(25ml)洗滌合并的EtOAc層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到1.42g(98%粗產(chǎn)率)標(biāo)題化合物，HPLC HI(215nm)99.7。
將殘余物溶于15ml熱CH3CN中，在室溫放置3小時(shí)。在0℃放置3小時(shí)。過濾結(jié)晶，用冷庚烷洗滌，真空干燥得到1.28g(88%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)150-1℃(在143℃變黑)，HPLC HI(215nm)99.6。
C25H32N2O5(440.54)的計(jì)算值C，68.16;H，7.32;N，6.36實(shí)測(cè)值C，68.31;H，7.35;N，6.38。
實(shí)施例4[1S-(1α，2α，3β，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A.[1S-(1α，2α，3β(R)，4α)]-2-[[3-(4，5-二氫-4-[(戊基氨基)羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯順式-噁唑啉熱異構(gòu)化成為反式-噁唑啉。
在氬氣氛下將實(shí)施例1C部分的噁唑啉(4.75g，10mmol)在40ml二甲苯(煮沸范圍在137-144℃)中的溶液加熱至135℃。12小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用活性炭(約1g Darco)處理，同時(shí)攪拌20分鐘。經(jīng)MgSO4墊過濾反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)掉溶劑。將殘余物在硅膠(K-60，直徑25mm的400ml柱)上進(jìn)行層析分離。用50ml己烷、2L 25%EtOAc的己烷溶液、4L 50%EtOAc的己烷溶液和1L EtOAc連續(xù)洗脫產(chǎn)物，收集30ml餾分。合并TLC-均勻餾分(92-202)并蒸發(fā)，得到3.72g(產(chǎn)率82%)標(biāo)題反式-噁唑啉，為粘稠的液體。D＝+22.5°(C＝1，CHCl3)。
C26H36N2O5·0.09H2O·0.1C6H12(MW456.58/466.82)的分析計(jì)算值C，68.44;H，8.11;N，6.00;H2O，0.35實(shí)測(cè)值C，68.60;H，8.48;N，5.99;H2O，0.34(通過溶解KF)。
B.[1S-(1α，2α，3β，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯將六亞甲基四胺(HMTA，3.22g，23mmol)加至CuBr2(5.13g，23mmol)在40ml干CH2Cl2中的機(jī)械攪拌的懸浮液中。注入DBU(3.44ml，23mmol)，得到深棕色粘稠的溶液。在加入DBU過程中發(fā)現(xiàn)輕微的放熱。反應(yīng)混合物在水浴中冷卻至室溫。加入A部分反式-噁唑啉(3.48g，7.6mmol)在7ml CH2Cl2中的溶液，在室溫氬氣氛下攪拌混合物。30分鐘后TLC表明約50%標(biāo)題產(chǎn)物。在此反應(yīng)期間有固體結(jié)晶出來。5小時(shí)后，TLC仍表明存在約5%A部分原料和一個(gè)比標(biāo)題產(chǎn)物高的Rf點(diǎn)。20小時(shí)后，濾掉固體，蒸發(fā)濾液，得到深棕色油。加入EtOAc(50ml)和NH4OH水溶液與飽和NH4Cl水溶液的混合物(1∶1，50ml，pH10)，并將雙相混合物轉(zhuǎn)入分液漏斗中。用EtOAc(2×30ml)萃取藍(lán)色水層，用NH4Cl水溶液與NH4OH的混合物(1∶1，3×50ml)及10%檸檬酸(3×50ml)洗滌合并的有機(jī)提取物。合并水洗物并用20ml EtOAc反萃取。用30ml鹽水、30ml NaHCO3水溶液和30ml鹽水再洗滌有機(jī)提取物。干燥有機(jī)層(MgSO4)，然后與活性炭(Darco)一起攪拌0.5小時(shí)。經(jīng)MgSO4墊過濾混合物，蒸發(fā)濾液，得到粘稠的液體。將該產(chǎn)物真空干燥2小時(shí)，得到3.1g(產(chǎn)率85%，以0.25mlEtOAc矯正)標(biāo)題化合物。用20ml己烷和5ml丙酮處理該產(chǎn)物(3.09g)得到固體。完全除去溶劑，將固體再溶于15ml丙酮中。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將該溶液蒸發(fā)至約10ml體積。在濃縮過程中分離大量結(jié)晶固體。在室溫將混合物放置2小時(shí)。將固體過濾，用己烷洗滌并真空干燥得到1.96g(產(chǎn)率54%)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)約為43℃。從第一批產(chǎn)品的母液中得到第二批標(biāo)題化合物0.37g(產(chǎn)率10%)。
C26H34N2O5·0.1 H2O(MW456.37)的分析計(jì)算值C，68.43;H，7.55;N，6.14;H2O，0.39實(shí)測(cè)值C，68.13;H，7.76;N，6.09;H2O，0.22(KF)。
實(shí)施例5[1S-(1α，2α，3β，4α)]-2-[[3-[4-[(戊基氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯將1N NaOH水溶液(5ml)加到實(shí)施例4化合物(0.912g，2mmol)在THF(10ml)中的溶液中，并在氬氣氛下攪拌反應(yīng)混合物。4.5小時(shí)后，將混合物真空蒸發(fā)至約5ml并用10ml水稀釋。向該水溶液中加入HCl(1N，2.8ml)，并用幾滴NaHCO3水溶液將pH調(diào)至約8.5。用EtOAc(15ml)、CH2Cl2(10ml)和EtOAc(15ml)洗滌該溶液。分離水層并用1N HCl酸化至pH6.5。用EtOAc(150ml)和CH2Cl2(50ml)萃取該產(chǎn)物。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)，得到白色固體。將產(chǎn)物真空干燥過夜，得到0.808g(產(chǎn)率92%)標(biāo)題酸，熔點(diǎn)157-59℃，[α]D＝+57.5°(C＝1，CHCl3)。
C25H32N2O5(MW 440.54)的分析計(jì)算值C，68.16;H，7.32;N，6.36;H2O，0.0實(shí)測(cè)值C，67.99;H，7.06;N，6.33;H2O，0.0(KF)。
實(shí)施例6[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(二乙氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯A.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(二乙氨基)-羰基]-4，5-二氫-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯按照實(shí)施例1B部與C部分中所述的方法，只是用實(shí)施例1B部分中的二乙胺替代A(2)部分的胺，制備標(biāo)題噁唑啉(二氫)化合物。
B.[1S-(1α，2α，3α，4α)]-2-[[3-[4-[(二乙氨基)-羰基]-2-噁唑基]-7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]甲基]-苯丙酸甲酯按照實(shí)施例2A部分所述，將1.1g(2.5mmol)A部分噁唑啉反應(yīng)4小時(shí)，在200ml K-60硅膠上經(jīng)柱層析分離純化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫，得到0.87g(80%產(chǎn)率)標(biāo)題噁唑，為油狀[α]D＝+23.8°(C＝1.28，CHCl3)。
權(quán)利要求
1.制備結(jié)構(gòu)式如下的噁唑及其(CH2)nCO2H衍生物的方法
其中m是1、2或3；n是0、1、2、3或4；R1是氫、低級(jí)烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或結(jié)構(gòu)式如下的酰胺
其中t是1-12，Ra是低級(jí)烷基、芳基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；R2是氫、低級(jí)烷基、芳基或芳烷基；或R1和R2與和它們相連的N一起形成只含單一N雜原子的5-至8-元環(huán)，其中術(shù)語芳基(其本身或作為另一基團(tuán)的一部分)是指苯基或萘基，或者是指任意被1或2個(gè)下列取代基取代的苯基或萘基，這些取代基是低級(jí)烷基、鹵基、烷基磺?；?或芳基磺酰基；該方法包括提供結(jié)構(gòu)式如下的噁唑啉
用氧化劑(該氧化劑是溴化銅或溴化鐵)、堿(該堿是1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBU))和非氫化物供體胺(該胺不容易失去H，因而不進(jìn)行氧化反應(yīng))處理噁唑啉，將所述噁唑啉轉(zhuǎn)化成噁唑，并且如果需要，將CO2烷基水解形成酸衍生物。
2.如權(quán)利要求1所定義的方法，其中非氫化物供體胺是六亞甲基四胺(HMTA)，叔丁胺、二氮雜雙環(huán)壬烷(DABCO)或奎寧環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所定義的方法，其中R2是戊基。
4.如權(quán)利要求3所定義的方法，其中氧化劑是溴化銅，堿是DBU，非氫化物供體胺是六亞甲基四胺。
5.如權(quán)利要求1所定義的方法，其中噁唑啉具有以下結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求1所定義的方法，其中使用溴化銅、DBU和非氫化物供體胺(為六亞甲基四胺)單一加料。
7.如權(quán)利要求1所定義的方法，其中使用溴化銅、DBU和非氫化物供體胺(為六亞甲基四胺)的雙加料。
8.如權(quán)利要求1所定義的方法，其中溴化物以對(duì)噁唑啉約2.5∶1至約5∶1的摩爾比使用，堿以對(duì)噁唑啉約2.5∶1至約5∶1的摩爾比使用，非氫化物供體胺堿以對(duì)噁唑啉約2.5∶1至約5∶1的摩爾比使用。
9.如權(quán)利要求4所定義的方法，其中溴化銅、DBU和非氫化物供體胺堿都將分成兩批進(jìn)料，第一批進(jìn)料中的每一個(gè)將以一定量使用，以提供溴化銅對(duì)噁唑啉約1.5∶1至約2.5∶1的摩爾比，DBU對(duì)噁唑啉約1.5∶1至約2.5∶1的摩爾比，和非氫化物供體胺對(duì)噁唑啉約1.5∶1至約2.5∶1的摩爾比。
10.如權(quán)利要求9所定義的方法，其中噁唑啉與初始進(jìn)料的反應(yīng)將進(jìn)行約3至約10小時(shí)，其后，將第二批進(jìn)料的溴化銅、DBU和非氫化物供體胺中的每一種以和第一批進(jìn)料大約相同的量加到反應(yīng)混合物中，并使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行約8至約15小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備結(jié)構(gòu)式(I)的噁唑中間體的方法(其中R是烷基)。在該方法中，用氧化劑(如溴化銅)、堿(如1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4.O]·十一碳-7-烯(DBU)和非氫化物供體胺堿(如六亞甲基四胺(HMTA))使結(jié)構(gòu)式(II)的噁唑啉氧化所得到的噁唑可以水解成最終的抗血栓形成和抗血管痙攣化合物。
文檔編號(hào)A61P7/02GK1082043SQ9310734
公開日1994年2月16日 申請(qǐng)日期1993年6月18日 優(yōu)先權(quán)日1992年6月18日
發(fā)明者R·H·米勒, J·星 申請(qǐng)人:E.R.斯奎布父子公司