專利名稱：新穎的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胃病的治療和用于此種治療的藥物組合物。具體講，本發(fā)明涉及利用包含在藥物釋出系統(tǒng)中所含的組胺H2受體拮抗劑的可口服的藥物組合物局部治療胃病，特別是酸性消化不良、胃灼熱和胃炎及胃和十二指腸潰瘍等胃病之類的急性胃病。用于本發(fā)明的組合物特別適用于提供經(jīng)胃壁到胃壁細胞上的H2-受體局部釋放。
如甲氰咪胍、呋喃硝胺、nizetidine、famotidine等組胺H2受體拮抗劑通過直接作用于位于胃壁胃腺內(nèi)的分泌酸的胃壁細胞上未減少酸性物的分泌。組胺H2受體拮抗劑廣泛用于治療如降低胃酸會帶來好處的多各種癥狀。
口服甲氰咪胍和呋喃硝胺等組胺H2受體拮抗劑是優(yōu)選的給藥途徑。然而這些藥物是有明顯的苦味，這對于促進患者的順應(yīng)性而言無疑是一個缺點，業(yè)已公開了種種方法來掩蓋如組胺H2受體拮抗劑的苦味，使用離子交換樹脂則是其中之一。
專利文獻GB2218333-A和EP-A-0431759(Glaxo)中介紹了其中呋喃硝胺的苦味通過與合成的陽離子交換樹脂形成吸附物來予掩蓋的組合物。
專利文獻JP1242522-A(頒予Fujisawa)中披露了含甲氰咪胍(吸附在陽離子樹脂上的)的掩蓋味道的懸浮物制劑。
目前的治療是通過對組胺H2受體拮抗劑的系統(tǒng)地作用來進行的，即組胺H2受體拮抗劑從血液釋于胃壁細胞受體。近來已經(jīng)表明能配制組胺H2受體拮抗劑組合物來促進組胺H2受體拮抗劑局部釋出直接穿過胃壁。
公開的國際專利申請(WO92/00102，頒予Beecham Group)披露了將組胺H2受體拮抗劑同解酸藥一道使用來促進組胺H2受體拮抗劑局部釋于胃壁細胞壁受體的辦法口服治療胃病，業(yè)已證明通過同解酸藥一道服用來維持胃的PH等于或約為組胺H2受體拮抗劑的PKa的條件下來實現(xiàn)局部吸收。同單獨組胺H2受體拮抗劑的生物利用率相比，組胺H2受體拮抗劑的胃壁受體位點生物利用率的增加對于提高組胺H2受體拮抗劑降低酸分泌能力是有好處的。
在自藥療急性的自限性胃病(如胃酸過多)中，采用局部釋出H2-受體拮抗劑通過胃粘膜的途徑是特別有益的。根據(jù)本發(fā)明的增加胃壁細胞H2受體的藥物濃度并使得在低劑量水平時所能呈現(xiàn)出組胺H2受體拮抗劑效果的局部釋放被認為在治療上述胃病中是特別有益的。
能使酸的分泌降低的這種能力的提高對于潰瘍患者的治療，特別是分泌過剩的患者的治療、診斷為組胺H2受體拮抗劑無應(yīng)言者的那些患者的治療是有益的，此外，能使急性胃病(如由于胃酸過多的胃×類)初發(fā)期自藥療法劑量降低的這種能力的提高也是有益的。
藥物在胃中的滯溜將提高通過局部釋放組胺H2受體拮抗劑來介導(dǎo)胃病的治療效果。
延長藥物在胃中停留時間的物質(zhì)已作為控制藥物釋放的新措施受到了人們足夠的重視。填充劑利用作通過阻滯胃空的滯溜強化因子。通過藥物制劑也可獲得胃持續(xù)釋放的組合物以在胃中產(chǎn)生漂浮筏(floating raft)。藻酸鹽物質(zhì)特別適宜于生成漂浮薄酸筏。生物粘合劑構(gòu)成了另一實施例。它們也能通過粘附到粘液膜上來延長停留時間并確保同吸附面有一最佳的接觸。各種類型的天然和合成生物粘合材料均可用于控制藥物釋放系統(tǒng)。胃潰寧是主要的具有治療潰瘍和緩沖性質(zhì)的硫酸鋁蔗糖配合物。根據(jù)文獻記載，胃潰寧已表明通過形成生物粘合凝膠結(jié)構(gòu)來起作用，被認為這提供了局部保護屏障。據(jù)報導(dǎo)胃潰寧不干擾組胺H2受體拮抗劑的吸收。臨床研究表明組合治療是有潛在的好處。
EP-A-0286781(Heumann Pharma)涉及了含有組胺H2受體拮抗劑和能給出功能性細胞保護的解酸物質(zhì)的組合物的對胃腸道有細胞保護效果的藥物制劑。胃潰寧則是所說解酸物質(zhì)的例子。據(jù)記載此制劑有功能性細胞保護作用，但中和酸的效果卻相當(dāng)?shù)汀?br> EP-A-0403048(Warner-Lambert)披露了包含胃潰寧和有效治療量的藥物的醫(yī)療組合物，該有效量藥物，a)基本上不溶于水的藥物;或b)溶于水的藥物與緩釋材料的混合物，以基本上不溶于水的藥物摻合物形式存在。在優(yōu)選實施方案中，藥物選自其中由解酸藥和抗?jié)兯幗M成的組中。所公開的胃潰寧包含和解酸藥及胃潰寧和抗?jié)兯幍慕M合物作細胞保護組合物，此組合物適宜用于通過形成潰瘍粘附保護凝膠屏障來治療消化性潰瘍。
EP-A-0193400(Reckitt和Colman)介紹了包含由組胺H2受體拮抗劑和聚丙烯酸納按10∶1-1∶10(重量比)組成的混合物的藥物組合物。此組合物適用于治療胃或十二指腸潰瘍，其中可含解酸藥。此解酸藥會使液態(tài)組合物的粘度降低，從而可以用此來將所制得的液態(tài)制劑的粘度控制在易于傾倒的程度。
US4615697(Robinson)公開了一類包括有效量治療劑的控制釋放的組合物，此治療劑可以是藥物和水可溶脹的且不溶的、纖維、交聯(lián)羧基聚合物的生物粘合材料。此組合物在水存在下，粘于皮膚或粘液膜上。甲氰咪胍則是這類藥物的例子。
公開的國際專利申請(WO92/09286，Beecham Group)披露了可口服的藥物組合物包含組胺H2受體拮抗劑的此組合物適宜于其局部釋放，配制的此組合物粘于胃壁粘膜表面。此國際專利申請包括組胺H2受體拮抗劑和生物粘合材料，配制的此組合物為均勻的混合物和經(jīng)最佳緩沖的以把PH調(diào)到基本上等于所說組胺H2受體拮抗劑PKa的PH。
本發(fā)明的目的是提供一種劑型，此劑型可進一步提高局部釋出組胺H2受體拮抗劑通過胃壁到胃壁細胞受體。
將藥物/離子交換樹脂配合物用于控制藥物釋放體系是公知的。1950年(JChemSoc，2915-9，1950)已認識到藥物從離子交換樹脂上緩慢釋出為一持續(xù)釋放劑形的可能機理。US2900332介紹了用陽離子交換樹脂同苯丙胺和可待因等堿性藥物相互作用制備的藥物-樹脂配合物?？诜祟愃幬?樹脂配合物時，在胃腸道酸性環(huán)境下才開始釋出藥物。最近研制了如提供附加擴散屏障的辦法來延長藥物釋放的膜包裹的樹脂酸鹽(DE2246037&GB1544761)。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)組胺H2受體拮抗劑/離子交換樹脂配合物不反對掩蓋口串的組胺H2受體拮抗劑的苦味有效。而且也可用作通過控制胃中的組胺H2受體拮抗劑的釋放來延長藥物在胃中的停留時間，并提高此組胺H2受體拮抗劑的局部釋放。
因此，本發(fā)明提供了一種包含組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂間形成的藥物/離子交換樹脂配合物的可口服給藥的藥物組合物，用于制備治療胃病的藥物的用途，其特征在于組胺H2受體拮抗劑是從胃中的所說配合物以受控方式釋出的，據(jù)此延長了此組胺H2受體拮抗劑在胃中的停留時間。
此組胺H2受體拮抗劑在胃中停留時間的延長具有促進通過胃壁局部吸收藥物的作用。
本發(fā)明也提供了一種治療胃病的方法，該方法包括給患者口服有效量的包含由組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂形成的藥物/離子交換樹脂配合物的藥物組合物，據(jù)此使組胺H2受體抗體以受控方式在胃中從所說配合物釋出并延長組胺H2受體拮抗劑在胃中的停留時間，從而促進了通過胃壁對此組胺H2受體拮抗劑的局部吸收。
本發(fā)明的另一方面是提供了一種包含由組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂形成的藥物/離子交換樹脂配合物在用于治療胃病的藥物組合物，據(jù)此，組胺H2受體拮抗劑以受控方式在胃中從上述配合物中釋放出來，并延長了此拮抗劑在胃中的停留時間，促進了通過胃壁對此拮抗劑的吸收。
用于本發(fā)明的組合物的組胺H2受體拮抗劑有如甲氰咪胍、呋喃硝胺，和famotidine優(yōu)選甲氰咪胍和呋喃硝胺，最優(yōu)選甲氰咪胍。
許多陽離子樹脂均可用于形成本發(fā)明中用的藥物樹脂配合物。藥學(xué)上適用的陽離子交換樹脂可從市場上買到，可為帶交聯(lián)的各種聚合基體的合成的陽離子交換樹脂，如苯乙烯、聚合物或丙烯酸或甲基丙烯酸聚合物樹脂，而樹脂可從弱或強酸性基團，如羧酸或磺酸基團得到它的交換活性。
特別適用于同組胺H2受體拮抗劑一道使用的離子交換樹脂有在苯乙烯聚合物基體上帶磺酸基團的強酸性陽離子交換樹脂，該樹脂有適宜的交聯(lián)度，優(yōu)選用二乙烯基或聚乙烯基化合物如二乙烯基苯經(jīng)交聯(lián)作用制得的，按交聯(lián)劑重量計，交聯(lián)劑的量為1-20%(1-12%是適宜的，7-9%是優(yōu)選的)。
適宜的樹脂有市售的Rohm和Haas公司商標名為Amberlite和Duolite的產(chǎn)品，DOW化學(xué)公司產(chǎn)的Dowex產(chǎn)品。
樹脂既可以是酸型也可以是為如鈉或鉀堿金屬的型。對于形成的配合物而言，此組胺H2受體拮抗劑可以藥學(xué)上可以接受的酸式加成鹽的形式存在，如鹽酸鹽，此時所選擇的樹脂將是其鹽型的。存在的此組胺H2受體拮抗劑也可以是游離堿，此時該樹脂將是其酸型的。
用于本發(fā)明的藥物/樹脂配合物的例子有如組胺H2受體拮抗劑鹽(適宜的鹽酸鹽)和磺化苯乙烯-二乙烯基苯樹脂(如Amberlite IRP-69)的鈉型或甲基丙烯酸-二乙烯基苯樹脂(如Amberlite IRP-88)的鉀型間形成的配合物。還可列舉出其他例子，如組胺H2受體拮抗劑游離堿和甲基丙烯酸-二乙烯基苯樹脂(游離酸型)(如Amberlite IRP-64)間形成的配合物。
本發(fā)明的范圍不限于本發(fā)明所說組胺H2受體拮抗劑同離子交換樹脂的比并不是限于任何特定的數(shù)。然而，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，按此組胺H2受體拮抗劑游離堿計，當(dāng)藥物-樹脂配合物的組胺H2受體拮抗劑量達50%(重量計)時(優(yōu)選5-35%(wt))，對組胺H2受體拮抗劑的吸收和釋放均為最佳。
所說離子交換樹脂的粒度不僅對此藥物-樹脂配合物上的組胺H2受體拮抗劑的擴散速度有影響，而且也對樹脂酸鹽(perse)在胃中的停留時間也有影響。許多市售的離子交換樹脂的粒度分布均對延長在胃中的停留時間有利(特殊配方類型要求除外)，所以這些市售的樹脂是優(yōu)選的。
由于作為其基料的，其中的樹脂酸鹽粒度大于120μm的離子交換配合物的藥物制劑據(jù)悉會為砂礫般結(jié)構(gòu)，所以如配制為液體懸浮劑或可咀嚼的片劑將是難吃的。因而，配制這類劑型時，為了使提供的產(chǎn)品有好的口感，如使用粒大于120μm的樹脂，含量不能太高。然而，對于如吞咽片劑，錠劑或丸劑等劑形而言，口感對粒度的要求就不那么嚴格，一般而言，優(yōu)選最大粒度不超過120μm樹脂酸鹽，最優(yōu)選最大粒度不大于65μm的樹脂酸鹽。
可用于本領(lǐng)域內(nèi)公知的標準步驟，如US2990332中所述的方法把組胺H2受體拮抗劑吸附于離子交換樹脂上。如可將市售的離子交換樹脂直接加到用適宜溶劑配制的組胺H2受體拮抗劑溶液內(nèi)，為了除去任何可能的毒性的吸附物和/或?qū)λ脴渲猁}更易處理和分析，在配合物形成前最好對離子交換樹脂進行預(yù)處理。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，用將會進一步延長組胺H2受體拮抗劑在胃中停留時間的物質(zhì)來配制組胺H2受體拮抗劑/離子交換樹脂配合物，如用填充劑來增加胃中固體量，如用藻酸鹽材料進行配制生成漂浮筏的漂浮，或加入生物粘合劑材料所得的生物粘合來延長其停留時間。適宜的辦法是，以目的在于使組胺H2受體拮抗劑局部達胃壁而在單位形成生物粘合配合物的生物粘合劑來配制組胺H2受體拮抗劑/離子交換樹脂配合物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方案提供了一種包含組胺H2受體拮抗劑和陽離子樹脂間形成的藥物/離子交換樹脂配合物和延長此組胺H2受體拮抗劑在胃中停留時間的物質(zhì)的藥物組合物。
適用于本發(fā)明進一步延長其停留時間的生物粘合材料有能粘合到粘液膜等生物表面的天然或合成材料。生物粘合材料，有如天然樹膠和植物提取物和合成材料，如胃潰寧、纖維素衍生物，丙烯酸和甲基丙烯酸衍生物，如市售的商標為CARBOPOL和POLYCARBOPHIL的交聯(lián)丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物。
本發(fā)明的另一優(yōu)選方面是，用于本發(fā)明的組合物是用加入的緩沖成分進行緩沖的。適宜的情況是，緩沖成分存在的量能把胃的PH控制在不低于約3.5的水平;或把胃的PH控制在組胺H2受體拮抗劑PKa以下，4PH單位或約不低于4PH單位，優(yōu)選2-3PH單位。對于PKa為7.2的甲氰咪胍而言，胃的適宜的PH范圍為3.5-7.5。適宜的緩沖成分為解酸藥，優(yōu)選有平衡PH、有中和酸的能力和具有給PH分布提供將胃的PH調(diào)節(jié)到不低于3.5左右的時間的胃的停留時間或提供將胃的PH控制在等于或約不低于此拮抗劑PKa下4PH單位的時間的胃的停留時間。
本發(fā)明還提供了包含組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂間形成的藥物/離子交換樹脂配合物及緩沖成分的藥物組合物。
口服包括組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂間形成的藥物-樹脂配合物，該藥物還包括延長組胺H2受體拮抗劑在胃中停留時間的物質(zhì)和緩沖成分的藥物組合物特別能把組胺H2受體拮抗劑局部釋出而穿過胃壁的效果提高。
因此，本發(fā)明的另一優(yōu)選的方案是提供了一種包括組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂間形成的藥物-離子交換樹脂配合物停留時間增強劑，適宜的生物粘合材料和緩沖成分適宜的解酸藥的組合物。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能確定適宜緩沖成分的各參數(shù)。用于本發(fā)明的組合物中的適宜緩沖劑有包括解酸劑，解酸劑的實例如氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋁-碳酸鎂共干凝膠、碳酸鎂、氧化鎂。硅酸鋁鎂、三硅酸鎂、碳酸氫鈉、硅酸鈣、碳酸鉍，檸檬酸、酒石酸、苯甲酸，山梨酸和磷酸的堿金屬鹽及其組合物。已知的組胺H2受體拮抗劑的PKa可方便地從藥物學(xué)出版物上查找到。
慣常的組胺H2受體拮抗劑治療是全身起作用，藥物通過血液分布于身體各部。所以可清楚地看到非治療的體組織也暴露于藥物之下。因此藥物局部釋出的治療系統(tǒng)的優(yōu)點是所用的藥物劑量低，有相當(dāng)一部分的藥物不釋放于非治療組織。
把組胺H2受體拮抗劑局部吸收入胃壁細胞組織受體即會使此拮抗劑的生物利用率增加。所以本發(fā)明的優(yōu)點在于使用的組胺H2受體拮抗劑的劑量水平將會降低。
組胺H2受體拮抗劑的劑量水平可根據(jù)此拮抗劑的效力和病情予以選擇(按重量計)。例如對于甲氰咪胍或呋喃硝胺這類組胺H2受體拮抗劑來說，每劑的劑量約為1-800mg，一般約為5-400mg，如20.50.100.150.200或400mg。如果是famotidine，其每劑的劑量約為0.25mg-20mg，一般約為0.5-10mg。
因此，可以看到用本發(fā)明的組合物進行治療藥性發(fā)作將更加迅速，從而使本來發(fā)明的組合物特別適用于治療急性胃炎。
本發(fā)明的另一特點是，在任何給定組合物中存在的解酸藥的量不受組胺H2受體拮抗劑的劑量限制。
如胃潰寧等生物粘合材料存在的話，每劑形中的量為100-1500mg左右，一般為800-1200mg左右(如1000mg)。
解酸藥緩沖成分的特點是起著雙重作用。一方面，解酸藥以可接受的作用方式，通過中和逐步緩解胃酸過剩所產(chǎn)生的癥狀。另一方面也是更重要的，解酸藥它作為一種合適的緩沖載體以提高組胺H2受體拮抗劑的吸收。如解酸藥的劑量選擇得當(dāng)，可以同時獲得這兩種效果。
氫氧化鎂或氫氧化鋁的適宜劑量約為150-3000mg，如約360-1800mg(如約360-720mg)。
硅酸氫鈉的適宜劑量范圍約400-8000mg，如800-4000mg左右，如約800-1600mg。
用于本發(fā)明的組合物也可含一種或多種藥學(xué)上適宜的載體或賦形劑?？蓪⒔M合物配制為口服固形或液形劑形，如片劑、膠囊，錠劑、丸劑、粉劑、懸浮劑或分散劑。丸劑或粉劑可直接消化，或?qū)⑵浞稚⒂谒蚱渌m宜介質(zhì)中后再服用。膠囊可以是硬或軟明膠形，如可咀嚼的軟明膠膠囊。
可用慣常的載體或賦形劑和公知的技術(shù)來配制各種組合物。
可采用混合的辦法，如將藥學(xué)上適宜的載體同如需要的其他藥學(xué)上可接受的助劑如增稠劑、防腐劑、著色劑和調(diào)味劑等一道混合來配制組合物。
因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物和制備所說組合物的方法。所說組合物包括組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂間形成的藥物-離子交換樹脂配合物，任選的停留時間增長劑和/或緩沖劑和藥學(xué)上適宜的載體;和藥物組合物的制備方法。
下面的實施例用于說明本發(fā)明并不用于限制本發(fā)明，其中列出的生物粘合材料，任何具有生物粘合性的材料(天然的或合成的)均可用于代替胃潰寧。應(yīng)予注意的是在將組合物緩沖到能形成生物粘合凝胺時的PH值以上時，胃潰寧可能不是一種適合的生物粘合劑。
下述實施例1-3用于說明片劑，液體懸浮劑和粉劑劑形的。片劑經(jīng)吞咽分散于胃中，在口中咀嚼或分散于水中后再服用。每一實施例列出的是每一單劑劑形表中有代表性成份的量(mg計)。用慣常方法將組胺H2受體拮抗劑和離子交換樹脂進行混合，制得組胺H2受體拮抗劑/離子交換樹脂酸鹽。將該樹脂酸鹽、生物粘合劑(如有的話)和粒狀解酸藥(如存在的話)連同適宜的慣用成分如制片助劑，填料和美味助劑進行混合，對于片劑劑形而言，用常用機器將混合物進行制片。
實施例1片劑配方配方號12345胃潰寧-----甲氰咪胍1-501-2001-501-2001-50Al(OH)3- - 700 700 -Mg(OH)2- - 700 700 -CaCO3- - - - -離子交換樹脂100500100500100藻酸-----淀粉100100100100100冰糖250250250250250調(diào)味劑22222聚烯吡酮1010101010硬脂酸鎂2020202020
配方號678910胃潰寧-1000100010001000甲氰咪胍1-2001-501-2001-501-200Al(OH)3- - - 800 750Mg(OH)2- - - 800 750CaCO31300 - 500 - -離子交換樹脂500100-100500藻酸-----淀粉100100100100100冰糖250250250250250調(diào)味劑22222聚烯吡酮1010101010硬脂酸鎂2020202020配方號111213141516胃潰寧10001000----甲氰咪胍1-501-2001-501-2001-501-200Al(OH)3- - - - 700 700Mg(OH)2- - - - 700 700CaCO3900 1300 - - - -離子交換樹脂100500100500100500藻酸--500500500500淀粉100100100100100100
配方號111213141516冰糖250250250250250250調(diào)味劑222222聚烯吡酮101010101010硬脂酸鎂202020202020實施例2:液體懸浮劑配方號12345胃潰寧----1000甲氰咪胍1-501-2001-501-2001-50Mg(OH)2350 400 - - -Al(OH)3350 400 - - -離子交換樹脂100500100500100藻酸BP-----NaHCO3750 1000 750 1000 750山梨糖醇溶液30003000300030003000防腐劑4.54.54.54.54.5調(diào)味劑1010101010增稠劑4545454545水到體積配方號678910胃潰寧100010001000--甲氰咪胍1-2001-501-2001-501-200Mg(OH)2- 350 400 300 -Al(OH)3- 350 400 300 -離子交換樹脂500100500100500藻酸BP---500500NaHCO31000 750 1000 1000 1000山梨糖醇溶液30003000300030003000防腐劑4.54.54.54.54.5調(diào)味劑1010101010增稠劑4545454545水到體積實施例3:粉劑配方配方號12345胃潰寧-----甲氰咪胍1-501-2001-501-2001-50NaHCO31500 1750 750 875 1500離子交換樹脂100500100500100檸檬酸----1000酒石酸----600調(diào)味劑11111冰糖500500500500500
配方號678910胃潰寧-1000100010001000甲氰咪胍1-2001-501-2001-501-200NaHCO31500 1500 1500 - -離子交換樹脂500100500100500檸檬酸150012001300--酒石酸500600400--調(diào)味劑11111冰糖500500500500500實施例4制備甲氰咪胍離子交換樹脂酸鹽把研磨為最大粒度63μm的10g離子交換樹脂(AmberliteIRP69)懸浮于43ml蒸餾水中，再于其中加入43ml甲氰咪胍鹽酸溶液(160mg甲氰咪胍/mlHCl)。室溫下攪拌30分鐘。懸浮液以400轉(zhuǎn)/分的速度在臺式(benchtop)離心機中離心10分鐘，除去上清液，用蒸餾水對球狀沉積物進行再懸浮并用GF/B過濾器進行過濾。于60℃的烘箱中干燥樹脂酸鹽。發(fā)現(xiàn)每克樹脂酸鹽含甲氰咪胍336mg。
實施例5制備樹脂酸鹽-胃潰寧混合物于燒杯中，將1g胃潰寧(exkatsura)同實施例4的方法制備的0.75g甲氰咪胍樹脂酸進行混合，把此粉形混合物加到0.08MHCl/0.034MNaCl溶液中，攪拌直至此混合物之成分形成膏狀物。
于20秒內(nèi)加到酸性陽離子溶液內(nèi)形成粘合膏狀物。經(jīng)目測，此膏狀物其粘合性似乎比胃潰寧還好。形成的此膏狀物是完整的，而在無離子交換樹脂時形成的膏狀物的完整性似乎將會受到破壞。
實施例6溶解樹脂酸鹽-胃潰寧混合物按模擬在胃腸道中分泌陽離子的方式，根據(jù)規(guī)定時間對甲氰咪胍的釋放進行一系列實驗研究樹脂酸鹽-胃潰寧與樹脂酸鹽的溶解。
邊攪拌邊將ⅰ)0.75g甲氰咪胍樹脂酸鹽或ⅱ)0.75g甲氰咪胍樹脂酸鹽/1g胃潰寧加到24ml0.08MHCl/0.034M溶溶中。
用蠕動泵，以1ml/分的速度將144MHCl加到此懸浮物中。按規(guī)定間隔，6小時取樣1ml用分光光度法，波長218nm下對甲氰咪胍進行分析。
其平均數(shù)據(jù)列于下表上表數(shù)據(jù)示于附

圖1中。
甲氰咪胍僅從樹脂酸鹽釋出時的速度較快，在暴露于高的陽離子濃縮物中可觀察到排放的劑量(另外實驗)，而其從樹脂酸鹽-胃潰寧膏狀物上釋出的速度則緩慢，這表明甲氰咪胍在此配合物中的保持是好的。由于在樹脂酸鹽-胃潰寧膏狀物上涂復(fù)了胃粘膜及在胃腸道(GIT)內(nèi)存在的侵蝕過程。此沉淀物表面積較大，所以預(yù)計其在活體內(nèi)從樹脂酸鹽-胃潰寧膏狀物中釋出的速度將比此實驗中所觀察到的快。
時間甲氰咪胍樹脂酸鹽甲氰咪胍樹脂酸鹽/胃潰寧00.000.00122.0530.46527.9830.341031.3128.912039.8029.323044.6929.424048.6330.585052.4430.056054.5130.069059.1729.4412064.7232.4615068.2032.0918072.5232.9321070.8032.7124070.7933.5327074.6933.6330074.7534.4233074.9834.3836075.8236.19
權(quán)利要求
1.一種包含組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂間形成的藥物/離子交換樹脂配合物的用于制備治療胃病的藥物的口服給藥的藥物組合物的用途，其特征在于所說組胺H2受體拮抗劑以受控方式從胃中釋出，據(jù)此以延長所說組胺H2受體拮抗劑在胃中的停留時間和提高胃壁對所說組胺H2受體拮抗劑的局部吸收。
2.一種包括組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂形成的藥物/離子交換樹脂配合物及延長所說組胺H2受體拮抗劑在胃中停留時間的物質(zhì)的藥物組合物。
3.一種包含組胺H2受體拮抗劑和陽離子交換樹脂形成的藥物/離子交換樹脂配合物和緩沖成分的藥物組合物。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求2或3的藥物組合物，其中所說的組胺H2受體拮抗劑是甲氰咪胍，呋喃硝胺或famotidine。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所說的拮抗劑是甲氰咪胍。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求5的藥物組合物，其中甲氰咪胍的劑量水平為1-800mg/劑。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項權(quán)利要求的藥物組合物，按重量計，其中所說的配合物中的所說組胺H2受體拮抗劑的含量高達50%
8.一種根據(jù)2-7項任一項權(quán)利要求的藥物組合物，其中所說離子交換樹脂是聚苯乙烯聚合物基體磺酸型樹脂，交聯(lián)鍵是乙烯基團。
9.一種根據(jù)2-8項任一項權(quán)利要求的組合物，其中所說藥物/離子交換樹脂配合物的粒度不大于120um。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求2或從屬于權(quán)利要求2的4-9項任一項權(quán)利要求的組合物，其中延長所說組胺H2受體拮抗劑在胃中停留時間的所說物質(zhì)是填充劑或生物粘合材料。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所說延長所說組胺H2受體拮抗劑在胃中停留時間的物質(zhì)是胃潰寧。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求3或從屬于權(quán)利要求3的4-11項的任一項權(quán)利要求的組合物，其中所說緩沖成分存在的重要能使胃的PH控制在不低于3.5或使胃的PH控制在所說組胺H2受體拮抗劑的PKa下不低于4PH單位的水平。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求3或從屬于權(quán)利要求3的4-12項的任一項權(quán)利要求的組合物，其中所說緩沖成分是解酸藥。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其中所說組合物是用氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋁-氫氧化鎂共干凝膠、碳酸鎂、氧化鎂、三硅酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鉍、硅酸鋁鎂、檸檬酸、酒石酸，苯甲酸，山梨酸或磷酸的堿金屬鹽，或上述任何解酸藥的混合物。
全文摘要
包含由組胺H
文檔編號A61K31/425GK1086129SQ93107639
公開日1994年5月4日 申請日期1993年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1992年5月26日
發(fā)明者S·波伊勒, J·E·奧慕萊恩, M·科克 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司