專利名稱：抗蠕蟲藥物化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗蠕蟲新藥，特別是涉及一種N′-[4(胡椒醛縮胺基)苯基]N、N-二甲基乙脒化合物。
醫(yī)用抗蟲藥種類很多，其中西德專利DE2346939題為AeyLamine-phengl-acetamidine(酰胺基苯基乙脒)公開了西德BayerAG藥廠合成的對(duì)氨基苯二甲乙脒衍生物500余種，其中甲氨苯脒為同類化合物中療效較高、毒性較低的一種，但對(duì)巴西日?qǐng)A線蟲驅(qū)蟲效果較差，服用劑量較大。
本發(fā)明的目的是在于提供一種服用劑量低，驅(qū)蟲效果好的新化合物N′-[4(胡椒醛縮胺基)苯基]N、N-二甲基乙脒，以下簡(jiǎn)稱AH85012。
本發(fā)明抗蠕蟲藥物化合物AH85012分子式為C18H19N3O2、分子量309.368，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 熔點(diǎn)124～126℃，核磁共振波譜分析H譜解析如下δ(ppmm)溶劑為CDCl3a)1.89 3H Sb)3.04 6H Sc)5.98 2H Sd)6.70 1H d J=10Hze)7.14 1H d J=10Hzf)6.83 1H d J=8Hzg)7.48 1H d J=8Hzh)7.48 1H d J=2Hzi)8.35 1H s分析結(jié)果與結(jié)構(gòu)相符合。
本發(fā)明抗蠕蟲藥物化合物AH85012的制備方法是，在縮合劑及有機(jī)溶劑如苯系化合物存在下，將酰胺類與硝基苯胺加熱回流，反應(yīng)后得硝基脒類化合物，再將此化合物與還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)得氨基脒類化合物，并用乙醚等進(jìn)行分離提取，蒸餾回收溶劑得結(jié)晶物，最后將結(jié)晶化合物在催化劑和有機(jī)溶劑存在下與醛類化合物反應(yīng)，回收溶劑得本發(fā)明產(chǎn)品，淡黃色結(jié)晶粉末。
本發(fā)明抗蠕蟲藥物化合物AH85012藥理活性篩選結(jié)果表明驅(qū)除大鼠巴西日?qǐng)A線蟲的一次口服劑量10mg/kg時(shí)，蟲體減少率為100%，5mg/kg時(shí)蟲體減少率為99.3%，且蟲體均在第一天內(nèi)排出，在鼠類中還查見鼠蟯蟲，證明對(duì)鼠蟯蟲有一定驅(qū)除作用。而一次口服甲胺苯脒劑量10mg/kg時(shí)，蟲體減少率僅56.0%。藥理活性篩選結(jié)果還表明口服劑量1mg/kg時(shí)，對(duì)驅(qū)除犬鉤蟲即有效，劑量5mg/kg時(shí)蟲體減少率為95.1%，劑量10mg/kg時(shí)蟲體減少率為97.6%，劑量20mg/kg時(shí)蟲體減少率為99.2%;口服甲胺苯脒劑量10mg/kg時(shí)，蟲體減少率為95.0%;其陰性對(duì)照(不服藥組)蟲體減少率為0。本發(fā)明AH85012亦能驅(qū)除犬弓蛔蟲，較大劑量時(shí)還可驅(qū)除犬絳蟲。服用劑量2-10ng/kg時(shí)未見副反應(yīng)，劑量20mg/kg時(shí)無明顯副反應(yīng)。
本發(fā)明抗蠕蟲藥物化合物AH85012藥理研究表明劑量為160mg/kg以下時(shí)家犬心率、血壓無明顯影響;劑量為180mg/kg時(shí)出現(xiàn)呼吸改變，但可恢復(fù);劑量為320mg/kg時(shí)有明顯呼吸抑制和血壓下降而死亡。高劑量時(shí)心電圖除見T波倒置和室性期前收縮外，未有其它明顯變化。AH85012長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果表明采用兩種動(dòng)物試驗(yàn)，大白鼠給藥劑量為300、600、800mg/kg及對(duì)照組連續(xù)給藥14天，僅高劑量組(800mg/kg)有較明顯食減和體重下降，停藥即可恢復(fù)，血液及生化指標(biāo)無明顯變化，內(nèi)臟病理切片無明顯損害;實(shí)驗(yàn)犬15天長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，給藥劑量為9、30、90mg/kg，對(duì)家犬生長(zhǎng)無影響，血象及生化檢查證明對(duì)犬肝、腎無明顯損害，病理切片無明顯病變。
本發(fā)明抗蠕蟲藥物化合物AH58012的優(yōu)點(diǎn)在于治療劑量比甲氨苯脒小5～10倍，具有相同療效，驅(qū)蟲快，且藥效高于現(xiàn)有商品藥、無致畸、無突變作用，使用安全，該化合物易于合成、成本低、原料易得，合成工藝成熟，產(chǎn)品質(zhì)量收率穩(wěn)定。
下面用實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。
實(shí)施例1將208.4g(1mol)五氯化磷和苯置于圓底燒瓶中加入122.0g(0.4mol)二甲基乙酰胺，再加入276.4g對(duì)硝基苯胺加熱回流，回收溶劑得黃色沉淀物，干燥后取88.5g(0.43mol)與適量鹽酸、錫粒加熱進(jìn)行還原反應(yīng)，蒸干，用乙醚分離提取，蒸餾回收溶劑得結(jié)晶物，將該結(jié)晶物354g(2mol)和3.4-亞甲二氧基苯甲醛225g(約1.5mol)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┖图妆街蟹磻?yīng)，回收溶劑后得本發(fā)明產(chǎn)品淡黃色結(jié)晶粉末。其熔點(diǎn)為124℃，核磁共振譜圖如

圖1所示。
權(quán)利要求
1.一種抗蠕蟲藥物化合物N′-[4(胡椒醛縮胺基)苯基]N、N-二甲基乙脒，分子式為C18H19N3O2，分子量為309.368，結(jié)構(gòu)式為
全文摘要
本發(fā)明提供了一種名稱為N′-[4(胡椒醛縮胺基)苯基]N、N-二甲基乙脒化合物，用作抗蠕蟲藥物，其分子式為C
文檔編號(hào)A61K31/36GK1103868SQ93115419
公開日1995年6月21日 申請(qǐng)日期1993年12月17日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月17日
發(fā)明者秦秀芳, 陳亞偉, 邱則吟, 趙幼祥, 李明惠, 劉櫻, 王菱志, 張德洪 申請(qǐng)人:四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病防治研究所