專利名稱：新型青蒿素衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)中萜類化合物青蒿素衍生物及其制備方法。
青蒿(菊科植物，黃花蒿Artemisia annua)是常用中藥。李時(shí)珍“本草綱目”記載，青蒿苦、寒、無毒，主治疥瘡痂癢、惡瘡、瘧疾寒熱、虛勞寒熱、骨蒸煩熱、心痛熱黃、赤白痢下等病。七十年代初，中國科學(xué)家從青蒿中提取分離到抗瘧有效成份青蒿素，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
天然青蒿素具有抗瘧活性，但由于它有溶解度小，制劑困難和復(fù)燃率高的不足，致使它的廣泛應(yīng)用受到了限制，這就促使科學(xué)家們致力于青蒿素的結(jié)構(gòu)改造工作，以解決上述問題。中國科學(xué)家發(fā)明了抗瘧活性高于青蒿素的蒿甲醚和青蒿琥酯的新抗瘧藥。前者溶于油，后者的鈉鹽溶于水，但這一水溶液穩(wěn)定性差。歐洲專利[EP0362730(1989年)]報(bào)道了二氫青蒿素的醚類及硫醚類衍生物(其中包括含堿性基團(tuán)的青蒿醚類)的抗瘧作用、提及它們兼有抗阿米巴和抗球蟲作用。美國專利[US4816478(1989年)]提到二氫青蒿素的醚類，酯類衍生物有抗艾滋病及其相關(guān)病的作用，但無具體化學(xué)結(jié)構(gòu)。中國專利[CN 89109562.4(1989年)]報(bào)道了一類含有堿性基團(tuán)可制成鹽的水溶性青蒿素衍生物。
近年的藥學(xué)雜志報(bào)道，中國科技人員對青蒿及青蒿素類除抗瘧外的其他生物活性作了廣泛的探索，有的已在臨床上試用成功，例如對急性上感高熱的退燒作用，紅斑狼瘡的治療、雞球蟲病的防治、牛羊焦蟲病的防治、牛血吸蟲病的防治、豬弓形蟲病的治療等，這些研究結(jié)果給人啟迪。
為探索青蒿素類化合物的潛在藥用價(jià)值，本發(fā)明旨在設(shè)計(jì)新的合成路線，合成并提供更多類型的青蒿素衍生物。
本發(fā)明青蒿素或脫氧青蒿素的11位或/和12位取代的衍生物可用下列通式表示
通式中 X＝-o-o-，-o-，Y＝H，OH當(dāng)Z＝-O-，
時(shí)，R為非堿性取代基時(shí)R＝H，C1-C18烷基C3-C20烯基(包含1-5個(gè)烯鍵)C3-C10炔基(包含1-2個(gè)炔鍵)C5-C30環(huán)烴基(包括包含1-5個(gè)烯鍵的環(huán)烯烴基)C3-C18烷氧基帶有取代基的烷基或烯基、取代基可為鹵素、三氟甲基、三氯甲基、氰基、羥基、甲氧基、羧基、酯基、硝基、苯甲酸酯。
取代或未取代的芳基，取代基為鹵素、三氟甲基、三氯甲基、羥基、烷氧基、亞甲二氧基、甲氧基、酰基、乙酰氧基、硝基、氰基、芳基可為苯環(huán)、萘環(huán)。
當(dāng)Z＝-O-，R為堿性基團(tuán)時(shí)R＝W1NR1R2，W2CH(OH)CHR3NR1R2，
當(dāng)
時(shí) R為堿性基團(tuán)時(shí)
上述式中 W1為C2-C10的烷基W2為C1-C8的烷基W3為C0-C8的烷基R3為H或C1-C10的烷基NR1R2為NHMe，NHEt，NHPr(n)，NHPr(i)，NHBu(n)NHBu(i)，NHBu(t)，NMe2，NEt2，NPr(n)2，NPr(i)2，NBu2NHCH2CH2OH NHCH2CH2CN
R4＝H，烷基(C1-C2)R5＝H，烷基(C1-C8)、芳烷基(烷基C1-C5)酰基(芳香酸)。
上述化合物包括它們的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，含胺基的青蒿素類化合物與酸制成人體生理上可接受的鹽。酸可以是無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或有機(jī)酸，如苯甲酸、萘甲酸、羥基萘甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、戊二酸、戊烯二酸、水楊酸、扁桃酸、草酸，優(yōu)選用草酸、馬來酸和富馬酸。
以下圖表中
β型異構(gòu)體用直線(-)表示
α型異構(gòu)體用虛線(…)表示β+α混合物用波形線(～)表示(M)代表 馬來酸(O)代表 草酸(F)代表 富馬酸本發(fā)明青蒿素或脫氧青蒿素的11位或/和12位取代的衍生物可由二氫青蒿素類化合物(QXY～OH)為原料，通過下列方法制得(1)法 醚化制得青蒿素醚類化合物當(dāng)X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-R為非堿性取代基時(shí)
將二氫青蒿素類化合物，醇(取代或未取代的飽和脂肪醇，不飽和脂肪醇和芳香醇)與酸性催化劑(三氟化硼乙醚絡(luò)合物、四氯化錫、四氯化鈦、三氯化鐵、二氯化鋅、二溴化鋅、二異丙氧基二氯化鈦、對甲苯磺酸、三氟乙酸、鹽酸、磷酸、硫酸)三者以1∶1～15∶0.1～2克分子比溶入有機(jī)溶劑(如苯、甲苯、乙醚、鹵代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，優(yōu)選用鹵代烷)，每0.1克分子二氫青蒿素類化合物用溶劑量0～2000ml，當(dāng)飽和脂肪酸是甲醇、乙醇時(shí)，有時(shí)不需另加溶劑。在0℃至溶劑沸點(diǎn)溫度間進(jìn)行反應(yīng)，用薄層層析跟蹤，待反應(yīng)完全，水洗、干燥，濃縮后的殘留物用重結(jié)晶或?qū)游龇兓?br> (2)法 酯化制得青蒿素酯類化合物當(dāng)X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，
R為非堿性取代基時(shí)
A法將二氫青蒿素類化合物與酸酐或酰氯(由飽和脂肪酸、芳香酸或帶有各種取代基的脂肪酸和芳香酸生成)，溶于含有三乙胺或吡啶的有機(jī)溶劑中(鹵代烷如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷)，在0℃至溶劑回流溫度間進(jìn)行反應(yīng)，前三者的克分子比例是1∶1～5∶2～20，每0.1克分子二氫青蒿素類化合物需溶劑量為100～1000ml，用薄層層析跟蹤，反應(yīng)完全后，倒入冰水，有機(jī)溶劑(鹵代烷同上)提取，水洗、干燥、濃縮后的殘留物用重結(jié)晶或?qū)游龇兓?br> B法將二氫青蒿素類化合物與酸(如A法所述生成酸酐或酰氯的酸)，二環(huán)已基碳二亞胺，二甲胺基吡啶按1∶1～3∶1.5～5∶0.01～0.15的克分子比例在溶劑中(鹵代烷如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿，每0.1克分子二氫青蒿素類化合物需溶劑100～1000ml)于室溫至溶劑回流溫度間反應(yīng)，用薄層層析跟蹤，反應(yīng)完全后，過濾，濾液用水洗，干燥，濃縮后的殘留物用重結(jié)晶或?qū)游龇兓?br> (3)法 經(jīng)醚化胺化制得胺基青蒿醚類化合物及其鹽當(dāng)X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，R＝W1NR2R1時(shí)
按(1)法制得的鹵代青蒿醚與胺類化合物(二者克分子比為1∶1～18)在溶劑中(如丙酮、氯仿、二氯甲烷、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺，醚類如二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、四氫呋喃，優(yōu)選用二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚，二甲基甲酰胺)每0.1克分子二氫青蒿素類化合物需用溶劑量200～1000ml，于室溫至80℃間反應(yīng)。所用胺類化合物為脂肪族伯胺，仲胺或含氮雜環(huán)。用薄層層析跟蹤，反應(yīng)完全后，減壓蒸去溶劑和多余的胺，殘留物用有機(jī)溶劑(如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚)提取、水洗、干燥，濃縮后的殘留物用重結(jié)晶或?qū)游龇兓?，然后與酸制成相應(yīng)的鹽類，或者將胺基青蒿醚類化合物的粗制品直接成鹽再重結(jié)晶純化。
(4)法 經(jīng)醚化、氧化、胺化制得鄰-羥基取代的胺基青蒿醚類化合物及其鹽。
當(dāng)X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-R＝W2-CH(OH)CHR3-NR1R2時(shí)
按(1)法制得的帶有烯鍵的青蒿醚類化合物與過氧酸(如過氧苯甲酸、過氧乙酸、過氧三氟乙酸、間-氯過氧苯甲酸，優(yōu)選為間-氯過氧苯甲酸)以1∶1.1～3的克分子比例溶于有機(jī)溶劑中(如苯，鹵代烷如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、優(yōu)選鹵代烷，每0.1克分子青蒿醚類化合物需用溶劑量100～800ml)。于室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度間進(jìn)行氧化反應(yīng)，用薄層層析跟蹤，反應(yīng)完全后用水洗滌至中性，干燥，濃縮后的殘留物用重結(jié)晶或?qū)游龇兓铆h(huán)氧化合物，然后將它溶入醇類溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇)與胺類化合物(二者之克分子比為1∶1～10，每0.1的克分子的環(huán)氧化物需用溶劑100～500ml)在35℃至溶劑沸點(diǎn)溫度間進(jìn)行胺解反應(yīng)。所用胺類化合物為脂肪族伯胺、仲胺或含氮雜環(huán)。用薄層層析跟蹤，反應(yīng)完全后，減壓除去溶劑和多余胺類，殘余物用層析法純化得鄰-羥基取代的胺基青蒿醚類化合物，然后與有機(jī)酸或無機(jī)酸制成相應(yīng)的鹽或?qū)⑧?羥基取代的胺基青蒿素醚類化合物的粗制品直接成鹽，再純化。
(5)經(jīng)醚化(或酯化)，水介，曼尼許反應(yīng)制得青蒿醚或青蒿酯的曼尼許堿化合物及其鹽。
按(1)或(2)法制成的帶有乙酰氧基的苯基烷基青蒿醚或酯溶入有機(jī)溶劑中(如四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚，醇類如甲醇、乙醇、丙醇，優(yōu)選甲醇、乙醇，每0.1克分子反應(yīng)物的溶劑用量為100～1000ml)，加入少量無機(jī)堿(如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氨水)于室溫至50℃進(jìn)行水解反應(yīng)，薄層層析跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，用稀鹽酸酸化，有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷)提取、水洗、干燥，濃縮得帶有酚基的青蒿醚或青蒿酯的粗制品，用重結(jié)晶或?qū)游龇兓?br> 再將上述帶有酚基的青蒿醚或青蒿酯進(jìn)行下列曼尼許反應(yīng)含有酚基的青蒿素類化合物，甲醛水溶液或多聚甲醛與胺類化合物以1∶2～20∶2～20的克分子比例于有機(jī)溶劑中(醇類如甲醇、乙醇、異丙醇，醚類如二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚，四氫呋喃，優(yōu)選用乙醇、二氧六環(huán)，每0.1克分子含酚基的青蒿素類化合物需用溶劑量100～2000ml)，在室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度之間進(jìn)行反應(yīng)。所用胺類化合物為脂肪族伯胺，仲胺或含氮雜環(huán)。用薄層層析跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸去溶劑與多余試劑，殘余物用有機(jī)溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯)提取，水洗，干燥;濃縮后的油狀物用層析法純化即得青蒿醚或青蒿酯的曼尼許堿化合物，然后與有機(jī)酸或無機(jī)酸制成相應(yīng)的鹽或?qū)⒙嵩S堿化合物的粗制品直接成鹽，再重結(jié)晶純化。
根據(jù)甲醛與胺類化合物的用量多少可分別得到雙側(cè)或單側(cè)取代的曼尼許堿。
按上述方法制得各種類型的青蒿素衍生物見表1-6。
本發(fā)明青蒿素或脫氧青蒿素的11位或/和12位衍生物(包括結(jié)構(gòu)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體及它們的鹽類)，經(jīng)元素分析(或質(zhì)譜)、核磁共振譜確證其結(jié)構(gòu)式，初步藥理試驗(yàn)證明，這些衍生物具有多種生物活性，抗寄生蟲病(抗瘧、抗血吸蟲、抗焦蟲、抗華支睪吸蟲、抗阿米巴)，抗艾滋病及其相關(guān)病(弓形蟲病、卡氏肺囊蟲病、隱孢子蟲病)，抗病毒、抗癌，局部麻醉作用，免疫調(diào)節(jié)作用、退燒、治皮膚病及心血管方面的作用。這些衍生物有的油溶性大，有的水溶性好，易于制劑，另外制備方法簡便，反應(yīng)條件溫和，具有成藥前景。
下面以實(shí)施例說明之，但并不限止本發(fā)明的內(nèi)容。
實(shí)施例1 制備11-羥基二氫青蒿素
將脫水二氫青蒿素(3.0g，11.3mmol)，N-甲基嗎啉N-氧化物(2.0g，17.1mmol)溶于丙酮(200ml)和水(100ml)的混合溶液中，再加入催化劑量的四氧化鋨，室溫(20℃)反應(yīng)約24小時(shí)后，薄層層析顯示反應(yīng)完成。加入保險(xiǎn)粉(0.5g)的水溶液，攪拌10分鐘后，用酸中和至中性，減壓蒸餾除去丙酮，殘留液冷卻后用酸酸化，乙酸乙酯提取，提取液濃縮至小體積，滴入石油醚即有晶體析出，粗產(chǎn)品3.2g(產(chǎn)率94%)，用石油醚重結(jié)晶后得無色晶體，熔點(diǎn)131-33℃。
元素分析實(shí)測值 C 60.03 H 8.18計(jì)算值 C 59.98 H 8.05紅外光譜(KBr cm-1)3340，3500核磁共振譜(CDCl3δ)0.95(3H，d，J＝5.8Hz，10-CH3)，1.10(3H，s，11-CH3)，1.44(3H，s，4-CH3)，3.86(1H，d，J＝12.5Hz)，加D2O后消失，12-OH)，4.35(1H，s，加D2O后消失，11-OH)。
從核磁共振譜中可看出產(chǎn)品為一對差向異構(gòu)體，從二對5-H和12-H的積分面積推測α體和β體的比例約為7∶1，此化合物不再純化，直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例2 制備11-羥基蒿甲醚(Q′…OCH3)按上法制得的11-羥基二氫青蒿素(0.5g，1.7mmol)與甲醇(10ml)，三氟化硼乙醚絡(luò)合物(5滴，約2mmol)混和，50℃反應(yīng)，5小時(shí)后薄層層析顯示反應(yīng)完成，用碳酸氫鈉水溶液中和至中性，減壓蒸去甲醇，殘留液用乙酸乙酯提取三次，提取液合并、用水洗、無水硫酸鈉干燥、濃縮、殘留物用柱層析純化(硅膠，洗脫液，乙酸乙酯/石油醚為1∶4)，第一流份蒸干后即為11-羥基蒿甲醚，0.29g(產(chǎn)率56%)。
其物理常數(shù)見表1，序號1。
實(shí)施例3 制備11-羥基β-溴代蒿乙醚(Q′…OCH2CH2Br)11-羥基二氫青蒿素(300mg，1mmol)，溴乙醇(250mg，2mmol)溶于二氯乙烷(15ml)，加入三氟乙酸(57mg，0.5mmol)于0℃反應(yīng)，薄層層析追蹤，水洗反應(yīng)液。干燥、濃縮、殘余物用石油醚重結(jié)晶，得244mg(產(chǎn)率60%)。
其物理常數(shù)見表1，序號2。
實(shí)施例4 制備腈基脫氧蒿甲醚(DQ-OCH2CN)脫氧二氫青蒿素(1.4g，5.2mmol)，腈基甲醇(1.4g，含量50%，12.4mmol)，溶入二氯甲烷(30ml)，加入催化劑三氟化硼乙醚絡(luò)合物(8滴，約3.3mmol)室溫(20℃)反應(yīng)，薄層層析追蹤，待反應(yīng)完全，反應(yīng)液用水洗、干燥、濃縮、殘余物用柱層析純化(硅膠，洗脫液為乙酸乙酯/石油醚(1∶9)，得到A、B二個(gè)流份，減壓蒸去溶劑，A為油狀物、B為無色結(jié)晶，501mg(產(chǎn)率31%)。
其物理常數(shù)見表1，序號7。
實(shí)施例5 制備腈基蒿甲醚(Q-OCH2CN)將二氫青蒿素(284mg，1mmol)溶入氯仿(8ml)，加入腈基甲醇(300mg，含量50%，2.6mmol)，和濃鹽酸(2滴，約1.2mmol)，室溫(25℃)反應(yīng)，薄層層析追蹤，待反應(yīng)完全，水洗反應(yīng)液，無水硫酸鎂干燥，濃縮后的殘留物用石油醚重結(jié)晶，得194mg，針狀結(jié)晶(產(chǎn)率60%)。
其物理常數(shù)見表1，序號8。
實(shí)施例6 制備膽固醇青蒿醚
二氫青蒿素(284mg，1mmol)，膽固醇(425mg 1.1mmol)溶于氯仿(20ml)加入新鮮制備的三氯化鐵/硅膠(4.5g，5%，1.4mmol)于25℃攪拌反應(yīng)，薄層層析追蹤，反應(yīng)基本完成后，過濾除去硅膠，水洗、干燥、濃縮，殘余物用柱層析純化(硅膠，洗脫液為石油醚)取第二流份，蒸去溶劑即得結(jié)晶，144mg(產(chǎn)率22%)。
其物理常數(shù)見表1，序號19。
實(shí)施例7 制備蒿丙炔醚(Q…OCH2C≡CH)二氫青蒿素(284mg，1mmol)，丙炔醇(300mg，5.4mmol)溶于二氯甲烷(20ml)，加入對甲苯磺酸(19mg，0.1mmol)加熱回流，薄層層析追蹤，水洗、干燥，殘余物用制備性板層析純化(硅膠GF254，展開劑石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，劃取主產(chǎn)品，用石油醚重結(jié)晶得長針狀結(jié)晶129mg(產(chǎn)率40%)。
其物理常數(shù)見表1，序號25實(shí)施例8 制備4-羥基蒿芐醚(
)二氫青蒿素(5.0g，17.6mmol)，4 乙酰氧基芐醇(3.9g，25.3mmol)溶于二氯甲烷，加入二異丙氧基 二氯化鈦(4.04g，34mmol)，室溫?cái)嚢?，薄層層析追蹤，水洗、干燥、殘余物為油狀物，由一對α、β異體組成的4-乙酰氧基蒿苯甲醚的混合物。將該產(chǎn)物溶于KOH的乙醇溶液(150ml，濃度0.25%)室溫?cái)嚢?，薄層層析追蹤，用酸中和，減壓蒸去溶劑，殘余物用柱層析分離(硅膠，洗脫液石油醚/乙酸乙酯＝3∶1)，第一流份為β型產(chǎn)物，3.2g(產(chǎn)率47%)，第二流份為α型產(chǎn)物0.2g(產(chǎn)率3%)。
其物理常數(shù)見表1，序號10、11。
實(shí)施例9 制備2，3-環(huán)氧蒿丙醚(
)將青蒿烯丙醚(0.91g，2.8mmol)溶于氯仿(15ml)，加入間-氯過氧苯甲酸(0.7g，4mmol)后加熱回流至反應(yīng)完全，過濾、濾液用水洗、無水硫酸鎂干燥、濃縮后的粗產(chǎn)物用柱層析純化(硅膠、洗脫液乙酸乙酯/石油醚為1∶9)得產(chǎn)品0.74g(產(chǎn)率78%)。
其物理常數(shù)見表1，序號23。
實(shí)施例10 制備特丁酸青蒿酯
二氫青蒿素(0.57g，2mmol)溶于吡啶(10ml)中，滴入特丁酰氯(0.43g，4mmol)，室溫(25℃)攪拌6小時(shí)后倒入冰水，用氯仿提取三次，合并提取液，水洗、無水硫酸鎂干燥，濃縮后的殘留物用石油醚重結(jié)晶，得無色結(jié)晶496mg(產(chǎn)率70%)。
其物理常數(shù)見表2，序號1。
實(shí)施例11 制備
二氫青蒿素(330mg，1.16mmol)1-金剛烷氧基甲酰氟(230mg，1.16mmol)，三乙胺(0.4ml，2.47mmol)溶于氯仿(10ml)，加入二甲胺基吡啶(10mg，0.11mmol)，室溫?cái)嚢?，薄層層析追蹤，反?yīng)結(jié)束后，倒入冰水，有機(jī)層用水洗，無水硫酸鎂干燥、濃縮、殘余物柱層析，(硅膠，洗脫液石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)收集主產(chǎn)品，用乙酸乙酯重結(jié)晶得長方形晶體260mg(產(chǎn)率48%)。
其物理常數(shù)見表2，序號2。
實(shí)施例12 制備
11-羥基二氫青蒿素(300mg，1mmol)，間氟苯甲酸酐(1.05g，4mmol)，三乙胺(2ml，14mmol)加入二氯甲烷(20ml)于35℃反應(yīng)，用薄層層析追蹤，反應(yīng)結(jié)束后倒入冰水，后處理同實(shí)施例11，得170mg產(chǎn)品(產(chǎn)率40%)。
其物理常數(shù)見表2，序號10。
實(shí)施例13 制備亞甲二氧基苯甲酸青蒿酯
二氫青蒿素(0.57g，2mmol)，亞甲二氧基苯甲酸(0.50g，3mmol)，二環(huán)己基碳二亞胺(0.62g，3mmol)，二甲胺基吡啶(40mg，0.3mmol)溶于二氯乙烷(20ml)中，室溫(25℃)反應(yīng)24小時(shí)后，過濾、濾液濃縮、殘余物用制備性板層析(硅膠GF254，展開劑石油醚/乙酸乙酯為2∶1)，劃取第二條色帶，氯仿洗脫、再重復(fù)一次制備性層析，分出的產(chǎn)品用石油醚重結(jié)晶，得方形結(jié)晶220mg(產(chǎn)率26%)。
其物理常數(shù)見表2，序號13。
實(shí)施例14 制備對羥基苯甲酸青蒿酯
將對乙酰氧基苯甲酸青蒿酯(0.44g，1mmol，表2，序號3)溶入甲醇(20ml)，加入飽和碳酸氫鈉的水溶液(4ml)，室溫(20℃)攪拌1小時(shí)后，水解完全，用稀鹽酸酸化，乙酸乙酯提取，水洗、無水硫酸鎂干燥、減壓蒸去溶劑，得無色固體0.32g(產(chǎn)率79%)，用乙酸乙酯重結(jié)晶得純品，紅外光譜(KBr，Cm-1)3420，1735，1610。
其他物理數(shù)據(jù)見表2，序號19。
實(shí)施例15 制備β-甲基哌嗪蒿乙醚及其馬來酸鹽
β-溴代蒿乙醚(391mg，1mmol)加到含有1-甲基哌嗪(200mg，2mmol)的二氧六環(huán)(10ml)溶液中，加熱至65℃反應(yīng)，用薄層層析追蹤，反應(yīng)完畢后，減壓除去溶劑，殘余物用二氯甲烷溶解，水洗、無水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，殘留物用柱層析純化(硅膠、洗脫液甲醇)，純化后的β-甲基哌嗪蒿乙醚與馬來酸成鹽，得到173mg(產(chǎn)率33%)。
其物理常數(shù)見表3，序號1。
實(shí)施例16 制備11-羥基-β-二甲胺基蒿乙醚及其草酸鹽
11-羥基β溴代蒿乙醚(480mg，1mmol)，二甲胺水溶液(2ml，濃度40%，18mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中，加熱至35℃進(jìn)行反應(yīng)，后處理同實(shí)施例15，但粗產(chǎn)品直接制成草酸鹽，再用無水乙醇重結(jié)晶，得產(chǎn)品426mg(產(chǎn)率92%)。
其物理常數(shù)見表3，序號5。
實(shí)施例17 制備β-(羥乙基胺基)脫氧蒿乙醚及其馬來酸鹽
β-溴代脫氧蒿乙醚(375mg，1mmol)，胺基乙醇(244mg，4mmol)在乙二醇二甲醚(6ml)中，加熱至40℃反應(yīng)，后處理同實(shí)施例15，粗產(chǎn)品直接制成馬來酸鹽，無水乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)品330mg(產(chǎn)率60%)。
其物理常數(shù)見表3，序號10。
實(shí)施例18 制備2-羥基3-二乙胺基蒿丙醚及其馬來酸鹽
2，3-環(huán)氧蒿丙醚(680mg，2mmol)，二乙胺(730mg，10mmol)溶于乙醇(15ml)加熱至回流，后處理同實(shí)施例15，得到馬來酸鹽595mg(產(chǎn)率72%)。
其物理常數(shù)見表4，序號2。
實(shí)施例19，制備4-羥基，3[(二乙胺基)甲基]-蒿芐醚其草酸鹽
4-羥基蒿芐醚(406mg，1mmol)，甲醛水溶液(0.5ml濃度36%，6.3mmol)，二乙胺(146mg，2mmol)在乙醇(10ml)中加熱回流，薄層層析追蹤，反應(yīng)完全后，后處理同實(shí)施例15得4-羥基，3-[(二乙胺基)甲基]蒿芐醚的草酸鹽186mg(產(chǎn)率33%)。
其物理常數(shù)見表5，序號2。
實(shí)施例20 制備4-羥基-3，5-雙[(N-吡咯烷基)甲基]蒿芐醚
4-羥基蒿芐醚(406mg，1mmol)多聚甲醛(450mg，15mmol)，四氫吡咯(430mg，6mmol)，在二氧六環(huán)(20ml)中加熱至45℃反應(yīng)，直至反應(yīng)完全，減壓除去溶劑和試劑殘余物，用二氯甲烷提取，水洗、干燥、濃縮后的油狀物用柱層析法純化(硅膠，洗脫液甲醇)，得曼尼許堿172mg(產(chǎn)率31%)。其物理常數(shù)見表5，序號3。
實(shí)施例21 制備4-羥基3-[(嗎啉基)甲基]青蒿苯甲酸酯
4-羥基青蒿苯甲酸酯(420mg，1mmol)，多聚甲醛(150mg，5mmol)嗎啉(174mg，2mmol)，在乙醇(15ml)中加熱回流，反應(yīng)結(jié)束后，后處理同實(shí)施例20，得游離曼尼許堿295mg，產(chǎn)率62%)，它的馬來酸鹽熔點(diǎn)126-7℃。
其物理常數(shù)見表6，序號1。
實(shí)施例22 制備4-羥基-3，5-雙[(N-吡咯烷基)甲基]青蒿苯甲酸酯
4-羥基青蒿苯甲酸酯(420mg，1mmol)，多聚甲醛(300mg，10mmol)，四氫吡咯(430mg，6mmol)，在乙醇中60℃反應(yīng)，后處理同實(shí)施例20，產(chǎn)品為油狀物，290mg(產(chǎn)率51%)，然后與富馬酸成鹽。
其物理常數(shù)見表6，序號3。
權(quán)利要求
1.一類青蒿素或脫氧青蒿素的11位或/和12位取代的衍生物，其特征在于這類衍生物可用下列通式表示
通式中X=-o-o-，-o-，Y=H，OH
R=非堿性取代基或堿性取代基式中化合物包括它們的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，含堿性基團(tuán)的青蒿素類化合物與酸制成人體生理上可接受的鹽。
2.按權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于非堿性取代基是氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烴基;取代的烷基或烯基(取代基可為鹵素、氰基、羥基、酯基);取代或未取代的芳基(取代基可為鹵素、羥基、?；?、乙酰氧基、亞甲二氧基、甲氧基、氰基);堿性取代基是W1NR1R2，W2CH(OH)CHR3NR1R2
式中 W1、W2、W3為烷基R3為H或烷基NR1R2為NHMe，NHEt，NHPr(n)，NHPr(i)，NHBu(t)，NMe2，NEt2
R4為H或烷基，R5為H、烷基、芳烷基、?；?。
3.按權(quán)利要求1或2所述的衍生物，其特征在于與當(dāng)X＝-O-，Y＝H，
時(shí)，R非堿性取代基烷基是C1-C8，取代烷基的取代基鹵素是Br。
4.按權(quán)利要求1或2所述的衍生物，其特征在于當(dāng)X＝-O-O-，Y＝H、OH、Z＝-O-，
時(shí)，R非堿性取代基烷基是C1-C8，烯基是C3-C20，炔基是C3，烷氧基是C3-C18，環(huán)烴基是金剛烷基，麥角甾烷基，膽甾烷基，取代烷基的取代基鹵素是Cl、Br，取代芳基的取代基鹵素是F。
5.按權(quán)利要求1或2所述的衍生物，其特征在于當(dāng)X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，
，R堿性取代基中W1烷基是C2-C5，W2烷基是C1-C8，W3烷基是C0-C4，R3是H，R4是H，R5中烷基是(C1-C5)，芳烷基是二苯甲基，酰基是呋喃甲?；?。
6.按權(quán)利要求1或2所述的衍生物，其特征在于與含胺基的青蒿素類化合物組成鹽的酸為有機(jī)酸。
7.按權(quán)利要求6所述的衍生物，其特征在于所述的與含胺基的青蒿素類化合物組成鹽的有機(jī)酸為草酸、馬來酸、富馬酸。
8.按權(quán)利要求1所述的一類青蒿素或脫氧青蒿素的11位或/和12位取代的衍生物的制備方法，其特征在于以二氫青蒿素類化合物作原料，可通過下列方法得到(1)醚化制得青蒿醚類當(dāng)X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-R為非堿性取代基時(shí)將二氫青蒿素類化合物與醇及酸性催化劑以1∶1～15∶0.1～2克分子比溶入有機(jī)溶劑鹵代烷中，在0℃至溶劑沸點(diǎn)溫度間進(jìn)行反應(yīng);(2)酯化制得青蒿酯類當(dāng)X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，
R為非堿性取代基時(shí)A法將二氫青蒿素類化合物與酸酐或酰氯放入含有三乙胺或吡啶的鹵代烷溶劑中，在0℃至溶劑回流溫度間進(jìn)行反應(yīng)，三者的克分子比是1∶1～5∶2～20;B法將二氫青蒿素類化合物與酸、二環(huán)已基碳二亞胺，二甲胺基吡啶以1∶1～3∶1.5～5∶0.01～0.15的克分子比在鹵代烷溶劑中，在0℃至溶劑回流溫度間反應(yīng);(3)胺化制得胺基青蒿醚類及其鹽當(dāng)X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-，R＝W1NR1R2時(shí)按(1)法制得的鹵代青蒿醚與胺類化合物(以1∶1～18的克分子比在二甲基甲酰胺或醚類溶劑中于室溫至80℃進(jìn)行縮合反應(yīng)，所得胺基青蒿醚再與酸生成鹽;(4)經(jīng)醚化、氧化、胺化制得鄰羥基取代的胺基青蒿醚類及其鹽當(dāng)X＝-O-O-，-O-，Y＝H，OH，Z＝-O-R＝W2-CH(OH)CHR3-NR1R2時(shí)按(1)法所得的帶有烯鍵的青蒿醚類與過氧酸以1∶1.1～3的克分子比溶于鹵代烷溶劑中，于室溫到溶劑沸點(diǎn)進(jìn)行氧化反應(yīng)，所得的環(huán)氧化合物再與胺類以1∶1～10的克分子比于醇類溶劑中在35℃至溶劑沸點(diǎn)間進(jìn)行胺解反應(yīng)，所得的鄰-羥基取代的胺基青蒿醚類化合物再與酸生成鹽;(5)經(jīng)醚化(或酯化)，水解、曼尼許反應(yīng)制得青蒿醚或青蒿酯的曼尼許堿類化合物及其鹽，
按(1)或(2)法制成帶有乙酰氧基的苯基烷基青蒿醚或酯溶入醇類溶劑中用無機(jī)堿進(jìn)行堿性水解反應(yīng)，將生成的含有酚基的青蒿醚或青蒿酯進(jìn)行曼尼許反應(yīng);含有酚基的青蒿醚或青蒿酯，甲醛水溶液或多聚甲醛與胺類化合物以1∶2～20∶2～20的克分子比在醇類或醚類溶劑中，于室溫至溶劑沸點(diǎn)溫度之間進(jìn)行反應(yīng)，所得曼尼許堿可與酸生成鹽。
9.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于制備青蒿醚類化合物時(shí)，與二氫青蒿素類化合物反應(yīng)的醇是取代或未取代的脂肪醇，及帶芳香環(huán)的醇。
10.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于制備青蒿醚類化合物時(shí)，反應(yīng)中所用的酸性催化劑為三氟化硼乙醚絡(luò)合物，三氯化鐵、鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸。
11.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于制備青蒿酯類化合物時(shí)，與二氫青蒿素類化合物反應(yīng)的是由取代或未取代的脂肪酸或芳香酸或由該酸生成的酸酐或酰氯。
12.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于(1)法和(2)法中溶劑鹵代烷是二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿。
13.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于制備胺基青蒿醚類及其鹽時(shí)，與鹵代青蒿醚反應(yīng)的胺類化合物為脂肪族伯胺、仲胺或含氮雜環(huán)。
14.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于(3)法中醚類溶劑是二氧六環(huán)，乙二醇二甲醚。
15.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于制備鄰羥基取代的胺基青蒿醚類及其鹽時(shí)，與青蒿醚的環(huán)氧化合物反應(yīng)的胺類化合物為脂肪族伯胺、仲胺或含氮雜環(huán)。
16.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于(4)法反應(yīng)中所用的過氧酸是間-氯過氧苯甲酸。
17.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于(4)法中溶劑鹵代烷是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿。
18.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于(4)法中溶劑醇類是甲醇、乙醇、異丙醇。
19.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于制備青蒿醚或酯的曼尼許堿類化合物時(shí)，與含有酚基的青蒿醚或酯反應(yīng)的胺類化合物為脂肪族伯胺、仲胺或含氮雜環(huán)。
20.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于(5)法中帶有乙酰氧基的苯基烷基青蒿醚或酯溶入醇類溶劑進(jìn)行堿性水解反應(yīng)時(shí)，所用醇類溶劑為甲醇、乙醇。
21.按權(quán)利要求8所述的衍生物的制備方法，其特征在于(5)法中進(jìn)行曼尼許反應(yīng)時(shí)所用溶劑醇類為乙醇、醚類為二氧六環(huán)。
22.按權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于這些青蒿素化合物有抗寄生蟲病，抗艾滋病及其相關(guān)病、抗癌及免疫調(diào)節(jié)的作用。
全文摘要
一類青蒿素或脫氧青蒿素的11位或/和12位取代的衍生物，它們可由二氫青蒿素類化合物出發(fā)，通過醚化、酯化、氧化、胺解、水解、曼尼許反應(yīng)制備生成。帶胺基的青蒿素類化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸能制成人體生理上可接受的鹽。經(jīng)初步藥理篩選發(fā)現(xiàn)它們具有多種生物活性抗寄生蟲病、抗愛滋病及其相關(guān)病、抗癌、免疫調(diào)節(jié)等方面的活性。這些衍生物有的油溶性大，有的水溶性好，易于制劑，具有成藥前景。
文檔編號A61K31/35GK1087638SQ9311245
公開日1994年6月8日 申請日期1993年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月4日
發(fā)明者李英, 姜洪建, 潘建平, 曹本俊, 陳一心, 虞佩玲, 吳光韶, 張紅 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所