專利名稱：斑蝥酸鹽抗病毒制劑及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種含斑蝥酸鹽的抗病毒制劑及其制備方法，具體地說是由斑蝥等昆蟲體中提取出斑蝥素或者采用合成斑蝥素為原料制備斑蝥酸鹽，再把所得鹽類制備成各種藥劑，這種藥劑適用于作為人、動物、植物多種病毒病的預(yù)防和治療藥劑以及病毒消毒劑。
斑蝥素是由昆蟲斑蝥等蟲體中提取的有劇毒性物質(zhì)。斑蝥蟲作為藥物，在我國醫(yī)學(xué)上很早就有抗腫瘤作用的記載。國外古典的斑蝥硬膏是由斑蝥粉輔以蜂蠟、松香、牛脂、松節(jié)油等所制成的發(fā)泡藥，該膏中斑蝥粉占25%，經(jīng)過溶解度計算及試驗觀察斑蝥素在制膏過程中大部分沒被溶解，因此這一古典的皮膚刺激藥只是斑蝥粉的制成品。近幾年來，特別是了斑蝥素可以作為抗癌藥以后，對斑蝥素的藥理及在醫(yī)學(xué)臨床上應(yīng)用的研究迅速地發(fā)展起來。目前制備斑蝥素所采用的方法，是利用有機溶劑，例如丙酮、氯仿等從斑蝥粉中抽提。為促使斑蝥酸鹽轉(zhuǎn)化成斑蝥素而增加收率，所以通常在用有機溶劑抽提斑蝥素前，都是用濃鹽酸處理斑蝥粉。所得斑蝥素經(jīng)提純后再制備成藥劑，例如，斑蝥素片(滬/WS-1-566-80)及斑蝥素注射液(滬Q/WS-1-567-80)。
近年醫(yī)學(xué)上又發(fā)現(xiàn)斑蝥素是一種抗病素抗生素，但是斑蝥素在人和動物體內(nèi)的這種抗生藥效通常的非脂溶性斑蝥素制劑作用并不明顯，而脂溶性斑蝥素卻顯示出良好的效果(自然雜志1980年3卷6期458頁)。特別是對病毒性肝炎、尖銳濕疣等病毒感染的治療，利用脂溶性斑蝥素所制備的制劑可起到特效的作用。本發(fā)明的發(fā)明者曾提出過一種制備斑蝥素脂溶性中間制劑的方法及利用所制備的這種中間制劑作為有效成份的基本原料，配伍各不同輔料，制備成一系列的抗病毒抗生素制劑的技術(shù)，并申請了專利(申請?zhí)朇N、90106365號)。經(jīng)臨床試驗表明這類藥物，對病毒性肝炎、尖銳濕疣等病毒感染，具有特效的治療作用，用細胞培養(yǎng)技術(shù)進行的抗病毒試驗，本品對艾滋病毒有直接滅活作用。該技術(shù)其脂溶性斑蝥素制劑的制備主要采用下列步驟1、首先用有機溶劑，例如丙酮、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等浸漬斑蝥粉，將斑蝥中的斑蝥油和斑蝥素的成份抽提到有機相;
2、經(jīng)過有機溶劑抽提過的斑蝥粉干燥后，再用濃鹽酸丙酮溶液進行浸漬，濃鹽酸可將斑蝥酸鹽轉(zhuǎn)化成斑蝥素，丙酮可將主蝥素溶解進有機相;
3、將上述1的有機相中斑蝥素和斑蝥油從該有機相分離出后，加入石油醚，將斑蝥油抽提出，而使斑蝥素與斑蝥油分離，得到的斑蝥素與上述2分離的斑蝥素合并;
4、在精制油脂、脂肪酸或脂肪醇等溶劑中按計量加入斑蝥素，為增加斑蝥素在溶劑中的溶解度可再加入一定量的斑蝥油在80～210℃溫度下，常壓攪拌下加熱，制得脂溶性斑蝥素中間制劑。
上述過程制備的中間制劑，按一定比例加入其它輔料可制備含有脂溶性斑蝥素的各種藥劑。利用脂溶性斑蝥素所制備的各種藥劑中，其斑蝥素的含量占藥劑重量的0.00005～0.05%。但是，上述這種含斑蝥素脂溶性制劑的藥物，其加工工藝較繁，所制備的藥制成品成本也較高，有的脂溶性制劑應(yīng)用方法不夠簡便，適用范圍受脂溶性的限制。此外，在昆蟲斑蝥等蟲體中含有斑蝥素，也含有斑蝥酸鎂、斑蝥酸鉀，因此，在傳統(tǒng)中藥中運用斑蝥蟲體作為內(nèi)服藥，其藥效也包括斑蝥酸鹽的作用。斑蝥酸鹽較易溶于水，但是從斑蝥蟲體直接提取并制成純品斑蝥酸鹽，各種鹽類分離難，提純方法復(fù)雜，收率低，遠遠沒有先提純斑蝥素然后制成純品斑蝥酸鹽的方法簡便、節(jié)省、易行、適用。天然蟲體中含有斑蝥酸鎂、斑蝥酸鉀，說明在斑蝥蟲體體液中主要是斑蝥酸鹽發(fā)揮其生物學(xué)抗生作用，因此斑蝥酸鹽比起斑蝥素，是有多種優(yōu)點的抗病毒藥物。
本發(fā)明的目的是提供一種含斑蝥酸鹽的抗病毒制劑(藥劑)，它是在中國專利申請92106087.4號的基礎(chǔ)進一步完善成的。這種制劑的制備過程簡單，藥劑使用方便，且對病毒性疾病具有廣普地抗病毒作用，斑蝥酸鹽不但對人體具有與脂溶性斑蝥素藥劑相似的特效的抗病毒治療效果，而且斑蝥酸鹽制成的制劑更適合用于動物、植物病毒病的預(yù)防、治療以及作為殺滅病毒的各種消毒的作用。
本發(fā)明所提供的斑蝥酸鹽抗病毒制劑是指含斑蝥酸鋰、鎂、鉀、鈣、鈷、銅、鋅、鍺、鍶或銀鹽為主要成分的斑蝥酸鹽與其它輔料所制備的制劑，其制劑中斑蝥酸鹽的含量(重量)為0.00001～1%。斑蝥酸鹽及其藥劑的制備方法主要按下述三個步驟1.按本發(fā)明者曾提供的技術(shù)(申請?zhí)朇N、90106365)或采用其它技術(shù)從昆蟲斑蝥等蟲體中提取出純度較高的斑蝥素，或應(yīng)用合成法制成的純品斑蝥素;
2.將上述1所得的斑蝥素與含金屬鋰、鎂、鈣、鈷、銅、鋅、鍺、鍶或銀的氫氧化物或氧化物反應(yīng)制成斑蝥酸鹽;
3.將上述2制備的斑蝥酸鹽按一定比例加入輔料制備成含斑蝥酸鹽重0.00001～1%的藥劑。
在上述制備過程2中，為使斑蝥素能充分與金屬氫氧化物或金屬氧化物反應(yīng)，需要控制參加反應(yīng)物的當(dāng)量，按化學(xué)反應(yīng)當(dāng)量擬定并投入反應(yīng)物，為了使斑蝥酸鹽易于生成、分離和純化，需要選擇合適的溶劑，本發(fā)明在斑蝥酸鹽的制備過程常用水做溶劑，也使用某些混合溶液，例如水與丙酮、水與乙醇。在用水做斑蝥酸鹽制備過程的溶劑時，當(dāng)用溶于或微溶于水的金屬氫氧化物或氧化物為反應(yīng)物時，斑蝥素的投入量應(yīng)超過化學(xué)反應(yīng)當(dāng)量，使參加反應(yīng)的氫氧化物或氧化物完全反應(yīng)，過量的斑蝥素反應(yīng)后濾出，可再參加反應(yīng)。在用水做斑蝥酸鹽制備過程的溶劑時，當(dāng)用不溶于水的金屬氫氧化物或氧化物為反應(yīng)物時，斑蝥素的投入量應(yīng)小于或等于化學(xué)當(dāng)量值，使斑蝥素能完全反應(yīng)，待斑蝥素完全反應(yīng)后，將沒反應(yīng)的氫氧化物或氧化物濾出。同時為加速反應(yīng)，斑蝥素與氫氧化物或氧化物的反應(yīng)可在加熱下進行，較佳的反應(yīng)溫度為50～120℃，當(dāng)應(yīng)用高于溶劑沸點溫度進行反應(yīng)，需密閉加壓，為加壓反應(yīng)。
在上述斑蝥酸鹽制備過程中，為了防止空氣的碳酸氣參與反應(yīng)過程生成碳酸鹽，而影響斑蝥酸鹽的純度，斑蝥素與金屬氧化物或氫氧化物反應(yīng)過程中，要用空氣不能進入的密閉性好的設(shè)備，并先用氮氣或不含有碳酸氣的其他氣體或水蒸氣，將反應(yīng)器中含有碳酸氣的空氣排凈，然后在避開碳酸氣的條件下進行斑蝥酸鹽的制備。在使用其碳酸鹽在溶劑中溶解量較多的金屬氧化物和氫氧化物為反應(yīng)物時，更需嚴格執(zhí)行防止碳酸氣進入化學(xué)反應(yīng)的制備方法。
下面通過實施例對本發(fā)明的制備方法進一步詳細的加以說明。
實例1斑蝥酸鉀的制備按前述已有技術(shù)(CN90106365號)的方法，由斑蝥蟲體中提取出斑蝥素結(jié)晶。密閉反應(yīng)器中投入純品斑蝥素10g，加入800毫升去離子水，加入純品10%氫氣化鉀水溶液40毫升，排除含碳酸氣的空氣，在90-100℃進行中和反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷攪拌，20-30分鐘后測定反應(yīng)液的PH值，待PH為6.5左右時，停止加熱剩熱在溫度70℃以上時濾過，過濾出未反應(yīng)的斑蝥素殘渣。濾出物干燥后加入丙酮溶解斑蝥素，再過濾，除去殘渣，丙酮溶液中可得到斑蝥素。其斑蝥素可作為原料再次參加反應(yīng)。上述反應(yīng)液濾出不溶物后，進行濃縮除去水，可得斑蝥酸鉀。
實例2斑蝥酸鈷的制備按實例1方法，取純品斑蝥素4g，試劑純氫氧化鈷2克于反應(yīng)器中，再加入1000ml去離子水。攪拌，加熱到100℃反應(yīng)30分鐘后，停止加熱，剩熱在70℃以上溫度條件過濾，除去未反應(yīng)物。濾液進行濃縮除去水，即可得斑蝥酸鈷。
實例3斑蝥酸鋰的制備按實例1的方法，由斑蝥蟲體中提取出斑蝥素結(jié)晶。在反應(yīng)器中投入純品斑蝥素10g，加入1000毫升去離子水，加入純品10%氫氧化鋰水溶液20-24毫升，排除含碳酸氣的空氣，在避開碳酸氣的條件下，在50-100℃進行中和反應(yīng)，反應(yīng)過程中不斷攪拌，20-30分鐘后測定反應(yīng)液的PH值，待PH值為6.5左右時，停止加熱，剩熱在溫度50℃以上時濾過，過濾出未反應(yīng)的斑蝥素及殘渣。濾出物干燥后用二氯甲烷或丙酮溶解斑蝥素，再過濾，除去殘渣，有機溶液中可得到斑蝥素。其斑蝥素可作為原料再次參加反應(yīng)。上述反應(yīng)液濾出不溶物后，進行濃縮除去水，可得斑蝥酸鋰。
實例4斑蝥酸鎂的制備按實例1反應(yīng)方法，取純品斑蝥素2g，試劑純氫氧化鎂0.7-1.0克于反應(yīng)器中，再加入1000ml去離子水。不斷攪拌，加熱，在100℃反應(yīng)30-50分鐘后，停止加熱，剩熱在70℃以上溫度條件過濾，除去未反應(yīng)物。濾液進行濃縮除去水，即可得斑蝥酸鎂。
實例5斑蝥酸鹽靜脈注射液及其制備以上述實例所制備的斑蝥酸鉀、鈷、鋰、鎂鹽或者按實例的方法制備的斑蝥酸鈣、鋅、銅、鍺、鍶鹽，溶解于適量注射用水中，可配制成含斑蝥酸鹽重量0.00001-0.2%的靜脈注射劑。具體方法如取斑蝥酸鎂0.5g溶于1000毫升注射用水，配制成含斑蝥酸鎂0.05%的靜脈注射劑(供稀釋后靜脈滴注用)。制靜脈注射劑制備過程可按常規(guī)制藥劑要求進行。
實例6斑蝥酸鹽片劑及其制備按實例5取一定量斑蝥酸鹽，加入輔料淀粉等適量充分混合均勻，再進行制粒壓片包衣即可得到含斑蝥酸鹽0.05-0.6mg/片的片劑。片劑制備過程可按常規(guī)片劑制備工藝進行。例如取斑蝥酸鍺0.1g，加淀粉適量，制成1000片，包腸溶衣可得含量為0.1mg/片的斑蝥酸鍺腸溶衣片。
實例7斑蝥酸鹽陰道栓劑按實例3取一定量斑蝥酸鹽，加入輔料甘油、明膠和蒸餾水適量，再按常規(guī)制栓劑工藝進行制備，可得到含斑蝥酸鹽0.0005-0.06mg/g的陰道栓劑。例如取斑蝥酸銀0.01g，加甘油1500g，明膠1000克及蒸餾水適量，首先將明膠加適量沸蒸餾水使之軟化，將斑蝥酸銀溶于蒸餾水中，然后加入甘油，加熱使充分互溶，再溶入明膠，攪拌均勻，降溫成型制成陰道栓劑1000顆。
實例8斑蝥酸鹽眼藥水及其制備按實例3取一定量斑蝥酸鹽，加入蒸餾水適量，按眼藥水常規(guī)制備方法配制含斑蝥酸鹽0.0001-0.02mg/ml的眼藥水。例如取斑蝥酸鋅0.003g溶于1000ml蒸餾水中，加入輔料可制得含斑蝥酸鋅0.003mg/ml的斑蝥酸鋅眼藥水。
實例9斑蝥酸鹽汽霧劑及其制備按實例3取一定量斑蝥酸鹽，加脂肪醇(例如甘油、丙二醇)，拋射劑或共它輔料，按常規(guī)制汽霧劑方法可制備含斑蝥酸鹽0.0001-0.01mg/ml的汽霧劑。例如，取斑蝥酸鈷0.006g，溶于100毫升蒸餾水、200毫升乙醇、700毫升甘油的混合溶液中，再加入適量拋射劑制成汽霧劑3000毫升。該汽霧劑每毫升含0.002mg斑蝥酸鈷。
實施例10斑蝥酸鹽治療病毒性肝炎的療效利用本發(fā)明實施例5-6制備的斑蝥酸鍺注射液及斑蝥鎂片對病毒性肝炎患者進行治療，對照用板蘭根注射液肌肉注射。治療病例80例，對照病例40例，用藥如下治療組(實例例3-4制備的斑蝥酸鹽制劑，注射或明膠片劑)劑量斑蝥酸鹽0.014-0.025mg/kg/日。
對照組(板蘭根注射液肌肉注射)劑量一日二次，一次1-2支。
其治療的統(tǒng)計結(jié)果如表1、表2、表3，表中用語如下定義
1、癥狀顯著好轉(zhuǎn)指厭食、乏力、厭油三種癥狀中，兩種以上顯著改善;
2、癥狀消失食量達正常，不厭油，體力恢復(fù)正常;
3、急性肝炎治療無效用藥5天不見自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)為無效。
4、慢性肝炎治療無效用藥10天不見自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)為無效。
由上述實例本發(fā)明的斑蝥酸鹽藥劑，可以作為防治病毒性疾病的有效藥物。大量臨病歷表明，使用斑蝥酸鹽靜脈注射液，斑蝥酸鹽片劑對病毒性肝炎，病毒性腸炎、氣管炎及尖銳濕疣等病毒感染具有特效的治療作用，斑蝥酸鹽陰道栓劑對預(yù)防病毒性性病類銳濕疣的傳染具有良好效果，也可阻斷艾滋病毒的傳播，斑蝥酸鹽眼藥水可作為治療和預(yù)防紅眼病的特效藥，而斑蝥酸鹽汽霧劑用于防治病毒引起的感冒及氣管炎，收到很好地效果，此外，利用細胞培養(yǎng)技術(shù)進行的抗病毒試驗表明，含有斑蝥酸鹽的制劑對艾滋病毒具有直接的滅活作用。
除實施例3-9斑蝥酸鹽可制成的各種抗病毒用途的藥劑外，斑蝥酸鹽也可制成腸溶衣膠囊、各種類型的片劑、各類膠囊劑、糖丸、沖劑、口服液、肛門栓劑、涂布劑、涂膜劑、橡皮硬膏、乳膏、乳劑型眼膏以及用于局部抗病毒藥效的注射劑和噴霧劑以及各種病毒消毒等制劑。
權(quán)利要求
1.一種斑蝥酸鹽抗病毒制劑，其特征在于所述的斑蝥酸鹽為斑蝥酸的鋰、鎂、鉀、鈣、鈷、鋅、鍺、鍶或銀鹽，且利用上述斑蝥酸鹽為效成分的制劑中含有斑蝥酸鹽的含量(重量)為0.00001-1%；
2.一種用于按權(quán)利要求1所述制劑的制備方法，其特征在于是將斑蝥素與含金屬鋰、鎂、鉀、鈣、鈷、銅、鋅、鍺、鍶或銀的氫氧化物或氧化物反應(yīng)而制成斑蝥酸鹽;
3.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在用水做斑蝥酸鹽制備過程的溶劑時，當(dāng)用溶于或微溶于水的金屬氫氧化物或氧化物為反應(yīng)物時，斑蝥素的投入量應(yīng)超過化學(xué)反應(yīng)當(dāng)量，使反應(yīng)物氫氧化物或氧化物完全反應(yīng);
4.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于在用水做斑蝥酸鹽制備過程的溶劑時，當(dāng)用不溶于水的金屬氫氧化物或氧化物為反應(yīng)物時，斑蝥素的投入量應(yīng)小于化學(xué)反應(yīng)當(dāng)量，使反應(yīng)物斑蝥素能完全反應(yīng)。
全文摘要
一種含有斑蝥酸鋰、鎂、鉀、鈣、鈷、銅、鋅、鍺、鍶或銀鹽的抗病毒制劑，其斑蝥酸鹽的含量為0.00001—1％。該制劑是將斑蝥素與含上述金屬元素的氫氧化物或氧化物反應(yīng)而制取的。大量臨床病歷表明，這些含有斑蝥酸鹽的制劑，對病毒性肝炎、腸炎、氣管炎、尖銳濕疣、感冒、紅眼病等病毒感染具有特效的治療作用。此外，利用細胞培養(yǎng)技術(shù)進行的抗病毒試驗表明斑蝥酸鹽對艾滋病毒具有直接的滅活作用。本發(fā)明的斑蝥酸鹽制劑用于人體、動物、植物多種病毒病的預(yù)防、治療以及用于病毒的消毒。
文檔編號A61P31/12GK1091953SQ9311015
公開日1994年9月14日 申請日期1993年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1993年3月10日
發(fā)明者王曰衛(wèi) 申請人:王曰衛(wèi)