專利名稱：外用殺精子藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種具有殺滅精子作用的外用藥物，可用于避孕。
人或動(dòng)物的生殖生理活動(dòng)是一個(gè)許多環(huán)節(jié)相互連續(xù)的過程，干擾或阻斷其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)，都可以影響或中止全過程，達(dá)到避孕的目的。其中殺滅精子是一種最直接和最根本的手段和措施。
作為陰道殺精子有效成分，近年來應(yīng)用較多，發(fā)展較快的一類是表面活性劑，特別是非離子型表面活性劑。因其具有高度的表面活性和發(fā)泡特性，毒性較低，對陰道桿菌無殺滅作用而具有獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如目前常用的壬苯醇醚(NP-9，NP-10)，辛苯醇醚(OP-10)。孟苯醇醚(TS-81，TS-88)等，其殺精子的最低有效濃度為0.06～0.5%?！秶忉t(yī)學(xué)計(jì)劃生育分冊》1987，6(1)∶1中對此有所介紹。但在推廣使用過程中發(fā)現(xiàn)，這些成分有一定的副作用，例如使陰道分泌物增多，出現(xiàn)下腹痛，過敏性皮炎等。
針對上述合成化學(xué)品的不足，現(xiàn)在許多國家已開始注意從天然物質(zhì)中尋找有價(jià)值的殺精子有效成分。這一工作實(shí)際自古就在進(jìn)行。中國古代以及古埃及、希臘、印度等曾使用蜂蜜、乳香、橄欖油、軟羊毛和麻等控制生育，可稱為外用避孕藥或殺精子劑的起源。《中成藥》1988(11)39-40曾對棉酚、大蒜、七葉一枝花、土貝母、慈姑、豬膽、蚯蚓等藥用動(dòng)植物品種的外用殺精子避孕功用作了系統(tǒng)全面的介紹和評價(jià)，其殺精子的最低有效濃度為0.03～5%?！吨胁菟帯?989，20(11)∶25和1993，(24)3∶135還分別對佛頂珠和苔黑酚及苔色酸酯對人精子的體外殺滅作用作了介紹。將這些文獻(xiàn)所介紹的藥物或成分作為可供臨床使用的外用殺精子藥物時(shí)，有些刺激性偏大，有些有效殺精濃度要求較高，完全殺滅精子的可靠程度也不能令人滿意。
本發(fā)明的目的是針對上述問題提供一種殺精作用強(qiáng)，效果可靠，且毒副作用小，安全性高的外用殺精子藥物。
本發(fā)明的殺精子藥物由一種活性成分化合物(Ⅰ)與藥學(xué)上允許的水溶性溶劑混合所成，此活性成分化合物(Ⅰ)為3-0-2′-α-L-吡喃鼠李糖-4′-[β-D-吡喃葡萄糖(1-4)-β-D-吡喃葡萄糖]-β-L-吡喃阿拉伯糖-3β，-22β-二羥基齊墩果烷-13，28-環(huán)氧-30-醛，其結(jié)構(gòu)為 藥物中此活性成分化物(Ⅰ)的含量為0.005～0.1%(重量/體積)。
本發(fā)明藥物中所說的水溶性溶劑最簡單的可為等滲的生理鹽水或葡萄糖注射液。根據(jù)例如是在輸精管結(jié)扎術(shù)中進(jìn)行精囊灌注以殺滅殘余精子，或是以附睪給藥進(jìn)行節(jié)育等不同使用目的和方式、途徑對藥物停留時(shí)間不同要求所必要的藥物粘稠度，除單純水溶劑外，還可以選用10-80%丙二醇、5-60%聚乙二醇、5-50%二甲亞砜等。這些溶劑可以單獨(dú)使用，也可以組合使用，例如可以為丙二醇-聚乙二醇，或丙二醇-二甲亞砜，或聚乙二醇-二甲亞砜，或丙二醇-聚乙二醇-二甲亞砜等，此外也可以再加入上述的生理鹽水或葡萄糖注射液。這些都是目前包括注射劑在內(nèi)的各種藥物制劑中的常用溶劑及其組合，可參照有關(guān)規(guī)定處理。此外，為減少疼痛及提高消毒防腐，抗菌消炎的作用，在上述藥物組成中還可按常規(guī)方法添加如1～10%的苯甲醇或1～5%利多卡因等作為局部麻醉劑;0.02～0.1%的度米芬或0.2～0.5%的醋酸洗必泰等作為消毒防腐劑;100～1000單位/ml的硫酸慶大霉素作為抗菌消炎成分等。
由上述化合物(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)可以看出其屬于皂甙類結(jié)構(gòu)。由于皂甙類化合物的分子結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，人工合成難度大，而這類化合物卻又是廣泛存在于各種植物，特別是藥用植物成分中。因此由植物成分中分離提取并純化此類化合物在目前仍不失為一種主要和便捷的途徑。例如《中草藥》1987，18(11)5和該雜志1989，20(1)2都報(bào)道了由植物江南紫金牛(月月紅)中提取上述化合物(Ⅰ)及其化學(xué)結(jié)構(gòu)確定的工作。本發(fā)明所說的活性成分化物(Ⅰ)可按該文獻(xiàn)方法將原料江南紫金牛全株干品，用70～90%乙醇常規(guī)滲漉后，滲漉液回收乙醇，濃縮，作常規(guī)脫色純化處理，得到白色針晶粉末純品。該化合物(Ⅰ)的mp237～238.5℃，收率約為原生藥的0.8%。結(jié)構(gòu)及純度測定同樣按該文獻(xiàn)方法進(jìn)行。
將上述純品化合物(Ⅰ)配制成0.5%(重量/體積)濃度的生理鹽水溶液，作為進(jìn)行毒性實(shí)驗(yàn)的樣品。
以體重18-22克昆明種小鼠分別采取腹腔注射給藥和靜脈注射給藥，均觀察7天。中毒癥狀表現(xiàn)始為煩燥不安，繼之扭體、豎毛、食欲減退，以后靜臥，呼吸淺慢，以致死亡，一般在24小時(shí)內(nèi)發(fā)生。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其平均半數(shù)致死量(LD50)腹腔注射為9.523mg/kg，靜脈注射為7.02mg/kg。由于本發(fā)明藥物臨床上為外用型，作為輸精管結(jié)扎術(shù)中精囊灌注方式使用時(shí)，在給藥過程中，藥液經(jīng)輸精管進(jìn)入膀胱，術(shù)后隨尿液排出體外，因此管腔外的實(shí)際留存量很少，但即使按成人劑量1mg/50kg計(jì)全部被人體吸收(實(shí)際上不可能)，上述動(dòng)物急性毒性劑量分別為人的476和351倍。將本發(fā)明藥物作為附睪尾給藥的化學(xué)絕育方法使用，推算出上述動(dòng)物急性毒性劑量則分別為人用劑量的476和3510倍。
將上述實(shí)驗(yàn)樣品以體重110克左右的Wister大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，按分別相當(dāng)于臨床劑量200倍，100倍和20倍的大、中、小劑量組腹腔注射給藥，每日1次，連續(xù)14天，作長期毒性觀察。對照組給予同體積生理鹽水。實(shí)驗(yàn)后處死動(dòng)物，進(jìn)行血液細(xì)胞學(xué)，血液生化學(xué)檢查;解剖動(dòng)物作肉眼尸檢，取肝、腎臟器稱重，并取心、腎肝、脾、肺、睪丸、附睪、輸精管、卵巢、子宮等組織作形態(tài)學(xué)檢查。其中體重及臟器稱重結(jié)果見表1，該結(jié)果顯示出各項(xiàng)指標(biāo)中實(shí)驗(yàn)組與對照組間無顯著性差異。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶)、腎功能(尿素氮和肌酐)、血清蛋白質(zhì)(總蛋白及白蛋白、球蛋白)和血液細(xì)胞學(xué)(血色素、紅細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)及其分類計(jì)數(shù))等項(xiàng)檢測也均顯示出實(shí)驗(yàn)組與對照組的各項(xiàng)指標(biāo)均在正常值范圍內(nèi)，且二者之間無顯著性差異。尸檢及各器管組織學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)異常變化。按此實(shí)驗(yàn)結(jié)果推算，實(shí)驗(yàn)組中的中劑量組相當(dāng)于精囊灌注使用時(shí)臨床用量的100倍，相當(dāng)于附睪給藥化學(xué)絕育法使用時(shí)臨床用量的600倍。
以體重10公斤左右的雜種狗為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，連續(xù)給藥14天進(jìn)行長期毒性實(shí)驗(yàn)，考察與上述大鼠長期毒性實(shí)驗(yàn)相同的檢測項(xiàng)目，結(jié)果顯示給藥實(shí)驗(yàn)組與對照組的各項(xiàng)指標(biāo)或檢測項(xiàng)目間也均無顯著差異或異常發(fā)現(xiàn)。
上述毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果均提示了本發(fā)明藥物的臨床劑量是安全和無毒副作用的。
將本發(fā)明藥物配制成0.1%藥物濃度的實(shí)驗(yàn)樣品以日本大耳兔和豚鼠作一般藥理試驗(yàn)。以0.5mg/kg和1mg/kg劑量(臨床用藥制投標(biāo)量的41倍和83倍)對家兔靜脈注射和，以2mg/kg和4mg/kg劑量(臨床用藥量166倍和333倍)對家兔腹腔注射后，動(dòng)物的心率、血壓及呼吸有輕微波動(dòng)或改變，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且均在2-5分鐘內(nèi)恢復(fù)正常。以稀釋至0.01-0.06%的實(shí)驗(yàn)樣品藥液給家兔作輸精管灌注后，經(jīng)病理學(xué)觀察，對輸精管、精囊及前列腺等組織均無刺激性。對豚鼠以0.012%濃度的稀釋實(shí)驗(yàn)樣品靜脈注射作致敏反應(yīng)試驗(yàn)，無過敏反應(yīng)現(xiàn)象。
本發(fā)明藥物與已有報(bào)道的各種殺精子劑和陰道避孕藥的瞬間(20秒鐘)殺滅人精子的最低有效濃度的對比見表2。與目前認(rèn)為殺精子效果最好的佛頂珠和烷基苯聚醇醚作殺精子效果對比實(shí)驗(yàn)的結(jié)果見表3。表中的“+”為約1/4精子停止活動(dòng)，“++”約1/2精子停止活動(dòng)，“+++”約3/4精子停止活動(dòng)，“++++”為全部精子停止活動(dòng)。
以濃度分別為0.002，0.005，0.01和0.02%的本發(fā)明藥物作初步臨床實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，低于0.005%濃度時(shí)，殺精子效果不佳，而0.01%和0.02%濃度的效果相當(dāng)。以0.01%本發(fā)明藥物的生理鹽水溶液作輸精管結(jié)扎及精囊灌注實(shí)驗(yàn)，以0.03%烷基苯聚醇醚生理鹽水溶液作對照的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4，雖經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理二者的有效率間無顯著性差異(P＞0.05)，但表中數(shù)據(jù)已明顯顯示出實(shí)驗(yàn)組的效果優(yōu)于對照組。同時(shí)，考慮到實(shí)驗(yàn)中二者藥物濃度上的差異，更可以推測出實(shí)驗(yàn)組藥物應(yīng)比對照組藥物的效果更佳。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果均充分表明本發(fā)明藥物作為外用殺精子劑在用避孕方面是具有重要意義和極大價(jià)值的。
表1
表2
續(xù)表2
續(xù)表2
＊為只殺滅部分人精子
權(quán)利要求
1.一種具有殺滅精子作用的外用藥物，其特征在于由活性化合物與藥物學(xué)上允許的水溶性溶劑混合所成，活性成分的含量為0.005～0.1%(重量/體積)，所說的活性化合物為3-O-2′-α-L-吡喃鼠李糖-4′-[β-D-吡喃葡萄糖(1→4)-β-D-吡喃葡萄糖]-β-L-吡喃阿拉伯糖-3β，-22β-二羥基齊墩果烷-13，28-環(huán)氧-30-醛，其結(jié)構(gòu)為
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所說的活性化合物為由江南紫金牛植物乙醇提取的皂甙成分。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于所說的藥物學(xué)上允許的水溶性溶劑為等滲的水溶液、10～80%丙二醇、5～60%聚乙二醇或5～50%二甲亞砜中的至少一種。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于還添加有藥物學(xué)上允許量的常規(guī)局部麻醉性，消毒防腐性或抗菌消炎性成分。
全文摘要
本發(fā)明提供的是一種用于避孕方面的外用殺精子藥物，由所示結(jié)構(gòu)的活性化合物與藥物學(xué)上允許的水溶性溶劑混合所成，其中活性化合物的含量為0.005～0.1％。該活性化合物結(jié)構(gòu)如上所示。
文檔編號A61K31/70GK1100635SQ93111969
公開日1995年3月29日 申請日期1993年9月20日 優(yōu)先權(quán)日1993年9月20日
發(fā)明者周繼銘, 吳德光, 余朝菁 申請人:四川省計(jì)劃生育科學(xué)研究所