專利名稱：含取代4(5)-氨基-1,8-二氨雜萘的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療劑，特別是取代4(5)-氨基-1，8-二氮雜萘，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物以及作為抗類風(fēng)濕劑的治療活性。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎通常用抗炎劑來治療，它能緩和病癥，但對(duì)健康情形的好轉(zhuǎn)不起作用，或者用緩和疾病的抗類風(fēng)濕藥物如含金化合物，D-青霉胺，柳氮磺胺吡啶，硫唑嘌呤和氨甲喋呤來治療。然而，大多數(shù)情況下，緩和疾病的抗類風(fēng)濕藥總伴有副作用，而且通常很嚴(yán)重。這就意味著，這些藥物僅作為最嚴(yán)重病癥的最后治療手段。因此，亟需一種較小毒性，但能減輕病癥可以口服給藥的抗類風(fēng)濕藥物出現(xiàn)。
EP-0，361，177公開了式A化合物
其中R代表烷基，環(huán)丙基，甲氨基和對(duì)氟苯基;R1代表氫或C1-2烷基;R2代表鹵原子以及A代表-CH-或氮原子。還公開了這些化合物通過關(guān)節(jié)內(nèi)給藥可用來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
日本專利申請(qǐng)38774/69號(hào)，公開號(hào)J47-29519(1972)公開了4-苯氨基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，其中許多化合物被制備作為制備抗菌劑的中間體。而且述及這些中間體具有抗菌和抗原生動(dòng)物活性，但沒給出結(jié)果。
公開于Australian Joural of Chemistoy，1984，37，1065的2-二乙基氨基甲基-4-(7′-甲基-1′，8′-二氮雜萘-4′-基氨基)苯酚和2-二乙基氨基甲基-4-(1′，8′-二氮雜萘-4-基氨基)苯酚，具有很小的抗瘧疾活性。
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽
其中R1代表氫，C1-6烷基，羥基，羧基C2-4鏈烯基，C2-6烷氧羰基C2-4鏈烯基，羥基C1-6烷基，羧基C1-4烷基，C2-6烷氧羰基C1-4烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基，羧基，C2-6烷氧羰基或C1-6鏈烷酰氨基;
R2代表氫，鹵素，C1-6烷氧基，羥基，C1-6鏈烷酰氧基，或苯氧基(其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代);
R3代表氫或C1-4烷基;
R4代表氫，鹵素，C2-7烷氧羰基，芐氧羰基(其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代)，C1-6鏈烷?；?，苯甲酰基(其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代)，氨基甲?；?，C1-6烷基，羧基，C1-6羥烷基或C1-6烷硫基;
R5代表氫或C1-4烷基;
R6代表氫，C1-6烷基[任意地被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代羥基，鹵素或式-NR12R13氨基(其中R12和R13獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基或R12和R13與它們能連接的氮原子共同代表吡咯烷環(huán)，嗎啉環(huán)或哌啶環(huán))]，C3-12脂環(huán)烴基，苯基(其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代)，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基或芐基(其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代);
R7代表氫，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基，羧基，或C1-6烷氧基;
R8代表氫，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基;和R9代表氫或C1-4烷基。
可以理解，當(dāng)基團(tuán)中含有3個(gè)或更多碳原子的鏈時(shí)，可以是直鏈或是支鏈，例如，丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基。脂環(huán)基可以是橋聯(lián)的。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽由式Ⅱ代表
其中R1代表氫，C1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基或丁基)，羥基，羧基C2-4鏈烯基，C2-6烷氧基羰基乙烯基(例如甲氧羰基乙烯基，乙氧羰基乙烯基或丙氧羰基乙烯基)，ω-羥基C1-4烷基(例如羥甲基，2-羥乙基或3-羥丙基)，羧基C1-4烷基(例如羧甲基，羧乙基或羧丙基)，C2-6烷氧羰基C1-4烷基(例如甲氧羰基甲基，乙氧羰基丙基或丁氧羰基丁基)，C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或多鹵代C1-4烷基(例如三氟甲基或五氟乙基);
R2代表氫，鹵素(例如氟，溴或氯)，C1-6烷氧基(例如甲氧基)，乙氧基，丙氧基或丁氧基)或羥基;
R3代表氫;
R4代表氫，鹵素(例如溴或氯)，C2-5烷氧羰基(如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基或丁氧羰基)，芐氧羰基，C2-6鏈烷?；?乙酰基，丙?；?，丁?；虍惗□；?，氨基甲?；?，C1-4烷基(如甲基，乙基，丙基或丁基)，羧基或α-羥基C1-6烷基(如羥甲基，1-羥乙基，1-羥丙基或1-羥丁基);
R5代表氫或C1-4烷基(如甲基，乙基，丙基或丁基);
R6代表氫，C1-6烷基[任意地被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代羥基，鹵素或式-NR12R13氨基，其中R12和R13獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基](例如R6代表甲基，乙基，丙基，丁基，羥乙基，羥丙基，二羥基丙基，三氟甲基，二乙基氨基乙基)，C3-12脂環(huán)烴基(如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，金剛烷基)，苯基或芐基;
R7代表氫，鹵素(例如氟，溴或氯)，三氟甲基，C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基或丁基)，羧基或C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基);
R8代表氫，鹵素(例如氟，溴或氯)，三氟甲基，C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基或丁基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基);
R9代表氫或C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基或丁基)。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R1代表氫，甲基，乙氧基，三氟甲基，羥基，2-羧基乙烯基，2-羧基乙基或羥甲基。更優(yōu)選地R1代表氫，甲基，乙氧基，三氟甲基或羥基。最優(yōu)選地R1代表甲基或乙氧基。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R2代表氫，甲氧基，乙氧基，丙氧基或溴。更優(yōu)選地R2代表氫，乙氧基或溴。最優(yōu)選地R2代表氫或乙氧基。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R3代表氫。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R4代表氫，溴，乙氧羰基，1-丁?；?，羧基，氨基甲?；?，羥甲基或1-羥丁基。更優(yōu)選地R4代表氫，乙氧羰基或1-丁?；Ｗ顑?yōu)選地R4代表氫或乙氧羰基。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R5代表氫或甲基。更優(yōu)選地R5代表氫。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R6代表氫，甲基，乙基，1-金剛烷基，苯基，2-(二乙氨基)乙基，2-羥乙基，2，3-二羥基丙基，三氟甲基或芐基。更優(yōu)選地R6代表氫，甲基，苯基，2-(二乙氨基)乙基，2-羥乙基，2，3-二羥丙基。最優(yōu)選地R6代表氫，甲基或2-羥乙基。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R7代表氫，2′-甲基，3′-甲基，3′-甲氧基，3′-氯或3′-羧基。更優(yōu)選地R7代表氫，2′-甲基，3′-甲基或3′-甲氧基。最優(yōu)選地R7代表氫或3′-甲基。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R9代表氫，5′-甲基，5′-甲氧基或5′-氯。更優(yōu)選地R8代表氫，5′-甲基或5′-甲氧基。最優(yōu)選地R8代表氫或5′-甲基。
優(yōu)選的式Ⅱ化合物中，R9代表氫或甲基。更優(yōu)選地R9代表氫。
更優(yōu)選的一組式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物代表，其中R1代表氫，C1-4烷基或2-羧基乙烯基;
R2代表C2-4烷氧基;
R3代表氫;
R4代表C3-4烷氧羰基;
R5代表氫;
R6代表C1-4烷基，苯基，芐基，三氟甲基，2-羥乙基，2-(二乙氧基)乙基，2，3-二羥基丙基;
R7代表氫或2′-甲基以及R8和R9代表氫。
更優(yōu)選的第二組式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物代表，其中
R1代表氫，羥基，乙氧基或三氟甲基;
R2代表氫;
R3代表氫;
R4代表C3-4烷氧羰基;
R5代表氫;
R6代表C1-4烷基(其中被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)任意取代羥基，鹵素或式-NR12R13氨基，其中R12和R13獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基);以及R7，R8和R9每個(gè)都代表氫。
更優(yōu)選的第三組式Ⅰ化合物由式Ⅱ化合物代表，其中R1代表C1-4烷基;
R2代表C2-4烷氧基;
R3，R4，R5和R6代表氫;
R7代表氫或C1-4烷基;
R8代表氫或C1-4烷基;以及R9代表氫。
特定式Ⅰ化合物是6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯氨基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯氨基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘4-(4-甲氧基苯氨基)-7-三氟甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯3-丁?；?6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘7-乙氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯6-溴-4-(4-甲氧基苯氧基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯3-溴-5-(4-甲氧基苯氨基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘6-乙氧基-4-[4-(2-羥乙氧基)苯氨基]-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯6-乙氧基-4-[4-甲氧基-2-甲基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯3-乙氧基-5-(4-甲氧基-2-甲基苯氨基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘4-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯氨基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘4-(6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)-2，6-二甲苯酚5-[4-(1-金剛烷氧基)苯氨基]-3-乙氧-2-甲基-1，8-二氮雜萘3-乙氧基-5-(2-甲氧基苯氨基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘6-乙氧基-4-(4-乙氧基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯
6-乙氧基-7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯4-(4-芐氧基苯氨基)-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯4-[4-(2，3-二羥丙氧基)苯氨基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯6-乙氧基-4-(4-羥基-3-甲基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯4-[4-(2-二乙氨基乙氧基)苯氨基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯6-乙氧基-4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯2，6-二氯-4-(6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)苯酚6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺4-(4-甲氧基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯6-甲氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯6-溴-3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯氨基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘5-(6-乙氧基-3-乙氧基羰基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)水楊酸
3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯氨基)-2，7-二甲基-1，8-二氮雜萘3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯氨基)-2，6-二甲基-1，8-二氮雜萘6-乙氧基-7-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯3-[4-(6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)-苯氧基]丙烷-1，2-二醇3-乙氧基-2-甲基-5-(4-苯氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘6-乙氧基-7-甲基-4-(4-苯氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯4-(6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)苯酚6-乙氧基-4-(4-甲氧基-N-甲基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-基甲醇3-[3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘-2-基]丙烯酸3-[3-乙氧基-6-乙氧基羰基-5-(4-甲氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘-2-基]丙烯酸3-[3-乙氧基-6-乙氧基羰基-5-[4-甲氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘-2-基]丙酸
6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸4-[4-甲氧基苯氨基]-7-氧-7，8-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯5-(4-甲氧基苯氨基)-1，8-二氮雜萘-2-基甲醇1-[6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-基]丁-1-醇6-羥基-4-(4-甲氧基苯氨基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸和它們藥學(xué)上可接受的鹽，各自的對(duì)映體，外消旋體形式或其它對(duì)映體的混合物。
當(dāng)式Ⅰ化合物含有單個(gè)手性中心時(shí)，它存在兩個(gè)對(duì)映體形式。本發(fā)明包括各個(gè)對(duì)映體和這些對(duì)映體的混合物。這些對(duì)映體可通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法得到。這些方法典型地包括通過形成可分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽或復(fù)合物拆分，例如，通過結(jié)晶;通過形成可分離的非對(duì)映異構(gòu)體衍生物或復(fù)合物來拆分，例如通過結(jié)晶，氣-液色譜或液相色譜法;將某種對(duì)映體進(jìn)行選擇性反應(yīng)，即將其與一種對(duì)映體專有試劑反應(yīng)，如酶的酯催化反應(yīng)，氧化或還原，接著分離改性或未改性的對(duì)映體;或在手性條件下，如在手性載體如結(jié)合手性配體的硅膠上或在手性溶劑存在下進(jìn)行氣-液色譜或液相色譜法(分離)。當(dāng)用一種上述分離方法將想要的對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)個(gè)體時(shí)，可以理解，接著下一步需要將這種所要的對(duì)映體形式游離出來?；蛘?，特定的對(duì)映體可通過旋光活性試劑，作用物(substrates)，催化劑或溶劑進(jìn)行不對(duì)稱合成來制備，或者用不對(duì)稱變換將一種對(duì)映體轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌鼘?duì)映體。
當(dāng)式Ⅰ化合物含有1個(gè)以上手性中心時(shí)，它存在非對(duì)映異構(gòu)體形式?？捎帽绢I(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法，例如，色譜法或結(jié)晶分離這些非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，而且每對(duì)中的各個(gè)對(duì)映體可用上述方法分離。本發(fā)明包括式Ⅰ或Ⅱ化合物的各個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體及其混合物。
某些式Ⅰ化合物存在著不同的互變形式，它們都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
一些式Ⅰ化合物可能存在溶劑化物形式，如水合物，它們也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式Ⅰ化合物可形成有機(jī)或無機(jī)鹽，例如，式Ⅰ化合物與無機(jī)或有機(jī)酸可以形成酸加成鹽，這些酸例如氫氯酸，氫溴酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，硫酸，氫碘酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，苯甲酸，pamoic酸，棕櫚酸，十二酸和氨基酸如谷氨酸。一些式Ⅰ化合物可與如堿金屬(如氫氧化鈉)，或與氨基酸如賴氨酸或精氨酸形成堿加成鹽。可以理解這些鹽，但須是藥學(xué)上可以接受的鹽，在治療上可用來代表相應(yīng)的式Ⅰ化合物。這些鹽通過常規(guī)方式以式Ⅰ化合物與適宜的酸或堿反應(yīng)制得。這些鹽也可以溶劑化合物(例如水合物)形式存在。
某些的式Ⅰ化合物存在著一種或多種晶體形式，本發(fā)明包括每種晶體形式以及其混合物。
本發(fā)明也提供含有治療有效量的式Ⅰ化合物與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。這些藥物制劑可用來治療類風(fēng)濕疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。
下文中使用的術(shù)語“活性化合物”指式Ⅰ的-1，8-二氮雜萘。在治療使用時(shí)，活性化合物可以通過口服，直腸，腸胃外，局部，眼睛，耳朵，鼻子，陰道內(nèi)或?qū)谇唤o藥，以達(dá)到局部和/或系統(tǒng)效果。因此，本發(fā)明的治療組合物可以制成用于上述給藥方法的任意的已知藥物組合物形式。這些組合物可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法進(jìn)行制劑以達(dá)到控制本發(fā)明化合物釋放的目的，如制成快速釋放或不間斷釋放藥劑。用于這些組合物適宜的藥學(xué)上可接受的載體是藥學(xué)領(lǐng)域熟知的那些。本發(fā)明的組合物可含有0.1-90%重量的活性化合物。本發(fā)明化合物通常制成單位劑量。優(yōu)選的活性組分單位劑量為1-500mg。用于制備這些組合物的賦形劑是制藥領(lǐng)域人員已知的賦形劑。
口服給藥的組合物是本發(fā)明優(yōu)選的組合物而且它們是已知的通過這種給藥途徑的藥物形式，例如片劑，膠囊，顆粒，糖漿和水溶性或油性懸浮液。
片劑可用活性化合物和填料如乳糖或磷酸鎂，分散劑，例如玉米淀粉，潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，粘合劑如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮以及其它此領(lǐng)域中任意成分的混合物以已知的方法成片制得。如需要，這些片劑可用已知的方法和賦形劑進(jìn)行包衣，所述賦形劑包括用于腸溶衣的例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯。這些片劑可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法制劑，以不間斷地釋放本發(fā)明化合物。如需要，這樣的片劑可用已知方法，使用腸溶衣材料例如用乙酸鄰苯二甲酸纖維素進(jìn)行制備。
類似地，含有活性化合物以及含或不含附加賦形劑的膠囊，例如硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊可用已知方法制備，如需要，可用腸溶衣材料以已知方式包衣。片劑和膠囊每種適宜地含有0.1到1000mg(例如10mg，50mg，100mg，200mg，400mg或800mg)活性化合物。其它口服給藥的組合物包括，例如，無毒懸浮劑如羧甲基纖維素鈉存在下，水溶性介質(zhì)中含有活性化合物的水懸浮液，以及適宜植物油如向日葵油中含有本發(fā)明化合物的油懸浮液。
活性化合物在有或無附加賦形劑情況下被制成顆粒劑。這些顆粒劑可以直接被患者吞服，或在吞服前加上適宜的液體載體(例如水)。這些顆粒劑可含有分散劑(例如由酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的藥學(xué)上可接受的泡騰劑對(duì)(effervescent couple))以便于其在液體介質(zhì)中分散。
局部給藥的組合物也是本發(fā)明優(yōu)選的組合物。藥學(xué)上可接受的活性化合物可以分散于藥學(xué)上可接受的乳油，軟膏或凝膠里。適宜的乳油可通過將活性化合物摻和到局部載體如凡士林和/或輕質(zhì)液體石蠟中，用表面活性劑分散到水介質(zhì)中來制備。軟膏可以通過將活性化合物與局部載體如礦物油，凡士林和/或蠟如石蠟或蜂蠟混合來制備。凝膠可通過將溶劑化合物在水存在下與含膠凝劑如堿性化的Carbomer BP的局部載體混合來制備。局部給藥的組合物也可以含有一種基體，其中分散著本發(fā)明藥學(xué)上的活性化合物，以使化合物由于和皮膚接觸而可以經(jīng)皮給藥。適宜的經(jīng)皮組合物可將藥學(xué)上的活性化合物與如上述的局部載體，以及潛在的經(jīng)皮的促進(jìn)劑如二甲亞砜或丙二醇一起混合制備。
適宜的直腸給藥的本發(fā)明化合物是用于此給藥途徑的已知的那些藥物形式，例如以硬脂，合成甘油酯或聚乙二醇為基質(zhì)的栓劑。
適宜的腸胃外給藥的本發(fā)明組合物為用于此給藥途徑的已知的那些藥物形式，例如在適宜溶劑中的無菌懸浮劑或無菌溶液。
通過口腔和/或鼻腔吸入的適宜的本發(fā)明組合物是用于此給藥途徑的已知的那些藥物形式，例如氣溶膠，霧化溶液或粉末。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的計(jì)量劑量的體系可以使用。
適宜的用于口腔的組合物包括慢速溶解的片劑，錠劑，口香糖，凝膠，漿料，粉末，漱口劑或漂洗劑。
本發(fā)明化合物也可通過連續(xù)灌輸給藥，即或者從體外藥源，例如靜脈內(nèi)灌輸，或者從置于體內(nèi)的化合物源。體內(nèi)藥源包括植入含欲灌輸化合物的貯囊，它可例如通過滲透和插入連續(xù)釋放，它可以是a)液體，如欲灌輸化合物(例如其非常少量的水溶性衍生物如其十二酸鹽)的油性溶液或懸浮或b)固體，植入載體形式例如含欲灌輸化合物蠟原料的合成樹脂。所述載體可以是含有所有化合物的單個(gè)個(gè)體或系列的幾個(gè)個(gè)體，而每個(gè)含有要釋放的部分化合物。
在某些制劑中，使用很小尺寸顆粒形式的本發(fā)明化合物可能是有益的，例如其制劑通過液能球磨機(jī)獲得。
在本發(fā)明的組合物中，如果需要，活性化合物可以和其它合適的藥學(xué)活性成分結(jié)合，例如，非甾類抗炎劑如布洛芬，S(+)-布洛芬，氟聯(lián)苯丙酸或S(+)-氟聯(lián)苯丙酸，鎮(zhèn)痛劑或解熱藥劑。
以標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物的試驗(yàn)方法進(jìn)行活性試驗(yàn)表明，式Ⅰ化合物可用作抗類風(fēng)濕劑。這些實(shí)驗(yàn)包括，例如以式Ⅰ化合物對(duì)白鼠口服給藥，進(jìn)行抗原減少關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)。式Ⅰ化合物適宜用于治療類風(fēng)濕疾病，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，晶狀關(guān)節(jié)痛(如痛風(fēng))，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎或牛皮癬關(guān)節(jié)炎。
式Ⅰ化合物也適用于治療口腔疾病例如牙周炎，齦炎和牙槽骨吸收。
相應(yīng)地，本發(fā)明進(jìn)而提供治療類風(fēng)濕疾病，特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的方法，包括以治療有效量的式Ⅰ化合物對(duì)需治療的哺乳動(dòng)物給藥。式Ⅰ化合物也可對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行預(yù)防性給藥，尤其是對(duì)已證實(shí)易患關(guān)節(jié)病的人類?；钚曰衔锞_的給藥量依賴于很多因素，例如患者的年齡，病情的嚴(yán)重程度和過去的醫(yī)療史，但總是由治療醫(yī)生正確決定其范圍，對(duì)哺乳動(dòng)物，包括人，適宜的口服給藥劑量通常在0.01-80mg/Kg/天，更通常在0.2-40mg/Kg/天，它可以是單一劑或分服劑。對(duì)腸胃外給藥，單一劑或分服劑或連續(xù)灌輸，通常適宜的劑量在0.001-80mg/Kg/天，更通常在0.2-40mg/Kg/天。適于局部給藥的制劑中通常含有活性組分的范圍在0.01-20%重量，更通常在0.05-5%重量?？诜o藥是優(yōu)選的。
含有治療有效量的式Ⅰ化合物的藥物組合物可用來治療類風(fēng)濕疾病例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。在這樣的治療中，每天式Ⅰ化合物的給藥量在0.1-6000mg范圍。
另一方面，本發(fā)明提供了用式Ⅰ化合物制造藥物來治療類風(fēng)濕疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎方面的用途。
現(xiàn)在來描述式Ⅰ化合物的制備方法，這些方法形成了本發(fā)明的另一方面。
其中R1代表羧基C2-4烷基的式Ⅰ化合物可以例如用還原劑，如氫氣在催化劑如鈀存在下還原其中R1代表羧基C2-4鏈烯基的式Ⅰ化合物制得。
其中R1代表羥基的式Ⅰ化合物可以通過使用堿如氫氧化鈉來水解其中R1代表C1-6烷氧基的式Ⅰ化合物制得。
用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法，例如用氫化鋁鋰或三乙基硼氫化鋰將其中R4代表C2-7烷氧羰基或C1-6鏈烷?；氖舰窕衔镞€原可制得其中R4代表α-羥基C1-6烷基的式Ⅰ化合物。
其中R2代表羥基的式Ⅰ化合物可通過將R2代表C1-6烷氧基的式Ⅰ化合物與去烷基試劑例如氯化鋁反應(yīng)制得。
用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法，例如使用酸如鹽酸或堿如氫氧化鈉將R4代表的C2-6烷氧羰基的式Ⅰ化合物水解可制得R4代表羧基的式Ⅰ化合物。
用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法，例如使用氫化鋁鋰或三乙基硼氫化鋰將其中R1代表C2-6烷氧基羰基或C2-6烷氧羰基C1-4烷基的式Ⅰ化合物還原可制得其中R1代表ω-羥基C1-6烷基的式Ⅰ化合物。
其中R1代表羧酸乙烯基的式Ⅰ化合物可通過將R1代表甲基的式Ⅰ化合物與二羥乙酸反應(yīng)，例如任意在催化劑如三氟乙酸存在下共同加熱制備。
R6代表非氫的式Ⅰ化合物可通過將R6代表氫的式Ⅰ化合物與式R6L(ⅩⅤⅠ)(其中L代表離去基團(tuán)例如鹵素)例如在加熱情況下反應(yīng)制得，上述反應(yīng)任意在惰性有機(jī)液體，優(yōu)選的是反應(yīng)試劑的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺存在下，在0-150℃，優(yōu)選地在30-120℃范圍內(nèi)，常壓，而且優(yōu)選在堿如氫化鈉存在下進(jìn)行。
式Ⅰ化合物可通過式Ⅲ化合物
(其中R15代表離去基團(tuán)，包括鹵素，如溴或氯;巰基或甲硫基)與式Ⅳ化合物
或其鹽通過加熱反應(yīng)制備，上述反應(yīng)任意地惰性有機(jī)液體，優(yōu)選為反應(yīng)試劑的溶劑如醇或醚存在下，在0-150℃范圍內(nèi)，優(yōu)選在30-120℃內(nèi)，常壓下，任意在酸如鹽酸，或堿如碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下進(jìn)行。
R1代表C1-6烷氧基的式Ⅰ化合物可通過將式ⅩⅦ化合物
(其中R20代表離去基團(tuán)，例如鹵素)與堿金屬C1-6烴氧化物，在任意的惰性有機(jī)液體(其中優(yōu)選為反應(yīng)試劑的溶劑，例如醇)存在下，于50-250℃優(yōu)選150-200℃溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在一定壓力下，于密封容器中加熱反應(yīng)制備。
R1代表羥基的式Ⅰ化合物可通過以羥基轉(zhuǎn)換其中R20代表離去基團(tuán)如鹵素的式ⅩⅦ化合物中的R20而制得，例如在0-200℃溫度范圍內(nèi)，在惰性有機(jī)液體中與堿金屬氫氧化物反應(yīng)或用酸或堿水溶液對(duì)其進(jìn)行水解。
R15代表鹵素的式Ⅲ化合物可通過將式Ⅴ化合物
與鹵化劑如三氯氧磷或三溴氧磷在0-150℃，優(yōu)選20-100℃溫度范圍內(nèi)，任意地在惰性有機(jī)液體(它優(yōu)選的是反應(yīng)試劑的溶劑)存在下反應(yīng)制得。R15代表巰基或甲硫基的式Ⅲ化合物可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法從式Ⅴ制備。
R1代表氫的式Ⅴ化合物可通過將式Ⅵ化合物
進(jìn)行熱(解)脫羧制得，例如將其于適宜的有機(jī)液體如二苯醚，喹啉或液體石蠟中，在100-350℃溫度范圍加熱進(jìn)行。
R1代表非氫取代基的式Ⅴ化合物可通過在適宜的溶劑，例如二苯醚或液體石蠟中，在150到350℃溫度范圍內(nèi)加熱R1代表非氫取代基的式Ⅶ化合物制備。
R4代表氫的式Ⅴ化合物可通過在密封容器中將其中R4代表COOR16而R16代表氫或C1-4烷基的式Ⅴ化合物與氫氧化鈉溶液一起加熱制備，或者將R16代表氫的式Ⅴ化合物任意在有機(jī)液體，例如喹啉或液體石蠟存在下進(jìn)行熱(解)脫羧制得。
式Ⅵ化合物可以通過例如用二氧化硒氧化R1代表C1-6烷基的式Ⅴ化合物，或通過例如用高錳酸鉀氧化R1代表羧乙烯基的式Ⅴ化合物而得。
式Ⅶ化合物可以通過在適宜的溶劑如二苯醚或液體石蠟存在下，在150-350℃溫度范圍內(nèi)加熱式Ⅷ化合物，
或通過在多磷酸存在下，以式Ⅷ化合物與三氯氧磷反應(yīng)而制得。
其中R1不代表氫而代表上述定義取代基的式Ⅷ化合物在有機(jī)液體如二苯醚或液體石蠟存在下，于150-350℃溫度范圍內(nèi)加熱可產(chǎn)生式Ⅴ化合物。
R5代表氫的式Ⅷ化合物可通過以式Ⅸ化合物
與式Ⅹ化合物
其中R17或R18獨(dú)立地代表C1-4烷基或與式Ⅸ化合物
或其鹽如鈉鹽(其中R17代表C1-4烷基)，在適宜的溶劑如乙醇存在下，于50-200℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)而得。
R5代表氫的式Ⅷ化合物也可通過將式Ⅸ化合物與三(C1-4烷基)原甲酸酯和式R4CH2CO2R17化合物，例如通過加熱，任意在溶劑如乙酐和/或路易斯酸催化劑如氯化鋅存在下反應(yīng)而得。
式Ⅸ，Ⅹ和Ⅺ化合物可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法制備。
式Ⅻ化合物
可被還原成R9為氫的式Ⅳ化合物，例如，在還原鐵粉和稀酸存在下加熱。
R6代表任意取代的C1-6烷基或任意取代的苯基以及OR6位于硝基鄰位或?qū)ξ坏氖舰衔锟赏ㄟ^以式ⅩⅢ化合物
(其中R19代表鹵素而且位于硝基的鄰位或?qū)ξ?分別與式ⅩⅣ的鹽MOR6ⅩⅣ
(其中R6代表任意取代的C1-6烷基或苯基，它可被任意取代，以及M代表堿金屬例如鈉或鉀)反應(yīng)制得，例如任意在有機(jī)液體(其優(yōu)選是在反應(yīng)試劑的溶劑，例如R6OH)存在下加熱進(jìn)行反應(yīng)。
R6代表任意取代的烷基的式Ⅻ化合物可通過將式ⅩⅤ化合物
以本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法烷基化而制得，例如將其與式R6L(ⅩⅥ)(其中L代表離去基團(tuán)如鹵素)化合物反應(yīng)。
式ⅩⅢ，ⅩⅣ，ⅩⅤ和ⅩⅥ式化合物可用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法制備。
式ⅩⅦ化合物可用式ⅩⅧ化合物
(其中R21代表鹵素，例如氯或溴)與式Ⅳ化合物以上述的通過式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物制備式Ⅰ化合物類似的方法的條件反應(yīng)制備。
式ⅩⅧ化合物可用類似于上述制備式Ⅲ化合物的方法制備。
包括于式Ⅲ-Ⅹ的某些中間體化合物是新化合物。這里的所有新化合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明化合物的治療被下述試驗(yàn)證明，該試驗(yàn)包括向有實(shí)驗(yàn)抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的小鼠施用上述化合物。在下述試驗(yàn)中所述化合物表現(xiàn)出活性使用8周齡雌性BALB/c小鼠每個(gè)對(duì)照組具有35只或80只小鼠而每個(gè)試驗(yàn)組各具有或者13只或者20只小鼠。通過用一種乳液(0.1ml)進(jìn)行脅腹皮下注射使小鼠致敏。該乳液由甲基化牛血清白蛋白(m-BSA)(0.1mg)的無菌氯化鈉水溶液(0.05ml;0.15M)和含總共分支桿菌屬(0.075mg)的Complete Adjuvant(0.05ml)所組成。之后立即向每支小鼠腹膜內(nèi)注射熱殺死的百日咳桿菌(0.05ml;2×109微生物)的水懸浮液。7天后進(jìn)行同一注射給藥。再過14天對(duì)每只小鼠的左膝關(guān)節(jié)注射m-BSA(0.1mg)在氯化鈉水溶液(0.01ml;0.15M)中的溶液(關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)答)。此方法誘導(dǎo)了限制應(yīng)答關(guān)節(jié)的慢性侵蝕關(guān)節(jié)炎。
將試驗(yàn)化合物懸浮于羧甲基纖維素水溶液(0.25%W/V)載體中，此水溶液含多種劑量的TWEEN 80(1.5%W/V)，并將0.1ml通過胃插管給各只試驗(yàn)小鼠給藥。對(duì)照小鼠以無試驗(yàn)化合物的載體給藥。關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)答后14天開始，每日給藥28天。42天后中止試驗(yàn)并用升高二氧化碳濃度的方法殺死動(dòng)物，并除去有關(guān)節(jié)炎的后腿。
將股骨和脛骨沿著其長(zhǎng)度從中切開，將膝關(guān)節(jié)的皮和肌肉修去。將有關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)放置在穿有孔的塑料夾上并將其固定在10%的甲醛鹽水中至少48小時(shí)。然后在持久攪動(dòng)下將它們?cè)?%甲酸中脫鈣72小時(shí)(起始后24小時(shí)換掉甲酸)，用水洗滌，在乙醇中脫水并埋入石蠟中。在徑面將關(guān)節(jié)切下5μm并用Van Gieson's染色劑染色。每個(gè)關(guān)節(jié)在兩端切片。
通過檢查所制備的切片來評(píng)估關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度。通過殺死的試驗(yàn)動(dòng)物將滑膜炎和血管翳的形成分為0-5級(jí)，根據(jù)滑液襯細(xì)胞肥大和增生的程度，由淋巴細(xì)胞，血漿細(xì)胞，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和多形核(PMN)白細(xì)胞對(duì)滑膜的浸潤(rùn)和血管翳形成的程度。通過殺死的試驗(yàn)動(dòng)物將軟骨和骨的侵蝕也分為0-5級(jí)，傷痕表現(xiàn)出侵蝕的關(guān)節(jié)表面的比例以及侵蝕的深度。使用綜合的數(shù)據(jù)將藥物的效果以滑膜炎的平均傷痕百分比變化和與對(duì)照組相比的侵蝕來表示。然后用Mann-Whitney V-試驗(yàn)來分析這些數(shù)據(jù)。
于劑量100mg/Kg或低于此劑量時(shí)能對(duì)侵蝕或滑膜炎產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)有效抑制的那些化合物被認(rèn)為是有活性的。所得結(jié)果在實(shí)施例中給出。
可以代替有機(jī)組織評(píng)估的另一方法是徑骨骺浸漬樣品分析，使用影像分析系統(tǒng)，此方法用于評(píng)估硬組織侵蝕的程度。能有效降低這些侵蝕的化合物是活性化合物。
本發(fā)明由下述非限制性實(shí)施例來說明，其中份和百分?jǐn)?shù)是用重量表示的，混合溶劑的組成以體積表示。新化合物以元素分析和一個(gè)或多個(gè)下述光譜技術(shù)來表征核磁共振，紅外和質(zhì)譜。
在實(shí)施例中使用下面的縮寫IMS＝工業(yè)甲基化酒精和DMF＝甲基甲酰胺。
除非另有指示，在實(shí)施例中所用的起始原料是商業(yè)上可以買到的，和可參照Fine Chemi-Cals Directory獲得。
起始原料和中間體的制備實(shí)施例A1a)于氮?dú)夥障?，將金屬鈉(46.2g)攪拌溶于絕對(duì)乙醇(1L)中。加入3-羥基-2-甲基吡啶(200g，按C.A.48，P 4597h中所述制備)。將混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入溴乙烷(150ml)的絕對(duì)乙醇(100ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流沸騰5小時(shí)，然后冷卻并過濾。蒸發(fā)濾液并將殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離出有機(jī)層并用二氯甲烷萃取水層。干燥并蒸發(fā)合并的有機(jī)萃取液。蒸餾殘余物得到3-乙氧基-2-甲基-吡啶，b.p.80-84℃(20mmHg)。
b)于攪拌下將3-乙氧基-2-甲基吡啶(132.5g)滴加到濃硫酸(530ml)中并進(jìn)行冷卻，使混合物保持低于10℃。滴加濃硝酸(81ml)和濃硫酸(97ml)的混合物4小時(shí)，保持溫度低于5℃。使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，然后分幾份加入?水(2.5L)中。過濾收集固體，用水洗滌并于50℃真空干燥，得到3-乙氧基-2-甲基-6-硝基吡啶，m.p.82-84℃。
c)使上述硝基吡啶(176g)，IMS(1.6L)，還原鐵粉(179g)和水(350ml)回流沸騰。中止加熱，同時(shí)小心滴加濃鹽酸(67ml)20分鐘。將混合物回流沸騰1.75小時(shí)，然后冷卻并通過助濾劑過濾。減壓蒸發(fā)濾液。加水入殘留物，用5M氫氧化鈉堿化混合物。進(jìn)行萃取操作(二氯甲烷)得到5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-胺，m.p.93-96℃。
d)將從上述(c)得到的胺(138g)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(196g)在IMS(190ml)中的混合物回流沸騰3小時(shí)。冷卻混合物并過濾，得到2-(5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基氨基亞甲基)丙二酸二乙酯，m.p.132-138℃。
e)于攪拌下將從上述(d)得到的丙二酸酯(118.3g)于10分鐘加入到沸騰的二苯基醚(1.5L)中，同時(shí)使用向下蒸餾除去生成的乙醇。將混合物回流沸騰1.5小時(shí)，然后冷卻并用b.p.60-80℃的石油醚(1.5L)稀釋。過濾收集固體并用b.p.60-80℃的石油醚洗滌，得到6-乙氧基-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.255-258℃。
f)將6-乙氧基-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(7.5g)，氫氧化鈉片(1.2g)和水(20ml)的混合物一于封閉的反應(yīng)器中于180℃加熱并同時(shí)攪拌16小時(shí)。將混合物冷至室溫，過濾，用水洗滌殘留物，干燥后得到6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-醇，m.p.278-282℃(分解)。
實(shí)施例A2a)于壓力器中將2-氯-6-三氟甲基吡啶(20.0g)，氯化亞銅(0.2g)和氨(比重0.88，75ml)的混合物于170℃加熱18小時(shí)。冷至室溫后，用二氯甲烷(300ml)萃取混合物。干燥有機(jī)萃取物并蒸發(fā)得到6-三氟甲基吡啶-2-胺，m.p.74-79℃。
b)真空下將6-三氟甲基吡啶-2-胺(17.2g)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(22.9g)的混合物于95℃加熱8小時(shí)。冷卻混合物，用石油醚(b.p.60-80℃)(50ml)稀釋。過濾混合物，殘留物從IMS重結(jié)晶得到2-(6-三氟甲基-2-吡啶基氨基亞甲基)丙二酸二乙酯，m.p.125-128℃。
c)回流攪拌下將上述丙二酸酯(22.55g)滴加到沸騰的二苯基醚(250ml)中。將混合物沸騰2小時(shí)，然后冷卻并用石油醚(b.p.60-80℃)稀釋。過濾收集固體，得到4-羥基-7-三氟甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.＞250℃。
實(shí)施例A3a)攪拌下將6-乙氧基-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2.8g)，二羥乙酸-水合物(1.5g)，乙酸(20ml)和三氟乙酸(10ml)的混合物于90-95℃加熱2小時(shí)。減壓下蒸發(fā)混合物。用熱乙醇研制殘留物并過濾，得到3-(3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-羥基-1，8-二氮雜萘-2-基)丙烯酸，m.p.＞280℃。
b)從上述(a)得到的丙烯酸(10g)的叔丁醇(2.2L)溶液是通過回流攪拌沸騰的混合物形成的。中止加熱并快速滴加碳酸鉀(8.9g)的水(250ml)溶液。將高碘酸鈉(62g)的水(600ml)溶液予熱至60℃，分批于2小時(shí)加入。滴加高錳酸鉀(0.72g)的水(500ml)溶液至獲得紅紫色。將所得混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，同時(shí)加入為獲得紅紫色所需的另外的高錳酸鹽。將混合物回流沸騰并加入所余的高錳酸鉀溶液。然后將混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入固體偏亞硫酸氫鈉至混合物成為無色。減壓蒸去叔丁醇。殘留物用水(500ml)稀釋并用濃鹽酸酸化。在用二氯甲烷萃取此混合物時(shí)，沉淀出固體并過濾收集。將此固體加入稀碳酸氫鈉溶液中，過濾除去不溶雜質(zhì)。酸化濾液，用二氯甲烷搖動(dòng)，沉淀出固體。過濾收集該固體，得到3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-羥基-1，8-二氮雜萘-2-羧酸，m.p.270-272℃。
c)攪拌回流下將從上述b)得到的酸(1.0g)分份加入沸騰的二苯基醚(100ml)。加完后將混合物沸騰10分鐘，然后冷至室溫。加入石油醚(b.p.60-80℃)并過濾收集固體，得到6-乙氧基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯二水合物，m.p.262-264℃。
實(shí)施例A4a)攪拌并回流沸騰丁酰乙酸乙酯(105.1g)，乙酐(126ml)和三乙基原甲酸酯(117ml)的混合物1.5小時(shí)。減壓蒸除低沸點(diǎn)物質(zhì)并高真空蒸餾殘留物，得到2-(乙氧亞甲基)-3-氧代己酸乙酯，b.p.109-120℃(0.4mmHg)。
b)將2-(乙氧亞甲基)-3-氧代己酸乙酯(22.4g)加入5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-胺(14.9g)在IMS(50ml)中的懸浮液中。在最初的放熱散去后，加入IMS(100ml)并將混合物回流沸騰至得到一種溶液。冷卻此溶液并過濾，得到2-(5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基氨基亞甲基)-3-氧代己酸乙酯，m.p.117-120℃。
c)攪拌下，于250℃將從b)得到的產(chǎn)物(28g)于3分鐘分份加入二苯基醚(500ml)中。將混合物回流沸騰2小時(shí)，冷卻，用石油醚(b.p.40-60℃)(400ml)稀釋并過濾，得到1-(6-乙氧基-4-羥基-7-1，8-二氮雜萘-3-基)-1-丁酮，m.p.240-241℃。
實(shí)施例A5a)將6-乙氧吡啶-2-胺(8.0g)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(12.5g)的混合物于95℃真空加熱3小時(shí)，然后于95℃，大氣壓下加熱18小時(shí)。將混合物冷至室溫，用石油醚(b.p.40-60℃)稀釋并過濾，得到(6-乙氧基-2-吡啶氨基)亞甲基丙二酸二乙酯，m.p.58-60℃。
b)將從a)得到的丙二酸酯(15.3g)溶于二苯基醚(50ml)中并滴加到沸騰的二苯基醚(75ml)中。將混合物回流沸騰45分鐘，然后冷卻并用石油醚b.p.60-80℃稀釋。過濾該混合物，得到7-乙氧基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.175-179℃。
實(shí)施例A6按UK1000982所述從6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(通過溴化6-氨基-2-甲基吡啶制備)制備6-溴-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯。
實(shí)施例A7在壓力容器中，將6-溴-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(6.7g)，氫氧化鈉片(1.7g)和水(50ml)于180℃加熱18小時(shí)。冷卻混合物并過濾，得到6-溴-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-醇，m.p.＞250℃。
實(shí)施例A8用類似實(shí)施例A1的方法進(jìn)行本實(shí)施例。
a)將3-羥基-2-甲基吡啶(50g)加入鈉(11.6g)的丙-1-醇(250ml)溶液中，用1-溴丙烷(51ml)在丙-1-醇(50ml)中處理混合物，得到2-甲基-3-丙氧基吡啶，b.p.96-104℃(30mmHg)。
b)將丙氧基吡啶(30.0g)溶于濃硫酸(100ml)并用濃硝酸(17ml)和濃硫酸(20ml)的混合物于0-5℃處理，得到2-甲基-6-硝基-3-丙氧基吡啶，m.p.54-56℃。
c)將硝基吡啶(36.1g)，還原鐵粉(42.0g)，IMS(670ml)和水(140ml)煮沸并攪拌回流同時(shí)滴加鹽酸(15.3ml)，得到6-甲基-5-丙氧基吡啶-2-胺油狀物。
d)回流下，將從(c)得到的產(chǎn)物(17.9g)，乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(22ml)和IMS(50ml)沸騰2小時(shí)，得到2-(6-甲基-5-丙氧基-2-吡啶基氨基亞甲基)丙二酸二乙酯，m.p.116-118℃。
e)攪拌下于250℃，將從(d)得到的產(chǎn)物(5g)加入二苯醚(100ml)并將混合物回流沸騰1小時(shí)，得到4-羥基-7-甲基-6-丙氧基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.231-5℃(分解)。
實(shí)施例A9用類似A1的方法進(jìn)行本實(shí)施例。
a)回流攪拌下將甲醇鈉(由金屬鈉制備)(10.2g)和甲醇(175ml)，3-羥基-2-甲基吡啶(43.0g)，氯化苯基三甲銨(81.9g)和DMF(400ml)的混合物于氮?dú)夥障路序v5小時(shí)。過濾并蒸餾混合物。收集167-195℃沸騰的餾分，通過快速色譜法在硅膠上純化，使用二氯甲烷然后IMS作流動(dòng)相，得到3-甲氧基-2-甲基吡啶，不需進(jìn)一步純化就可使用。
b)將甲氧基吡啶(24.2g)溶于濃硫酸(100ml)，并于5℃攪拌滴加濃硝酸(16.5ml)和濃硫酸(20.0ml)的混合物進(jìn)行處理，得到3-甲氧基-2-甲基-6-硝基吡啶，m.p.96-98℃。
c)將硝基吡啶(18.0g)，還原鐵粉(24.4g)，IMS(390ml)和水(82ml)煮沸并回流攪拌，同時(shí)小心滴加入濃鹽酸(9.0ml)，得到5-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺，m.p.98-100℃。
d)將此吡啶胺(3.0g)，乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(4.4ml)和IMS(10ml)的混合物回流沸騰2小時(shí)，得到2-(5-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基氨基亞甲基)丙二酸二乙酯，m.p.109-110℃。
e)攪拌下將上述丙二酸酯(6.2g)加入沸騰的二苯醚(140ml)中，并將混合物回流攪拌45分鐘，得到4-羥基-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.262-265℃。
實(shí)施例A10將6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-醇(5.0g)在冰醋酸(60ml)中的混合物于15-20℃攪拌，同時(shí)于10分鐘內(nèi)滴加溴(2.4ml)的冰醋酸(10ml)溶液。將混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后過濾。用水洗滌殘留物，在水中碾碎，將混合物用碳酸氫鈉堿化并過濾。將所得固體在亞硫酸氫鈉溶液中碾碎并過濾，得到3-溴-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-醇，m.p.266-267℃。
實(shí)施例A11將5-乙氧基-6-甲基-吡啶-2-胺(22.0g)和乙酰醋酸乙酯(22.4ml)的混合物于室溫?cái)嚢?，同時(shí)緩慢加入多磷酸(47ml)。加完后，將混合物在蒸氣浴上小心逐步溫?zé)幔涟殡S著許多泡沫的升溫發(fā)生。反應(yīng)減退后，將混合物于95℃加熱75分鐘，然后冷卻并加入冰/水中。當(dāng)多磷酸全部溶解后，用5M氫氧化鈉溶液堿化混合物，并用二氯甲烷萃取混合物，得到7-乙氧基-2，6-二甲基吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，m.p.112-114℃。于340℃，10分鐘，將此嘧啶(12.3g)加入攪拌著的石蠟油(190ml)中。將混合物于340℃再加熱40分鐘，然后冷至室溫并用石油醚(b.p.60-80℃)(180ml)稀釋。過濾混合物并將所得固體用乙醚洗滌。將固體從IMS中重結(jié)晶，得到6-乙氧基-2，7-二甲基-1，8-二氮雜萘-4-醇，m.p.281-4℃。
實(shí)施例A12攪拌下，氮?dú)夥障?，將甲酸乙?55.2g)和丙酸乙酯(51.0g)的混合物滴加入氫化鈉(20.9g，在礦物油中的60%分散液)在干燥THF(260ml)中的懸浮液中。加入完成時(shí)，反應(yīng)混合物的溫度從室溫逐步升至45℃，伴隨著快速折出氫。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后冷卻并小心地加入水(400ml)。用乙醚洗滌此堿性溶液，然后用稀鹽酸酸化并用乙醚萃取，得到一種油。蒸餾此油，并收集100-160℃范圍沸騰的餾分，得到2-甲?；嵋阴?。
b)將從a)得到的產(chǎn)物(19.0g)滴加到5M氫氧化鈉溶液(29ml)和水(100ml)中，保持溫度低于15℃。然后將此溶液迅速加入5-乙氧基-6-甲基-吡啶-2-胺(20.0g)的4M鹽酸(40ml)和水(200ml)的溶液中。室溫下將此混合物攪拌2小時(shí)，然后過濾，得到固體，將其從IMS/水中重結(jié)晶，得到2-(5-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基氨基亞甲基)丙酸乙酯，m.p.118-122℃。
c)于320℃，攪拌下，將從b)得到的產(chǎn)物(11.9g)加到石蠟油(500ml)中。在此溫度下繼續(xù)加熱50分鐘并使反應(yīng)混合物冷卻。將混合物傾入石油醚(b.p.40-60℃(1L)中，過濾混合物，得到6-乙氧基-3，7-二甲基-1，8-二氮雜萘-4-醇，m.p.238-242℃。
實(shí)施例A13將6-乙氧基-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(10.0g)，5M氫氧化鈉溶液(200ml)，IMS(64ml)和水(64ml)的混合物回流沸騰2小時(shí)。將混合物冷至室溫，然后過濾。將殘留物溶于水中，用冰醋酸酸化至PH5并過濾。用熱IMS研制殘留物，冷卻并過濾，得到6-乙氧基-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，m.p.259-261℃。
實(shí)施例B1室溫，攪拌下，將6-乙氧基-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2.5g)加入磷酰氯(20ml)中。將混合物溫?zé)嶂?0℃并于此溫度下保持1小時(shí)，然后冷至10℃。將混合物加入過量的冰/水中，并用氨的水溶液(比重0.88)堿化混合物，同時(shí)保持溫度低于5℃。將此產(chǎn)物萃取入二氯甲烷中。室溫下減壓蒸發(fā)合并的二氯甲烷萃取液。得到4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.＞250℃。
實(shí)施例B2-B12用實(shí)施例B1中所述的類似方法，用磷酰氯(POCl3)處理式Ⅴ化合物，生產(chǎn)出其中R15表示氯的式Ⅲ化合物。式Ⅴ和Ⅲ的化合物的取代基R1，R2，R3，R4和反應(yīng)條件列于表1中。在各實(shí)施例中R5是氫。
實(shí)施例B2-B12所制備的化合物如下B25-氯-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮雜萘，m.p.164℃。
B34-氯-7-三氟甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.250-252℃。
B44-氯-6-乙氧基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.243-250℃。
B51-(4-氯-6-乙氧基-7-1，8-二氮雜萘-1-基)-1-丁酮，m.p.137-139℃。
B64-氯-7-乙氧基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.72-75℃。
B76-溴-4-氯-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.222-224℃。
B85-氯-1，8-二氮雜萘-2-羧酸甲酯，m.p.128-133℃。
B94-氯-7-甲基-6-丙氧基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.100-106℃。
B104-氯-6-甲氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.130℃。
B116-溴-5-氯-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮雜萘，m.p.194-195℃。
B125-氯-2，6-二甲基-3-乙氧基-1，8-二氮雜萘，m.p.140-144℃。
實(shí)施例B13用類似實(shí)施例B1的方法，將6-溴-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-醇(3.7g)和磷酰氯(25ml)的混合物于95℃攪拌1小時(shí)，得到3-溴-5-氯-2-甲基-1，8-二氮雜萘，m.p.160-164℃。
實(shí)施例B14室溫?cái)嚢柘拢蛄柞Ｂ?75ml)中加入6-乙氧基-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(8.7g)。將混合物于60℃(內(nèi)溫)將混合物加熱45分鐘，然后冷至10℃。將混合物于10℃，4小時(shí)滴加到氨水溶液(比重0.88)中。過濾混合物，將所得固體用絕對(duì)乙醇(7×100ml)洗滌。減壓蒸發(fā)合并的洗液，得到4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，不需進(jìn)一步提純就可使用。
實(shí)施例B15室溫下將6-乙氧基-2，7-二甲基-1，8-二氮雜萘-4-醇(2.77g)加入磷酰氯(25ml)中。然后將混合物于95℃加熱1小時(shí)。按實(shí)施例B1所述處理該混合物，得到5-氯-3-乙氧基-2，7-二甲基-1，8-二氮雜萘，m.p.144-7℃。
實(shí)施例C1將N，N-二乙基-2-(4-(硝基苯氧基)乙胺(4.0g)(按Helv.Chim.Acta.1960，43，1971中所述方法制備)溶于IMS(70ml)，水(10ml)和濃鹽酸(2ml)中?；亓鞣序v該混合物，然后分幾份小心地加入還原鐵粉(4.6g)。將混合物回流沸騰7小時(shí)，然后熱過濾。用5M氫氧化鈉溶液堿化濾液，然后減壓蒸發(fā)。將殘留物在水和乙醚之間分配。分離有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)，得到油狀4-[2-(N，N-二乙氨基)-乙氧基]苯胺。
實(shí)施例C24-(1-金剛烷氧基)苯胺按J.Med.Chem.1979，22，69中所述制備。
實(shí)施例C3使3-(4-硝基苯氧基)丙-1，2-二醇(5.0g)的絕對(duì)乙醇(250ml)溶液于大氣壓下，10%鈀/碳(150mg)存在下進(jìn)行氫化。氫的吸收停止后，過濾除去催化劑。減壓蒸發(fā)濾液，得到固體狀3-(4-氨基苯氧基)丙-1，2-二醇，不需進(jìn)一步純化就可使用。
實(shí)施例C4用實(shí)施例C3所述方法，通過將2-(4-硝基苯氧基)乙醇還原制備2-(4-氧基苯氧基)乙醇，上述2-(4-硝基苯氧基)乙醇是通過在封閉容器(Beil.6，Ⅱ，222)中加熱4-氯硝基苯，乙二醇和碳酸鈉的混合物制得的。
實(shí)施例C5使用實(shí)施例C1中所述的方法，通過還原2，6-二甲基-4-硝基苯酚制備4-氨基-2，6-二甲基苯酚氫氯化物。將最初獲得的游離堿溶于二氯甲烷并向此溶液中加入濃鹽酸以獲得產(chǎn)物。
制備式Ⅰ化合物實(shí)施例1將4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(3.5g)和4-甲氧基苯胺(1.5g)在乙醇(50ml)中的混合物回流沸騰1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮至體積的一半，冷卻并加入乙醚。過濾收集固體并干燥，得到4-(4-甲氧基苯胺基)-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯氫氯化物，m.p.260-262℃(分解)。
活性(1/2)10mg/Kg;活性(4/5)30mg/Kg。
實(shí)施例2-33用類似實(shí)施例1的方法，通過式Ⅲ化合物與式Ⅳ化合物反應(yīng)制備式Ⅰ化合物，在Ⅳ中OR6在4-位，匯總在表2。
表2注(1) 反應(yīng)混合物濃縮后不加醚。
(2) 不濃縮反應(yīng)混合物，但用乙酸乙酯稀釋，以引起結(jié)晶。
(3) 不濃縮反應(yīng)混合物，但用醚稀釋，以引起結(jié)晶。
(4) 冷卻反應(yīng)混合物并用三乙胺堿化。將混合物在水和乙酸乙酯間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，用快速色譜在硅膠上進(jìn)行純化，用乙酸乙酯作流動(dòng)相。合并主要餾分并蒸發(fā)。將殘留物溶于IMS并使氯化氫氣通過溶液。減壓蒸發(fā)該溶液至干。將殘留物用乙醚研制然后過濾得到產(chǎn)品。
(5) 使用式Ⅳ化合物的氫氯化物。冷卻反應(yīng)混合物并過濾，得到產(chǎn)品。
(6) 將乙醚加到冷反應(yīng)混合物上面，分離出油。從油潷析出上層溶劑并用另外的乙醚研制，過濾收集固體產(chǎn)物。
(7) 減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，用乙醚研制殘留物，得到固體。過濾收集固體，溶于IMS并用柱色譜法純化，使用活化的硅酸鎂固定相，IMS流動(dòng)相。
(8) 將幾滴濃鹽酸滴入初始反應(yīng)混合物中。加熱后，冷卻并過濾混合物。殘留物從IMS/乙醚中重結(jié)晶。
(9) 如注7，但用二氯甲烷作流動(dòng)相。
實(shí)施例2-33中所得化合物如下實(shí)施例23-乙氧基-5-(4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘鹽酸化物，m.p.246-251℃。
活性(2/2)于30mg/Kg。
實(shí)施例34-(4-甲氧基苯胺基)-7-三氟甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯半鹽酸化物，m.p.214-217℃。
活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例46-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.213-215℃。
活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例53-丁?；?6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘鹽酸化物，m.p.236-240℃。
邊界活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例67-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.156-160℃。
活性(3/3)于30mg/Kg。
實(shí)施例76-溴-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.182-185(分解)。
活性(1/2)于30mg/Kg。邊界活性(1/2)于30mg/Kg。
實(shí)施例83-溴-5-(4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘，m.p.164-167℃。
邊界活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例96-乙氧基-4-[4-(2-羥乙氧基)苯胺基]-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.190-193℃。
活性(2/2)于30mg/Kg。
實(shí)施例106-乙氧基-4-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯半鹽酸化物，m.p.145-147℃。
活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例113-乙氧基-5-(4-甲氧基-2-甲基苯胺基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘倍半鹽酸化物，m.p.130℃(分解)。
活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例124-[4-(2-二乙氨基乙氧基)苯胺基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘倍半鹽酸化物水合物，m.p.154-158℃。
邊界活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例134-(6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)-2，6-二甲苯酚鹽酸化物，m.p.306-308℃(分解)。
活性(2/2)于30mg/Kg。
實(shí)施例145-[4-(1-金剛烷氧基)苯胺基]-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮雜萘鹽酸化物，m.p.248-252℃。
活性(1/2)于30mg/Kg。
實(shí)施例153-乙氧基-2-甲基-5-(4-苯氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘鹽酸化物，m.p.268-270℃(分解)。
A(1/2)10mg/Kg，I(2/3)30mg/Kg。
實(shí)施例166-乙氧基-4-(4-乙氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.213-215℃。
實(shí)施例176-乙氧基-7-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物m.p.245-250℃。
實(shí)施例184-(4-芐氧基苯胺基)-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.213-215℃。
實(shí)施例195-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-2-羧酸甲酯，m.p.228-229℃。
實(shí)施例204-[4-(2，3-二羥基丙氧基)苯胺基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.192-196℃。
邊界活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例216-乙氧基-4-(4-羥基-3-甲基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.210-215℃。
實(shí)施例224-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺基]-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯倍半鹽酸化合物，m.p.135-140℃。
活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例236-乙氧基-4-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.166-168℃。
活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例242，6-二氯-4-(6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)苯酚倍半鹽酸化物二水合物，m.p.181-184℃。
實(shí)施例256-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-甲酰胺，m.p.243-245℃。
實(shí)施例264-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-6-丙氧基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.263-266℃。
實(shí)施例276-甲氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯倍半鹽酸化物水合物，m.p.155-159℃。
實(shí)施例286-溴-3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘半鹽酸化物半水合物，m.p.134-137℃(從乙醇重結(jié)晶后)。
實(shí)施例295-(6-乙氧基-3-乙氧羰基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)水楊酸鹽酸化物半水合物，m.p.242-246℃。
實(shí)施例303-乙氧基-5-(4-甲氧基苯胺基)-2，7-二甲基-1，8-二氮雜萘鹽酸化物，m.p.254-256℃。
實(shí)施例313-乙氧基-5-(4-甲氧基苯胺基)-2，6-二甲基-1，8-二氮雜萘半鹽酸化物半水合物，m.p.135-140℃。
實(shí)施例326-乙氧基-7-甲基-4-(3，4，5-三甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯半鹽酸化物水合物，m.p.162-164℃。
邊界活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例333-[4-(6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)苯氧基]丙-1，2-二醇鹽酸化物，m.p.229-233℃。
實(shí)施例34用類似實(shí)施例1的方法，將5-氯-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮雜萘(2.0g)和2-甲氧基苯胺(1.05g)在IMS(30ml)中的混合物回流沸騰6小時(shí)，然后冷卻并過濾，得到3-乙氧基-5-(2-甲氧基苯胺基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘鹽酸化物，m.p.250-252(分解)。
活性(1/1)于30mg/Kg。
實(shí)施例35用類似實(shí)施例1的方法，使4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(1.93g)和4-苯氧基苯胺(1.33g)在IMS(40ml)中的混合物回流沸騰2小時(shí)，得到6-乙氧基-7-甲基-4-(4-苯氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物，m.p.213-215℃。
活性(1/2)于30mg/Kg。
實(shí)施例36用類似實(shí)施例1的方法，使5-氯-3-乙氧基-2-甲基-1，8-二氮雜萘(2.3g)，4-氨基苯酚(1.13g)和乙醇(25ml)的混合物回流沸騰1小時(shí)，得到4-(6-乙氧基-7-甲基)-1，8-二氮雜萘-4-基氨基)苯酚鹽酸化物，m.p.275-280℃。
活性(1/2)于30mg/Kg。
實(shí)施例37用類似實(shí)施例1的方法，使4-氯-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2.43g)和4-甲氧基-N-甲基苯胺(1.13g)在IMS(25ml)中的混合物回流沸騰4小時(shí)，然后濃縮，并于0℃加入乙醚(10ml)。過濾除去小量固體。用三乙胺堿化濾液，用快速色譜法在硅膠上分離混合物，用乙酸乙酯作流動(dòng)相。用石油醚(b.p.40-60℃)研制所得殘留物，得到6-乙氧基-4-(4-甲氧基-N-甲基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯，m.p.129-132℃。
實(shí)施例38于0-10℃，氮?dú)夥障?，將三乙基氫硼化?在THF中的1M溶液，47ml)攪拌下加入6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(4.5g)的THF(150ml)溶液中。使混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂诖藴囟认聰嚢?8小時(shí)。再加入三乙基硼氫化鋰溶液(15ml)并于室溫將該溶液攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至5℃，然后小心加入5M鹽酸(5ml)接著加水(50ml)。分離有機(jī)層，水層用乙醚萃取。用5M氫氧化鈉溶液堿化水層并用乙酸乙酯萃取。從乙酸乙酯萃取液所得的殘留物用快速色譜法在硅膠上純化，用二氯甲烷/IMS(15/1)作流動(dòng)相，得到6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-基甲醇，m.p.193-197℃。
實(shí)施例39攪拌3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯胺基)-2-甲基-1，8-二氮雜萘鹽酸化物(5.0g)二羥乙酸(2.2g)一水合物和冰醋酸(50ml)的混合物并滴加三氟乙酸(12.5ml)進(jìn)行處理。攪拌并于95℃加熱該混合物22小時(shí)，冷至室溫。過濾該混合物，將所得固體在碳酸氫鈉溶液(100ml)中攪拌15分鐘。過濾該混合物。將所得固體在水(100ml)中攪拌并用濃鹽酸酸化至PH1。攪拌1小時(shí)后過濾混合物得到固體。蒸發(fā)濾液至干，用水研制殘留物并過濾。合并固體收集物，使其溶于二氯甲烷/甲醇，干燥，過濾并蒸發(fā)。用熱乙酸乙酯研制殘留物并熱過濾。所得固體與從上述酸性混合物所得固體合并，用熱乙酸乙酯研制并熱過濾。用快速柱色譜法在硅膠上純化所得固體用乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇，5∶5∶1然后1∶1∶1的混合物作流動(dòng)相，得到固體。用熱乙酸乙酯研制固體并熱過濾，得到3-[3-乙氧基-5-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-2-基]丙烯酸鹽酸化物二水合物，m.p.230-235℃(分解)。
實(shí)施例40使6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物(4.76g)，二羥乙酸(1.73g)和冰醋酸(50ml)的混合物回流沸騰24小時(shí)。冷卻混合物并過濾收集固體。用濃鹽酸酸化濾液并過濾，第二次得到固體。合并兩次得到的固體，在水中攪拌，用碳酸氫鈉堿化混合物。用濃鹽酸將混合物的PH調(diào)至PH6并用乙酸乙酯然后用二氯甲烷萃取該混合物。用水洗滌合并的有機(jī)萃取液，干燥并蒸發(fā)。用乙酸乙酯研制殘留物，然后過濾，得到3-[3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-2-基]丙烯酸半鹽酸化物，m.p.259-261℃。
實(shí)施例413-[3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-2-基]丙烯酸(2.3g)，10%鈀/碳(0.5g)，IMS(250ml)和濃鹽酸(0.4ml)的混合物于氫氣氛下振蕩至氫的吸收停止。過濾除去催化劑并蒸發(fā)濾液。用熱乙酸乙酯研制殘留物并熱過濾，得到3-[3-乙氧基-6-乙氧羰基-5-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-2-基]丙酸鹽酸化物，m.p.213-216℃。
實(shí)施例42回流下將6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(6.38g)，水(40ml)，氫氧化鈉溶液(120ml，0.6M)的混合物攪拌沸騰2小時(shí)，然后讓其冷卻。用5M鹽酸(100ml)酸化混合物并過濾。用二氯甲烷萃取濾液，得到的殘留物用5M鹽酸洗滌并過濾，得到6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，m.p.259-263℃。
實(shí)施例43將7-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯鹽酸化物(2.6g)和5M氫氧化鈉溶液(6-ml)的混合物在蒸氣浴上加熱4小時(shí)。冷卻混合物并過濾。將殘留物溶于IMS并使氯化氫氣體鼓泡通過此溶液。加入乙醚以引起結(jié)晶并過濾混合物，得到4-[4-甲氧基苯胺基]-7-氧代-7，8-二氫-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯0.3鹽酸化物半水合物，m.p.243-246℃。
實(shí)施例44于0℃攪拌5-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-2-羧酸甲酯(1.0g)和干燥THF(100ml)的混合物，同時(shí)于10分鐘期間加入三乙基硼氫化鋰(1M的THF溶液，6.5ml)。于0℃攪拌1小時(shí)后，再加入三乙基硼氫化鋰(3ml)。于0℃將混合物再攪拌1.5小時(shí)。小心加入水(100ml)，用乙酸乙酯萃取上述混合物。用0.5M的鹽酸萃取乙酸乙酯萃取液。用乙酸乙酯洗滌酸萃取液，用碳酸氫鈉堿化并用二氯甲烷∶甲醇(3∶1)(2×200ml)萃取，得到殘留物，將其用甲醇研制并過濾。所得固體用乙酸乙酯研制并過濾，得到5-(4-甲氧基苯胺基)-1，8-二氮雜萘-2-基甲醇，m.p.275-281℃。
實(shí)施例45于0℃，1小時(shí)期間將3-丁?；?6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘(8.0g)的絕對(duì)乙醇(200ml)溶液滴加到硼氫化鈉(2.4g)的絕對(duì)乙醇(200ml)溶液中。讓化合物溫?zé)嶂潦覝夭⒂诖藴囟认聰嚢?8小時(shí)。將冰醋酸小心加入以破壞過量的硼氫化物并減壓濃縮所得混合物。將殘留物溶于水(200ml)并用二氯甲烷萃取，得到殘留物將其溶于IMS并用氯化氫氣飽和。加入乙醚以引起結(jié)晶。過濾混合物，得到1-[6-乙氧基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-基]丁-1-醇，m.p.120-124℃。
實(shí)施例46攪拌下將4-(4-甲氧基苯胺基)-6-乙氧基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸乙酯(2.9g)的二氯甲烷(45ml)混合物快速加入粉狀無水氯化鋁(12.8g)的二氯甲烷(115ml)懸浮液中。室溫下將混合物攪拌24小時(shí)，然后傾入冰/水中。將混合物攪拌30分鐘然后過濾。將殘留物堿化并在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。將水層蒸發(fā)至干。將殘留物溶于丙-2-醇，然后用柱色譜法純化，得到6-羥基-4-(4-甲氧基苯胺基)-7-甲基-1，8-二氮雜萘-3-羧酸半水合物，m.p.267-268℃(分解)。
實(shí)施例47在膠囊劑的制備中，將10份(重量)活性化合物和240份(重量)乳糖分散并摻合。將混合物填入硬質(zhì)凝膠膠囊，每支膠囊含10mg活性化合物。
實(shí)施例48由下述成分制備片劑。
重量份活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬酯酸鎂 3將活性化合物，乳糖和一些淀粉分散并摻合，將所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液造粒。干燥的顆粒與硬脂酸鎂和所余淀粉混合。然后將混合物在壓片機(jī)中加壓，得到含10mg活性化合物的片劑。
實(shí)施例49按上述實(shí)施例的方法制片。將片用常規(guī)方法進(jìn)行腸溶衣包衣，使用20%乙酸鄰苯二甲酸纖維素和3%鄰苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液。
實(shí)施例50在栓劑的制備中，將100份(重量)活性化合物混入作為栓劑基質(zhì)的1300份(重量)半合成甘油酯中，將混合物形成每劑含100mg活性成分的栓劑。
實(shí)施例51在膠囊的制備中，將50份(重量)活性化合物，300份(重量)乳糖和3份(重量)硬脂酸鎂分散并摻合。將混合物裝入硬質(zhì)膠囊中，每克膠囊中含50mg活性成分。
實(shí)施例52將活性化合物進(jìn)行勻化混入基質(zhì)中至藥劑均勻分散。將軟膏封入有螺蓋的10g棕色瓶。
活性化合物 0.1g白軟石蠟至 10g
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受鹽的方法
其中R1代表氫，C1-6烷基，羥基，羧基C2-4鏈烯基，C2-6烷氧羰基C2-4鏈烯基，羥基C1-6烷基，羧基C1-4烷基，C2-6烷氧羰基C1-4烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷基，羧基，C2-6烷氧羰基或C1-6鏈烷酰氨基；R2代表氫，鹵素，C1-6烷氧基，羥基，C1-6鏈烷酰氧基，或苯氧基(其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代)；R3代表氫或C1-4烷基；R4代表氫，鹵素，C2-7烷氧羰基，芐氧羰基(其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代)，C1-6鏈烷?；?，苯甲?；?其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代)，氨基甲?；珻1-6烷基，羧基，C1-6羥烷基或C1-6烷硫基；R5代表氫或C1-4烷基；R6代表氫，C1-6烷基[任意地被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代羥基，鹵素或式-NR12R13氨基(其中R12和R13獨(dú)立地代表氫或C1-4烷基或R12和R13與它們所連接的氮原子共同代表吡咯烷環(huán)，嗎啉環(huán)或哌啶環(huán))]，C3-12脂環(huán)烴基，苯基(其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代)，C3-6環(huán)烷基C1-4烷基或芐基(其可被C1-4烷基，鹵素或C1-4烷氧基任意取代)；R7代表氫，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基，羧基，或C1-6烷氧基；R8代表氫，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；和R9代表氫或C1-4烷基。包括a)以式Ⅲ化合物
(其中R15代表離去基團(tuán))與式Ⅳ化合物
或其鹽通過加熱，任意地在惰性有機(jī)液體(優(yōu)選地為反應(yīng)試劑的溶劑存在下，在0-150℃溫度范圍，常壓，任意地在酸或堿存在下進(jìn)行反應(yīng)；或b)以R6代表氫的式Ⅰ化合物與式R5L(ⅩⅥ)(其中L代表離去基團(tuán)如鹵素)化合物通過加熱，任意在惰性有機(jī)液體(優(yōu)選是反應(yīng)試劑的溶劑)存在下，在0-150℃溫度范圍內(nèi)，常壓，優(yōu)選在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)；或c)以式ⅩⅦ化合物
(其中R20代表離去基團(tuán))與堿金屬C1-6烴氧基化物通過加熱，任意在惰性有機(jī)液體(優(yōu)選為反應(yīng)試劑的溶劑)，在50-250℃溫度范圍內(nèi)反應(yīng)而制得其中R1代表C1-6烷氧基的式I化合物；或d)用羥基置換其中R20代表離去基團(tuán)的式XVII化合物中的R20，例如將其在0-200℃溫度內(nèi)，在惰性有機(jī)液體存在下與堿金屬氫氧化物反應(yīng)，或使用酸或堿水溶液將其水解，制得其中R1代表羥基的式I化合物；或e)將R1代表羧基C2-4鏈烯基的式I化合物以還原劑還原制得其中R1代表羧基C2-4烷基的式I化合物；或f)將R1代表C1-6烷氧基的式I化合物水解，例如用堿如氫氧化鈉，制備R1代表羥基的式I化合物；或g)將R4代表C2-7烷氧羰基或C1-6鏈烷?；氖絀化合物還原制備其中R4代表α-羥基C1-6烷基的式I化合物；或h)將其中R2代表C1-6烷氧基的式I化合物與去烷基化試劑反應(yīng)制備其中R2代表羥基的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽，它們是抗類風(fēng)濕劑。也公開了含這些化合物的組合物以及它們的制備方法。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1096784SQ9310945
公開日1994年12月28日 申請(qǐng)日期1993年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月23日
發(fā)明者B·J·阿米, J·G·包文, M·J·克羅斯利, I·M·亨尼波爾, B·W·萊斯利, T·K·米勒, M·施包維奇 申請(qǐng)人:布茨公司